JP2013523820A - 疾患を処置する際に使用するためのmdm2阻害剤のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願は、2010年4月9日に出願された係属中の米国仮特許出願番号第61/322,592号、及び2011年3月11日に出願された係属中の米国仮特許出願番号61/451,956に対する優先権を主張し、その内容は引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
MDM2阻害剤で白血病対象を特定し、そして処置する方法が本明細書において提供される。
侵襲性のがん細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の脱制御をもたらす様々な遺伝的、かつエピジェネティックな(epigenetic)変化の結果である。しかしながら、すべてのがん細胞の共通性は、アポトーシスプログラムが実行できなかったことであり、そして正常なアポトーシスマシナリー(apoptosis machinery)の欠陥による、適切なアポトーシスの欠如ががんの特性である。従って、がん細胞が正常なアポトーシスマシナリーの欠陥によってアポトーシスプログラムを実行できないことは、しばしば、化学療法、放射線療法、又は免疫療法によって誘導されるアポトーシスに対する抵抗性の増加に関連する。アポトーシス欠陥による現在の処置プロトコールに対する種々の源のヒトのがんの一次性又は後天的抵抗性は、現在のがん処置療法における主要な問題である。従って、がん患者の生存率及びクオリティ・オブ・ライフを改善するための新規な分子の標的特異的抗がん治療法をデザインし、開発することに向けての現在及び将来の努力は、アポトーシスに対するがん細胞抵抗性を特異的に標的とするストラティジーを含んでいなければならない。この関連で、がん細胞におけるアポトーシスを直接阻害する重要な役割を演じる重大なネガティブレギュレーターを標的とすることは、新規な抗がん薬物デザインの極めて有望な治療ストラティジーに相当する。
本明細書では、白血病を処置するための、ヒト対象を選択する方法が提供されている。ある種の実施形態では、この方法は、
(a)対象の細胞がFLT3−ITD変異を含むかどうかを決定すること、及び
(b)細胞が変異を含む場合に、白血病の処置対象を選択することを含んでなる。
急性骨髄性白血病(AML)に罹患している大部分の患者の生存率は依然としてわずかであり、治療結果を改善するために新規な治療アプローチが必要である。白血病細胞のMDM2阻害剤に対する感受性の詳細な特徴付けの結果が本明細書中で述べられている。一実施形態では、白血病は、急性リンパ性(ALL)である。一実施形態では、白血病は、慢性骨髄性(CML)である。別の実施形態では、処置される白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である。
leukemia, with granulocytic maturation))である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M3タイプ(前骨髄球性又は急性前骨髄球性白血病)(promyelocytic or acute promyelocytic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M4タイプ(急性骨髄単球性白血病)(acute myelomonocytic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M4eoタイプ(骨髄好酸球増多を伴う骨髄単球性)(myelomonocytic together with bone marrow eosinophilia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M5aタイプ(急性単芽球性白血病)(acute monoblastic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M5bタイプ(急性単球性白血病)(acute monocytic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M6タイプ(急性赤白血病)(acute erythroid leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M6aタイプ(赤白血病)(erythro leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M6bタイプ(極めて稀な赤白血病)(very rare erythroid leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M7タイプ(急性巨核芽球性白血病)(acute megakaryoblastic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、M8タイプ(急性好塩基球性白血病)(acute basophilic leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性好塩基球性白血病である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性好酸球性白血病である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、マスト細胞白血病である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性樹状細胞白血病(acute myeloid dendritic cell leukemia)である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄性肉腫である。
MDM2 inhibitor)”とは、例えば、米国特許出願番号第61/260,685号;同第61/263,662号;同第61/413,094号、同第61/451,968号、同第11/360,485号(US 2006/0211757 A1);同第11/848,089号(US 2008/0125430 A1);若しくは同第12/945,511号、又は国際特許出願番号PCT/US2006/0062(WO 2006/091646)若しくは同PCT/US2007/019128(WO 2008/036168)中に開示されている化合物を意味する。特定の実施形態では、スピロオキシインドールMDM2阻害剤はチャート1の化合物である。別の特定の実施形態では、スピロオキシインドールMDM2阻害剤はチャート2の化合物である。チャート1の化合物は、蛍光偏光ベース生化学的結合アッセイ(fluorescence-polarization based biochemical binding assay)において、高親和性を有するヒトMDM2タンパク質に結合し、p53を有効的に活性化し、そして野生型p53を有する腫瘍細胞において細胞増殖阻害及び細胞死を誘発する。こうした化合物はヒトがんの異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を有意に抑制することができ、その結果、こうした化合物が新規な抗がん薬物として有望であることが示唆されている。
