JP2017533889A - ペプチド模倣大環状分子およびその使用 - Google Patents
ペプチド模倣大環状分子およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2014年9月24日に出願された米国仮出願第62/054,861号、2015年9月3日に出願された米国仮出願第62/213,831号、および2015年9月10日に出願された米国仮出願第62/216,670号の優先権を主張し、それらの各々は、その全体が本明細書中に参照によって組み込まれる。
各A、C、DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各Bは、独立に、アミノ酸、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、または該DもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーL’を形成し、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各LおよびL’は、独立に、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり、
各L1、L2、およびL3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
各vは、独立に、整数であり、
各wは、独立に、3〜1000の整数であり、
uは、1〜10の整数であり、
各x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数であり、
各nは、独立に、1〜5の整数である)
を有する。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは、配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12(配列番号8)またはPhe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12(配列番号9)の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各X4およびX11は、独立に、アミノ酸であり、
各DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはR1およびR2の少なくとも1つは、前記DもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーL’を形成し、
各LまたはL’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環式構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環式構造の一部であり、
vは、1〜1000の整数であり、
wは、0〜1000の整数である)
を有する。
(式中、
各L1およびL2は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
nは、1〜5の整数である)
を有する。
本明細書で言及されているあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、各個々の刊行物、特許文書、または特許出願文書が、あたかも具体的に個々に参照によって組み込まれることが示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示の好ましい実施形態を、本明細書で示し記載するが、当業者には、このような実施形態が単に例示的に提示されることが明らかである。ここで当業者には、本開示から逸脱することなく、数々の変更、変化、および置換が想到される。本開示の実施には、本明細書に記載の本開示の実施形態に対して様々な代替形態を用い得ることを理解されたい。下記の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造、ならびにそれらの均等物は、特許請求の範囲によって保護されるものとする。
本明細書で使用される用語「大環状分子」は、共有結合により結合している少なくとも9個の原子によって形成された環またはサイクルを含む化学的構造を有する分子を指す。
(i)血小板減少−任意の期間のグレード4、≧7日のグレード3、または臨床的に問題がある出血と関連するグレード3;
(ii)好中球減少−≧3日のグレード4、または任意のグレード≧3の発熱性好中球減少症
と定義される。
一態様において、本開示は、被験体において固形腫瘍を処置する方法を提供する。例えば、本明細書において開示する方法は、p53陰性ではない固形腫瘍を処置するために使用することができる。場合によって、本明細書において開示する方法は、p53不活性化変異を欠いていると決定されている固形腫瘍を処置するために使用することができる。本開示の方法をまた使用して、機能獲得型変異体p53、すなわち、スーパーアポトーシス性p53を発現している固形腫瘍を処置することができる。他の例では、本開示の方法は、固形腫瘍を処置することにおいて有用であり、固形腫瘍は、部分的な機能喪失型変異を有するp53、コピー喪失変異を有するp53、または1つもしくは複数のサイレント変異を有するp53を発現している。いくつかの例では、固形腫瘍は、コピー喪失変異および不活性化変異を有するp53を発現している。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは、配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12(配列番号8)またはPhe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12(配列番号9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Xは、アミノ酸であり、
各DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはR1およびR2の少なくとも1つは、該DまたはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーL’を形成し、
各LまたはL’は、独立に、大環状分子形成であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
各vは、1〜1000、例えば、1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり、
各wは、0〜1000、例えば、1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数である)
のペプチド模倣大環状分子でよい。
ペプチド模倣大環状分子
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式(I):
各A、C、およびDは、独立に、アミノ酸であり、
各Bは、独立に、アミノ酸、
各Eは、独立に、Ala(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、または該DまたはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーL’を形成し、
各LおよびL’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各L3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環式構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環式構造の一部であり、
各vは、独立に、整数であり、
各wは、独立に、3〜1000の整数であり、
uは、1〜10の整数であり、
各x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数であり、
各nは、独立に、1〜5の整数である)
を有する。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは、配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12(配列番号8)の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Xは、アミノ酸であり、
各DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはR1およびR2の少なくとも1つは、前記DまたはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーL’を形成し、
各LまたはL’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
vは、1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20または1〜10の整数であり、
wは、3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数である)
のペプチド模倣大環状分子が提供される。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは、配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12(配列番号9)の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Xは、アミノ酸であり、
各Dは、独立に、アミノ酸であり、
各Eは、独立に、アミノ酸、例えばAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸であり、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはR1およびR2の少なくとも1つは、前記DまたはEアミノの1つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーL’を形成し、
各LまたはL’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
vは、1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり、
wは、3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数である)
を有する。
各A、C、D、およびEは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Bは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
各Lは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各L’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか(それぞれR5により任意選択で置換されている)または結合であるか、またはR1およびR1とL’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各L’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか(それぞれR5により任意選択で置換されている)または結合であるか、またはR2およびR2とL’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各R1は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはL’およびR1とL’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各R2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはL’’およびR2とL’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各L3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各nは、1〜5の整数であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環式構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環式構造の一部であり、
各vおよびwは、独立に、1〜1000(例えば、1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15または1〜10)の整数であり、
各u、x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数である)
を有する。
各A、C、D、およびEは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸であり、
各Bは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各Lは、独立に、式
各L1、L2およびL3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
