TWI823476B - 托法替尼檸檬酸鹽的製備方法 - Google Patents

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楊宗翰
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Abstract

本發明係提供一種托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，包括以下步驟：將中間體TOF-2於一催化劑的存在下，常壓通入氫氣，獲得中間體TOF-3；接著於溶劑及鹼的存在下、-490至-760mmHg之減壓環境以及溫度10至25℃，使TOF-3與氰乙酸乙酯反應，生成中間體TOF-4；再將TOF-4與檸檬酸在溶劑中加溫溶解，並降溫析出，最後獲得托法替尼檸檬酸鹽。本發明藉由改變氫化反應的氣體流量和反應溫度及壓力，以獲得產率高、純度高且雜質低的托法替尼檸檬酸鹽，此製備方法適合工業化生產。

Description

托法替尼檸檬酸鹽的製備方法
本發明為一藥物合成技術領域，特別是一種托法替尼檸檬酸鹽的製備方法。
類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)是一種全身性自身免疫疾病，其發病特徵為關節疼痛腫脹，這種病徵是一種慢性和持續性的關節滑膜發炎，類風濕性關節炎的發生率約佔人口的0.5%，且女性患者人數是男性的3到4倍。
托法替尼檸檬酸鹽(Tofacitinib Citrate)為美國輝瑞公司所研發出一種JAK抑制劑，屬於一種細胞訊息的抑制劑，主要用於治療類風濕性關節炎的藥物。托法替尼檸檬酸鹽可直接進入發炎細胞內層作用，在發炎反應的生理路徑中，可減少STAT1和STAT3的磷酸化，並阻斷JAK1和JAK2的訊息傳遞，再調控干擾素和介白素的表現量，藉以抑制細胞發炎的活化反應和減少細胞激素生成。
托法替尼檸檬酸鹽通常由其中間體進行一系列轉化所製備而成，該托法替尼檸檬酸鹽中間體係藉由催化加氫反應所製備，在氫氣及催化劑鈀的存在下，使化合物進行脫苯反應所製備而成，然而該製備過程通常使用可加壓式釜式反應器，其反應溶積低和單價甚高，所能製備的單一批次量低，不 僅增加操作工時，更擁有潛在製造風險和衍生出昂貴製造成本，因此不適合大規模工業化生產。
例如已有如中國發明專利公開第CN113248509A號，其係以微通道反應器進行催化行脫苯反應，但該案中限定氫氣的流速為1.16~1.3eq，難以運用到工業生產設備。此外，在中國發明專利公告第CN110343113B號，則是為了避免氫氣加壓衍生意外的風險，因此在沒有氫氣的狀況下，使用甲酸鈉和Pd/C進行催化，但此種固液氣三相反應效率是一大變數；另外，甲酸鈉容易受潮，且遇到高溫易分解成草酸鈉和和氫氣，運輸上更是另一大隱憂。
有鑑於上述先前技術中，工業上托法替尼檸檬酸鹽的中間體製程的問題，且本案發明人發現先前技術對於製程中產生的雜質如何控制，並未有所討論及研究，因此，本發明旨在提供一種托法替尼(tofacitinib)檸檬酸鹽的製備方法，可獲得高產率、高純度、雜質低，且適合工業化生產。
本發明係提供一種托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，包含：提供一如下式之中間體TOF-2，並於一催化劑的存在下，常壓通入氫氣，獲得下式之中間體TOF-3；於溶劑及鹼的存在下，-490至-760mmHg之減壓環境以及溫度10至25℃，使TOF-3與氰乙酸乙酯(ethyl cyanoacetate)反應，生成下式之中間體TOF-4；將TOF-4與檸檬酸在溶劑中加溫溶解，並降溫析出獲得托法替尼(tofacitinib)檸檬酸鹽；
Figure 111126611-A0101-12-0003-2
根據本發明之一實施例，該TOF-2係於溶劑及鹼的存在下，使如下式之BDPA與如下式之CTP反應獲得
Figure 111126611-A0101-12-0003-4
根據本發明之一實施例，該溶劑為二甲基亞碸(DMSO)、1-丁醇(n-butanol)或水。
根據本發明之一實施例，該鹼為N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)、2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-trimethyl-pyridine)、2,3,5-三甲基吡啶(2,3,5-collidine)、碳酸鉀、碳酸銫或叔丁醇。
根據本發明之一實施例，該步驟(1)中，每分鐘通入氫氣之流量和中間體TOF-2的重量比為0.3~1.05mL/g。
根據本發明之一實施例，該步驟(1)之催化劑為Pd/C、Pd(OH)2/C或Pd(PPh3)4/C。
根據本發明之一實施例，該步驟(1)之催化劑和中間體TOF-2的重 量比為0.0032到0.0159。