されている化合物を意味する。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドから成る群より選択され;
R2は、場合により置換されていることもあるアリール及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されているこ
ともある(シクロアルキル)アルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R4は、水素及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
R5は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル[ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、(シクロアルキル)アルキル((cycloalkyl)alkyl)、及び(ヘテロシクロ)アルキル((heterocyclo)alkyl)を含むが、これらに限定されない]、場合により置換されていることもあるシクロアルキル;場合により置換されていることもあるヘテロシクロ(optionally substituted heterocyclo)、
又は:
R6a及びR6bは、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R7は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R8a及びR8bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
又は
R8a及びR8bは、それらが結合している炭素と一緒になって3員〜8員の、場合により置換されていることもあるシクロアルキルを形成し;
W1は、−OR9a及び−NR9bR9cから成る群より選択され;
R9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−SO2R9d、及び−CONR9eR9fから成る群より選択され;
R9cは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R9b及びR9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
R9dは、場合により置換されていることもあるアルキル及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R9e及びR9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
又は
R9e及びR9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4員〜8員の、場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
W2は、−OR10及び−NR11aR11bから成る群より選択され;
R10は水素であり;
又は
R9a及びR10の一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;
R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−SO2R11c、及び−CONR11dR11eから成る群より選択され;
R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
又は
R11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
nは、1、2、3、4、又は5であり;
R12a、R12b、R12c及びR12dは、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R13は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R14は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
Zは、−OR15及び−NR16aR16bから成る群より選択され;
又は
Z及びR14は、一緒になってカルボニル基、すなわち、C=Oを形成する。
R16aは、−SO2R16c及び−CONR16dR16eから成る群より選択され;
R16bは、水素及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
R16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4員〜8員のヘテロシクロを形成し;
oは、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
R17a、R17b、R17c及びR17dは、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R18は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R19は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R20は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R21a及びR21bは、それぞれ、水素であり;
又は
R21a及びR21bの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
rは、1、2、又は3であり;
R23は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R24は、−SO2R24a及び−CONR24bR24cから成る群より選択され;
R24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R24b及びR24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R24b及びR24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4員〜8員のヘテロシクロを形成し;
s及びtは、それぞれ、独立して1、2、又は3である]であり;
Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;
Yは、O、S、及びNR”から成る群より選択され;
R’は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