各vおよびwは、独立に、1〜1000の整数であり、
各u、x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数であり、
nは、1〜5の整数である)
を有する。
(式中、
各L1およびL2は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
nは、1〜5の整数である)
を有する。
各A、C、D、およびEは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、末端DおよびEは、独立に、任意選択でキャッピング基を含み、
各Bは、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、またはR1およびR2の少なくとも1つは、前記DまたはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーL’を形成し、
各R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各Lは、式−L1−L2−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各L1、L2およびL3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各vおよびwは、独立に、1〜1000の整数であり、
uは、1〜10の整数であり、
各x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数であり、
各nは、1〜5の整数である)
のペプチド模倣大環状分子が提供される。
ペプチド模倣大環状分子は、当技術分野で公知の様々な方法のいずれかによって調製することができる。例えば、表3、表3a、表3bまたは表3cの「$」または「$r8」によって示される残基のいずれかは、同じ分子の第2の残基と共にクロスリンカーを形成することができる残基またはこのような残基の前駆体で置換され得る。
ペプチド模倣大環状分子の特性は、例えば下記の方法を使用することによってアッセイされる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を有していない対応するポリペプチドと比較して、改善された生物学的特性を有する。
溶液中、α−ヘリカルドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とα−ヘリカル構造の間の動的平衡に達し、これはしばしば「ヘリシティ百分率(percent helicity)」と表される。したがって、例えばアルファ−ヘリカルドメインは、溶液中、α−ヘリカル含量が通常25%未満の、主にランダムコイルである。他方では、最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば対応する未架橋のポリペプチドのアルファ−ヘリシティの少なくとも2倍のアルファ−ヘリシティを有する。一部の実施形態では、大環状分子は、50%超のアルファ−ヘリシティを有する。ペプチド模倣大環状分子のヘリシティをアッセイするために、化合物を、水溶液に溶解させる(例えばpH7の50mMリン酸カリウム溶液、または蒸留水(distilled H2O)で、濃度25〜50μMまで)。円二色性(CD)スペクトルを、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)で、標準測定パラメータ(例えば、温度、20℃;波長、190〜260nm;ステップ分解能、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;バンド幅、1nm;路長、0.1cm)を使用して得る。各ペプチドのα−ヘリカル含量は、平均残基楕円率(例えば[Φ]222obs)を、モデルヘリカルデカペプチドについて記録された値で割ることによって算出される(Yangら(1986年)、Methods Enzymol. 130巻:208頁))。
α−ヘリックスなどの二次構造を含むペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を呈する。典型的に、ペプチド模倣大環状分子は、>60℃のTmを呈し、これは、水溶液中で高度に安定な構造を表している。融解温度に対する大環状分子の形成の効果をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非修飾ペプチドを、蒸留水に溶解させ(例えば最終濃度50μM)、Tmを、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)で、標準パラメータ(例えば、波長222nm;ステップ分解能、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;バンド幅、1nm;温度上昇速度:1℃/分;路長、0.1cm)を使用して、ある温度範囲(例えば4〜95℃)にわたって楕円率の変化を測定することによって決定する。
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、それによってペプチド化合物がin vivoで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドヘリックスが形成されると、典型的にアミド骨格が埋め込まれ、したがってアミド骨格がタンパク分解的切断から保護され得る。ペプチド模倣大環状分子を、in vitroでトリプシンタンパク質分解に付して、対応する未架橋ポリペプチドと比較して分解速度の任意の変化について評価することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチドを、トリプシンアガロースと共にインキュベートし、遠心分離によって様々な時点で反応をクエンチし、その後HPLC注入処理して、280nmの紫外吸収によって残留基質を定量する。簡潔には、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体(5mcg)を、トリプシンアガロース(Pierce)(S/E約125)と共に0分間、10分間、20分間、90分間、および180分間インキュベートする。反応を、高速の卓上遠心分離によってクエンチし、単離された上清中の残留した基質を、280nmにおけるHPLCベースのピーク検出によって定量する。タンパク分解的反応は、一次反応速度を呈し、速度定数kは、ln[S]対時間(k=−1X勾配)のプロットから決定される。
最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドのex vivo半減期の少なくとも2倍のex vivo半減期を有し、12時間またはそれを超えるex vivo半減期を有する。ex vivo血清安定性研究のために、様々なアッセイを使用することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチド(2mcg)を、新鮮なマウス、ラットおよび/またはヒトの血清(2mL)と共に37℃で0時間、1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを決定するために、以下の手順を使用することができる。試料を、血清100μlを2ml遠心管に移した後、50%ギ酸10μLおよびアセトニトリル500μLを添加し、4±2℃において14,000RPMで10分間遠心分離処理することによって抽出する。次に、上清を新しい2ml管に移し、Turbovapで、N2<10psiの下で37℃において蒸発させる。試料を、50:50アセトニトリル:水100μLで再構成し、LC−MS/MS分析に付す。
アクセプタータンパク質へのペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ(FPA)が使用される。FPA技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離状態であるFITC標識ペプチド)と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。
ペプチドとアクセプタータンパク質の間の相互作用を拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、例えばペプチド模倣前駆体配列から得られた、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ(FPA)が使用される。FPA技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離状態であるFITC標識ペプチド)と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用を拮抗する化合物は、競合的結合FPA実験で検出される。
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システム全体の対照実験について概説されている以下の代表的手順に従って、1μMのペプチド模倣大環状分子と5μMのhMDM2を使用して実施する。ペプチド模倣大環状分子の40μM原液のDMSOアリコート1μLを、PBS19μL(リン酸緩衝食塩水:150mMのNaClを含有する50mM、pH7.5のリン酸緩衝液)に溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、10000gで10分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート4μLに、PBS中10μMのhMDM2 4μLを添加する。したがって、実験試料各8.0μLは、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)と、1μMペプチド模倣大環状分子および2.5%DMSOを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で60分間インキュベートし、次に4℃に冷やした後、5.0μL注入のサイズ排除クロマトグラフィー−LC−MS分析を行う。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および非結合化合物を含有する試料を、SECカラム上に注入し、そこで急速なSECステップによって複合体を非結合構成成分から分離する。SECカラム溶離液を、UV検出器を使用してモニタすると、SECカラムのボイドボリュームに溶出する初期溶出タンパク質画分が、カラム上に保持されている非結合構成成分から十分に分離されることが確認される。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次UV検出器から溶出した後、試料ループに入り、そこでSEC段階のフローストリームから切り離され(excised)、弁機序を介してLC−MSに直接移される。ペプチド模倣大環状分子の(M+3H)3+イオンを、ESI−MSによって、予測されるm/zにおいて観測し、タンパク質−リガンド複合体の検出を確実にする。
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば、タンパク質−リガンドのKd滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのKd滴定実験を、以下の通り実施する。滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液(5、2.5、...、0.098mM)のDMSOアリコート2μLを調製し、次にPBS38μLに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、10000gで10分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート4.0μLに、PBS中10μMのhMDM2 4.0μLを添加する。したがって、実験試料各8.0μLは、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、様々な濃度(125、62.5、...、0.24μM)の滴定剤ペプチドおよび2.5%DMSOを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で30分間インキュベートし、次に4℃に冷やした後、2.0μL注入のSEC−LC−MS分析を行う。(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+、および/または(M+Na)1+イオンは、「A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities andDetermine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.」Annis, D. A.;Nazef, N.;Chuang, C. C.;Scott, M. P.;Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004年、126巻、15495〜15503頁;また「ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for theDiscovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions」D. A. Annis、C.-C. Chuang、およびN. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K、Hoefner G編: Wiley-VCH;2007年:121〜184頁。Mannhold R、Kubinyi H、Folkers G(シリーズ編者): Methods and Principles inMedicinal Chemistryに記載の通り、ESI−MSによって観測し、抽出されたイオンクロマトグラムを定量し、次に結合親和性Kdを得るための等式にフィットさせる。
