ES2342854T3 - Derivados de oxindol como agentes anticancerosos. - Google Patents

Derivados de oxindol como agentes anticancerosos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en que X se escoge del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, nitro, metilsulfonilo, sulfonamido y ciclopropilo, V se elige entre hidrógeno o halógeno, Y se elige entre **(Ver fórmula)** R2 se escoge del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, R6 se escoge del grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, R9 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido, y en el caso de R2 y R9 éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo o heterociclo sustituidos o sin sustituir, los cuales están escogidos del grupo formado por **(Ver fórmula)** donde R10 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxilo, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2, R11 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)2-carbonilo, R12 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N-(alquilo inferior)2-carbonilo, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2, R13 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), hidroxilo, CN, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)2-carbonilo, donde el término "alquilo inferior" - solo o en combinación con otros términos - se refiere en esta reivindicación y en las reivindicaciones secundarias a tales grupos de 1 hasta 6 átomos de carbono, W es O, N o un enlace simple, n es 1-3, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea O-bencil-3-bencil-dioxindol.

Description

Derivados de oxindol como agentes anticancerosos.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en que
X se escoge del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, nitro, metilsulfonilo, sulfonamido y ciclopropilo,
V se elige entre hidrógeno o halógeno,
Y se elige entre
2
R^{2} se escoge del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, R^{6} se escoge del grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
R^{9} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido,
y en el caso de R^{2} y R^{9} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo o heterociclo sustituidos o sin sustituir, los cuales están escogidos del grupo formado por
3
donde
R^{10} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{11} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo,
R^{12} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N-(alquilo inferior)_{2}-carbonilo, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{13} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), hidroxilo, CN, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo,
W es O, N o un enlace simple,
n es 1-3,
y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea O-bencil-3-bencil-dioxindol.
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La p53 es una proteína supresora de tumores que juega un papel primordial en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y evita la propagación de clones celulares permanentemente dañados, induciendo la detención del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular la p53 es un factor transcriptor capaz de activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular que está fuertemente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control retroalimentado. La MDM2 puede fijar p53 e inhibir su capacidad de transactivar genes regulados por p53. Asimismo, la MDM2 interviene en la degradación de p53 dependiente de ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando así el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control retroalimentado asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantengan a un bajo nivel en las células de proliferación normal. La MDM2 también es un cofactor de la E2F, que tiene un papel principal en la regulación del ciclo celular.
La relación de MDM2 a p53 (E2F) se desregula en muchos cánceres. Se ha demostrado que los defectos moleculares que a menudo se producen en el locus p161NK4/p19ARF, por ejemplo, afectan a la degradación proteica por MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales con p53 de tipo natural debería causar acumulación de p53, parada del ciclo celular y/o apoptosis. Por lo tanto los antagonistas de MDM2 pueden ofrecer un nuevo enfoque para la terapia del cáncer, bien como agentes simples o combinados con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia ha sido demostrada por el uso de distintas herramientas moleculares para inhibir la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se une también a la E2F mediante una región fijadora conservada como p53 y activa la transcripción de ciclina A dependiente de E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 podrían tener efectos en las células mutantes p53.
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Se prefieren los compuestos en que Y es
4
R^{1} y R^{5} se escogen independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido,
y en el caso de R^{1} y R^{5} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir,
R^{2} se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo o cicloalquilo sustituido,
R^{6} es un fenilo sustituido con halógeno en posición meta,
X es Cl o Br,
V es hidrógeno,
W es un enlace,
n es 1 y
m es 1-3.
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También se prefieren los compuestos en que Y es
5
R^{2} es
6
R^{1} y R^{5} se escogen independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido,
y en el caso de R^{1} y R^{5} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir,
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} se escogen del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior y cicloalquilo,
R^{9} es hidrógeno,
R^{6} es un fenilo sustituido con halógeno en posición meta,
X es Cl o Br,
V es hidrógeno,
W es un enlace,
n es 1 y
m es 1-3.
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Además se prefieren los compuestos inmediatamente anteriores en que
R^{7} = H,
R^{8} = H,
R^{3} se elige entre halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, y
R^{4} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.
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Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,6-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-etil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroximetil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-difluorometoxi-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-difluorometoxi-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-trifluorometil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(3-acetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-fenilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-benzonitrilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-trifluorometil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-3-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4,5-trifluoro-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclobutilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-il]-piperidin-3-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1R)-hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-tiomorfolin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclopropilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de terc-butilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acético,
rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acetato de etilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acético,
rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-1,3-diisopropilurea,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-oxo-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-morfolin-4-iletil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(1,1-dimetil-propil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-piperidin-1-il-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-furan-2-ilmetil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-(2R)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-butírico,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{(6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-fenil-amino)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida,
rac-{(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoil}-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{(1S)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-3-metil-butilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-(2-hidroxietil)-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-fenil-acetamida,
rac-N-terc-butil-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de metilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-isopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-fenil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida,
rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo-3-il]-fenilamino}-acetil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-piperidin-1-il-acetamida,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-fenilpropion-amida,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-3-fenil-propionamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-piperazin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxílico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-(4-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperazin-1-il)-nicotino-nitrilo,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-morfolin-4-iletil)-amida,
rac-({1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-amino)-acetato de etilo,
rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-1-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-morfolin-4-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclopropilmetil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazine-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-metoxi-etil)piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-hidroxi-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-acetamida,
rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-3-il]-(3-metoxifenil)-amino]-acetato de etilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-dimetoxi-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxil-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-difluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-dimetoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N,N'-dimetil-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-metil-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-ciclobutilamida,
rac-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de etilo,
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico,
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetra-hidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-etinil-benzoico,
ácido rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
rac-3-[5-bromo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-etinil-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-3-isopropil-benzoico,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-etinil-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-isopropil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropil-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencenosulfonilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-benzoico,
rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acetamida,
rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metanosulfonamida,
rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-acetamida,
rac-3-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-1,1-dimetilurea,
rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-morfolin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-ciclobutanocarboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxibenzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metoxi-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-metoxi-2-(morfoline-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzamida,
rac-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3,5-dicloro-2-(morfoline-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-benzamida,
rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-cloro-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-3-metoxi-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-3-metoxi-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metoxi-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((3-cloro-fenil)-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-isopropil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acetato de etilo,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-acético,
rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acetato de etilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acético,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acético,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-etoxi-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-etoxi-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico,
ácido rac-5-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-5-metil-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3,5-dimetil-benzoico,
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida,
rac-2-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropil-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-acetamida,
rac-N-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-piperidin-4-il-acetamida,
rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-{2-[(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-metil]-5-bromo-fenilamino}-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-(5-bromo-2-ciclobutilaminometil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(5-bromo-2-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(5-bromo-2-hidroximetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,
rac-N-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-etil)-acetamida,
rac-3-{5-bromo-2-[(2,2-difluoro-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2-difluoro-etil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida,
rac-3-{5-bromo-2-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[5-cloro-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-metil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-N-(3-imidazol-1-ilpropil)-benzamida,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-benzamida,
rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclopentil-acetamida,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentilamino}-acético,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acético,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(ciclobutil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclopentil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(cicloheptil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-2,4-dimetil-pentanoíl-ciclopropilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclobutilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclopentilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclohexilamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acetamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de metilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acético,
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-metil-acetamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclohexilamida,
rac-1-[6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carbonil]-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-1',3'-dihidro-[1,3']
biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-fluoro-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-metil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-4-fluoro-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-fluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-fluoro-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclohexil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-acético,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclopentil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona,
ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexanocarboxílico,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2-metilciclohexil)-amino]-N-ciclobutilacetamida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexanocarboxil-ciclobutilamida,
rac-3-[1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopropilmetil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amino]-ciclo-butil-acetamida,
rac-2-{(R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[(6-cloro-3-ciclohexilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperazin-1-il]-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-dimetilamida,
rac-2-{sec-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(isopropil-{2-[4-(2-metano-sulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-metano-sulfonil-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(2-metano-sulfonil-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{isopropil-[2-(4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{terc-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-N-[1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-il]-metanosulfonamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutilacetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((1,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((2,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En la descripción, ahí donde esté indicado, los diversos grupos pueden estar sustituidos con 1-5 o preferiblemente 1-3 sustituyentes escogidos independientemente del grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}.
Los sustituyentes preferidos para los anillos alquílicos, arílicos, heteroarílicos y heterocíclicos son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, incluyendo los grupos de 1 hasta aproximadamente 7 átomos de carbono. En algunas formas de ejecución los sustituyentes alquílicos pueden ser de alquilo inferior. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos alquilo cabe mencionar metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Tal como se usa aquí, "cicloalquilo" quiere decir cualquier sistema monocíclico o policíclico estable formado solamente por átomos de carbono, cuyos anillos sean saturados, y el término "cicloalquenilo" quiere decir cualquier sistema monocíclico o policíclico estable constituido solamente por átomos de carbono, con al menos un anillo parcialmente insaturado. Como ejemplos de cicloalquilo cabe citar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos como el [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos como el [4.3.0]biciclononano, y biciclodecanos como el [4.4.0]biciclodecano (decalina), o espirocompuestos. Como ejemplos de cicloalquenilo cabe citar ciclopentenilo o ciclohexenilo.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena recta o ramificada de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que contiene un doble enlace. Como ejemplos de dicho "grupo alquenilo" cabe citar vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
Tal como se usa aquí, el término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena recta o ramificada de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que contiene un triple enlace. Como ejemplos de dicho "grupo alquinilo" cabe citar etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Tal como se emplea en las definiciones el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.
"Arilo" significa un radical monovalente de hidrocarburo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, preferiblemente un sistema de anillo aromático de 6-10 miembros. Los grupos arilo preferidos son fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
"Heteroarilo" significa un sistema heterocíclico aromático de hasta dos anillos. Entre los grupos heteroarilo preferidos cabe mencionar tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En caso de arilo o heteroarilo bicíclico debe entenderse que un anillo puede ser arilo mientras el otro es heteroarilo y que ambos pueden estar sustituidos o no.
"Heterociclo" significa un hidrocarburo mono o bicíclico no aromático, sustituido o sin sustituir, de 5 a 8 miembros, en el cual 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo escogido entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Como ejemplos cabe mencionar pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidinilo y morfolin-4-ilo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido entre N, O y S.
"Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo arriba citados unido a un átomo de oxígeno. Como grupos alcoxi inferior típicos cabe citar metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi y butiloxi. El significado de alcoxi también incluye muchas cadenas laterales, p.ej. etoxi etoxi, metoxi etoxi, metoxi etoxi etoxi y cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej. dimetilamino etoxi, dietil-amino etoxi y dimetoxi-fosforil metoxi.
"Metilsulfonilo" indica un grupo -(SO_{2})-CH_{3}.
"Sulfonamida" o "aminosulfonilo" indica un grupo -(SO_{2})-NR'R'' en el cual R' y R'' son independientemente H o alquilo inferior.
"Dioxo-alquileno inferior" indica un ligando bidentado de la siguiente fórmula -O-alquileno inferior-O-. Estos grupos pueden formar, por ejemplo, un grupo benzodioxilo con un grupo arilo al que vayan unidos.
"Aminocarbonilo" indica un grupo -(C=O)-NHR'R'' en el cual R' y R'' son independientemente H o alquilo inferior.
"Carboxi" indica un grupo -(C=O)-O-.
"Tio-alcoxi inferior" indica un grupo -S-alquilo inferior.
"Alquilsulfonilo inferior" significa un grupo -(SO_{2})-alquilo inferior.
"Alquilcarbonilo inferior" significa un grupo -(C=O)-alquilo inferior.
"Alquilcarboniloxi inferior" indica un grupo -O-(C=O)-alquilo inferior.
"Alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo -(C=O)-O-alquilo inferior.
"Alquilcarbonilo inferior-NH" indica un grupo -NH-(C=O)-alquilo inferior.
"Alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior" significa un grupo -O-alquilenilo inferior-(C=O)-O-alquilo inferior.
"Carboxi-alcoxi inferior" indica un grupo -O-alquilenilo inferior-(C=O)-OH.
"Carbamoíl-alcoxi inferior" indica un grupo -O-alquilen-ilo inferior-(C=O)-NR'R'' en el cual R' y R'' son independientemente H o alquilo inferior.
"N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior" indica un grupo -O-alquilenilo inferior-NH(alquilo inferior).
"Benciloxi-alcoxi inferior" indica un grupo -O-alquilen-ilo inferior-O-bencilo.