根據本發明之一實施例，該步驟(2)使用之溶劑為甲苯(toluene)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)或二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)。
根據本發明之一實施例，該步驟(2)使用之鹼為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene(DBU))。
根據本發明之一實施例，該步驟(3)無須添加活性碳，且所生成的雜質(如下式TOF-IP A)低於0.2%
Figure 111126611-A0101-12-0004-5
本發明之托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，相較於先前技術，有如下優勢。
(1)本發明之托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，所需氫化設備不需特製，一般工業生產反應槽即可使用，因此廠區可以靈活調度使用，大幅降低專用設備的製造成本。
(2)本發明之方法中，氫化反應所使用的氫氣流量不大，反應槽內不會造成噴濺，液面呈現微冒泡的現象，可降低氫氣過度暴露的風險，屬於低風險製程。
(3)針對製程開發出良好設計，經由本發明方法，使得製備出的托法替尼檸檬酸鹽，其雜質TOF IP A含量符合國際醫藥法規協合組織 (ICH)規範，提昇用藥安全。
在本說明書中引用的所有刊物和專利申請案皆透過引用併入本文，並且出於任何及所有目的，每一個別刊物或專利申請案皆明確且個別地指出以透過引用併入本文。在本文與透過引用併入本文的任何刊物或專利申請案之間存在不一致的情況下，以本文為準。
本文所用之術語「包括」、「具有」和「包含」具有開放、非限制性的意義。術語「一」和「該」應理解為涵蓋複數及單數。術語「一個或多個」係指「至少一個」，因此可包括單一特徵或混合物/組合特徵。
發明內容旨在提供本發明的簡化摘要，以令閱讀者對本發明具備基本的理解。此發明內容並非本發明的完整概述，且其用意並非指出本發明實施例的重要或關鍵元件或界定本發明的範圍。
為了使本發明的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述，但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。在本說明書及後附之申請專利範圍中，除非上下文另外載明，否則「一」及「該」亦可解釋為複數。
本發明提供一種托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，合成路徑如下示意流程，其中包含下述之步驟(1)、步驟(2)及步驟(3)之三個步驟。
步驟(1)
於一催化劑的存在下，加入一中間體(3R,4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺 ((3R,4R)-(1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amine(TOF-2))，在常壓下通入氫氣，並設定氫氣流量，以得到中間體(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基((3R,4R)-(4-Methylpiperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(TOF-3))；其中，於本發明之實施態樣中，該TOF-2係溶解於醋酸及乙醇下進行反應，溶解溫度可為40至60℃，例如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃；待溶解反應完全後，在液面內通入氮氣一分鐘後，再通入氫氣；本發明中，該氫氣之流量設定為每分鐘通入氫氣之流量和中間體TOF-2的重量比為0.3~1.05mL/g，例如：0.3mL/g、0.35mL/g、0.55mL/g、0.75mL/g、0.85mL/g、0.95mL/g或1.05mL/g，較佳為0.3mL/g、0.33mL/g、1mL/g或1.048mL/g；此外，於本發明另一實施例中，待反應完全後，進一步在液面內通入氮氣一分鐘，再使用矽藻土協助抽氣過濾；接著加入強酸(例如，鹽酸)使其成鹽類析出得到TOF-3;於本發明一實施例中，加入強酸使其成鹽類的溫度控制在8±5℃並攪拌(約60分鐘)；於另一較佳實施例中，進一步透過真空烘箱乾燥該TOF-3，烘箱溫度設定為60至80℃，例如60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，壓力設定為低於-700mmHg。
Figure 111126611-A0101-12-0006-7