タンパク質に競合的に結合する試験化合物の能力を決定するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを実施する。構成成分1つ当たり40μMのリガンド混合物を、3種の化合物のそれぞれの400μM原液のアリコート2μLをDMSO14μLと合わせることによって調製する。次に、構成成分の混合物1つ当たりこの40μMのアリコート1μLを、滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液(10、5、2.5、...、0.078mM)のDMSOアリコート1μLと合わせる。これらの試料2μLを、PBS38μLに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、10000gで10分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート4.0μLに、PBS中10μMのhMDM2タンパク質 4.0μLを添加する。したがって、実験試料各8.0μLは、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)と、0.5μMのリガンド、2.5%DMSO、および様々な濃度(125、62.5、...、0.98μM)の滴定剤ペプチド模倣大環状分子を含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で60分間インキュベートし、次に4℃に冷やした後、2.0μL注入のSEC−LC−MS分析を行う。これらおよび他の方法のさらなる詳細は、「A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities andDetermine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.」Annis, D. A.;Nazef, N.;Chuang, C. C.;Scott, M. P.;Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004年、126巻、15495〜15503頁;また「ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for theDiscovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions」D. A. Annis、C.-C. Chuang、およびN. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K、Hoefner G編: Wiley-VCH;2007年:121〜184頁。Mannhold R、Kubinyi H、Folkers G(シリーズ編者): Methods and Principles inMedicinal Chemistryに提示されている。
無傷細胞における、ペプチドまたはペプチド模倣大環状分子とそれらの天然アクセプターの結合を、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、無傷細胞は、血清がない状態でフルオレセイン化(FITC標識された)化合物と共に4時間インキュベートした後、血清代替物と共に、4〜18時間、さらにインキュベーションする。次に、細胞をペレット化し、溶解緩衝液(50mMのTris[pH7.6]、150mMのNaCl、1%CHAPSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中で4℃において10分間インキュベートする。抽出物を、14,000rpmで15分間遠心分離処理し、上清を収集し、ヤギ抗−FITC抗体10μlと共に2時間インキュベートし、4℃で回転させた後、タンパク質A/Gセファロース(50%ビーズスラリー50μl)と共に4℃でさらに2時間インキュベートする。急速遠心分離処理した後、ペレットを、漸増塩濃度(例えば、150mM、300mM、500mM)を含有する溶解緩衝液で洗浄する。次に、ビーズを150mMのNaClで再平衡化した後、SDSを含有する試料緩衝液を添加し、煮沸させる。遠心分離処理した後、上清を、任意選択で4%〜12%勾配のBis−Trisゲルを使用して電気泳動させた後、イモビロン−P膜に移す。ブロッキングした後、ブロットを、任意選択でFITCを検出する抗体と共にインキュベートし、また、ペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質を検出する1種または複数種の抗体と共にインキュベートする。
ペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子と比較して、細胞透過性がより高い。最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子の少なくとも2倍の細胞透過性を有し、適用したペプチド模倣大環状分子のしばしば20%またはそれ超が、4時間後に細胞を透過したことが観察される。ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋大環状分子の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光的に標識された(例えばフルオレセイン化)ペプチド模倣大環状分子または対応する未架橋大環状分子(10μM)と共に、無血清培地中で37℃において4時間インキュベートし、培地で2回洗浄し、トリプシン(0.25%)と共に37℃で10分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、PBSに再懸濁させる。細胞の蛍光を、例えば、FACSCaliburフローサイトメーターまたはCellomics’ KineticScan(登録商標)HCS Readerのいずれかを使用することによって分析する。
ある特定のペプチド模倣大環状分子の有効性を、例えば細胞ベースの殺滅アッセイにおいて、様々な腫瘍形成細胞株および非腫瘍形成細胞株、ならびにヒトまたはマウス細胞集団から得られた初代細胞を使用して決定する。細胞生存率を、例えば、ペプチド模倣大環状分子(0.5〜50μM)と共に24〜96時間かけてインキュベートしてモニタして、EC50<10μMで死滅させる細胞を同定する。細胞生存率を測定するいくつかの標準アッセイは、市販されており、任意選択でペプチド模倣大環状分子の有効性を評価するために使用される。さらに、アネキシンVおよびカスパーゼ活性化を測定するアッセイは、任意選択でペプチド模倣大環状分子が、アポトーシス機構を活性化することによって細胞を死滅させるかどうかを評価するために使用される。例えば、Cell Titer−gloアッセイを使用し、それによって、細胞生存率を細胞内ATP濃度の関数として決定する。
ペプチド模倣大環状分子のin vivo安定性を調査するために、化合物を、例えば0.1〜50mg/kgの濃度でIV、IP、POまたは吸入経路によってマウスおよび/またはラットに投与し、注射の0分後、5分後、15分後、30分後、1時間後、4時間後、8時間後および24時間後に血液被検物を得る。次に、新鮮な血清25μL中の無傷化合物のレベルを、上の通りLC−MS/MSによって測定する。
ペプチド模倣大環状分子のin vivoでの抗発癌活性を決定するために、化合物を、例えば単独で(IP、IV、PO、吸入、または経鼻経路によって)、または準最適用量の関連化学療法剤(例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)と組み合わせて投与する。一例では、ルシフェラーゼを安定に発現する5×106個のRS4;11細胞(急性リンパ芽球性白血病の患者の骨髄から樹立された)を、NOD−SCIDマウスを全身照射に付した3時間後に尾静脈注射する。この白血病の形態は、処置せずにおくと、このモデルでは3週間で致死的なものになる。白血病は、例えばマウスにD−ルシフェリン(60mg/kg)を注射し、麻酔下の動物を画像化することによって(例えば、Xenogen In Vivo Imaging System、Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)、容易にモニタされる。全身バイオルミネセンスは、Living Image Software(Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)により、光量子束(光子/秒)の積分によって定量される。ペプチド模倣大環状分子は、単独で、または準最適用量の関連化学療法剤と組み合わせて、例えば白血病マウス(バイオルミネセンス範囲14〜16で、注射/実験1日目の10日後)に、尾静脈またはIP経路によって、0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で7〜21日間投与される。任意選択で、マウスを、実験中2日ごとに画像化し、実験期間中、生存を毎日モニタする。死亡したマウスは、任意選択で実験の最後に剖検する。別の動物モデルは、安定にルシフェラーゼを発現する、ヒト濾胞性リンパ腫から得られた細胞株であるDoHH2のNOD−SCIDマウスへの移植である。これらのin vivo試験により、任意選択で薬物動態学的、薬力学的および毒性学的な予備データを作成する。
ヒトを処置するためのペプチド模倣大環状分子の適合性を決定するために、臨床治験を実施する。例えば、固形腫瘍を有していると診断され、処置が必要な患者を選択し、処置群と1つまたは複数の対照群に分離することができ、ここで処置群にはペプチド模倣大環状分子を投与し、対照群にはプラセボまたは公知の抗がん薬物を投与する。したがって、ペプチド模倣大環状分子による処置の安全性および有効性は、生存および生活の質などの因子に関して患者群を比較することによって評価することができる。この例では、ペプチド模倣大環状分子で処置した患者群は、プラセボで処置した患者対照群と比較して、改善された生存期間の延長を示し得る。
投与の様式
有効量の本開示のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、単回用量または複数回用量として、投与の受け入れられている様式によって、医薬組成物中で投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量の本開示のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、非経口的に、例えば、皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内または硬膜外注射によって投与される。例えば、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、静脈内、動脈内、皮下、または注入によって投与される。いくつかの例では、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、静脈内に投与される。いくつかの例では、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、動脈内に投与される。
投与は、当業者には公知の技術を使用して決定することができる。選択された投与量レベルは、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子の活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子の排せつ率または代謝、処置の期間、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および病歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まり得る。投与量の値はまた、緩和される状態の重症度によって変化することができる。任意の特定の被験体について、特定の投与量レジメンは、個々の必要性、および組成物の投与を投与するかまたは監督する人の専門的な判断によって時間と共に調整することができる。
一態様において、本開示は、被験体において固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、p53およびMDM2およびMDMXの間の相互作用を妨げることができる。一部の実施形態では、本明細書において開示する方法による処置は、ヒト被験体においてp53経路の再活性化、腫瘍細胞増殖の減少、p53タンパク質の増加、p21の増加、および/またはアポトーシスの増加をもたらすことができる。
本出願において使用するように、「生体試料」は、正常または病的な被験体の体に由来する任意の流体または他の材料、例えば、血液、血清、血漿、リンパ、尿、唾液、涙、脳脊髄液、乳、羊水、胆汁、腹水、膿などを意味する。用語「生体試料」の意味内にまた含まれるのは、器官または組織抽出物、およびその中で被験体からの任意の細胞または組織調製物がインキュベートされている培養液である。生体試料はまた、腫瘍試料または標本を含む。腫瘍試料は、腫瘍組織試料でよい。腫瘍組織試料を得る方法は当技術分野で周知であり、腫瘍のタイプおよび場所、ならびに医師の好みによって変化することができる。一部の実施形態では、腫瘍組織試料は、外科的に切除した組織から得ることができる。組織試料および細胞の試料はまた、侵襲的な手術を伴わずに、例えば、胸壁もしくは腹壁、または***の腫瘤、甲状腺または他の部位を細針で穿刺し、細胞材料を引き出す(細針吸引生検)ことによって得ることができる。