"Farmacéuticamente aceptable"- tal como soporte, excipiente farmacéuticamente aceptable - significa farmacológicamente aceptable y esencialmente no tóxico para el sujeto a quien se administra el compuesto en cuestión.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que conservan la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención. Están formadas a partir de ácidos o álcalis no tóxicos apropiados, de tipo orgánico o inorgánico. Como ejemplos de sales de adición de ácido cabe citar las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como p-tolueno-sulfónico, salicílico, metanosulfónico, oxálico, succínico, cítrico, málico, láctico, fumárico y trifluoroacético. Como ejemplos de sales de adición de base cabe citar las derivadas de los hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, como por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para obtener mejor estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase p.ej. H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de liberación de fármacos] (6ª Ed. 1995) en págs. 196 y 1456-1457.
Los compuestos de la formula I, así como sus sales, que tienen al menos un átomo de carbono asimétrico pueden encontrarse en forma de mezclas racémicas o como estereoisómeros distintos. Los diferentes isómeros se pueden aislar mediante métodos de separación conocidos, p.ej. por cromatografía.
Los compuestos aquí revelados y englobados por la fórmula I pueden presentar tautomerismo. Se pretende que la presente invención comprenda cualquier forma tautómera de estos compuestos o mezclas de dichas formas y no quede limitada a una cualquiera de las formas tautómeras representadas en la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o controlar trastornos de proliferación celular, sobre todo de tipo oncológico. Estos compuestos y las formulaciones que los contienen pueden servir para tratar o controlar tumores sólidos, como, por ejemplo, los de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa, según la presente invención, aquella que es eficaz para evitar, aliviar o mejorar síntomas patológicos o para prolongar la supervivencia del sujeto sometido a tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva es práctica común del estado técnico.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto, conforme a la presente invención, puede variar dentro de amplios límites y se puede determinar del modo conocido en el estado técnico. La dosis se ajustará a los requerimientos individuales de cada caso concreto, incluyendo el o los compuestos que deben administrarse, la vía de administración, el estado y el paciente sometidos al tratamiento. Generalmente, en caso de administración oral o parenteral a humanos adultos de 70 kg de peso aproximadamente, podría ser idónea una dosis diaria de unos 10 mg hasta 10.000 mg, con preferencia de unos 200 mg hasta 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando está indicado. La posología diaria puede administrarse como dosis única o dividida, o, para la administración parenteral, en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen las que son apropiadas para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo la administración bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquier método bien conocido de la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material soporte para producir una forma simple de dosificación variará según el huésped sometido al tratamiento y también según el modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material soporte para producir una forma simple de dosificación será en general la que produzca un efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad variará desde el 1 por ciento hasta el noventa y cinco por ciento, con preferencia desde el 5 por ciento hasta el 70 por ciento, sobre todo desde el 10 por ciento hasta el 30 por ciento.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de combinar un compuesto de la presente invención con el excipiente y opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con soportes líquidos o sólidos finamente divididos, o con ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la presente invención apropiadas para la administración oral pueden ir en forma de cápsulas, sellos, sobres, píldoras, tabletas, pastillas (empleando una base aromatizada, normalmente de sacarosa y acacia o tragacanto), polvo, granulado, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como emulsión líquida del tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como elixir o jarabe, o en forma de grageas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia), y/o como colutorios y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad prefijada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
"Cantidad efectiva" significa aquella que es eficaz para evitar, aliviar o mejorar síntomas patológicos o prolongar la supervivencia del sujeto sometido a tratamiento.
"IC_{50}" se refiere a la concentración de un compuesto en concreto que se necesita para inhibir el 50% de una actividad específica medida. La IC_{50} puede medirse, entre otras formas, del modo descrito subsiguientemente.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar según los esquemas generales siguientes.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar según los siguientes esquemas generales. Los expertos habituales en la materia notarán fácilmente que los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por sustitución de los reactivos o agentes en las rutas de síntesis generales. Los materiales de partida son comercialmente asequibles o pueden sintetizarse mediante métodos bien establecidos de la literatura y conocidos de los especialistas. Por ejemplo, los materiales de partida como el oxindol 6-sustituido I se encontraron en el comercio o se prepararon partiendo del respectivo 2-nitro-fluoro o clorobenceno 4-sustituido según Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679 - 7682. La 1,3-dihidro-indol-2-ona 3-mono-sustituida II se puede sintetizar por varios métodos, incluyendo, entre otros, los de Hewawasam, P.; Erway, M.; Moon, S. L.; Knipe, J.; Weiner, H.; Boissard, C. G.; Post-Munson, D. J.; Gao, Q.; Huang, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2002, 45, 1487 - 1499 o Elliott, I. W.; Rivers, P. J. Org. Chem. 1964, 29, 2438 - 2440 y Andreani, A.; Rambaldi, M.; Locatelli, A.; Bossa, R.; Galatulas, I.; Ninci, M. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 187 - 190 (esquema 1). El oxindol I puede hacerse reaccionar con un aldehído adecuadamente sustituido, en presencia de una base y calentando en un disolvente prótico como metanol, etanol, para dar el intermedio II. La base normalmente empleada es pirrolidina o piperidina. Luego el intermedio II se puede reducir fácilmente con NaBH_{4} en metanol o etanol para dar el intermedio IV. La bromación de la posición 3 con tribromuro de piridinio se puede conseguir en terc-butanol a temperatura ambiente. El subsiguiente desplazamiento nucleófilo del bromuro por R_{2}R_{9}NH o R_{2}OH conduce al producto deseado V o VI (esquema 1).
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Esquema 1
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El intermedio de glicina modificada VIII se puede preparar por aminación reductora del material inicial de glicina VII con varios aldehídos o cetonas empleando NaCNBH_{3}. La sustitución nucleófila del bromuro en V por el intermedio VIII genera IX.
La hidrólisis de IX lleva a la formación del ácido carboxílico intermedio X. El compuesto derivado XI se puede preparar a partir del ácido X, empleando métodos de acoplamiento bien conocidos para la formación de carboxamida (esquema 2).
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Esquema 2
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De manera similar al método descrito en el esquema 1 el ácido antranílico XIII se puede preparar a partir del intermedio V y del ácido antranílico XII. XII se puede adquirir en el comercio o se puede preparar fácilmente según el procedimiento bien establecido de la literatura. Se pueden preparar varios compuestos XIV a partir del ácido XIII y de la amina R_{1}R_{6}NH, empleando métodos de acoplamiento bien conocidos para la formación de carboxamida
(esquema 3).
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Esquema 3
9 
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El análogo de sulfona XVII se puede formar a partir de los intermedios XVI y XVIII de modo similar a V del esquema 1 (esquema 4). El intermedio XVI se sintetiza en una sola etapa a partir del \alpha,\beta-insaturado XV y de diferentes aminas R_{2}NH_{2} mediante una reacción tipo adición de Michael.
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Esquema 4
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Se pueden obtener diversos derivados XXIV y XXV según el esquema general 5. El intermedio XXI se prepara en dos etapas a partir del compuesto XIX comercialmente disponible. De modo similar al método del esquema 1, el compuesto XXII se forma por desplazamiento nucleófilo del Br con XXI. La desprotección del grupo Boc con ácido trifluoroacético conduce a la amina intermedia XXIII. Después el compuesto XXIV o XXV puede prepararse por unión selectiva de un derivado de grupo acilo o sulfonilo al R_{2}NH. R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido,
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Esquema 5
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donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
Los siguientes ejemplos y referencias se ofrecen como ayuda para comprender la presente invención, cuyo verdadero alcance queda establecido en las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1a
Preparación del intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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13 
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A la mezcla de 6-clorooxindol (16,7 g, 0,1 moles) (Crescent) y 3-clorobenzaldehído (14,1 g, 0,1 moles) (Aldrich) en metanol (100 ml) se le añadió pirrolidina (7,1 g, 0,1 moles) (Aldrich) gota a gota. La mezcla se calentó luego a 70ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC el precipitado resultante se recogió y se secó para dar 20 g de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido de color amarillo brillante. MS: 291 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1b
Preparación del intermedio rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
14
Se añadió borohidruro sódico (3,0 g,79 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una suspensión de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona (19 g, 66 mmoles) (del anterior ejemplo 1a) en metanol (200 ml) y DMSO (50 ml), de tal modo que el desprendimiento de gas no fuera demasiado vigoroso. Una vez completada la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 - 1 h. Después de agregar agua (200 ml) el precipitado resultante se recogió y se secó para dar 18 g de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. MS: 293 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1c
Preparación del intermedio rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
15
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio (21,7 g, 68 mmoles) (Aldrich) en una sola porción a una solución de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (18 g, 62 mmoles) (del anterior ejemplo 1b) en t-BuOH (400 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente, agitando. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h la mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se recogió y se secó para dar 22 g de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: 371 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1d
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
16
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,27 mmoles) (del anterior ejemplo 1c), 4-propoxi-fenilamina (61 mg, 0,41 mmoles) y DIPEA (104,5 mg, 0,81 mmoles) en propan-2-ol (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Después se añadió agua (10 ml) y el producto deseado se precipitó, se filtró y se secó, para dar 98 mg de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(4-propoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido blanco. MS: 441 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,4-dicloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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17 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 452 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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18 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 443 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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19 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 443 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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20 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 441 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,6-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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21 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 419 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7
Preparación de rac-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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22 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 427 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 401 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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24 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 419 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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25 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 435 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11
Preparación de rac-3-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
26
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 480 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-etil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
27
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 411 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 13
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
28
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 441 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,18 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,24 (dd, 2H), 1,13 (d, 6H).
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Ejemplo 14
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,6-dicloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
29
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 452 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
30
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 419 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,68 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,14 (d, 1H).
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Ejemplo 16
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
31
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 467 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,86 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68(d, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,15 (d, 1H).
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Ejemplo 17
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroximetil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
32
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 413 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-difluorometoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
33
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 449 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,22 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,15 (d, 1H).
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Ejemplo 19
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-difluorometoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
34
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 449 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-trifluorometil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21
Preparación de rac-3-(4-butoxi-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 455 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22
Preparación de rac-3-(3-acetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 23
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-fenil-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona
38
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 383 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
39
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 413 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-trifluorometil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
40
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 451 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,17 (d, 1H).
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Ejemplo 26
Preparación de rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-benzonitrilo
41
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 408 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-etoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
42
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 427 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
43
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 417 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29
Preparación de rac-3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30
Preparación de rac-3-(4-bromo-3-metil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 31
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(5-fluoro-2-metilfenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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46 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 415 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 32
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,3-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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47 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-trifluorometil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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48 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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49 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 401 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 35
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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50 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 415 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 36
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-3-metilfenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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51 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 431 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4,5-trifluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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52 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 437 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,07 (dd, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,96 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 3,14 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo 38
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
53
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 417 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 39
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(5-cloro-2-metilfenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
54
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 431 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
55
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 399 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 41
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
56
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 413 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclo-hexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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57 
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La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,27 mmoles) (del anterior ejemplo 1c), ciclohexilamina (40 mg, 0,41 mmoles) y DIPEA (104,5 mg, 0,81 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Se concentró la capa orgánica combinada y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 51 mg de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco. MS: 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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58 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-metil-ciclohexilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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59 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 403 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 45
Preparación de rac-3-azetidin-1-il-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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60 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 347 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46
Preparación de ácido rac-(2R)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-3,3-dimetil-butírico 
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61 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 421 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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62 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 407 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 48
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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63 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 405 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclo-butilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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64 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-il]-piperidin-3-carboxilamida 
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65 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 418 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 51
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 391 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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67 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 377 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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68 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 363 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 54
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1R)-hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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69 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-carboxilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 418 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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71 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 390 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 57
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
72
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 470 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
73
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 521 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
74
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 395 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 60
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-tiomorfolin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 393 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclo-propilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 391 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 63
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-oxo-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
78
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 390 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,37 (dd, 2H), 2,88 (s, 4H), 2,33 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
79
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 405 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
80
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 393 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (dd, 6H).
\newpage
Ejemplo 66
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(1-ciclohexil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
81
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 417 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
82
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-3-metil-butiramida
83
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 406 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,84 (d, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,80 (dd, 6H).
\newpage
Ejemplo 69
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-butirato de metilo 
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84 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 421 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
Preparación de rac-(S)-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxilamida 
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85 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 404 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,38 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,19 (dd, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 381 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 72
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de terc-butilo 
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87 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 477 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 73
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-propilmetil-propil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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88 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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89 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 365 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 75
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino-acético
90
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 441 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,00 (dd, 2H), 3,31 (dd, 2H).