そして
R”は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され、
又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素と一緒になって4員〜8員の、場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成する}
の化合物、又はその立体異性体、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYは、式Iの場合に上記に述べられている意味を有する]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
X及びYは、それぞれ、NHであり;
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、クロロ、及びフルオロから成る群より選択され;
R2は、場合によりクロロ若しくはフルオロで置換されていることもあるフェニルであり;
R3は、C1−C6アルキルであり;
R4は水素であり;
そして
又は
R9a及びR10の一方は、水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり;
R9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−SO2R9d、及び−CONR9eR9fから成る群より選択され;
又は
R9b及びR9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
R9dは、場合により置換されていることもあるアルキル及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R9e及びR9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
又は
R9e及びR9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、−SO2R11c、及び−CONR11dR11eから成る群より選択され;
R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
又は
R11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜8員の場合により置換されていることもあるヘテロシクロを形成し;
R15は、水素又は代謝的に切断可能な基であり;
R16aは、−SO2R16c及び−CONR16dR16eから成る群より選択され;
R16bは、水素及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
R16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
又は
R16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4員〜8員のヘテロシクロを形成し;
R19は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R20は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;
R21a及びR21bは、それぞれ、水素であり;
又は
R21a及びR21bの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;
R24は、−SO2R24a及び−CONR24bR24cから成る群より選択され;
R24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
そして
R24b及びR24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもある
シクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され、
又は
R24b及びR24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4員〜8員のヘテロシクロを形成する]から成る群より選択される、
式IIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYは、式Iの場合に上記に述べられている意味を有する]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;
R2は、
R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]であり;
R3は、場合により置換されていることもあるC1−C8アルキルであり;
R4は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R14は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C4アルキルから成る群より選択される]から成る群より選択され:
Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;
Yは、O、S、及びNR”から成る群より選択され;
R’は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C4アルキルから成る群より選択され;
そして
R”は、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C4アルキルから成る群より選択される、
化合物であって、ここでこの化合物は1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、式IIaの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグである。
R1aは、水素であり;
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;
R3は、C4−C8アルキルであり;
R4は、水素であり;
Rは−C=OR1であり;
ここで、R1は、C1−C4アルキル、−C=CHCOOH、−NHCH2CH2R2、−N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、−N(CH3)CH2CH2NHCH3、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和の4員、5員及び6員の環、並びにヘテロ原子がS、N及びOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和及び不飽和5員及び6員の環[この環は、場合により、低級アルキル、−C=O−R5、−OH、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキル、N−低級アルキル、−SO2CH3、=O、−CH2C=OCH3、及びS、N及びOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員及び6員の飽和の環より選択される基で置換されていることもある]より選択され、