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法によって固形腫瘍について処置される被験体は、固形腫瘍を有するか、もしくは有すると診断されているヒトである。他の実施形態では、本明細書において提供される方法によって固形腫瘍について処置される被験体は、固形腫瘍を生じやすいか、もしくは影響されやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法によって固形腫瘍について処置される被験体は、固形腫瘍を発生する危険性があるヒトである。
野生型p53および/またはp53変異を検出する方法
本方法によって処置することができる固形腫瘍には、リンパがん以外の腫瘍および/または転移(どこに位置していようとも)、例えば、脳および他の中枢神経系腫瘍(これらに限定されないが、髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば、神経膠芽腫または髄芽細胞腫を含めた);頭部および/または頸部がん;***腫瘍;循環器系腫瘍(これらに限定されないが、心臓、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍が関連する血管組織を含めた);排出系腫瘍(これらに限定されないが、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、その他および不特定の泌尿器の腫瘍を含めた);胃腸管腫瘍(これらに限定されないが、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸S状結腸移行部、直腸、肛門および肛門管の腫瘍;肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆管のその他および不特定の部分、膵臓、その他ならびに消化器が関与する腫瘍を含めた);口腔腫瘍(これらに限定されないが、唇、舌、歯ぐき、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃、中咽頭、上咽頭、梨状洞、下咽頭、および唇における他の部位、口腔および咽頭の腫瘍を含めた);生殖器系腫瘍(これらに限定されないが、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器官と関係する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および***官と関係する他の部位の腫瘍を含めた);気道腫瘍(これらに限定されないが、鼻腔および中耳、副洞、喉頭、気管、気管支および肺の腫瘍、例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんを含めた);骨格系腫瘍(これらに限定されないが、四肢の骨および関節軟骨、骨の関節軟骨および他の部位の腫瘍を含めた);皮膚腫瘍(これらに限定されないが、皮膚の悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、中皮腫、カポジ肉腫を含めた);ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟部組織、後腹膜および腹膜、目および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連する構造を含めた他の組織が関与する腫瘍、リンパ節の続発性および不特定の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物が含まれる。
本明細書においてまた提供するのは、p53不活性化変異を欠いており、かつ/または野生型p53を発現していることが決定された固形腫瘍を有する被験体への、1つもしくは複数のさらなる治療と組み合わせた、本明細書において開示されているペプチド模倣大環状分子の投与が関与する、固形腫瘍の処置のための併用療法である。特定の実施形態では、本明細書において提示されるのは、p53不活性化変異を欠いていると決定された固形腫瘍および/または野生型p53を発現している固形腫瘍を有する被験体への、有効量の別の治療と組み合わせた有効量のペプチド模倣大環状分子の投与が関与する固形腫瘍の処置のための併用療法である。
ペプチド模倣大環状分子を、既に説明されており、以下に記載されている通りに合成し、精製し、分析した(Schafmeisterら、J. Am. Chem. Soc. 122巻:5891〜5892頁(2000年);SchafmeisterおよびVerdine、J. Am. Chem. Soc. 122巻:5891頁(2005年);Walenskyら、Science 305巻:1466〜1470頁(2004年);および米国特許第7,192,713号)。ペプチド模倣大環状分子は、2つまたはそれを超える天然に存在するアミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによって設計した。置換は、iおよびi+4位置、ならびにiおよびi+7位置で行った。ペプチド合成を、手動または自動化ペプチド合成装置(Applied Biosystems、モデル433A)のいずれかで、固相条件、rink amide AM樹脂(Novabiochem)、およびFmoc主鎖保護基化学を使用して実施した。天然Fmoc−保護アミノ酸(Novabiochem)のカップリングのために、10当量のアミノ酸および1:1:2モル比のカップリング試薬HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEAを用いた。非天然アミノ酸(4当量)を、1:1:2モル比のHATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEAとカップリングさせた。合成ペプチドのN末端を、アセチル化し、C末端をアミド化した。
細胞生存率アッセイ
細胞を液体窒素に保存した状況から解凍した。細胞を増殖させ、それらの予想される倍加時間で***すると、スクリーニングが始まる。細胞を、黒色384ウェル組織培養処理プレートの成長培地中に細胞500個/ウェルで播種した。細胞をアッセイプレートにおいて遠心分離によって平衡化し、処理の前にDosing Moduleに取り付けられたインキュベーター中に37℃にて24時間入れ、概ね細胞500個/プレートの細胞密度がもたらされた。処理の時に、一式のアッセイプレート(処理を受けなかった)を採取し、ATPLite(Perkin Elmer)を加えることによってATPレベルを測定した。これらのT−ゼロ(T0)プレートを、Envisionプレートリーダー上で超高感度発光を使用して読み取った。自動化の音響分配システムを使用して、アッセイプレートを1000×DMSOストックからの化合物またはペプチドで処理し、1:1000の標準希釈を達成した。プレートにおける最終の処理濃度は、0μM(ビヒクル)、0.001μM、0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μMおよび30μMであった。アッセイプレート(処理毎に4反復)を、化合物またはペプチドと共に72時間インキュベートした。72時間後、プレートを、ATPLiteを使用してエンドポイント分析のために作製した。すべてのデータポイントは、自動化プロセスによって採取し、品質管理し、Zalicus専売権付ソフトウェアを使用して分析した。下記の品質管理標準に合格した場合は、アッセイプレートを承認した。相対的ルシフェラーゼ値は、全実験を通して一貫しており、Z−因子スコアは、0.6超であり、未処理/ビヒクル対照は、プレート上で一貫して挙動した。
安全性および/または忍容性研究−I
研究の目的
この研究は、WT p53タンパク質を発現している腫瘍を有する患者を含めた進行した固形腫瘍を有する患者において、(i)Aileronペプチド1の安全性および/または忍容性を評価し、および(ii)Aileronペプチド1のDLTおよびMTDを決定するために設計した。Aileronペプチド1は、野生型ヒトP53タンパク質のトランス活性化ドメインに由来し、かつ野生型ヒトP53タンパク質のトランス活性化ドメインにおけるのと互いに対して同じ位置においてフェニルアラニン、トリプトファンおよびロイシンアミノ酸を含有する、20個未満のアミノ酸長のアミノ酸配列を有するアルファヘリカル炭化水素架橋ポリペプチド大環状分子である。Aileronペプチド1は、アミノ酸配列のiからi+7位においてアミノ酸にまたがる単一の架橋を有し、i+7位およびカルボキシ末端の間に3個超のアミノ酸を有する。Aileronペプチド1は、ヒトMDM2およびMDM4に結合し、エレクトロスプレーイオン化−質量分析法によって測定するように950〜975m/eの観測質量を有する。
試験デザイン
研究は、用量漸増相(DEP)および拡大相(EXP)からなった。DEPは、Aileronペプチド−1のMTDを確立させる「3+3」用量漸増設計であった。EXPは、特定の固形腫瘍を有する患者をMTDで登録し、臨床的安全性プロファイルおよび用量レベルの潜在的な有効性をさらに調査した。EXPについての患者の選択は、DEPの結果、およびさらなる非臨床薬理学研究からのデータに基づいて最終決定される。後者は、腫瘍タイプに亘るおよび腫瘍タイプ内のAileronペプチド−1に対する細胞系感受性の比較を容易にする、複数の固形がん細胞系(例えば、***、膀胱、頭部/頸部、胃腸、肝臓、肺、膵臓、前立腺、肉腫)の調査を含む。
登録の前のp53ステータスの決定および腫瘍サンプリングの必要条件:
・患者は、地域の臨床検査室において行った従前のp53遺伝子試験結果に基づいて適格であった。これらの患者を、中央臨床検査室においてNGSを使用してp53ステータスについてさらに試験した。この目的のために、保管された組織を使用する(試料は3年以下のものであった)か、または代わりに、生検が相当な危険を患者に対して引き起こさない限り、新鮮な生検材料を考慮した。保管された組織を有さなかった患者および生検が相当な危険を引き起こした患者は、登録されなかった。
・患者は、中央臨床検査室においてp53について試験した保管された組織(試料は3年以下のものであった)に基づいて適格であったか、または代わりに、生検が患者に対して相当な危険を引き起こさない限り、新鮮な生検材料を考慮した。保管された組織を有さなかった患者および生検が相当な危険を引き起こした患者は、登録された。
・p53 WTを発現している腫瘍を有する患者のみが登録され、すべての患者は、登録の前に中央臨床検査室においてNGSを使用してp53ステータスについて試験された。保管された組織を使用するか(試料が1年以下のものであった場合)、または代わりに、生検が患者に対して相当な危険を引き起こさない限り、新鮮な生検材料を考慮した。保管された組織を有さなかった患者および生検が相当な危険を引き起こした患者は、登録されなかった。
患者は、研究治療から下記を含めた種々の理由のために排除された。(i)疾患の進行;(ii)容認できない有害事象(複数可);(iii)さらに参加するのを妨げる併発の疾病;(iv)2週間の投与の遅延、または2回の用量低減の後にも関わらず、臨床的に問題がある毒性;(v)研究を通して処置を続けることを患者が拒絶することおよび/または研究への参加についての同意の撤回;(vi)患者が研究の必要条件を満たすことができないか、または不本意であること;(vii)妊娠または適当なバースコントロールを使用することができないこと;(viii)治験責任医師の判断において、患者をこの研究におけるさらなる処置について容認できないものとさせる、患者の状態における全体的または特定の変化。
薬物投与研究−1
研究薬物は、治験薬Aileronペプチド1であった。この治験薬を臨床サイトに分配した。患者は、スクリーニングの開始に続いて21日以内にAileronペプチド1による処置を始めた。Aileronペプチド1薬物は、単回使用のガラス製バイアルにおいて供給される凍結された液体生成物であった。注射のためのペプチド模倣大環状分子は、≦−15℃にて凍結貯蔵された。Aileronペプチド1投与溶液として公知の、D5Wを含有するIV注入バッグ中にAileronペプチド1を導入し、患者への投与のためにサイトの薬局によって提供した。Aileronペプチド1投与溶液に、患者同定番号を標識した。調査スタッフは、この情報、および意図する患者に対するその関連性を確認した。
開始用量、用量漸増および用量低減
研究の用量漸増ポーションにおいて、3〜6人の患者のコホートにおける増加する用量レベルのAileronペプチド1を評価した。Aileronペプチド1を、IV注入によってそれぞれの28日サイクルの1日目、8日目および15日目に1時間(±15分)に亘り投与した。コホート1に登録された患者は、Aileronペプチド1を用量レベル1(0.16mg/kg)で受けた。非比例的なスケーリングに基づいて、ヒトにおける0.16mg/kg(50μg・時間/mL)での予測AUCは、STD10でラットAUCの概ね9%、およびサルのHNSTDでAUCの概ね6%である。
MTDを定義した後、概ね30人のさらなる患者を拡大研究に登録し、この用量レベルでのさらなる経験を得て、特定の患者または腫瘍タイプにおいてAileronペプチド1の効果を調査した。2つの疾患タイプを評価のために選択し、各疾患タイプの15人の患者を、拡大研究において2つのコホートのそれぞれに登録した。拡大コホートにおいて患者に投与したAileronペプチド1の用量は、研究の用量漸増ポーションにおける患者からの利用可能な安全性および他の情報の評価に由来した。