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Ejemplo 76a
Preparación del intermedio E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-benciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona
91
A la mezcla de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 4-clorobenzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en metanol (100 ml) se le añadió pirrolidina (6,55 g, 92 moles) (Aldrich) gota a gota. La mezcla se calentó luego a 70ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC, el precipitado obtenido se recogió y se secó para dar 21 g de E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-benciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido de color amarillo brillante. MS: 291 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76b
Preparación del intermedio rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
92
Se añadió borohidruro sódico (3,0 g, 79 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una suspensión de 6-cloro-3-(4-clorobenciliden)-1,3-dihidro-indol-2-ona (19 g, 66 mmoles) (del anterior ejemplo 76a) en metanol (200 ml) y DMSO (50 ml) de tal modo que el desprendimiento de gas no fuera demasiado vigoroso. Una vez completada la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h - 1 h. Después de agregar agua (200 ml) el precipitado obtenido se recogió y se secó, para obtener 18,3 g de rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. MS: 293 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 76c
Preparación del intermedio rac-3-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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93 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 371 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76d
Preparación del intermedio rac-3,5-dibromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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94 
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La solución de bromo (2,2 g, 14,4 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a la disolución de rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 6,85 mmoles) en diclorometano (50 ml). La mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para obtener 2,2 g de rac-3,5-dibromo-6-cloro-3-(4-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma sólida. MS: 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76e
Preparación de rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclo-hexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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95 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 389 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,15 (m, 5H), 1,00 (m, 5H).
\newpage
Ejemplo 77
Preparación de rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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96 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 469 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78
Preparación de rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclo-hexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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97 
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A la mezcla de 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona (41 mg, 31 mmoles) y KI (43 mg, 0,26 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió la rac-3-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,26 mmoles) preparada en el ejemplo 76c. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h se agregó agua (10 ml) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar rac 6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexil-amino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidroindol-2-ona, en forma de sólido blanco. MS: 514 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79
Preparación de rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
98
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac 6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS: 594 (M+H)^{+}; RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,42 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,33 (dd, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,00 (dd, 2H), 2,62 (d, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,57 (m, 10H), 0,90 (m, 6H).
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Ejemplo 80a
Preparación del intermedio ciclohexilamino-acetato de etilo
99
A una solución de ciclohexilamina (45 g, 0,45 moles) en diclorometano (100 ml) se le añadió lentamente bromoacetato de etilo (15 g, 0,09 moles) en diclorometano (150 ml) a 0ºC. Tras la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se lavó con agua (3 x 200 ml). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM : MeOH = 30:1), para dar ciclohexilamino-acetato de etilo en forma de aceite. MS: 186 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 80b
Preparación de rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetato de etilo
100
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac 6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 476 (M+H)^{+}; RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 1H), 6,78 (t, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,00 (m, 4H).
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Ejemplo 81
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético 
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101 
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A la mezcla de metanol (120 ml) y agua (30 ml) se añadió rac-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidroindol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetato de etilo (5 g, 105 mmoles) y KOH (0,8 g, 210 mmoles). Después de calentar la mezcla reaccionante a reflujo por la noche se concentró el producto crudo. Luego se agregó agua (100 ml). La mezcla se acidificó con HCl a pH = 4 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, para dar 4,7 g de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético, en forma de un sólido ligeramente amarillo. MS: 447 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82
Preparación de rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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102 
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A la mezcla de DIPEA (43 mg, 0,33 mmoles), HATU (64 mg, 0,17 mmoles) y 1-piperazin-1-il-etanona (22 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido rac-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético (50 mg, 0,11 mmoles). Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, el producto crudo se lavó con agua (3x10 ml). La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar 24 mg de rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco. MS: 557 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 83
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-1,3-diisopropil-urea 
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103 
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A una solución de DIC (21 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido rac-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidroindol-3-il]-ciclohexilamino}-acético (50 mg, 0,11 mmoles). Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h el producto crudo se lavó con agua (3x10 ml). La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar 21 mg de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-1,3-diisopropil-urea en forma de un sólido blanco. MS: 573 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,35 (dd, 6H), 1,15 (dd, 6H), 0,90 (m, 4H).
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Ejemplo 84
Preparación de rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 
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104 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 616 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 85
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclo-hexil-[2-oxo-2-(3-oxo-piperazin-il)-etil]-amino}-1,3-dihidroindol-2-ona
105
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 86
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclo-hexil-[2-(4-isopropil-piperazin-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
106
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 557 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 87
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-hexil-{2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
107
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 574 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 88
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida
108
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 559 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 89
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida
109
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 540 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 90
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-ciclobutilacetamida
110
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 500 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,21 (dd, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,38 (m, 12H).
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Ejemplo 91
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-(1,1-dimetil-propil)-acetamida
111
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 516 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-acetamida
112
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 531 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(1,1,3,3-tetra-metil-butil)-acetamida
113
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 558 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 94
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-[(1S)-ciclo-hexil-etil]-acetamida
114
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 556 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 95
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-piperidin-1-il-acetamida
115
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-furan-2-il-metil-acetamida
116
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 526 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (q, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,12 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida
117
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 518 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
118
Se añadió rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-piperazin-1-carboxilato de butilo (100 mg, 0,163 mmoles) a ácido trifluoroacético (1 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h el producto crudo se concentró al vacío, para dar 68 mg de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma sólida. MS: 515 (M+H)^{+}; RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,99 (m, 6H), 3,30 (m, 6H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
Preparación de ácido rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoico
119
A la solución acuosa de K_{2}CO_{3} (1,6 \mul, 1 N) se le añadió ácido (2S)-amino-4-metil-pentanoico (106 mg, 0,81 mmoles) y luego rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona (200 mg, 0,54 mmoles) en dioxano (5 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h la mezcla reaccionante se concentró al vacío. Se agregó agua (10 ml) y el producto crudo se acidificó con HCl a pH = 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM : MeOH = 80:1), para obtener 184 mg de ácido rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoico, en forma de sólido blanco. MS: 421 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,04 (s, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,93 (t, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (dd, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,90
(dd, 6H).
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Ejemplo 100
Preparación de ácido rac-(2R)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-butírico 
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120 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener el ácido rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoico. MS: 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida 
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121 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 551 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 102
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
122
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida
123
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 538 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 104
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-oxo-etil}-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
124
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 553 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
125
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 510 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 106
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-(2-hidroxietil)-acetamida
126
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 484 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 107
Preparación de rac-{(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl}-piperidin-4-carboxilamida
127
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 531 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 108
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
128
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 490 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 109
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{(1S)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-carbonil]-3-metil-butilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
129
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 532 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 110
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-(2-hidroxi-etil)-amida
130
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 464 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 111
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
131
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 504 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 112
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-ciclohexil-acetamida
132
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-fenilacetamida
133
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 114
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-fenilacetamida
134
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 115
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-fenilacetamida
135
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 116
Preparación de rac-N-terc-butil-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetamida
136
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 502 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 117
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-ciclopropil-acetamida
137
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 486 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 118
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de metilo
138
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
139
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,270 mmoles), 1-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina (75 mg, 0,324 mmol) y DIPEA (42 mg, 0,324 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. El producto crudo se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar 76 mg de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco. MS: 520 (M+H)^{+}. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,584 (s, 1H), 7,493 (d, 2H), 7,240 (d, 1H), 7,081 (t, 2H), 7,011 (t, 1H), 6,908 (d, 3H), 6,766 (d, 1H), 6,684 (d, 1H), 3,431 (d, 1H), 3,329-3,206 (m, 5H), 2,947 (t, 4H).
\newpage
Ejemplo 120
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
140
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 486 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 121
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
141
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 452 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 122
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclohexilacetamida
142
La mezcla de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acético (70 mg, 0,159 mmoles), ciclohexilamina (19 mg, 0,191 mmoles) EDC.HCl (36 mg, 0,191 mmoles), HOBt (26 mg, 0,191 mmoles) y DIPEA (25 mg, 0,191 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla reaccionante se concentró y el residuo se purificó por cromatografía, para obtener 45 mg de rac-2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida en forma de un sólido amarillo. MS m/z 522 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 123
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-isopropilacetamida
143
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopentilacetamida
144
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopropilacetamida
145
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 480 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 126
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-fenil-acetamida
146
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 516 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
147
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 567 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 128
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclobutilacetamida
148
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 494 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 129
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida
149
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
Preparación de rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo-3-il]-fenil-amino}-acetil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
150
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 609 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 131
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-piperidin-1-il-acetamida
151
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 523 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 132
Preparación de ácido rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-fenil-propiónico
152
A una solución acuosa de NaOH (1 N, 10 ml) a 0ºC se le añadió ácido L-2-amino-3-fenil-propiónico (1,47 g, 8,92 mmoles) y luego solución de 3,6-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (3 g, 8,1 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 h, la solución se concentró y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-fenil-propiónico. MS m/z 455(M+H)^{+}.
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Ejemplo 133
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-fenil-propionamida
153
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 552 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 134
Preparación de rac-3-[(1S)-bencil-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
154
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 538 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 135
Preparación de rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-3-fenil-propionamida
155
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 498 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 136
Preparación de rac-3-{(1S)-bencil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
156
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 567 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 137
Preparación de rac-1-{(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-fenil-propionil}-piperidin-4-carboxilamida
157
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-N-ciclohexil-acetamida. MS m/z 565 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 138
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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158 
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La mezcla de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acético (70 mg, 0,159 mmoles), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (36 mg, 0,191 mmoles), EDC.HCl (36 mg, 0,191 mmoles), HOBt (26 mg, 0,191 mmoles) y DIPEA (42 mg, 0,191 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla reactiva se concentró y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después se concentró la solución y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar 5,8 g de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido amarillo. MS m/z 509 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 139
Preparación de rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 
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159 
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La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1 g, 2,703 mmoles), piperazin-1-carboxi-lato de terc-butilo (0,604 g, 3,24 mmoles) y DIPEA (0,419 g, 3,24 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla reactiva se concentró y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, para dar 1,1 g de rac-4-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. MS m/z 476 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 140
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-piperazin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
160
La mezcla de rac-4-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 1,89 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Luego la solución se concentró y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, para obtener 0,6 g de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-piperazin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido amarillo. MS m/z 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 141
Preparación de rac-3-(4-benzoíl-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
161
La mezcla de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-piperazin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,266 mmoles), cloruro de benzoílo (37 mg, 0,266 mmoles) y DIPEA (34 mg, 0,266 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se concentró la mezcla y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 29 mg de rac-3-(4-benzoíl-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona en forma de un sólido de color ligeramente anaranjado. MS m/z 480 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 142
Preparación de rac-3-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
162
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-(4-benzoíl-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 516 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 143
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
163
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener la rac-3-(4-benzoíl-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 144
Preparación de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico
164
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (740 mg, 2 mmoles), ácido 3-aminobenzoico (301 mg, 2,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó durante 0,5 h y después se vertió en agua (100 ml). La disolución resultante se acidificó con ácido acético y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y se secó, para dar ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico, en forma de un sólido amarillo pálido. MS m/z 425 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 145
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico
165
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento utilizado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS m/z 425 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 146
Preparación de ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxílico 
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166 
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A la mezcla de ácido piperidin-3-carboxílico (600 mg, 4,5 mmoles) y NaOH (360 mg, 9 mmoles) en agua (5 ml) y dioxano (5 ml) se agregó rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,1 g, 3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyó con agua (30 ml). La disolución resultante se neutralizó a pH = 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, para dar ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxílico. Rendimiento: (0.9 g, 71%). MS: [M-H]^{-} = 417.
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Ejemplo 147
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 
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167 
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La mezcla de ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico (60 mg, 0,14 mmoles), 1-metil-piperazina (56 mg, 0,56 mmoles) y EDCI (54 mg, 0,28 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. La mezcla reactiva se purificó por HPLC preparativa, para dar rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona en polvo. RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,21-6,74 (m, 9H), 6,49 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,80-3,45 (br, 8H), 3,28-3,15 (q, 2H), 2,66 (s, 3H). MS: [M+H]^{+} = 509.
\newpage
Ejemplo 148
Preparación de rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona
168
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 537.
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Ejemplo 149
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
169
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 553.
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Ejemplo 150
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
170
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 539.
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Ejemplo 151
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona
171
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 537.
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Ejemplo 152
Preparación de rac-1-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperidin-4-carboxilamida
172
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 529.
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Ejemplo 153
Preparación de rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
173
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 529.
\newpage
Ejemplo 154
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
174
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 488.
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Ejemplo 155
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
175
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 539.
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Ejemplo 156
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
176
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 501.
\newpage
Ejemplo 157
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
177
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 531.