上記において、
R5は、H、低級アルキル、−NH2、−N−低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、及びNH2で置換されている低級アルキルより選択され;
上記において、
R2は、−N(CH3)CH3、−NHCH2CH2NH2、−NH2、モルホリニル及びピペラジニルより選択され;
X1、X2及びX3は、独立して、−OH、C1−C2アルキル、C1−C5アルコキシ、−Cl、−Br、−F、−CH2OCH3、及び−CH2OCH2CH3より選択され;
又は
X1、X2又はX3の1つは、Hであり、そして他の2つは、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Cl、−Br、−F、−CF3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2R3、−OCH2CF3、及び−OR4より選択され;
又は
X1、X2又はX3の1つは、Hであり、そして他の2つは、それらが置換されているベンゼン環からの、2つの炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、S、N、及びO、より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の飽和環を形成し、
上記において、
R3は、−F、−OCH3、−N(CH3)CH3、少なくとも1つのヘテロ原子(上記において、へテロ原子はS、N及びOより選択される)を含む不飽和の5員及び6員の環より選択され;
上記において、
R4は、3員〜5員の飽和の環であり;
そして
Y1及びY2は、それぞれ、独立して、−Cl、−Br、−NO2、−C≡N、及び−C≡CHより選択される}
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩又はエステルである。
Xは、O、N又はSより選択され;
R1は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヒドロキシアルキル、置換若しくは非置換アルキルアミン、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アラルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロアラルキルより選択され;
R2は、水素、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換の分岐状のヒドロキシアルキル、6個又はそれより多い環炭素原子を有する置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルケニル、ヒドロキシアルキルアラルキル、ヒドロキシアルキルヘテロアラルキル、及びカルボン酸を含む基より選択され;
R3は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヒドロキシアルキル、置換若しくは非置換アルキルアミン、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アラルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロアラルキルより選択され;及び
R4−R7は、基R4、R5、R6及びR7を表し、この基R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヒドロキシアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアラルキル、置換若しくは非置換アルキルアミン、置換若しくは非置換アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルメチルスルホン(carbonylmethylsulfone)、トリフルオロメチルスルホン(trifluoromethylsulfone)、シアノ及び置換若しくは非置換スルホンアミドより選択され;
上記において、
R2が、置換若しくは非置換の分岐状のヒドロキシアルキルである場合には、Xは、O又はSであり;そして
上記において、
R2が水素である場合には、R4−R7の少なくとも1つは、水素ではなく、そしてR3は、ベンゾイミダゾール誘導体又はベンゾイミダゾリン誘導体ではなく;そして
上記において、式Vで、6員の環は、0、1、又は2個のC=C二重結合を有していてもよい、
式IV又はVの化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
Ar1及びAr2は、それぞれ、独立して、場合により置換されていることもあるアリール及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;
R1は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び−COR1aから成る群より選択され;
R1aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;
R2及びR3は、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
又は
R2及びR3は、一緒になって3員〜6員の場合により置換されていることもあるシクロアルキル又はヘテロシクロを形成し;
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;
上式で、
R6及びR7は、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
又は
R6及びR7は、一緒になって3員〜6員の場合により置換されていることもあるシクロアルキル、又はオキソ、すなわち、C=Oを形成し;
R8は、水素又は場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
R9及びR10は、それぞれ、独立して、水素又は場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;
又は
R9及びR10は、一緒になって3員〜6員の場合により置換されていることもあるシクロアルキル又はヘテロシクロを形成し;
そして
Xは、炭素原子である。
Ar1及びAr2は、それぞれ、独立して、場合により置換されていることもあるフェニル及び場合により置換されていることもあるピリジルから成る群より選択され;
R1は、水素、場合により置換されていることもあるC1−C6アルキル、及び−COR1aから成る群より選択され;