患者内用量漸増は許容されなかった。
サイクルの間に起こった毒性は、処置を続けるために下記で概要を述べるように回復させる必要があった。
DEPおよびEXPについての安全性および有効性の統計分析は、研究の目的がDLTおよびMTDを決定することであったため、主に本質的に記述的であった。これらの目的は、決定性アルゴリズムの結果によって達成された。このように、統計的仮説検定は、この状況内で意図されず、適当でもなかった。連続変数は、記述統計学を使用して要約した[n、平均、標準偏差、中央値、最小、および最大]。各分類内の患者の数および百分率(n、%)を示すカテゴリ変数を要約した。
研究事象のスケジュール
スクリーニングで開始して、サイクル1[28日サイクルの1日目、8日目、および15日目]を通して継続して行われる、アセスメント、試験、検査、疾患アセスメント、組織標本の提出、および研究薬物投与を含めた研究活動のスケジュールを、表8において概要を述べる。サイクル2[サイクル1の29日目=サイクル2の1日目]で開始して行われる研究を、表9において列挙する。
Aileronペプチド1およびその代謝物のレベルは、下に記載する特定の時点において採取した血液試料において測定する。薬物動態学的データは、個々の患者によって、および集合的に用量レベルによって作表および要約する。有用な場合、結果の解釈において図表による表示を提供する。
p53、MDM2、MDMX、p21およびカスパーゼのレベルは、処置の開始の前およびサイクル1またはサイクル2終了時に採取した腫瘍標本において測定する。MIC−1は、血液試料において測定する。薬力学的アセスメントのための血液および組織採取のための特定の時点を下記に記載する。薬力学的データは、個々の患者によって、および集合的に用量レベルによって作表および要約する。有用な場合、結果の解釈において図表による表示を提供する。
臨床活性を評価するために、RECIST1.1または他の適当な基準に基づいた応答率および応答の期間を、CR、PRまたはSDを示すすべての患者のケースバイケースの記載と共に提供する。抗腫瘍活性または他の臨床的な利益の他のエビデンスの記述的分析は、有効性または臨床的抗腫瘍活性の臨床的、エックス線検査または他の適当なアセスメントに基づいて提供する。臨床活性の分析は、2つの患者集団について行う。(1)少なくとも1つのサイクルの治療を受け、少なくとも1つのベースライン後の疾患アセスメントを有する患者のサブセット(有効性が評価可能な集団)、ならびに(2)有効性が評価可能な集団、ならびにサイクル1の終了の前に客観的な疾患の進行を示すか、またはDLTおよび/もしくは容認できない毒性を経験する患者を含む、より大きな群の患者。
研究目的
すべての被験体を、体重に基づいて事前に定義したレベルで投与した。用量レベル(DL)3で開始して、患者は、2つの処置アームの1つに逐次的に割り当てられた。週1回のAileronペプチド−1の用量レジメン(DR)A試験投与、または週2回のAileronペプチド−1の用量レジメン(DR)B試験投与。用量レベル3について、DR−Aは最初に登録され、DR−Bは第2に登録された。非臨床的毒物学アセスメントからの結果に基づいたDEPにおける開始用量(DL−1)は、0.16mg/kgであった。
DR−AおよびDR−Bからの結果を、すべての用量レベルおよび患者群について比較する。
サイクル1の1日目の前の分子のスクリーニング:分子のスクリーニングは、Aileronペプチド−1の最初の投与の前に下記を包含した(サイクル1の1日目):(i)分子のスクリーニングについてのサインをしたインフォームドコンセントを集めること;(ii)p53試験のための保管された腫瘍試料または新鮮な腫瘍生検(生検が相当な臨床リスクを引き起こさない限り)の採取;(i)p53 WTであると確認された場合、登録した患者からの組織試料の残りを使用して、薬力学的バイオマーカーについて試験した。Aileronペプチド−1の最初の用量の投与の前のp53 WTステータスの確認は、用量レベル4およびそれ超で開始する患者についてDEPのステージ1における登録、ならびにすべての患者についてDEPおよびEXPのステージ2(必要に応じて)における登録のために必須であった。
Aileronペプチド−1の最初の投与(サイクル1の1日目)の前の21暦日以内(または記述された通り)に行われたスクリーニングアセスメントおよび手順は、サインをしたインフォームドコンセントの回収、病歴(ベースライン徴候および症状の評価)、人口統計特性、適格性アセスメント、HIV、B型およびC型肝炎についての血液検査、バイタルサイン(血圧、脈拍、呼吸数、体温を含む)、身体診察、ECG、臨床化学(グルコース、カルシウム、アルブミン、総タンパク質、ナトリウム、カリウム、CO2、クロリド、ホスフェート、BUN[血中尿素窒素]、血清クレアチニン、尿酸、ALP、ALT、AST、総ビリルビンおよび直接ビリルビン)、血液検査(全血球計算値、血小板および分画)、尿検査(尿試験紙測定[pH、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、亜硝酸塩、白血球エステラーゼ]と顕微鏡分析、尿試験紙の結果がさらなる試験を必要とすることを示す場合)、凝固(PT、INR、aPTT)を含めた臨床検査アセスメント;ECOGパフォーマンスステータス、疾患アセスメントおよび腫瘍測定のためのRECIST(固形腫瘍患者について)もしくはIWG(リンパ腫患者について)を遵守したイメージング、ならびにベースラインPET−FDGおよびおそらくFLT−PETスキャン(複数可)を含めた関連性のある疾患適応症を有する患者についての臨床検査をベースとするアッセイ(例えば、前立腺特異的抗原)、併用の医薬(現在の医薬およびサイクル1、1日目の28日以内に摂取したもの)を含んだ。
さらなる研究
Aileronペプチド−1を、標準的な治療に対して難治性であるかもしくは不忍容性であるか、またはそのために標準的な治療が存在しない、WT p53を発現している進行した固形腫瘍またはリンパ腫を有する成人患者において安全性、忍容性、薬物動態および薬力学について評価した。図6は、一方向的なAileronペプチド−1が、WT p53の再活性化をもたらすMDMXおよび/またはMDM2を阻害するように設計されたことを示す。
本発明者らは、両方の固形腫瘍におけるAileronペプチド−1の効果を研究した。図9aおよび9bにおいて示した研究において、本発明者らは、MDMXによって誘起されるMCF−7乳がん異種移植片モデルにおいて静脈内、またはIV注射によって投与されたAileronペプチド−1の効果を評価した。この研究において、本発明者らはAileronペプチド−1およびビヒクルによる処置の異なる用量、スケジュールおよび期間を評価し、腫瘍体積成長に対する効果を決定した。Aileronペプチド−1は、これらの用量が28日の期間の間週2回投与されたとき、2.5mg/kgから5mg/kgから10mg/kgおよび20mg/kgの範囲の用量で統計的に有意な腫瘍成長阻害を示した。図11aおよび11bを参照されたい。
オープンラベル、多施設、用量漸増、2アーム研究を使用して、標準的な治療に対して難治性であるかもしくは不忍容性であるか、またはそのために標準的な治療が存在しない、WT p53を発現している進行した固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者において静脈内(IV)注入によって投与されたAileronペプチド−1の安全性、忍容性、薬物動態学的、薬力学的および抗腫瘍効果を評価するために設計した。研究は、Aileronペプチド−1の最大耐用量もしくはMTDまたは最適な生物学的用量もしくはOBDを確立するための用量漸増相、およびMTDまたはOBDにおけるAileronペプチド−1の臨床的安全性プロファイルおよび可能性のある有効性を調査する用量拡大相を含んだ。研究の拡大相において、特定の固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者の別個の群においてAileronペプチド−1を研究した。固形腫瘍またはリンパ腫の選択は、用量漸増相の結果、およびさらなる非臨床薬理学研究からのデータに基づいて最終決定した。後者は、複数の固形がん細胞系、例えば、***、膀胱、頭部/頸部、胃腸、またはGI、肝臓、肺、膵臓、前立腺および肉腫の調査を含み、腫瘍タイプに亘るおよび腫瘍タイプ内のAileronペプチド−1に対する細胞系感受性の比較を容易にした。治験の用量漸増相および用量拡大相における患者の処置は、疾患の進行の文書化、容認できない毒性、または治療を中断する患者もしくは医師の決断まで続けた。
Aileronペプチド−1は、肝臓および胃腸の酵素からの代謝的な影響を回避する潜在的な利益、ならびに用量漸増による再現性のある全身的バイオアベイラビリティーについての能力を鑑みて、IV投与で全身的に送達した。図11aにおいて示すように、コホート1(0.16mg/kg)、2(0.32mg/kg)、3a(0.64mg/kg)、3b(0.32mg/kg)、4a(1.25mg/kg)について、用量レベルにおいて薬物濃度を測定した。患者において、Aileronペプチド−1は、観察される最大薬物血清濃度、またはCmaxにおける用量依存的な増加、および8時間〜10時間のより長い対応する半減期を一貫して生じさせてきた。この半減期は、WT p53を再活性化し、遺伝子の転写の調節を開始させるプロセスを始めるのに適当である。
Aileronペプチド−1は、治験責任医師によってすべての用量レベルにおいて忍容性良好であると考えられた。報告される用量制限毒性も、研究が関連する重篤な有害事象も存在しなかった。非血液学的安全性から判断すると、最も一般な関連する有害事象は、悪心および疲労である。血液学的安全性から判断すると、最初の2つの用量レベル1および2は、サイクル1および2の間に血球減少を示さず、一方、用量レベル3A、3Bおよび4Aでは、患者は、軽度から中等度の貧血、軽度の血小板減少および軽度の好中球減少の薬物が関連する事象を示した。用量レベル3Bでの1人の患者は、治験責任医師が研究医薬とほぼ確実に関連すると報告した、グレード4の好中球減少を経験した。患者の全血球計算値は、グレード2の白血球減少症、グレード1の貧血およびグレード1の血小板減少のトラフ値を提示した。2つの併用の医薬は、Aileronペプチド−1による処置が開始したのと概ね同じ時間に開始したが、これらの両方は、好中球減少が起こることと関連することが疑われた。患者の好中球減少および薬物曝露の間に関連はなく、患者の最後の全血球計算値は、グレード3の好中球減少への改善を示し、好中球減少について処置は投与せず、感染性合併症は報告されなかった。
・遺伝毒性なし
・免疫原性なし
・心血管の安全性において関連性のある所見なし
・GI毒性を示唆する関連性のある所見なし
・用量規定毒性として骨髄抑制なし
用量漸増相において、本発明者らは、いくつかの探索的バイオマーカーを使用して、Aileronペプチド−1の薬理学的またはオンターゲット生物活性を確認し、患者の補充を助け、用量選択について通知する助けをした。
・安定的な疾患、またはSD:研究中の最も小さな合計直径を参照として、部分応答に適格である十分な縮小でもなく、進行に適格である十分な増加でもない。
・部分応答、またはPR:ベースライン合計直径を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも30%の減少。
・完全応答、またはCR:すべての標的病変の消失。病的なリンパ節は、標的または非標的であろうとなかろうと、10ミリメートル未満への短軸における低減を有さなければならない。
Claims (227)
- p53不活性化変異を欠いていると決定された固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体においてp53不活性化変異を欠いていると決定された固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合する、方法。
- p53不活性化変異を欠いている固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体においてp53不活性化変異を欠いている固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合する、方法。
- p53遺伝子においてp53不活性化変異を有する固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体においてp53遺伝子においてp53不活性化変異を有する固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合する、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、p53タンパク質発現について陰性ではない(例えば、野生型p53タンパク質、または部分的機能性を有する変異p53タンパク質を発現している固形腫瘍)、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、機能獲得型変異を有するp53タンパク質(例えば、スーパーアポトーシス性p53)を発現している、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、機能の部分的な喪失をもたらす変異を有するp53タンパク質を発現している、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍中の細胞は、p53遺伝子の単一のゲノムコピーのみからのp53を発現している(例えば、該細胞は、コピー喪失変異を有し、例えば、ハプロ不全である)、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、1つもしくは複数のサイレント変異を有するp53タンパク質を発現している、方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合し、該固形腫瘍中の細胞は、p53発現について陰性である、方法。