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Ejemplo 158
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
178
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 545.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
179
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 496.
\newpage
Ejemplo 160
Preparación de rac-6-(4-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperazin-1-il)-nicotinonitrilo
180
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 589.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidroindol-2-ona
181
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 564.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
Preparación de rac-3-{3-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
182
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 605.
\newpage
Ejemplo 163
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
183
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 565.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
184
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 631.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona
185
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 545.
\newpage
Ejemplo 166
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-hidroxi-etil)-amida
186
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
187
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 492.
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Ejemplo 168
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida
188
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 531.
\newpage
Ejemplo 169
Preparación de rac-({1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-amino)-acetato de etilo
189
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 504.
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Ejemplo 170
Preparación de rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida
190
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 537.
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Ejemplo 171
Preparación de rac-1-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida
191
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 537.
\newpage
Ejemplo 172
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
192
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 553.
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Ejemplo 173
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona
193
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 496.
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Ejemplo 174a
Preparación del intermedio (3S)-(cloro-carbonil-amino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
194
A una disolución de trifosgeno (3 g, 10 mmoles) en diclorometano (150 ml) a -10ºC se le añadió piridina (1,6 ml, 20 mmoles) y después una solución de (S)-3-amino-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 20 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Luego la mezcla se enfrió de nuevo a -10ºC y se agregó HCl (1 N, 20 ml). Después de agitar a -10ºC durante 0,5 h se separó la mezcla. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía, para obtener 2 g de (3S)-(cloro-carbonil-amino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite marrón.
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Ejemplo 174b
Preparación del intermedio (3S)-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
195
La mezcla de (3S)-(clorocarbonil-amino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,14 mmoles), 1-metil-piperazina (100 mg, 1 mmol) y Na_{2}CO_{3} (1 g, 9,4 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó luego con diclorometano (10 ml), se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para dar 300 mg de (3S)-[(4-metilpiperazin-1-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 174c
Preparación de rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida
196
Se disolvió (3S)-[(4-metilpiperazin-1-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,15 mmoles) en TFA (2 ml) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en dioxano (2 ml) y DMF (0,5 ml). A la solución anterior se le añadió rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (40 mg, 0,11 mmoles) y DIPEA (220 mg, 1,7 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar 29 mg de rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida. MS: [M+H]^{+} = 516.
Ejemplo 175
Preparación de rac-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida
197
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida. MS: [M+H]^{+} = 546.
\newpage
Ejemplo 176
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida
198
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida. MS: [M+H]^{+} = 503.
Ejemplo 177
Preparación de rac-4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida
199
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida. MS: [M+H]^{+} = 560.
Ejemplo 178
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida
200
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida. MS: [M+H]^{+} = 544.
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Ejemplo 179
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-propilmetil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
201
A una solución de ciclopropanmetilamina (142 mg, 2,0 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añadió rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona (0,37 g, 0,99 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h se agregó otra porción de diclorometano (20 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml x 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para dar 0,34 g de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclopropilmetil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 361.
Ejemplo 180
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
202
A la mezcla de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]ciclohexilamino}acético (22 mg) y morfolina (6 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro (19 mg) y 4-dimetilaminopirimidina (12 mg). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente la mezcla se purificó por cromatografía, para dar 20 mg de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 516.
Ejemplo 181
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclo-hexil-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
203
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 529.
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Ejemplo 182
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida 
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204 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 557.
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Ejemplo 183
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-hexil-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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205 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 559.
\newpage
Ejemplo 184
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-hexil-{2-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
206
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 185
Preparación de ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-ilamino]-benzoico
207
La mezcla de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (171 mg, 1 mmol) y K_{2}CO_{3} (200 mg, 1,4 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. Luego se vertió la mezcla en agua helada y se añadió HCl (1 N) hasta pH~7. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, para obtener 320 mg de ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-ilamino]-benzoico, en forma de un sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 461.
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Ejemplo 186
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
208
La mezcla de ácido 4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico (23 mg, 0,05 mmoles), morfolina (26 mg, 0,3 mmoles) y EDCI (15 mg, 0,08 mmoles) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía, para dar 22 mg de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 530.
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Ejemplo 187
Preparación de rac-1-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida
209
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 570,9.
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Ejemplo 188
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona
210
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 542,9.
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Ejemplo 189
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
211
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 190
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
212
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 587.
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Ejemplo 191
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
213
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 571.
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Ejemplo 192
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
214
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (370 mg, 1 mmol), N-feniletanolamina (165 mg, 1,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (276 mg, 2 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, para obtener 51 mg de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-hidroxi-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 427.
\newpage
Ejemplo 193a
Preparación del intermedio 2-fenilamino-acetamida
215
La mezcla de 2-cloroacetamida (3,1 g), anilina (3,1 g), K_{2}CO_{3} (4,5 g) y KI (1 g) en acetonitrilo (50 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. Se evaporó disolvente a vacío hasta unos 20 ml y el residuo se vertió en agua (40 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, para dar 0,48 g de 2-fenilamino-acetamida.
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Ejemplo 193b
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acetamida
216
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (370 mg, 1 mmol), 2-fenilamino-acetamida (200 mg, 1,33 mmoles) y K_{2}CO_{3} (300 mg, 2,2 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, para obtener 60 mg de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 439,8.
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Ejemplo 194a
Preparación del intermedio (3-metoxi-fenilamino)-acetato de etilo
217
La mezcla de 3-metoxianilina (3,7 g), bromoacetato de etilo (5 g) y trietilamina (4 g) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, para dar 1,7 g de (3-metoxi-fenilamino)-acetato de etilo. RMN-H^{1}: \delta 1,33 (3H), 3,796 (3H), 3,92 (2H), 4,26 (2H), 6,21 (1H), 6,29 (1H), 6,36 (1H), 7,13 (1H).
\newpage
Ejemplo 194b
Preparación de rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-amino]-acetato de etilo
218
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 499.
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Ejemplo 195
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
219
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 496 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 196
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-benzoico
220
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS m/z 461 [M-H]^{-}.
\newpage
Ejemplo 197
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-dimetoxil-benzoico 
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221 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS m/z 487 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 198
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxil-benzoico 
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222 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS m/z 457 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 199
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-difluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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223 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 532 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 200
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-dimetoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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224 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 556 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 201
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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225 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 526 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 202
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N,N-dimetil-benzamida 
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226 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 490 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 203
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-metil-benzamida
227
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 204
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
228
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 575 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 205
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamida
229
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS m/z 589 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 206
Preparación de rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida
230
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 514.
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Ejemplo 207
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-ciclobutil-amida
231
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 472.
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Ejemplo 208a
Preparación del intermedio 6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol
232
Se añadió borohidruro sódico (2,0 g, 53 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una mezcla de 6-cloro-1H-indol (1,0 g, 6,6 mmoles) (Aldrich) en TFA (10 ml), enfriada en un baño de hielo-agua, de manera que el desprendimiento de gas no fuera demasiado violento. Una vez completada la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con solución de Na_{2}CO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 0,6 g de 6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol crudo. MS: [M+H]^{+} = 154.
\newpage
Ejemplo 208b
Preparación de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
233
La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,27 mmoles) (del anterior ejemplo 1c), 6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol (62 mg, 0,45 mmoles) y K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,80 mmoles) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó agua (10 ml) y el producto deseado se separó por precipitación. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para dar 55 mg de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 443.
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Ejemplo 209
Preparación de rac-7,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
234
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 443.
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Ejemplo 210
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
235
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 409.
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Ejemplo 211a
Preparación del intermedio rac-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
236
Se añadió cianoborohidruro sódico (750 mg, 12 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una mezcla de 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,4 mmoles) (Aldrich) en TFA (10 ml), que se enfrió en un baño de hielo-agua, de manera que el desprendimiento de gas no fuera demasiado violento. Una vez terminada la adición se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con solución de Na_{2}CO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró, para dar 400 mg de rac-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo. MS: [M+H]^{+} = 222.
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Ejemplo 211b
Preparación del intermedio rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biin- dolil-2-carboxilato de etilo
237
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 511.
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Ejemplo 211c
Preparación del intermedio ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3'] biindolil-2-carboxílico
238
Una mezcla de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de metilo (250 mg, 0,5 mmoles), NaOH (40 mg, 1,0 mmoles) en metanol (4 ml) y agua (2 ml) se calentó 3 h a reflujo. Luego se concentró la mezcla al vacío para eliminar el metanol. Se añadió agua (10 ml) al residuo. La mezcla resultante se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para dar 250 mg de ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico. MS: [M-H]^{-} = 481.
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Ejemplo 211d
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida
239
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 536.
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Ejemplo 212
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclohexilamida
240
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 564.
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Ejemplo 213
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-2,3,1',3'-tetra-hidro-[1,3']biindolil-2'-ona
241
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 595.
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Ejemplo 214
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
242
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 566.
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Ejemplo 215
Preparación de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
243
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 556.
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Ejemplo 216
Preparación de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida
244
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 542.
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Ejemplo 217
Preparación de rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']-biindolil-2'-ona
245
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 597.
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Ejemplo 218a
Preparación del intermedio rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxi-lato de etilo
246
La solución de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 1,9 mmoles) y DDQ (0,73 g, 3,2 mmoles) en tolueno (50 ml) se calentó a 90ºC durante 4 h. Después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se lavó con solución de NaOH (al 10%) y agua. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para obtener 0,9 g de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-clorobencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de etilo, en forma de un sólido amarillo. MS: [M+H]^{+} = 513.
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Ejemplo 218b
Preparación del intermedio ácido rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico
247
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener el ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico. MS: [M-H]^{-} = 483.
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Ejemplo 218c
Preparación de rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutil-amida
248
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 538.
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Ejemplo 219
Preparación de rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3'-(3-clorobencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindol-il-2'-ona
249
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 595.
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Ejemplo 220
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-etinil-benzoico
250
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoico. MS: [M-H]^{-} = 449.
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Ejemplo 221
Preparación de ácido rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico
251
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoico. MS: [M-H]^{-} = 503.
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Ejemplo 222
Preparación de rac-3-[5-bromo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona
252
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 574.
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Ejemplo 223
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-etinil-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
253
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 520.
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Ejemplo 224
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-3-isopropil-benzoico
254
Partiendo de ácido 2-hidroxi-3-isopropilbenzoico y rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS: [M-H]^{-} = 468.
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Ejemplo 225
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
255
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 546.
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Ejemplo 226
Preparación de rac-3-[5-(4-acetil-piperazin-1-sulfonil)-2-metil-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
256
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 587.
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Ejemplo 227
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-etinil-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
257
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 561.
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Ejemplo 228
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
258
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 615.
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Ejemplo 229
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-isopropil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona
259
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 539.
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Ejemplo 230
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropil-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
260
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 580.
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Ejemplo 231
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
261
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 532.
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Ejemplo 232a
Preparación del intermedio cloruro de 4-cloro-2-nitro-bencenosulfonilo
262
La mezcla de 4-cloro-2-nitro-fenilamina (2,0 g, 11,6 mmoles) (de Aldrich) en TFA (30 ml) y ácido clorhídrico conc. (3 ml) se enfrió a -5ºC, después se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} en agua (5 ml) de manera que la temperatura no subiera de 5ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos más, luego se vertió en una mezcla de ácido acético (40 ml), ácido sulfuroso (40 ml), CuCl_{2} (824 mg, 6,1 mmoles) y CuCl (50 mg, 0,5 mmoles) previamente enfriada a 0ºC. Se agitó todo a temperatura ambiente durante 40 minutos, se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y se secó al vacío, para obtener 1,5 g de cloruro de 4-cloro-2-nitro-benceno-sulfonilo. MS: [M+H]^{+} = 256.
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Ejemplo 232b
Preparación del intermedio 4-(2-amino-4-cloro-benceno-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
263
La mezcla de cloruro de 4-cloro-2-nitro-bencenosulfonilo (255 mg, 1 mmol), 4-amino-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1 mmol) y K_{2}CO_{3} (276 mg, 2 mmoles) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en metanol y luego se añadió Ra-Ni (0,5 g) e hidrazina (1 ml, 17 mmoles). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, para dar 380 mg de 4-(2-amino-4-cloro-benceno-sulfonilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco pálido. MS: [M+H]^{+} = 390.
Ejemplo 232c
Preparación de rac-4-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benceno-sulfonilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
264
La mezcla de 4-(2-amino-4-cloro-bencenosulfonilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,051 mmoles), rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (30 mg, 0,081 mmoles) y K_{2}CO_{3} (30 mg, 0,22 mmoles) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. La mezcla se purificó por cromatografía en columna, para obtener 22 mg de rac-4-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-ilamino]-benceno-sulfonilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS: [M+H]^{+} = 679.