R1aは、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
R2及びR3は、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
又は
R2及びR3は、一緒になって3員〜6員の場合により置換されていることもあるシクロアルキルを形成し;
R4及びR5は、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
上式で、
R6及びR7は、それぞれ、独立して、水素及び場合により置換されていることもあるC1−C6アルキルから成る群より選択され;
又は
R6及びR7は、一緒になって3員〜6員の場合により置換されていることもあるシクロアルキル、又はオキソを形成する。
態では、アルキルは、C1−C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1−C4アルキルである。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、n−オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
substituted(cycloalkyl)alkyl)”とは、本明細書中でそれ自身単独で、あるいは別の基の一部分として使用される際には、場合により置換されていることもあるシクロアルキル(下記に定義されている)置換基を有する上記に定義される、場合により置換されていることもあるアルキルを意味する。例示的な場合により置換されていることもある(シクロアルキル)アルキル基としては、その立体異性体を含む、下記:
の一部分として使用される際には、1つ、2つ又は3つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する上記に定義される、場合により置換されていることもあるアルキルを意味する。一実施形態では、アラルキルは、2つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルは、1つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルは、アリール(C1−C4アルキル)である。別の実施形態では、アリール(C1−C4アルキル)は、2つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施形態では、アリール(C1−C4アルキル)は、1つの場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。例示的なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェニルエチル、(4−フルオロフェニル)エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル(すなわち、Ph2CH−)、ジフェニルエチル(Ph2CHCH2−)などが挙げられる。
cycloalkyl)”とは、本明細書中でそれ自身単独で、あるいは別の基の一部分として使用される際には、上記に定義されているシクロアルキルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド又はスルホンアミドより、独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。用語“場合により置換されていることもあるシクロアルキル(optionally substituted cycloalkyl)”はまた、上記に定義されるシクロアルキルが場合により置換されていることもあるアリールと縮合している場合もありうることを意味する。例示的な場合により置換されていることもあるシクロアルキル基としては、
heteroaryl)”とは、本明細書中でそれ自身単独で、あるいは別の基の一部分として使用される際には、上記に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド又はスルホンアミドより、独立して選択される、1〜4個の置換基、通例、1又は2個の置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。一実施形態では、場合により置換されていることもあるヘテロアリールは、1個の置換基を有する。別の実施形態では、置換基は、場合により置換されていることもあるアリール、アラルキル、又は場合により置換されていることもあるアルキルである。別の実施形態では、置換基は、場合により置換されていることもあるフェニルである。任意の利用可能な炭素原子又は窒素原子が置換されうる。例示的な、場合により置換されていることもあるヘテロアリール基としては、下記:
換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rdは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Reは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rfは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rgは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリール;そしてRhは、水素、−CN、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールである]より、独立して選択される、1〜4個の置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。置換基は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子上に存在することができる。例示的な置換されたヘテロシクロ基としては、以下:
(2010); Sawyers, C.L., Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology LXX:
479 (2005); 及び Vande Woude, G.F. et al., Clinical Cancer Research 10: 3897 (2004)参照。
方法
患者
ミシガン大学総合がんセンター(the University of Michigan Comprehensive Cancer Center)で2005年3月〜2009年10月の間に、この試験で解析される109例のAMLの症例が登録された。この試験はミシガン大学治療審査委員会(the University of Michigan Institutional Review Board (IRBMED #2004-1022))によって承認され、書面によるインフォームドコンセントが登録前に全ての患者から得られた。