- 前記固形腫瘍中の細胞が、前記p53遺伝子の1コピーにおいて前記p53不活性化変異を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記固形腫瘍中の細胞が、p53遺伝子の第2のコピーにおける第2のp53不活性化変異を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記p53遺伝子の1コピーにおいて前記p53不活性化変異が、p53遺伝子の前記第2のコピーにおける前記第2のp53不活性化変異と同じである、請求項11に記載の方法。
- 前記p53遺伝子の1コピーにおいて前記p53不活性化変異が、p53遺伝子の前記第2のコピーにおける前記第2のp53不活性化変異と異なる、請求項11に記載の方法。
- 前記p53遺伝子における前記p53不活性化変異が、該p53遺伝子からのp53タンパク質発現の欠如、または機能の部分的な喪失を有する部分的なp53タンパク質の発現をもたらす、請求項3または10から13に記載の方法。
- p53遺伝子の前記第2のコピーにおける前記第2のp53不活性化変異が、該p53遺伝子からのp53タンパク質発現の欠如、または機能の部分的な喪失を有する部分的なp53タンパク質の発現をもたらす、請求項3または10から13に記載の方法。
- 前記固形腫瘍の前記細胞が、p53遺伝子のコピーにおける少なくとも1つの変異を有し、該変異が、非変異p53遺伝子のコピーから発現した野生型p53と比較して、該p53遺伝子のコピーから発現したp53タンパク質の活性を除去または低減させる、請求項2から15のいずれか一項に記載の方法。
- 固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または治療的同等量の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子は、MDM2タンパク質および/またはMDMXタンパク質に結合する、方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、p53およびMDM2およびMDMXの間の相互作用を妨げる、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与の前に、前記固形腫瘍における前記p53不活性化変異の欠如を決定するステップを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異の欠如を前記決定するステップが、前記固形腫瘍における野生型p53の存在を確認することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53機能獲得型変異の存在を決定するステップを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53の不活性化変異の存在を決定するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53のコピー喪失変異の存在を決定するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるP53の部分的な機能喪失型変異の存在を決定するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与の前に前記固形腫瘍における前記p53不活性化変異の欠如を確認するステップをさらに含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異の欠如を前記確認するステップが、前記固形腫瘍における野生型p53の存在を確認することを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53機能獲得型変異の存在を確認するステップを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53の不活性化変異の存在を確認するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53のコピー喪失変異の存在を確認するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるP53の部分的な機能喪失型変異の存在を確認するステップを含む、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の前1〜15カ月以内に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の前1〜12カ月以内に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の前1〜3カ月以内に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の前1カ月以内に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の前21日以内に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約1年前に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約2年前に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約3年前に行われる、請求項19から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記ヒト被験体においてp53経路の再活性化、腫瘍細胞増殖の減少、p53タンパク質の増加、p21の増加、および/またはアポトーシスの増加をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、週2回または3回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、週2回またはそれ超投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、2週間または3週間毎に1回投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、1週間または2週間毎に1回投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- ある用量の前記医薬組成物が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.5〜20mgである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.5〜10mgである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.04mg、0.08mg、0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.28mg、3.56mg、7.12mg、または14.24mgである、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、または20.0mgであり、前記医薬組成物が、週2回投与される、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、または10.0mgであり、前記医薬組成物が、週2回投与される、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.32mg、0.64mg、1.25mg、2.5mg、または5.0mgであり、前記医薬組成物が、週2回投与される、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.32mg、0.64mg、1.25mg、2.5mgまたは5.0mgであり、前記医薬組成物が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、11日目に投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.25mg、2.5mg、5.0mgまたは10mgであり、前記医薬組成物が、28日サイクルの1日目、8日目、および15日目に投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、または20.0mgであり、前記医薬組成物が、週1回投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、または10.0mgであり、前記医薬組成物が、週1回投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、または20.0mgであり、前記医薬組成物が、1日1回、7日の期間において3回、5回または7回投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日1回、7日の期間において7回静脈内に投与される、請求項39に記載の方法。
- 投与される前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の量が、前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり、約1.25mg、2.5mg、5.0mg、または10.0mgであり、前記医薬組成物が、1日1回、7日の期間において3回、5回または7回投与される、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日1回、7日の期間において7回静脈内に投与される、請求項1から812のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間の期間に亘り投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.25〜2.0時間の期間に亘り投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1時間の期間に亘り徐々に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、2時間の期間に亘り徐々に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後1カ月の期間以内に、約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後1カ月の期間以内に、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の腫瘍体積の低減をもたらす、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後1年の期間以内に、約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後1年の期間以内に、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後6カ月の期間以内に、約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後6カ月の期間以内に、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後3カ月の期間以内に、約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、処置の開始の後3カ月の期間以内に、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の腫瘍体積の低減をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、安定的な疾患である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記ヒト被験体が前記ペプチド模倣大環状分子で処置されなかった場合に該ヒト被験体の予想される生存時間と比較して、該ヒト被験体の生存時間の増加をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の前記生存時間の前記増加が、少なくとも30日である、請求項73に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の前記生存時間の前記増加が、少なくとも3カ月である、請求項73に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の前記生存時間の前記増加が、少なくとも6カ月である、請求項73に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の前記生存時間の前記増加が、少なくとも1年である、請求項73に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のin