Ejemplo 233
Preparación de ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxy]-benzoico
265
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoico. MS: [M-H]^{-} = 460.
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Ejemplo 234
Preparación de rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
266
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 687.
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Ejemplo 235
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona
267
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 531.
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Ejemplo 236
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona
268
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 572.
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Ejemplo 237
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida
269
A una solución de rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,044 mmoles) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en DCM, la solución resultante se lavó con disolución de Na_{2}CO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró, para dar 22 mg de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-N-piperidin-4-il-benzamida. MS: [M+H]^{+} = 587.
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Ejemplo 238
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-n-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida
270
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 631.
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Ejemplo 239
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1h-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetamida
271
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: [M+H]^{+} = 406.
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Ejemplo 240a
Preparación del intermedio (2-isopropilamino-etil)-carbamato de terc-butilo
272
A una mezcla de isopropilamina (7 ml, 75 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,7 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de (2-bromoetil)-carbamato de terc-butilo (3,4 g, 15 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla obtenida se calentó a 60ºC durante 1,5 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se filtró y se concentró, para dar 3 g de (2-isopropilamino-etil)-carbamato de terc-butilo, en forma de aceite ligeramente amarillo. MS: [M+H]^{+} = 203.
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Ejemplo 240b
Preparación del intermedio rac-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-carbamato de terc-butilo
273
Una mezcla de (2-isopropilamino-etil)-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,5 mmoles), rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (185 mg, 0,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (138 mg, 1 mmol) en DCM (1 ml) y acetonitrilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para obtener 180 mg de rac-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-carbamato de terc-butilo. MS: [M+H]^{+} = 492.
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Ejemplo 240c
Preparación de rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
274
A la solución de rac-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}etil)-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,2 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente, luego se lavó con solución de NaOH (al 5%) y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para dar 60 mg de rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 392.
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Ejemplo 241
Preparación de rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metano-sulfonamida
275
A una mezcla de rac-3-[(2-aminoetil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0,13 mmoles) y K_{2}CO_{3} (35 mg, 0,25 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de metilsulfonilo (16 mg, 0,14 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se purificó por cromatografía en columna, para obtener 65 mg de rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-etil)-metanosulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 470.
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Ejemplo 242
Preparación de rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-acetamida
276
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metano-sulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 434.
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Ejemplo 243
Preparación de rac-3-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-1,1-dimetil-urea
277
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metano-sulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 463.
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Ejemplo 244
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
278
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metano-sulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 546.
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Ejemplo 245
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
279
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metano-sulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 505.
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Ejemplo 246
Preparación de rac-ciclobutancarboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
280
La mezcla de rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (60 mg, 0,15 mmoles), ácido ciclobutancarboxílico (18,4 mg, 0,18 mmoles), EDCI (37 mg, 0,19 mmoles), HOBt (30 mg, 0,19 mmoles) y DIPEA (40 \mul, 0,225 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía flash en columna, para dar 60 mg de rac-ciclobutancarboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 474.
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Ejemplo 247
Preparación de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
281
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 545.
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Ejemplo 248
Preparación de rac-N-(2-acetilamino-etil)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxi-benzamida
282
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 541.
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Ejemplo 249
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metoxi-benzamida
283
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 541.
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Ejemplo 250
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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284 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 526.
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Ejemplo 251
Preparación de rac-N-(2-acetilamino-etil)-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzamida 
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285 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 579.
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Ejemplo 252
Preparación de rac-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetil-amino-propil)-benzamida 
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286 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 579.
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Ejemplo 253
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3,5-dicloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 
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287 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 564.
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Ejemplo 254
Preparación de rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-benzamida
288
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 542.
Ejemplo 255
Preparación de rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida
289
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 514.
Ejemplo 256
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-{2-cloro-6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
290
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 257
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-3-metoxi-benzamida
291
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 538.
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Ejemplo 258
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-3-metoxi-benzamida
292
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 510.
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Ejemplo 259
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
293
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 569.
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Ejemplo 260
Preparación de rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metoxi-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida 
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294 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al usado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 567.
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Ejemplo 261
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-N-ciclo-hexil-acetamida 
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295 
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La mezcla de ácido [[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-acético (117,5 mg, 0,211 mmoles), ciclohexilamina (25 mg, 0,253 mmoles), EDC.HCl (48 mg, 0,253 mmoles), HOBt (34 mg, 0,253 mmoles) y DIPEA (82 mg, 0,633 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. El producto crudo se purificó después por HPLC preparativa, para dar 48 mg de rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida, en forma de un sólido amarillo. MS: [M+H]^{+} = 556.
\newpage
Ejemplo 262
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-N-ciclo-butil-acetamida 
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296 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 528.
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Ejemplo 263
Preparación de rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida 
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297 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 585.
\newpage
Ejemplo 264
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((3-clorofenil)-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidroindol-2-ona
298
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 587.
Ejemplo 265
Preparación de rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida
299
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 545.
Ejemplo 266
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida
300
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 517.
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Ejemplo 267
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etil-propil)-amino]-N-ciclo-butil-acetamida
301
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 488.
Ejemplo 268
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-isopropil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
302
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 519.
Ejemplo 269
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-ciclohexil-acetamida
303
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 488.
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Ejemplo 270
Preparación de rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etil-propil)-amino]-acetato de etilo
304
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 463.
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Ejemplo 271
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-ciclobutil-acetamida
305
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 460.
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Ejemplo 272
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etil-propil)-amino]-N-ciclo-hexil-acetamida
306
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS:
[M+H]^{+} = 516.
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Ejemplo 273
Preparación de ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-acético 
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307 
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Se disolvió a temperatura ambiente ácido (3-cloro-fenil-amino)-acético (1,25 g, 6,8 mmoles) en 10 ml de disolución acuosa 1 N de K_{2}CO_{3}, después se agregó lentamente 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,5 g, 6,8 mmoles) y 10 ml de 1,4-dioxano. Tras agitar durante unas 3 h se concentró la disolución y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía y dio 1,2 g de ácido rac-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]acético, en forma de un sólido amarillo. MS: [M+H]^{+} = 475.
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Ejemplo 274
Preparación de rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetato de etilo 
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308 
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A temperatura ambiente se mezcló 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,57 g, 12,3 mmoles) e isopropilamino-acetato de etilo (2,15 g, 14,8 mmoles) y DIPEA (2,14 ml) en unos 40 ml de diclorometano. Después de agitar durante unas 3 h se concentró la solución y el producto crudo se purificó por cromatografía, para obtener 4,7 g de rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetato de etilo en forma sólida. MS: [M+H]^{+} = 435.
\newpage
Ejemplo 275
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acético
309
Se disolvió rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]isopropilamino}acetato de etilo (4,5 g, 10,4 mmoles) en una mezcla de MeOH y solución acuosa de KOH. Esta solución mixta se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró. El pH de la capa acuosa se ajustó a 5-6 y se extrajo dicha capa con diclorometano. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía, para dar 3,2 g de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acético. MS: [M+H]^{+} = 407.
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Ejemplo 276
Preparación de ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etil-propil)-amino]-acético
310
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acético. MS: 435 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 277
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona 
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311
Se disolvió a temperatura ambiente 6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro[1,3']biindolil-2'-ona (60 mg, 0,115 mmoles) y DDQ (47 mg, 0,207 mmoles) en 5 ml de tolueno. Después de agitar durante la noche se concentró la disolución y luego el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 10%de NaOH, se secó y se concentró, para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía, para dar 20 mg de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona, en forma de sólido amarillo. MS: 520 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 278
Preparación de rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona 
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312 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona. MS: 561 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 279
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida 
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313 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindol-il-2'-ona. MS: 504 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 280
Preparación de rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)=2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindol-il-2'-ona
314
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 563 (M+H)^{+}.
Ejemplo 281
Preparación de rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindol-il-2'-ona
315
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 563 (M+H)^{+}.
Ejemplo 282
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
316
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 283
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona
317
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 284
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclo-butilamida
318
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 506 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 285
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-etoxi-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
319
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 581 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 286
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[2-etoxi-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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320 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 540 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 287
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico 
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321 
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Se mezcló a temperatura ambiente ácido 2-amino-3-etoxi-benzoico (0,59 g, 3,26 mmoles), 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,21 g, 3,26 mmoles) y DIPEA (0,68 ml) en unos 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitarla por la noche se concentró la disolución y el producto crudo se purificó por cromatografía, para obtener 400 mg de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-3-etoxi-benzoico en forma sólida. MS: 471 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 288
Preparación de ácido rac-5-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico
322
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico. MS: 461 (M+H)^{+}.
Ejemplo 289
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-5-metil-benzoico
323
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico. MS: 441 (M+H)^{+}.
Ejemplo 290
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3,5-dimetil-benzoico
324
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico. MS: 455 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 291
Preparación de ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico 
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325 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico. MS: 453 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 292
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclo-butil-acetamida 
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326 
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Se disolvió a temperatura ambiente 4-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 1,17 mmoles) en una solución mixta de CF_{3}COOH y CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar 0,5 h se concentró la disolución y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaOH. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía, para dar 200 mg de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclobutil-acetamida. MS: 501 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 293
Preparación de rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida 
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327 
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Se mezcló a temperatura ambiente rac-2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclobutilacetamida (77 mg, 0,154 mmoles), cloruro de dimetilcarbamilo (14 mg, 0,185 mmoles) y K_{2}CO_{3} en aprox. unos 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitarla aprox. 1 h se concentró la disolución y el producto crudo se purificó por cromatografía, para obtener 20 mg de rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoíl-metilamino}-piperidin-1-carboxildimetilamida en forma sólida. MS: 572 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 294
Preparación de rac-2-{(1-acetilpiperidin-4-il)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida 
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328 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-carbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida. MS: 543 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 295
Preparación de rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
329
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico. MS: 601 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 296
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropilfenilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
330
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 579 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 297
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-il)-acetamida
331
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida. MS: 567 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 298
Preparación de rac-N-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetamida
332
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida. MS: 531 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 299
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-piperidin-4-il-acetamida
333
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclobutil-acetamida. MS: 489 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 300
Preparación de rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
334
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 589 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 301
Preparación de rac-3-{2-[(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-metil]-5-bromo-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 
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335 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida. MS: 615 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 302
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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336 
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Se disolvió a temperatura ambiente 3-(5-bromo-2-hidroxi-metilfenilamino)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg, 0,137 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} secado. Luego se añadió lentamente SOCl_{2} (49 mg, 0,333 mmoles). Después de agitar durante una media hora se agregó K_{2}CO_{3} (84 mg, 0,612 mmoles) y 1-piperazin-1-iletanona (32 mg, 0,245 mmoles). Esta solución se agitó durante unas 2 h, después se concentró y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 7 mg de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromofenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido blanco. MS: 601 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 303
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(1-metanesulfonil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
337
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida. MS: 651 (M+H)^{+}.
Ejemplo 304
Preparación de rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
338
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 673
(M+H)^{+}.
Ejemplo 305
Preparación de rac-3-(5-bromo-2-ciclobutilaminometil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona
339
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 544
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 306
Preparación de rac-3-(5-bromo-2-morfolin-4-ilmetilfenil-mino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
340
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 560
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 307
Preparación de rac-3-(5-bromo-2-hidroximetilfenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
341
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetato de etilo sólido. MS: 491(M+H)^{+}.
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Ejemplo 308
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
342
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 617 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 309
Preparación de rac-N-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-etil)-acetamida
343
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 575
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 310
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(2,2-difluoroetil-amino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
344
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 554
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 311
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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345
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 598
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 312
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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346 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 572
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 313
Preparación de rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzamida 
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347 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 589 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 314
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2-difluoroetil)-benzamida
348
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 568 (M+H)^{+}.
Ejemplo 315
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida
349
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 612 (M+H)^{+}.
Ejemplo 316
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida
350
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 589 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 586 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(3-morfolin-4-ilpropil-amino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
352 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 617
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 319
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[(2-morfolin-4-il-etil-amino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
353 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 603
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320
Preparación de rac-3-{5-bromo-2-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
354 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 679 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 321
Preparación de ácido rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
355 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió a temperatura ambiente 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (800 mg, 2,16 mmoles), ácido 4-cloro-2-metilamino-benzoico (400 mg, 2,16 mmoles) y K_{2}CO_{3} (298 mg, 2,16 mmoles) en unos 8 ml de DMSO. Después de agitar durante unas 2 h se vertió la disolución en agua para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía, para dar 600 mg de ácido rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-benzoico sólido. MS: 475 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-metil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
356 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 544 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 323
Preparación de rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida
357
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 582 (M+H)^{+}.