於一較佳實施態樣中，該步驟一之催化劑為：Pd(OH)2/C、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2/Al2O3、Pd/Al2O3或Pd(PPh3)4/C。較佳則可以使用鈀之催化劑進行催化，因為鈀的活性高，會鍵結在活性碳上，進而減少使用和運輸上的風險，因此，於本發明之較佳實施態樣中，該催化劑為Pd/C、Pd(OH)2/C或Pd(PPh3)4/C。
於一較佳實施態樣中，該步驟一之催化劑和中間體TOF-2的重量比為0.0032到0.0159，較佳地，重量比為0.0032到0.0048，例如但不限於：0.0035、0.0038、0.0040、0.0042、0.0046、0.0048。
於本發明中TOF-2如何製備並無限制，而可由一般習知的製備方式獲得；於一較佳實施態樣中，該中間體TOF-2係於溶劑及鹼的存在下，在4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並(2,3-D)嘧啶(4-Chloro-7-tosyl-7H-pyrolo(2,3-D)pyrimidine(CTP))中加入(3R,4R)-1-芐基-N-4-二甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽((3R,4R)-1-Benzyl-N-4-dimethyl-piperidin-3-amine dihydrochloride(BDPA))進行芳香族親核取代反應(SNAr反應)，去除對甲苯磺醯基(tosyl)保護，製備出中間體TOF-2。
Figure 111126611-A0101-12-0007-6
上述製作中間體TOF-2的過程中，加入強鹼脫去對甲苯磺醯基保護基之步驟，以現有文獻的技術多為非均相反應，存在反應不完全的風險，且已知對甲苯磺醯基為基因毒性雜質，在工業化生產上更是一大擔憂，而本發明將該步驟轉變成均相反應，使其反應徹底，且能有效除去基因毒性雜質對甲苯磺酸酯及催化劑毒物。
於一較佳實施態樣中，該製備中間體TOF-2步驟中所使用之溶劑為二甲基亞碸(DMSO)、1-丁醇(n-butanol)、水或上述溶劑之組合。
於一較佳實施態樣中，該製備中間體TOF-2所加入之鹼可為N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)、2,4,6-三甲基吡啶 (2,4,6-trimethyl-pyridine)、2,3,5-三甲基吡啶(2,3,5-collidine)、碳酸鉀、碳酸銫或叔丁醇。
步驟(2)
於溶劑及鹼的存在下，使中間體TOF-3與氰乙酸乙酯(ethyl cyanoacetate)反應，生成中間體3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙氰(3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile(TOF-4))。於本發明之一實施態樣中，該步驟(2)之反應溫度係控制於25℃以下之範圍，如介於10至25℃，例如10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃(本文中術語「介於」包含上下兩端點值)；反應物在溶劑中全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-490至-760mmHg之減壓環境，該壓力可為但不限於-490mmHg、-500mmHg、-550mmHg、-600mmHg、-650mmHg、-700mmHg或-750mmHg；在本發明之一實施態樣中，待反應完全後所生成的TOF-4可以如下方式收集：卸除真空，於常壓下加入二氯甲烷和鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；再於鹽酸水層加入二氯甲烷，攪拌混合下調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得TOF-4固體。
Figure 111126611-A0101-12-0008-8
於一較佳實施態樣中，該步驟二使用之溶劑為甲苯(toluene)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、N-甲基吡咯烷 酮(N-methyl-2-pyrrolidone)或二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)。