vivoでの循環半減期が、約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間または12時間である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のin vivoでの循環半減期が、約4時間である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子のin vivoでの循環半減期が、約6時間である、請求項1から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子の生物組織半減期が、約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間または12時間である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子の生物組織半減期が、約10時間である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、前記固形腫瘍の1つもしくは複数の他の処置に対して難治性および/または不忍容性である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、前記固形腫瘍の少なくとも1つの不成功である従前の処置および/または治療を受けている、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、野生型p53タンパク質を発現している、請求項1、4および18から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、肝臓がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、皮膚がん、眼の腫瘍、直腸がん、絨毛癌(胎盤の腫瘍)、肉腫および軟部組織がん、精巣がん、胆嚢がん、唾液腺のがん、脂肪肉腫、顎下腺癌、GIST(肉腫)、子宮内膜がん、平滑筋肉腫、リンパ腫、胸腺腫および胆道がんからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、CNSがん、結腸がん、眼の腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌(胎盤の腫瘍)、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がん、胃がん、胆嚢がん、胆道がん、腎臓がん、新生芽細胞腫、または神経内分泌がんからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼の腫瘍が、脈絡膜母斑、脈絡膜黒色腫、脈絡膜転移、脈絡膜血管種、脈絡膜骨腫、虹彩黒色腫、ブドウ膜黒色腫、黒色細胞腫、転移 網膜毛細血管腫、RPEの先天性肥大、RPE腺腫または網膜芽細胞腫である、請求項86または87に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がんおよび乳がんから選択される、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳がんである、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、胆嚢がんである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、胆道がんである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、神経内分泌がんである、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、骨がんである、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨がんが、骨肉腫である、請求項94に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、皮膚がんである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚がんが、黒色腫である、請求項96に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、HPV陽性がんではない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、HPV陽性子宮頸がん、HPV陽性肛門がんまたはHPV陽性頭頸部がん、例えば、中咽頭がんではない、請求項98に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、静脈内に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を投与するステップに加えて、治療有効量の少なくとも1種のさらなる治療剤を投与し、かつ/または前記ヒト被験体への治療手順を提供するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、前記処置に対して完全応答を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、前記処置に対して部分応答を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、進行性疾患である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、安定的な疾患である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与された医薬組成物の臨床活性を決定するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床活性が、コンピューター断層撮影法(CT)、磁気共鳴イメージング(MRI)、および骨スキャニングからなる群から選択される画像処理方法によって決定される、請求項106に記載の方法。
- 1つもしくは複数の特定の時点における前記ヒト被験体からの生体試料を得て、該生体試料を分析手順で分析するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分析手順が、血液化学分析、染色体転座分析、針生検、組織生検、蛍光in situハイブリダイゼーション、検査室バイオマーカー分析、免疫組織化学染色法、フローサイトメトリー、またはこれらの組合せを含む群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記分析手順の結果を作表および/またはプロットするステップをさらに含む、請求項108に記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の特定の時点が、前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前の時点を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の特定の時点が、前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の後の時点を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の特定の時点が、前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前の時点および後の時点を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前および後に採取した前記生体試料を比較するステップをさらに含む、請求項113に記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の特定の時点が、前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前および後の複数の時点を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記複数の時点において採取した前記生体試料を比較するステップをさらに含む、請求項115に記載の方法。
- 前記生体試料が、バイオマーカーのアセスメントのために使用される、請求項108に記載の方法。
- 前記生体試料が、薬物動態学的アセスメントのために使用される、請求項108に記載の方法。
- 前記薬物動態学的アセスメントが、前記特定の時点における前記生体試料中の前記ペプチド模倣大環状分子、その薬学的に許容される塩および/または代謝物のレベルを研究することを含む、請求項118に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液試料である、請求項119に記載の方法。
- 前記生体試料が、薬力学的アセスメントのために使用される、請求項108に記載の方法。
- 前記薬力学的アセスメントが、前記特定の時点における前記生体試料中のp53、MDM2、MDMX、p21および/またはカスパーゼのレベルを研究することを含む、請求項121に記載の方法。
- 前記生体試料が、腫瘍標本である、請求項122に記載の方法。
- 前記生体試料が、免疫原性アッセイのために使用される、請求項108に記載の方法。
- 前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前に該ヒト被験体における少なくとも1つの標的病変を選択および/または同定するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 1つもしくは複数の特定の時点における累積直径を測定するステップをさらに含み、該累積直径が、前記特定の時点における前記少なくとも1つの標的病変の直径の合計である、請求項125に記載の方法。
- ベースライン合計直径を測定するステップをさらに含み、該ベースライン合計直径が、前記ヒト被験体への前記医薬組成物の投与の前に前記少なくとも1つの標的病変の直径の合計である、請求項126に記載の方法。
- 前記処置が、前記少なくとも1つの標的病変の消失をもたらす、請求項125に記載の方法。
- 前記処置の後に、前記ヒト被験体におけるすべての病的なリンパ節が、10mm未満までの短軸の低減を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の特定の時点が、前記処置の後の時点を含む、請求項127に記載の方法。
- 前記処置の後の前記時点における前記累積直径が、前記ベースライン合計直径より少なくとも30%小さい、請求項130に記載の方法。
- 前記処置が、前記ベースライン合計直径を参照として、前記1つもしくは複数の特定の時点における前記累積直径の十分な増加も、十分な減少ももたらさない、請求項127に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、チトクロムP450アイソフォームの阻害剤ではない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、本質的に用量制限的な血小板減少をもたらさない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、正常な造血器官および/または組織において本質的に有害作用をもたらさない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記ヒト被験体において、前記医薬組成物の投与と関連する本質的に有害事象をもたらさない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記ヒト被験体において、前記ペプチド模倣大環状分子の投与と関連する本質的に重篤な有害事象をもたらさない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53不活性化変異の欠如が、前記p53タンパク質をコードする核酸のDNAシークエンシングによって決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53不活性化変異の欠如が、RNAアレイをベースとする試験によって決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53不活性化変異の欠如が、RNA分析によって決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍におけるp53不活性化変異の欠如が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異が、前記タンパク質のDNA結合ドメインにおける変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異が、ミスセンス変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異が、ドミナント不活性化変異である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異が、表1aにおいて示す変異の1つもしくは複数を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記p53不活性化変異が、V173L、R175H、G245C、R248W、R249SおよびR273Hからなる群から選択される1つもしくは複数の変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- p53機能獲得型変異が、表1bにおいて示す変異の1つもしくは複数を含む、請求項5に記載の方法。
- ヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に、該ヒト被験体の体重1キログラム当たり0.5〜20mgのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記固形腫瘍が、p53不活性化変異を欠いていると決定されている、請求項148に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり0.5〜10mgの前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該ヒト被験体に投与される、請求項148または149に記載の方法。
- 8日目および/または15日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量が、1日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量より多い、請求項148から150のいずれか一項に記載の方法。
- 8日目および/または15日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量が、1日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量と等しい、請求項148から150のいずれか一項に記載の方法。
- 1日目および/または8日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量が、15日目に入った前記ペプチド模倣大環状分子の量より多い、請求項148から150のいずれか一項に記載の方法。
- 等しい量の前記ペプチド模倣大環状分子が、1日目、8日目および15日目に投与される、請求項148から150のいずれか一項に記載の方法。
- 前記28日サイクルが、2回または3回繰り返される、請求項148から154のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト被験体において固形腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に、該ヒト被験体の体重1キログラム当たり0.32〜10mgのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記固形腫瘍が、p53不活性化変異を欠いていると決定されている、請求項156に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり0.32mgの前記ペプチド模倣大環状分子または前記薬学的に許容されるその塩が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目にそれぞれ、投与される、請求項156または157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり0.64mgの前記ペプチド模倣大環状分子または前記薬学的に許容されるその塩が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目にそれぞれ、投与される、請求項156または157に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり1.25mgの前記ペプチド模倣大環状分子または前記薬学的に許容されるその塩が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目にそれぞれ、投与される、請求項156または157に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり2.5mgの前記ペプチド模倣大環状分子または前記薬学的に許容されるその塩が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目にそれぞれ、投与される、請求項156または157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体の体重1キログラム当たり5.0mgの前記ペプチド模倣大環状分子または前記薬学的に許容されるその塩が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目にそれぞれ、投与される、請求項156または157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、表3、表3a、表3b、および表3cのいずれかにおけるアミノ酸配列と少なくとも約60%、70%、80%、90%、または95%同一であるアミノ酸配列を含み、該ペプチド模倣大環状分子が、以下の式
各A、C、DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各Bは、独立に、アミノ酸、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、または該DもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーL’を形成し、
各R3は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各LおよびL’は、独立に、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり、
各L1、L2、およびL3は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kは、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
各vは、独立に、整数であり、
各wは、独立に、3〜1000の整数であり、
uは、1〜10の整数であり、
各x、yおよびzは、独立に、0〜10の整数であり、
各nは、独立に、1〜5の整数である)
を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ペプチド模倣大環状分子が、以下の式
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは、配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12(配列番号8)またはPhe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12(配列番号9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各X4およびX11は、独立に、アミノ酸であり、
各DおよびEは、独立に、アミノ酸であり、
各R1およびR2は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、または該DまたはEアミノ酸の1つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーL’を形成し、
各LまたはL’は、独立に、大環状分子形成リンカーであり、
各R5は、独立に、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R6は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各R7は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはD残基を有する環状構造の一部であり、
各R8は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか(R5により任意選択で置換されている)、またはE残基を有する環状構造の一部であり、
vは、1〜1000の整数であり、
wは、0〜1000の整数である)
を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記大環状分子形成リンカーの少なくとも1つが、式−L1−L2−
(式中、
各L1およびL2が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5により任意選択で置換されており、
各R4が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Kが、独立に、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり、
各R3が、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり(R5により任意選択で置換されている)、
各nが、独立に、1〜5の整数である)を有する、請求項163または163に記載の方法。 - wが、3〜1000、例えば、3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数である、請求項163に記載の方法。
- Xaa5が、Gluまたはそのアミノ酸類似体である、請求項163に記載の方法。
- 各Eが、独立に、Ala(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)からなる群から選択されるアミノ酸である、請求項163から167のいずれか一項に記載の方法。
- 各Eが、独立に、Ala(アラニン)、Ser(セリン)またはその類似体である、請求項163から167のいずれか一項に記載の方法。
- [D]vが、−Leu1−Thr2である、請求項163から169のいずれか一項に記載の方法。
- wが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、請求項163から170のいずれか一項に記載の方法。
- wが、3〜10である、請求項163から170のいずれか一項に記載の方法。
- wが、3〜6である、請求項163から170のいずれか一項に記載の方法。
- wが、6〜10である、請求項163から170のいずれか一項に記載の方法。
- wが、6である、請求項163から170のいずれか一項に記載の方法。
- vが、1〜10である、請求項163から175のいずれか一項に記載の方法。
- vが、2〜10である、請求項163から175のいずれか一項に記載の方法。
- vが、2〜5である、請求項163から175のいずれか一項に記載の方法。
- vが、2である、請求項163から175のいずれか一項に記載の方法。
- 各L1およびL2が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれR5により任意選択で置換されている、請求項163または163に記載の方法。
- L1およびL2が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項163または164に記載の方法。
- Lが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項163または164に記載の方法。
- Lが、アルキレンである、請求項163または164に記載の方法。
- Lが、C3〜C16アルキレンである、請求項163または164に記載の方法。
- Lが、C10〜C14アルキレンである、請求項163または164に記載の方法。
- 各R1およびR2が、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである(非置換であるか、またはハロ−で置換されている)、請求項163のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2が、Hである、請求項163のいずれか一項に記載の方法。
- 各R1およびR2が、独立に、アルキルである、請求項163のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2が、メチルである、請求項163のいずれか一項に記載の方法。
- x+y+z=6である、請求項163に記載の方法。
- uが、1である、請求項163に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、アミノ酸類似体である少なくとも1個のアミノ酸を含む、請求項163から191のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、式:
- p53不活性化変異を欠いているヒト被験体における1つもしくは複数の固形腫瘍バイオマーカーを同定する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記バイオマーカーが、p53ステータス、MDM2発現レベルおよびMDMX発現レベルを含む群から選択される、請求項223に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記ペプチド模倣大環状分子の薬学的に許容される塩を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である、請求項223に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項224に記載の方法。
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