Ejemplo 324
Preparación de rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-benzamida
358
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 559 (M+H)^{+}.
Ejemplo 325
Preparación de rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida
359
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida. MS: 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-ciclopentil-acetamida
360
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327
Preparación de rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentilamino}-acetato de etilo
361
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener el rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetato de etilo. MS: 461 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 328
Preparación de rac-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptilamino}-acetato de etilo
362
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener el rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetato de etilo. MS: 489 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329
Preparación de rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilamino}-acetato de etilo
363
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener el rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetato de etilo. MS: 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-acético
364
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acético
365
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 461 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 332
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclobutil-acetamida
366
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopentil-acetamida
367
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 486 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclohexil-acetamida
368
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopropil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
369 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 458 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-butil-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
370 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 531 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 337
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida
371
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 529 (M+H)^{+}.
Ejemplo 338
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopropil-acetamida
372
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 472 (M+H)^{+}.
Ejemplo 339
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclobutil-acetamida
373
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 486 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopentil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclohexil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
375 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 342
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-pentil-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
376 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 545 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
377 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 543 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 344
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopropil-acetamida
378
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 500 (M+H)^{+}.
Ejemplo 345
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclobutil-acetamida
379
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
Ejemplo 346
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopentil-acetamida
380
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclohexil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
381 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 542 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclo-heptil-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
382 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 573 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 349
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida
383
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 571 (M+H)^{+}.
Ejemplo 350
Preparación de rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-2,4-dimetil-pentanoíl-ciclopropilamida
384
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 474 (M+H)^{+}.
Ejemplo 351
Preparación de rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclo-butilamida
385
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352
Preparación de rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclo-pentilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
386 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353
Preparación de rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclo-hexilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
387 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 516 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 354
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetamida
388
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 446 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de metilo
389
A la disolución del rac-6'cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de metilo (0,65 g, 1,31 mmoles) en 10 ml de tolueno se le añadió DDQ (0,51 g, 2,23 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se lavó con agua (3 x 10 ml). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía, para obtener un sólido blanco. MS: 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356
Preparación de ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acético
390
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 461 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 357
Preparación de ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico
391
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 481 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 358
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N,N-dimetil-acetamida
392
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 474 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 359
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-N-metilacetamida
393
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-propoxifenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 460 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 360
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-'oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclo-butilamida
394
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 534 (M+H)^{+}.
Ejemplo 361
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2'-'oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclo-hexilamida
395
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 562 (M+H)^{+}.
Ejemplo 362
Preparación de rac-1-[6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carbonil]-piperidin-4-carboxilamida
396
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 591 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 363
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2-ona 
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397 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 593 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 364
Preparación de rac-6'-cloro-3'-(3-clorobencil)-6-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona 
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398 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 550 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 365
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-benzoico
399
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento usado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS: 441 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 366
Preparación de ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-fluoro-benzoico
400
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo procedimiento usado para obtener el ácido rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico. MS: 445 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 367
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-3-metilbenzamida
401
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 494 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 368
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[2-metil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
402
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 510 (M+H)^{+}.
Ejemplo 369
Preparación de rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-4-fluoro-benzamida
403
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 498 (M+H)^{+}.
Ejemplo 370
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-fluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-one
404
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 371
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-fluoro-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
405
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 555 (M+H)^{+}.
Ejemplo 372
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida
406
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
Ejemplo 373
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida
407
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 542 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 374
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida 
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408 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 545 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 375
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclohexil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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409 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 530 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 376
Preparación de ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-acético
410
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 447 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 377
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida
411
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 500 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 378
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida
412
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 528 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 379
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida 
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413 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 531 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclopentil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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414 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 516 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 381
Preparación de ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexancarboxílico
415
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxílico. MS: 433 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 382
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida
416
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 514 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 383
Preparación de rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexancarboxil-ciclo-butilamida 
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417
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 486 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 384
Preparación de rac-3-[1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexilamino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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418 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 543 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 385
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopropilmetil-amino}-N-ciclo-butil-acetamida 
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419 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 472 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 386
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida
420
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 556 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 387
Preparación de rac-2-{(R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida
421
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 512 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 388a
Preparación del intermedio E/Z-6-cloro-3-ciclohexil-metilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
422
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benciliden)-1,3-dihidroindol-2-ona. MS: 262 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 388b
Preparación del intermedio rac-6-cloro-3-ciclohexil-metilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
423
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 264 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 388c
Preparación del intermedio rac-3-bromo-6-cloro-3-ciclo-hexilmetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona
424
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 342 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 388d
Preparación de rac-2-[(6-cloro-3-ciclohexilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-ciclohexil-amino]-N-ciclobutil-acetamida
425
A una solución de ciclohexilamina (61 \mul, 0,80 mmoles) y DIPEA (300 \mul, 1,59 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió lentamente 2-bromo-N-ciclobutil-acetamida (156 mg, 0,80 mmoles) a 0ºC. Terminada la adición se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se agregó rac-3-bromo-6-cloro-3-ciclohexilmetilen-1,3-dihidro-indol-2-ona a la mezcla reactiva y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Después se lavó la mezcla con agua (3 x 5 ml). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para obtener un sólido blanco. MS: 472(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 389a
Preparación del intermedio ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
426
Se disolvió ciclohexanona (2,00 g, 20,4 mmoles) y 2-morfolin-4-il-etilamina (2,98 ml, 20,4 mmoles) en 10 ml de metanol. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió lentamente en porciones NaBH_{3}CN (1,62 g, 24,4 mmoles) a la solución. Terminada la adición se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró a presión reducida. Se agregaron 50 ml de agua al residuo y la mezcla se ajustó a pH = 10 con KOH acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con Na_{2}SO4 y se concentró al vacío, para dar un aceite. MS: 213 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 389b
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
427
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona. MS: 502 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 390
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona
428
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 516 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 391
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[iso-propil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
429
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 462 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 392
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[iso-propil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona
430
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 393
Preparación de rac-2-[4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperazin-1-il]-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
431
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 574 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 394
Preparación de rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-dimetilamida 
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432 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 545 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 395
Preparación de rac-2-{sec-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida 
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433 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 474 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 396
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(iso-propil-{2-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
434
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 581 (M+H)^{+}.
Ejemplo 397
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-[1-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-acetamida
435
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 595 (M+H)^{+}.
Ejemplo 398
Preparación de rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-N-(2,2,2-tri-fluoro-etil)-acetamida
436
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 399a
Preparación del intermedio ciclohexil-(2-metansulfonil-etil)-amina
437
Se añadió metil-vinilsulfona (5,7 ml, 64,8 mmoles) a una solución de ciclohexilamina (6,2 ml, 54 mmoles) en 50 ml de DCM. La mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró al vacío. Después se purificó por cromatografía flash en columna, para obtener un aceite. MS: 206 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 399b
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclo-hexil-(2-metansulfonil-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
438
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona. MS: 495 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 400
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[iso-propil-(2-metansulfoniletil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona
439
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-metansulfonil-etil)-amino]-1,3-di-hidroindol-2-ona. MS: 455 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 401
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{iso-propil-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
440
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 553 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 402
Preparación de 2-{terc-butil-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutilacetamida
441
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 474 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 403
Preparación de rac-N-[1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-il]-metansulfonamida
442
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 567 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 404
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida 
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443 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 405
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((1,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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444 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 406
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-(1-metansulfonil-piperidin-4-l)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
445 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 595 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 407
Preparación de rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida 
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446 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 488 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 408
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((2,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona
447
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 609 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 409
Preparación de rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida
448
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 545 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 410a
Preparación de 3-(2,2-dimetil-propilamino)-propionato de metilo
449
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de 1,5 g de 2,2-dimetil-propionaldehído, 2,18 g de 3-amino-propionato de metilo y 50 ml de MeOH. Se agregó poco a poco 1,5 g de NaCNBH_{3}. La mezcla se agitó durante 3 h más. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadieron 50 ml de agua al residuo y la mezcla se alcalinizó a pH 10 con NaOH 1 N. La disolución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La fase orgánica se lavó con 20 ml de agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminado el disolvente quedaron 0,66 g de la molécula diana en forma de aceite transparente.
\newpage
Ejemplo 410b
Preparación de rac-3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propionato de metilo
450
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener el rac-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-carbamato de terc-butilo. MS: 463 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 411
Preparación de ácido rac-3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-propiónico
451
A una mezcla de 720 mg de rac-3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-propionato de metilo en 10 ml de MeOH se le añadieron 10 ml de NaOH 1 N. La mezcla se calentó 3 horas a 90ºC. La mayor parte de MeOH se eliminó al vacío. Se agregaron 20 ml de agua al residuo. Se acidificó a pH 3 con HCl 2 N. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, dando 680 mg de la molécula diana en forma de un sólido ligeramente amarillo. MS: 449 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 412
Preparación de rac-1-{3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propionil}-piperidin-4-carboxilamida
452
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 559 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 413
Preparación de rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2,2-dimetil-propil)-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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453 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 518 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 413
Preparación de rac-3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-N-metil-propionamida 
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454 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 462 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 414
Preparación de rac-3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-N,N-dimetil-propionamida
455
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 415
Preparación de rac-3-[[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-oxo-propil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
456
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: 559 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 416
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-(2-{[6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
457
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metansulfonamida. MS: 549 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 417
Preparación de rac-N-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-acetamida
458
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metansulfonamida. MS: 462 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 418
Preparación de rac-N-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-acetamida
459
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metansulfonamida. MS: 462 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 419
Preparación de (R)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxilato de metilo
460
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 616.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 420
Preparación de ácido (R)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxílico
461
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener el ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico. MS: (M-H)^{-} = 600.
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Ejemplo 421
Preparación de (R)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxilmetilamida
462
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 615.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 422
Preparación de (R)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxil-dimetilamida
463
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 629.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 423
Preparación de 3-{5-bromo-2-[(R)-2-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-1-carbonil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
464
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 671.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 424
Preparación de 3-{2-[(R)-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-1-carbonil]-5-bromofenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
465
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 712.
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Ejemplo 425
Preparación de 2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-3-isopropil-N-metil-benzamida
466
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 426
Preparación de 2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-3-isopropil-N,N-dimetil-benzamida
467
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 497.
Ejemplo 427
Preparación de 2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-N-(3-dimetilamino-propil)-3-iso-propil-benzamida
468
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 554.
Ejemplo 428
Preparación de 3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-(morfolin-4-carbonil)-benzo-nitrilo
469
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 521.
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Ejemplo 429
Preparación de N-(3-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-propil)-acetamida
470
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-acetamida. MS: (M+H)^{+} = 448.
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Ejemplo 430
Preparación de N-(3-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-propil)-metan-sulfonamida
471
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al usado para obtener la rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metansulfonamida. MS: [M+H]^{+} = 484.
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Ejemplo 431
Preparación de 6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[5-isopropil-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona
472
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 538.
\newpage
Ejemplo 432
Preparación de (R)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((2,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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473 
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El compuesto del epígrafe se separó de la rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-((2,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metansulfon-il-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidroindol-2-ona por HPLC preparativa quiral. MS: [M+H]^{+} = 609.
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Ejemplo 433
Preparación de 6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-{5-isopropil-2-[4-(2-metansulfoniletil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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474 
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El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 643.
\newpage
Ejemplo 434
Preparación de N-(2-acetilamino-etil)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-iso-propil-benzamida 
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475 
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El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-ciclobutan-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: (M+H)^{+} = 553.
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Ejemplo 435
Preparación de 6-cloro-4-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona 
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476 
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La mezcla de rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (200 mg, 0,55 mmoles) (del ejemplo 1c anterior), 6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0,55 mmoles) y K_{2}CO_{3} (150 mg, 1,09 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna, para dar 110 mg de 6-cloro-4-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 472.
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Ejemplo 436
Preparación de 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida 
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477 
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La mezcla de 3-[(2-aminoetil)-(2,2-dimetilpropil)amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (120 mg, 0,286 mmoles), ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico (59 mg, 0,344 mmoles), EDC.HCl (66 mg, 0,344 mmoles), HOBt (46 mg, 0,344 mmoles) y DIPEA (111 mg, 0,860 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. El producto crudo se purificó luego por HPLC preparativa, para dar 54 mg de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida, en forma de un sólido blanco. Luego por HPLC preparativa quiral se separaron 18 mg de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida, para obtener 7 mg de 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida.
MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 437
Preparación de 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida 
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478 
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La mezcla de 3-[(2-amino-etil)-(2,2-dimetil-propil)-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (75 mg, 0,179 mmoles), cloruro de 4-acetil-piperazin-1-carbonilo (41 mg, 0,215 mmoles) y K_{2}CO_{3} (37 mg, 0,268 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se concentró la solución y el producto crudo se purificó por cromatografía, para obtener 42 mg de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida en forma de un sólido amarillo. Luego por HPLC preparativa quiral se separaron 15 mg de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida, para dar 4 mg de 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida: [M+H]^{+} = 574.
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Ejemplo 438
Preparación de N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida
479
La mezcla de ácido 4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico (150 mg, 0,298 mmoles), (S)-N-piperidin-3-il-acetamida (63 mg, 0,446 mmoles), EDC.HCl (85 mg, 0,446 mmoles), HOBt (60 mg, 0,446 mmoles) y DIPEA (154 mg, 1,190 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó después por HPLC preparativa, para obtener 33 mg de N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 629.
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Ejemplo 439
Preparación de 3-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-1,1-dimetil-urea
480
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 658.
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Ejemplo 440
Preparación de morfolin-4-carboxil-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-amida
481
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 700.
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Ejemplo 441
Preparación de N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-metansulfonamida 
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482 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 665.
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Ejemplo 442
Preparación de (S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxilamida 
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483 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzoíl}-piperidin-3-il)-acetamida. MS: [M+H]^{+} = 601.
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Ejemplo 443
Preparación de 4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(S)-piperidin-3-il-benzamida 
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484 
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La mezcla de ácido 4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico (1,5 g, 0,003 moles), (S)-3-amino-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g, 0,0036 moles), EDC.HCl (0,68 g, 0,0036 moles), HOBt (0,49 g, 0,0036 moles) y DIPEA (1,15 g, 0,0089 moles) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente por la noche. Luego se vertió la mezcla en agua y la solución se filtró para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía para obtener 1,2 g de 3-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-(S)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de sólido amarillo. Después se disolvieron 100 mg de 3-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl-amino}-(S)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en una mezcla de CF_{3}COOH y CH_{2}Cl_{2}. Tras 0,5 h de agitación se concentró la solución y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaOH. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa para obtener 31 mg de 4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(S)-piperidin-3-il-benzamida. MS: 587 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 444
Preparación de N-((S)-1-acetil-piperidin-3-il)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzamida 
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485 
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Se disolvió bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(S)-piperidin-3-ilbenzamida (150 mg, 0,214 mmoles), anhídrido acético (22 mg, 0,214 mmoles) y DIPEA (111 mg, 0,859 mmoles) en 2 ml de CH_{3}CN. Después de agitar 2 h a temperatura ambiente se concentró la solución y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 32 mg de N-((S)-1-acetil-piperidin-3-il)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzamida en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 629.
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Ejemplo 445
Preparación de 4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-[(S)-1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-3-il]-benzamida
486
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-acetil-piperidin-3-il)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzamida en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 700.
Ejemplo 446
Preparación de (S)-3-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida
487
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la N-((S)-1-acetil-piperidin-3-il)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-benzamida en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 658.
Ejemplo 447
Preparación de rac-3-[(2-aminoetil)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
488
Se disolvió (2-amino-etil)-carbamato de terc-butilo (1,2 g, 7,5 mmoles) y 2,2-dimetil-propionaldehído (0,65 g, 7,5 mmoles) en 20 ml de metanol. Después de agitar la mezcla 1 h a temperatura ambiente se añadió NaBH_{3}CN (0,6 g, 9 mmoles). Luego la mezcla se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. Se agregaron 20 ml de agua al residuo y la mezcla se ajustó a pH = 10 con solución acuosa diluida de NaOH, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, para obtener 1,3 de aceite. Se disolvió este aceite, 3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,1 g, 5,65 mmoles), y K_{2}CO_{3} (0,94 g, 6,78 mmoles) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante unas 3 h se vertió la mezcla en agua y la solución mixta se filtró para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía, dando 1,8 g de {2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-carbamato de terc-butilo en forma de sólido amarillo. Luego estos 1,8 g de sólido amarillo se disolvieron en una mezcla de CF_{3}COOH y CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 1 h se concentró la solución y la capa orgánica se lavó solución acuosa de NaOH. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía, dando 566 mg de rac-3-[(2-aminoetil)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de un sólido amarillo. MS: [M+H]^{+} = 420
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Ejemplo 448
Preparación de rac-N-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-metansulfonamida 
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489 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 498.
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Ejemplo 449
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida 
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490 
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El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 533.
\newpage
Ejemplo 450
Preparación de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
491
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 451
Preparación de 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[((R)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
492
Se separaron 18 mg de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida en columna quiral para obtener 7 mg de 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[((R)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 573.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 452
Preparación de 3-[(2-amino-etil)-(1,2-dimetil-propil)-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
493
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para obtener la rac-3-[(2-amino-etil)-(2,2-dimetil-propil)-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 420.
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Ejemplo 453
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
494
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 574.
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Ejemplo 454
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
495
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 574.
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Ejemplo 455
Preparación de rac-N-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-metansulfonamida
496
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 498.
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Ejemplo 456
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
497
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 533.
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Ejemplo 457
Preparación de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-etil}-amida
498
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 1-acetil-piperidin-4-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 573.
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Ejemplo 458
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propil}-amida
499
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 588.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 459
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-{3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propil}-amida
500
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 547.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 460
Preparación de rac-N-{3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propil}-metansulfonamida
501
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 512.
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Ejemplo 461
Preparación de rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-{3-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-propil}-amida
502
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 587.
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Ejemplo 462
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-(2-{sec-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-etil)-amida
503
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la 4-acetil-piperazin-1-carboxil-{2-[[(S)-6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-etil}-amida. MS: [M+H]^{+} = 519.
Ejemplo 463
Preparación de rac-(R)-2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-propionato de metilo
504
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 590.
Ejemplo 464
Preparación de rac-(S)-2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-propionato de terc-butilo
505
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 632.
Ejemplo 465a
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-acetato de etilo
506
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso usado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 590.
Ejemplo 465b
Preparación de ácido rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-acético
507
El compuesto del epígrafe se preparó según el mismo proceso empleado para obtener el ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acético. MS: 562 [M+H]^{+}.
Ejemplo 465c
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-metilcarbamoílmetil-benzamida
508
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener la rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-N-metilcarbamoílmetil-benzamida. MS: [M+H]^{+} = 575.
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Ejemplo 466
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-dimetilcarbamoíl-metil-benzamida 
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509 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener la rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-N-metilcarbamoílmetil-benzamida. MS: [M+H]^{+} = 589.
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Ejemplo 467
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzamida 
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510 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener la rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-N-metilcarbamoílmetil-benzamida. MS: [M+H]^{+} = 631.
\newpage
Ejemplo 468
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-etil}-benzamida 
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511 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener la rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-amino]-N-metilcarbamoílmetil-benzamida. MS: [M+H]^{+} = 741.
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Ejemplo 469a
Preparación de rac-(S)-6-amino-2-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-acetilamino)-6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de metilo 
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512 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al empleado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 804.
\newpage
Ejemplo 469b
Preparación de rac-(S)-6-amino-2-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-acetilamino)-hexanoato de metilo
513
El rac-(S)-6-amino-2-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-acetilamino)-6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de metilo (200 mg, 0,25 mmoles) en 5 ml de TFA se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentró al vacío. Se añadieron al residuo 10 ml de DCM y luego se lavó con 20 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía flash en columna y dio 146 mg de un sólido blanco. MS: 704 (M+H)^{+}.
Ejemplo 470
Preparación de rac-3-[5-bromo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-etil]-1,3-dihidro-indol-2-ona
514
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 588.
Ejemplo 471
Preparación de rac-4-bromo-2-[6-bromo-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida
515
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 633.
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Ejemplo 472
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-bromo-fenilamino]-6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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516 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 659.
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Ejemplo 473a
Preparación de rac-(2-{[6-bromo-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-carbamato de terc-butilo 
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517 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener la rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona. MS: 535 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 473b
Preparación de rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
518
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para obtener rac-(S)-6-amino-2-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-acetilamino)-hexanoato de metilo. MS: 436(M+H)^{+}.
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Ejemplo 473c
Preparación de rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-(2-{[6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
519
A una solución de rac-3-[(2-aminoetil)-isopropil-amino]-6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (270 mg, 0,48 mmoles) y DIPEA (167 \mul, 0,96 mmoles) en 5 ml de DCM se le añadió cloruro de 4-acetil-piperazin-1-carbonilo (137 mg, 0,72 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla reactiva se lavó con 20 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío; luego se purificó por cromatografía flash en columna, dando 180 mg de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 590.
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Ejemplo 474
Preparación de rac-morfolin-4-carboxil-(2-{[4,6-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida
520
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-(2-{[6-bromo-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida. MS: [M+H]^{+} = 539.
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Ejemplo 475
Preparación de rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-bromo-fenilamino]-4,6-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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521 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 649.
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Ejemplo 476
Preparación de rac-(S)-1-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(2-metil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-pirrolidin-2-carboxilamida 
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522 
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El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 581.
\newpage
Ejemplo 477
Preparación de rac-1-{2-[[6-cloro-3-(2-metil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida
523
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 525.
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Ejemplo 478
Preparación de rac-4-bromo-2-[4,6-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetil-amino-propil)-benzamida
524
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo un procedimiento similar al utilizado para obtener la rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS: [M+H]^{+} = 623.
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Ejemplo 479
Ensayo in vitro
En un ensayo celular se midió la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2. Esta medición se efectuó mediante un ensayo HTRF (resolución de fluorescencia temporal homogénea), en el cual MDM2 recombinante marcada con GST se fija a un péptido parecido a la región de p53 que interactúa con MDM2 (Lane y otros). La unión de la proteína GST-MDM2 y del péptido p53 (biotinilado en su extremo N-terminal) es registrada por la FRET (transferencia de energía resonante fluorescente) entre anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y aloficocianina (APC) conjugada con estreptavidina.
El ensayo se realiza en placas negras de 384 pocillos de fondo plano (Costar) - en un volumen total de 40 \mul que contiene: péptido biotinilado 90 nM, 160 ng/ml de GST-MDM2, estreptavidina-APC 20 nM (PerkinElmerWallac), anticuerpo anti-GST marcado con Eu 2 nM (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), ditiotreitol (DTT) 1 mM y tampón Tris-borato salino (TBS) 20 mM - del modo siguiente: añadir 10 \mul de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en tampón de reacción a cada pocillo. Añadir 10 \mul de compuestos diluidos (dilución 1:5 en tampón de reacción) a cada pocillo y mezclar agitando. Añadir 20 \mul de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en tampón de reacción a cada pocillo y mezclar en el agitador. Incubar 1 h a 37ºC. Agregar 20 \mul de mezcla de estreptavidina-APC y anticuerpo anti-GST-Eu (solución de trabajo de Eu-anti-GST 6 nM y de estreptavidina-APC 60 nM) en tampón TBS con 0,2% de BSA, agitar a temperatura ambiente 30 minutos y efectuar la lectura con un lector de placas capaz de medir TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se especifica, los reactivos se adquirieron de Sigma Chemical Co.
525

Claims (40)

1. Un compuesto de la fórmula
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526 
\vskip1.000000\baselineskip
en que
X se escoge del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, nitro, metilsulfonilo, sulfonamido y ciclopropilo,
V se elige entre hidrógeno o halógeno,
Y se elige entre
527
R^{2} se escoge del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, R^{6} se escoge del grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
R^{9} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido,
y en el caso de R^{2} y R^{9} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo o heterociclo sustituidos o sin sustituir, los cuales están escogidos del grupo formado por
528
donde
R^{10} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{11} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo,
R^{12} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N-(alquilo inferior)_{2}-carbonilo, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{13} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), hidroxilo, CN, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo, donde el término "alquilo inferior" - solo o en combinación con otros términos - se refiere en esta reivindicación y en las reivindicaciones secundarias a tales grupos de 1 hasta 6 átomos de carbono,
W es O, N o un enlace simple,
n es 1-3,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea O-bencil-3-bencil-dioxindol.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en que Y se escoge del grupo formado por
529
R^{1} y R^{5} se escogen independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido,
y en el caso de R^{1} y R^{5} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir,
R^{2} se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo o cicloalquilo sustituido,
R^{6} es un fenilo sustituido con halógeno en posición meta,
X es Cl o Br,
V es hidrógeno,
W es un enlace,
n es 1 y
m es 1-3.