AML患者から末梢血単核細胞がフィコールグラジエント遠心法(Ficoll gradient centrifugation)(GE Healthcare)によって単離され、10%DMSOを含むFCSにアリコートし、そして液体窒素中に凍結保存した。ネガティブ選択を用いてAML芽球の精製のために、AML患者由来の凍結保存したPBMC(末梢血単核細胞)を洗浄し、そして遠心分離によって回収し、次いで製造業者の推奨に従って、抗ヒトCD3(Miltenyi Biotec #130-050-101)、抗ヒトCD14マイクロビーズ(芽球がCD14発現に対して陰性であった場合;Miltenyi Biotec #130-050-201)、抗ヒトCD19(芽球がCD19発現に対して陰性であった場合;Miltenyi Biotec #130-050-301)及び抗ヒトCD235a(Miltenyi Biotec #130-050-501)で処理をした。細胞懸濁液をAML芽球での負の濃縮をするためにMiltenyi MACS分離LSカラム(#130-042-401)に通した。すべての芽球プレップ(blast preps)を純度のためにサイトスピン分析した。このスキーマでは、常に90%より高い純度の芽球になった。
上記に述べられている方法を用いて>90%純度に濃縮した芽球を、2.5×105細胞において、血清補充RPMI培地中、MDM2阻害剤MI−219及びMI−63の種々の濃度(0.625〜20μMの範囲)の存在下、最終容量100μlで40時間にわたってインキュベートした。アポトーシス及びネクローシスを、アネキシンV/PI FACSベースでの読み出し及びその後、未処理並列培地における自然死滅率に正規化した値を用いて、式[%(生存)=%(処理試料の平均生存)/%(対の非処理試料の平均生存)]に従って、それぞれの処理芽球アリコートに対して測定した。
上記に述べられている方法を用いて>90%純度に濃縮した芽球を、DMSO、又は0.5μM 5−アザシチジン(A2385, Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO)を用いて48時間にわたってインキュベートした(5−アザシチジンは24時間ごとに補充した)。インキュベーションの最後の12時間の間、芽球を更にアリコートし、0.3μM トリコスタチンA(#9950, Cell Signaling Technology, Danvers, MA)、又はDMSOで処理した。48時間のインキュベーションの最後に、それぞれの4つの別個に処理した芽球のサブグループを、MI−219(0、2.5、5及び10μMの終濃度)で40時間にわたって処理し、引き続いてアポトーシスのアネキシンV/PI FACSベース解析を行なった。並列して芽球アリコートを、48ウェルプレートのウェルあたり1mlの培地中に106細胞にて培養し、そして10μM MI−219又は溶媒で8時間処理した。芽球を回収し、溶解し、そしてタンパク質をイムノブロッティングのために記載のように調製した。
RNAを、トリゾル試薬を用いてAML症例由来のFACSによりソーティングした芽球から調製し、そして50μl DEPC処理水中で再懸濁した。20μlの相補的DNAは、スーパースクリプトIIIファーストストランド合成キット(Superscript III first strand synthesis kit)(Invitrogen)及びランダムプライミング法を用いて約50ngのRNAから作成された。プライマー及びTaqManベースプローブは、アプライドバイオシステムズ(Applied Bio-systems)から購入した(応需型プライマー:Primers-on-demand)。プライマー/プローブ混合物には以下が含まれる:p53(Hs_00153349_m1)、MDM2(Hs_01066930_m1)、MDM4(Hs_00159092_m1)及びHu PGK1。
野生型p53エクソン5−9を持つ原発性AML症例を、MI−219に対するIC50値に従って位置づけし、高いIC50値(IC50>10μM)を有する15症例、及び低いIC50値(IC50値<2μM)を有する15症例が更なる解析のために選択された。芽球を上記に説明されている如く精製し、次に、10μM MI−219、10μM ヌトリン−3、溶媒を加えて8時間培養するか、あるいは5グレイの電離放射線で処理した。細胞を処理後回収し、洗浄・溶解緩衝液(detergent lysis buffer)(50mM Tris pH7.5,100mM NaCl,2mM EDTA,2mM EGTA,1% Triton X−100,20mM NaF,1mM オルトバナジン酸ナトリウム(#13721-39-6 Alfa Aesar),1mM フェニルメタンスルホニルフルオリド(Pierce)、ホスファターゼ阻害剤カクテルI(P2850, Sigma-Aldrich)及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(P8340, Sigma-Aldrich))中に溶解し、タンパク質を分画し、そしてp53に対する抗体(Ab-6, clone DO-1、 Calbiochem)及びアクチン(AC-15, Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO)でイムノブロッティングのために調製をした。ポジティブコントロールライセートを、10μMにて8時間、MI−219で処理したAML細胞株MOLM−13から作成し、そしてこうしたライセートのアリコートをあらゆるイムノブロットで原発性症例のライセートと同時に作動させた。従って、こうしたMOLM−13ライセートは、ブロット間のバンド強度比較(blot-to-blot band intensity comparisons)の内部標準として機能した。次に、こうした実験からの残りのライセートは、ヒトMDMX(A300-287A, Bethyl Laboratories, Montgomery, TX)、MDM2(Ab-1, clone IF2, Calbiochem)、p21(clone SX118, BD Biosciences)及びアクチンに対する抗体を用いてイムノブロッティングのために調製をした。