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3. El compuesto de la reivindicación 1, en que Y es
530
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
531 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{5} se escogen independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido,
y en el caso de R^{1} y R^{5} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir,
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} se escogen del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior y cicloalquilo,
R^{9} es hidrógeno,
R^{6} es un fenilo sustituido con halógeno en posición meta,
X es Cl o Br,
V es hidrógeno,
W es un enlace,
n es 1 y
m es 1-3.
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4. El compuesto de la reivindicación 1, en que
R^{7} es hidrógeno,
R^{8} es hidrógeno,
R^{3} se elige entre halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y
R^{4} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,6-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-etil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-isopropoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4-difluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroximetil-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
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6. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-difluorometoxi-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-difluorometoxi-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-trifluorometil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(3-acetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-fenilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-ilamino]-benzonitrilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-trifluorometil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-fluoro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-cloro-3-metil-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3,4,5-trifluoro-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-cloro-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclobutilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-3-il]-piperidin-3-carboxilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1R)-hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-tiomorfolin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-ciclopropilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de terc-butilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenil-amino}-acético,
rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-5-bromo-6-cloro-3-(4-cloro-bencil)-3-ciclohexilamino-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acetato de etilo,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acético y
rac-3-{[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclohexil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-1,3-diisopropilurea,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-oxo-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-morfolin-4-iletil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(1,1-dimetil-propil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-piperidin-1-il-acetamida y
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-furan-2-ilmetil-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-(2R)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-butírico,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-acetil)-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{(6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-fenil-amino)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida,
rac-{(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoil}-piperidin-4-carboxil-amida y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{(1S)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-3-metil-butilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-(2-hidroxietil)-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(1S)-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-3-metil-butilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-fenil-acetamida,
rac-N-terc-butil-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclopropil-acetamida,
\global\parskip0.950000\baselineskip
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoato de metilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-isopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-fenil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-fenil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-acetamida,
rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo-3-il]-fenilamino}-acetil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-N-piperidin-1-il-acetamida y
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-fenilpropion-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-(2S)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-3-fenil-propionamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-piperazin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxílico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-1-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperidin-4-carboxilamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
rac-3-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-(4-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-piperazin-1-il)-nicotino-nitrilo,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-1,3-dihidroindol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carbonil]-piperidin-1-il}-1,3-dihidroindol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-(2-morfolin-4-iletil)-amida,
rac-({1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carbonil}-amino)-acetato de etilo,
rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-1-{3-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-(4-metil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-morfolin-4-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida y
rac-4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-{1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-(3S)-il}-amida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclopropilmetil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{ciclohexil-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclohexil-{2-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoíl}-piperidin-4-carboxil-amida y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazine-1-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{5-cloro-2-[4-(2-metoxi-etil)piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[(2-hidroxi-etil)-fenil-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-fenilamino}-acetamida,
rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-3-il]-(3-metoxifenil)-amino]-acetato de etilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-dimetoxi-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxil-benzoico y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-difluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4,5-dimetoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[4-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N,N'-dimetil-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-metil-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4,5-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-3-carboxil-ciclobutilamida,
rac-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de etilo y
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetra-hidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6,6'-dicloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6,6'-dicloro-3-(3-cloro-bencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-etinil-benzoico,
ácido rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
rac-3-[5-bromo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-etinil-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino-1,3-dihidro-indol-2-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-3-isopropil-benzoico y
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-etinil-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-isopropil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropil-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-{4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencenosulfonilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
ácido rac-4-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iloxi]-benzoico,
rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoílamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-cloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-cloro-fenoxi]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida y
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acetamida,
rac-3-[(2-amino-etil)-isopropil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-metanosulfonamida,
rac-N-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-acetamida,
rac-3-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-1,1-dimetilurea,
rac-4-acetil-piperazin-1-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-morfolin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-ciclobutanocarboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-1-acetil-piperidin-4-carboxil-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-etil)-amida,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metoxibenzamida y
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metoxi-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-metoxi-2-(morfoline-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzamida,
rac-2,4-dicloro-6-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[3,5-dicloro-2-(morfoline-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-benzamida,
rac-3-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-cloro-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclohexil-3-metoxi-benzamida,
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-3-metoxi-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-fenilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metoxibenzoíl}-piperidin-4-carboxilamida y
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((3-cloro-fenil)-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(l-etilpropil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-({2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-isopropil-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acetato de etilo,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3-clorofenil)-amino]-acético y
rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-acético,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1-etilpropil)-amino]-acético,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-(morfolin-4-carbonil)-2,3,1',3'-tetrahidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-etoxi-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-etoxi-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona y
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-etoxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
ácido rac-5-cloro-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-5-metil-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3,5-dimetil-benzoico,
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2'-oxo-2,3,2',3'-tetrahidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperidin-4-il-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxil-dimetilamida,
rac-2-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-4-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutilcarbamoílmetil-amino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-6-isopropil-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
\newpage
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-acetamida y
rac-N-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-piperidin-4-il-acetamida,
rac-4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-{2-[(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-metil]-5-bromo-fenilamino}-6-cloro-3-(3-clorobencil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-5-bromo-fenilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
rac-3-(5-bromo-2-ciclobutilaminometil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(5-bromo-2-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-(5-bromo-2-hidroximetil-fenilamino)-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida y
rac-N-(2-{4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-bencilamino}-etil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-3-{5-bromo-2-[(2,2-difluoro-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
rac-3-{5-bromo-2-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2-difluoro-etil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-4-bromo-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida,
rac-3-{5-bromo-2-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
\newpage
rac-3-{5-bromo-2-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil-amino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidroindol-2-ona y
rac-3-{5-bromo-2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenilamino}-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
ácido rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-benzoico,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{[5-cloro-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-metil-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-N-(3-imidazol-1-ilpropil)-benzamida,
rac-N-(2-acetilamino-etil)-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-benzamida,
rac-4-cloro-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-ciclopentil-acetamida,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentilamino}-acético,
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acético,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopentil-acetamida y
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclohexil-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-clorobencil)-3-(ciclobutil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclobutil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopropil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(ciclopentil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopentil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopropil-acetamida y
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclobutil-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclopentil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-N-ciclohexil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(cicloheptil-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-2,4-dimetil-pentanoíl-ciclopropilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclobutilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclopentilamida,
rac-(S)-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-metil-pentanoíl-ciclohexilamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-acetamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxilato de metilo y
ácido rac-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-cicloheptil-amino}-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
ácido rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxílico,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclohexilamino}-N-metil-acetamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclobutilamida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carboxil-ciclohexilamida,
rac-1-[6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,3']biindolil-2-carbonil]-piperidin-4-carboxil-amida,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-6-metoxi-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
rac-6'-cloro-3'-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-1',3'-dihidro-[1,3']biindolil-2'-ona,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-3-metil-benzoico,
ácido rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-4-fluoro-benzoico y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[2-metil-6-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N-ciclobutil-4-fluoro-benzamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[5-fluoro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-5-fluoro-fenil-amino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclohexil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclohexil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona,
ácido rac-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-acético,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-ciclohexil-acetamida y
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-((R)-3-metil-ciclopentil)-amino]-N-morfolin-4-il-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[((R)-3-metil-ciclopentil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona,
ácido rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexanocarboxílico,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2-metilciclohexil)-amino]-N-ciclobutilacetamida,
rac-1-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-ciclohexanocarboxil-ciclobutilamida,
rac-3-[1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexilamino]-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-ciclopropilmetil-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amino]-ciclo-butil-acetamida,
rac-2-{(R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-2-[(6-cloro-3-ciclohexilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[4-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperazin-1-il]-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida,
rac-1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-carboxil-dimetilamida,
rac-2-{sec-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-(isopropil-{2-[4-(2-metano-sulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-acetamida,
rac-2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropilamino}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[ciclohexil-(2-metano-sulfonil-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-[isopropil-(2-metano-sulfonil-etil)-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-{isopropil-[2-(4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amino}-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto de la reivindicación 1, escogido del grupo formado por
rac-2-{terc-butil-[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amino}-N-ciclobutil-acetamida,
rac-N-[1-(2-{[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-isopropil-amino}-acetil)-piperidin-4-il]-metanosulfonamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutilacetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((1,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(1,2-dimetil-propil)-amino]-N-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-acetamida,
rac-2-[[6-cloro-3-(3-clorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-N-ciclobutil-acetamida,
rac-6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-3-((2,2-dimetil-propil)-{2-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona y
rac-1-{2-[[6-cloro-3-(3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-acetil}-piperidin-4-carboxilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
532 
\vskip1.000000\baselineskip
en que
X se escoge del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, nitro, metilsulfonilo, sulfonamido y ciclopropilo,
V se elige entre hidrógeno o halógeno,
Y se elige entre
533
R^{2} se escoge del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, R^{6} se escoge del grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
\newpage
R^{9} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido, y en el caso de R^{2} y R^{9} éstos se pueden unir independientemente para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo o heterociclo sustituidos o sin sustituir, los cuales están escogidos del grupo formado por
534
donde
R^{10} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{11} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo,
R^{12} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fluoro-alquilo inferior, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N-(alquilo inferior)_{2}-carbonilo, aminosulfonilo sustituido con mono- o dialquilo inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2},
R^{13} se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), hidroxilo, CN, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}, N(H, alquilo inferior)-carbonilo, N(alquilo inferior)_{2}-carbonilo,
donde el término "alquilo inferior" - solo o en combinación con otros términos - se refiere a tales grupos de 1 hasta 6 átomos de carbono,
W es O, N o un enlace simple,
n es 1-3,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para preparar una composición farmacéutica.
39. El uso de la reivindicación 38, en que la composición farmacéutica es útil para tratar o controlar trastornos de proliferación celular, incluyendo los de tipo oncológico.
40. El uso según la reivindicación 39, en que la composición farmacéutica es útil para tratar o controlar tumores sólidos, incluyendo los de mama, colon, pulmón y próstata.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008210434C8 (en) 2007-01-31 2014-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
BRPI0809366B8 (pt) 2007-03-28 2021-05-25 Harvard College polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, método para fabricação do mesmo, aminoácido e composição farmacêutica
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CN104876938A (zh) 2009-11-12 2015-09-02 密歇根大学董事会 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US8859723B2 (en) 2010-08-13 2014-10-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
SG193002A1 (en) 2011-03-10 2013-09-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivative
EP2707372B1 (en) 2011-05-11 2016-12-21 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN102924360B (zh) * 2011-08-08 2016-08-24 上海交通大学 用铱手性催化剂不对称氢化3-亚烯基取代吲哚酮的方法
CN108929375A (zh) 2011-10-18 2018-12-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
US8927500B2 (en) 2012-02-15 2015-01-06 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
JP6526563B2 (ja) 2012-11-01 2019-06-05 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US10905739B2 (en) 2014-09-24 2021-02-02 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
SG10201902594QA (en) 2014-09-24 2019-04-29 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN104230786B (zh) * 2014-09-26 2017-03-22 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
TWI711452B (zh) 2015-02-20 2020-12-01 日商第一三共股份有限公司 癌症的倂用治療法
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
JP6823587B2 (ja) 2015-04-13 2021-02-03 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
EP3347372A4 (en) 2015-09-10 2019-09-04 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AS MODULATORS OF MCL-1
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
US20190240210A1 (en) 2016-10-17 2019-08-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment Method by Combined Use of MDM2 Inhibitor and DNA Methyltransferase Inhibitor
CN106928122A (zh) * 2017-03-07 2017-07-07 贵州大学 3‑烷氧基季碳氧化吲哚及其制备方法
CN108003086B (zh) * 2017-11-15 2020-08-14 宁波大学 一种3-胺基-2-吲哚酮类化合物的制备方法
CN108610277A (zh) * 2018-03-20 2018-10-02 贵州大学 3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法
CN110551057B (zh) * 2018-05-31 2023-02-07 华东师范大学 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
WO2019235572A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 固形がんの処置剤および医薬組成物
JP7370079B2 (ja) 2018-06-06 2023-10-27 国立大学法人北海道大学 グリオーマの処置剤および医薬組成物
WO2019235571A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 血液がんの処置剤および医薬組成物
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441570A (en) * 1966-01-20 1969-04-29 Parke Davis & Co 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
GB9819860D0 (en) * 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2598690C (en) * 2005-02-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
US7576082B2 (en) * 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives

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