SNP6.0アッセイが製造業者の推奨プロトコールに従って行なわれた。それぞれの芽球及び口腔内試料のアフィメトリクスCELファイル(Affymetrix CEL files)が、イニシャルクオリティーコントロールのためのアフィメトリクスジェノタイピングコンソールソフトウェア(Affymetrix Genotyping Console software)を用いて解析され、引き続いて、アフィメトリクス“Birdseed”アルゴリズムを使用して、テキスト形式でtab-delimited SNPコールファイル(tab-delimited SNP call files)を作成した。このレポートに含まれている試料の全群のコール率は、94.93%〜99.45%であり、平均コール率は98.33%であった。試料コピー数ヒートマップディスプレイは、64ビットオペレーティングシステム環境(64-bit operating system environment)に適合したフリーに利用可能であるソフトウェアdChipの使用によってCELファイルから得られた(Lin, M., Bioinformatics 20:1233-1240 (2004))。LOHの機能的、かつ実際的なディスプレーを作成するために、二段階の内部で開発されたJavaべースのソフトウェア解析システムが使用された。プレ−LOHユニフィケーションツール(Pre-LOH Unification Tool)(PLUT)は、Affy6.0SNPアレイデータ(Ross, C.W. et al., Clin. Cancer Res.13: 4777-4785 (2007)に適応することができるLOHツールバージョン2(LOH tool version 2)、LOHツールの最新バージョン(updated version of the LOH tool)に組み込む前に、すべての各患者SNPコールをそれらのそれぞれのdbSNP rs ID番号及びゲノムの物理的位置に合せるのに役立った。対の試料間のLOH解析の場合には、LOHツールバージョン2内のフィルターセッティングが使用され、それが3000塩基対の別のそうしたコール内に存在する場合に限り、LOHとしてそれぞれの対のSNPコールの可視化が可能となった。このステップでは、多くの正しくない、散発的に分布したシングルLOHコール(single LOH calls)はプラットフォームノイズのため除去された。
増幅及びヒトNPM1のエクソン12、ヒトFlt3のエクソン13−15及び20、N−ras及びK−rasのエクソン2及び3、及びヒトp53のエクソン5−9及び隣接するイントロン配列をシーケンシングするためのプライマーが、プライマー3プログラムを用いて設計された(http://frodo.wi.mit.edu/cgi-bin/primer3/primer3_www.cgi)。PCR産物が、テンプレートとして高純度の芽球細胞からRepli-g(Qiagen)-amplified DNAを用いて生成された。増幅は、Taqポリメラーゼを用いて行なわれた。PCRアンプリコンが、エキソヌクレアーゼ/シュリンプ由来アルカリホスファターゼ法(USB)を用いて、インターナルネスティドシーケンシングプライマー(internal nested sequencing primers)で直接シーケンシングのために調製された。変異検出(SoftGenetics LLC, State College, PA)ソフトウェアが実験配列とRefseq GenBank又はゲノム配列とを比較するため、そしてシーケンストレーシングを目視による検査によって比較するために使用された。変異は、テンプレートとして対の患者の口腔内DNAを用いて確認された。
二項分類(例えば、薬物感受性と遺伝子変異状態)の関連を、対数オッズ比を用いて評価した。平均IC50値を、2標本t検定を用いて試料グループ間で比較した。すべての統計検定の結果がZスコア及び両側p値として報告された。
患者特性
この試験で解析された109人のAML患者の特性が表1にまとめられている。解析された109人のAML症例のうちで、90人(83%)は、以前は処置を施されておらず、19人(17%)は、試験登録において以前にも処置が施されていた(再発)。70%、14%、及び16%が、原発性、二次性、又は処置関連AML(tAML)であり、そして12症例では、p53エクソン5−9変異を有していた。
MDM2阻害剤処置に対する一次性抵抗性は成人AMLに共通である
エクソビボにおけるAML芽球でのMDM2阻害剤媒介性アポトーシス細胞死の有効性を評価するために、109のAML標本(エクソン5−9のエクソン配列解析により野生型p53を有する97及びp53変異を有する12)からの芽球を>90%純度に精製し、そして細胞アリコートをMDM2阻害剤MI−219(N=109)及びMI−63(N=60)の増加する濃度で40時間インキュベートした。次に処理試料のアポトーシス細胞分画をアネキシンV−PI−ベースFACS解析によって定量化し、そして対の未処理細胞の測定値に対して正規化した。図1A及び1Bから理解できるように、変異したp53エクソン5−9のmRNA発現(赤)又は存在しないp53mRNA発現(absent p53 mRNA expression)(緑)を有するすべてのAML症例において、MDM2−阻害剤処置に対して抵抗性が示され、以前の知見と合致した(Kojima, K. et al, Blood 106: 3150-3159 (2005); Saddler, C. et al., Blood 111: 1584-1593 (2008))。
AML細胞株でのMDM2阻害剤に対する感受性及び抵抗性の様々な程度
次に、MI−219の19AMLにより誘導された細胞株でのアポトーシスを誘導する能力が評価された。データは、図2及び表2にまとめられている。
野生型p53エクソン5−9を有するAMLにおけるMDM2阻害剤に対する一次性抵抗性の明確なメカニズムの根拠
損なわれていないp53がMDM2阻害剤感受性にとって極めて重要であることを考慮して、初代AML芽球におけるp53タンパク質発現レベル解析が行なわれた。野生型p53エクソン5−9を有している原発性AML症例を、MI−219に対するIC50値に従って位置付けし、高いIC50値(IC50>10μM)を有している15症例、及び低いIC50値(IC50値<2μM)を有している15症例が更なる解析のために選択された。精製した芽球を未処置のままにするか、あるいはMI−219(10μM)、ヌトリン3(10μM)、又は1回の5グレイ線量の外部照射によって8時間処置した。こうした芽球から作成した細胞ライセートを抗p53抗体及び抗アクチン抗体を用いるイムノブロッティングのために調製した。更に、MI−219処理AML細胞株MOLM13に由来するライセートのアリコートを各ブロットで解析して、バンド強度のブロット間の比較(blot-to-blot comparisons)を可能にした。
トリコスタチンA及びアザシチジンを用いることによる、存在しないp53(Absent p53)発現を有する抵抗性芽球の処置はp53発現を誘導しない
存在しないp53mRNA発現を有しているAMLにおけるエピジェネティックなp53遺伝子サイレンシングの根拠を得ようとする試みで、更なる解析のために存在しないか、あるいは極めて低レベルのp53 mRNAを含む凍結保存細胞の利用可能性に基づいて、4つのAML症例が選択され、そして精製芽球をトリコスタチンA及びアザシチジン(単独又は組み合わせて)で処置し、引き続いてMI−219で処置した。こうした実験の読み取りは、アポトーシスを受ける芽球部分であり、そして処置後のp53タンパク質レベルであった。図1に詳述した如く、こうした芽球における可逆的なエピジェネティックなp53遺伝子サイレンシングの根拠は見出せなかった。
MDM2及びMDMXの様々な発現レベルは、AMLにおけるMDM2阻害剤に対する抵抗性の説明とはならない
p53タンパク質の2つの重要なレギュレーターであるMDM2及びMDMXの発現レベルでは、野生型p53エクソン5−9を持っている、AML症例におけるMDM2阻害剤処置に対するIC50値の観察された差異及びp53タンパク質レベルの観察された差異を説明できた。こうした仮説を試験するために、全AMLコホート中の正規化されたMDM2及びMDMX mRNAレベルを最初に測定した。次に、こうしたmRNAレベルを、野生型p53エクソン5−9を持っている全てのAML症例におけるMDM2阻害剤媒介性アポトーシスに対するIC50値と相互に関連させた(図4A及び4B)。
後天性片親性ダイソミー(コピーニュートラルLOH)はAMLにおいてよく起こることであり、そしてp53変異又は存在しないp53の発現にしばしば関連している
AMLにおけるp53遺伝子状態に関する追加の情報を得るために、110のAML症例からの超高純度のAML芽球集団起源のDNA試料を解析し、そして超高密度アフィメトリクス6.0SNPアレイ(ultra high density Affymetrix 6.0 SNP arrays)を用いて、後天性染色体コピー数変化及びLOHのために口腔内DNAのペアリングをした。
FLT3−ITDは、AMLにおけるMDM2阻害剤処置に対する感受性増強に関連している
上記に説明されているMDM2阻害剤に対するエクソビボにおける感受性の解析によって、MDM2阻害剤媒介性アポトーシスに極めて感受性のある多くの症例が明らかとなった。MDM2阻害剤感受性の増大に相関しているであろうマーカーの特定が追跡された。Flt3及びNPM1(AMLにおいて、この2つは最もよく起こる変異遺伝子)に焦点をあてると、Flt3−ITD又はNPM1エクソン12変異の存在又は不存在は、野生型p53エクソン5−9を持つ全てのAMLにおいて最初はMI−219 IC50値と相関していた。このAMLコホートは、25パーセンタイル、又は50パーセンタイルのどちらかで繰り返して二分され(それぞれ、1.78μM及び3.2μMの閾値 IC50値の相当する)、そしてそれぞれ、変異したFlt3(FLT3−ITD)又はNPM1の存在の場合にZスコアを決定した。この解析から、Flt3−ITDは、感受性のあるAML症例において有意に多発して表面化し、25パーセンタイル及び50パーセンタイル解析に対し、それぞれ、1.91(p=0.06)及びZ=2.26(p=0.02)のZスコアであった。19のFlt3−ITD変異AML症例のうちで11例(58%)及び19のFlt3−ITD変異AML症例のうちで13例(68%)が、MDM2阻害剤に対して、それぞれ、<2μM及び<2.25μMのIC50値を有していた。
702-712 (2008))、又はii)p53によって制御されるアポトーシスネットワークの欠陥。p53アポトーシスネットワークの欠陥の後者の起こりうる可能性に関しては、p53誘導後の、アポトーシス応答に関連する様々なp53誘導性遺伝子に対して相対的に重要な定量分析が利用可能ではないことに注目することが重要である。細胞のRITA処置(但し、ヌトリン処置ではない)のセッティングでは、最近、p21のダウンレギュレーションにより、p53によって誘導されるアポトーシスと細胞周期停止の間の切り替えが可能となることが証明されている(Enge, M. et al., Cancer Cell 15: 171-183 (2009))。
MV4−11及びMOLM−13AML細胞株に対する細胞増殖抑制及び細胞毒性作用
チャート3の化合物を2つのAML細胞株:MV4−11及びMOLM−13(供給源:The DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,それぞれ、レファレンス DSMZ ACC554及びDSMZ ACC102)に対するそれらの細胞増殖抑制及び細胞毒性作用を評価した。こうした細胞株の双方は、FLT3 ITD変異を有している。(Quentmeier, H. et al. Leukemia 17:120-124 (2003))。増殖阻害アッセイの場合、細胞を96ウェルフォーマットでチャート2の化合物と共に96時間インキュベートした。細胞播種条件をこのアッセイフォーマットにおける有意な細胞増殖が得られるように適合させた。増殖阻害アッセイをセルタイター−グロ蛍光キット(Celltiter-Glo Luminescent kit)(Promega)を用いて行なった。IC50値(増殖阻害パーセントが試験化合物の最大阻害作用の半分に等しい濃度)を算出し、そして双方の化合物の場合、2つのAML細胞株において10nMと100nMの間の範囲であった。
Claims (18)
- 白血病に罹患している患者を処置する方法であって、
治療的に有効な量のMDM2阻害剤を、患者の細胞が活性化変異を有しているFLT3を含んでいる患者に投与することを含んでなる、上記方法。 - MDM2阻害剤で処置する白血病に罹患している患者を選択する方法であって、
(a)患者から生体試料を得る工程;
(b)該生体試料が活性化変異を有しているFLT3を含むかどうかを決定する工程;及び
(c)該生体試料が活性化変異を有しているFLT3を含む場合に、処置する患者を選択する工程;
を含んでなる、上記方法。 - 更に、治療的に有効な量のMDM2阻害剤を患者に投与する工程を含んでなる、請求項2に記載の方法。
- 白血病に罹患している患者の処置アウトカムを予測する方法であって、
(a)患者から生体試料を得る工程;及び
(b)該生体試料が活性化変異を有しているFLT3を含むかどうかを決定する工程;を含んでなり、
ここで、活性化変異を有しているFLT3の検出は、治療的に有効な量のMDM2阻害剤を患者に投与することが良好な治療応答を引き起こすことになることを示す、上記方法。 - 白血病に罹患している患者を処置する方法であって、
(a)患者から生体試料を得る工程;
(b)該生体試料が活性化変異を有しているFLT3を含むかどうかを決定する工程;及び
(c)該生体試料が活性化変異を有しているFLT3を含む場合に、治療的に有効な量のMDM2阻害剤を患者に投与する工程;
を含んでなる、上記方法。 - 該生体試料が血球を含んでなる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 更に、該生体試料が1つ又はそれより多いp53変異を含むかどうかを決定する工程を含んでなる、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- FLT3活性化変異が遺伝子内縦列重複である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 白血病が急性骨髄性白血病である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- MDM2阻害剤がスピロオキシインドールMDM2阻害剤である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の抗がん剤が患者に投与される、請求項1又は3〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の抗がん剤がFLT3阻害剤である、請求項13に記載の方法。
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