於一較佳實施態樣中，該步驟二使用之鹼為可為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamin(i-Pr2NEt))、N-乙基嗎啉(N-ethylmorpholine)、四甲基乙二胺(N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine(TMEDA))、1-丁基咪唑(1-butylimidazole)或N-(4-吡啶基)二甲胺(N-(4-pyridyl)dimethylamine(DMAP))，較佳地，該鹼為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在本發明中，發明人發現，若此步驟(2)中的反應溫度越高，越容易生成如下式之雜質(E)-乙基3-氨基-2-氰基-5-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-5-氧戊-2-烯酸((E)-ethyl 3-amino-2-cyano-5-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-5-oxopent-2-enoate(TOF IP A))，而若生成過多雜質，將導致後續結晶製程需要多次工序，才能使雜質TOF IP A的比例降低。而採用本發明步驟(2)之減壓低溫製程，則能控制步驟(2)所生成的雜質TOF IP A低於0.2%以下，較佳係低於0.16%、0.15%、0.14%或0.13%。
Figure 111126611-A0101-12-0009-10
步驟(3)
將中間體TOF-4與檸檬酸在溶劑中(該溶劑可為水、甲醇、丁酮或其組合)中加溫，使其完全溶解，並降溫析出固體，過濾乾燥後即可獲得高純度之托法替尼檸檬酸鹽。
Figure 111126611-A0101-12-0010-9
在本發明之實施態樣中，該降溫之溫度係控制於20℃以下之範圍，如介於至0至20℃，例如2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃或20℃(本文中術語「介於」包含上下兩端點值)。
於一較佳實施態樣中，該步驟(3)無須添加活性碳，且最終產物中所生成的雜質TOF IP A低於0.2%以下，較佳係低於0.1%以下，例如但不限於0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%或0.02%。
實施例
提供以下本發明各方面的非限制性實施例主要是為了闡明本發明的各方面及其所達到的效益。
以下提供托法替尼檸檬酸鹽中間體的非限制性製備方法。根據與以下揭示的方法，製備10種非限制性實施例(實施例1-10)。然而，製備實施例1-10的具體方法可以與以下揭示的方法在一個或多個方面有所不同，而仍在本發明之範圍內。
實施例1：製備中間體TOF-3
秤取100.01g的TOF-2、43.88g的醋酸和711.07g的乙醇於反應瓶中，升溫到55℃攪拌到溶解，再加入3.17g的10% Pd/C，常壓下液面內通入氮氣一分鐘，再換成氫氣，氫氣流量設定為30mL/min。8小時後反應完全，液面內通入氮氣一分鐘，再使用矽藻土協助抽氣過濾，獲得淡黃色液體，加入83.91g的鹽酸，溫度控制在30±10℃；鹽酸加完後，溫度控制在8±5℃，再攪拌60分鐘； 經由抽氣過濾，獲得灰白色固體。透過真空烘箱乾燥，溫度設定為75℃和壓力低於-700mmHg，最後獲得灰白色固體，產率為99.61%，純度為99.44%。
實施例2：製備中間體TOF-3
使用與實施例1之中間體TOF-3製備相似的製程，製備用於實施例2的中間體TOF-3。然而，製備實施例2之中間體TOF-3時，秤取135.00g的TOF-2、59.32g的醋酸和1065.15g的乙醇於反應瓶中，升溫到55℃攪拌到溶解，再加入6.426g的10% Pd/C；氫氣流量設定為45mL/min；4小時後反應完全，加入130.95g的鹽酸，溫度控制在30±10℃；其產率為99.57%，純度為98.92%。
實施例3：製備中間體TOF-3
使用與實施例1之中間體TOF-3製備相似的製程，製備用於實施例3的中間體TOF-3。然而，製備實施例3之中間體TOF-3時，秤取6.68Kg的TOF-2、2.93Kg的醋酸和52.71Kg的乙醇於反應瓶中，升溫到55℃攪拌到溶解，再加入0.32Kg的10% Pd/C；氫氣流量設定為7L/min；15小時後反應完全，加入5.611Kg的鹽酸，溫度控制在30±10℃；其產率為99.54%，純度為99.85%。
實施例4：製備中間體TOF-3
使用與實施例1之中間體TOF-3製備相似的製程，製備用於實施例4的中間體TOF-3。然而，製備實施例4之中間體TOF-3時，秤取100.00g的TOF-2、43.93g的醋酸和789.01g的乙醇於反應瓶中，升溫到55℃攪拌到溶解，再加入3.174g的10% Pd/C；氫氣流量設定為100mL/min；22小時後反應完全，加入83.91g的鹽酸，溫度控制在30±10℃；其產率為99.46%，純度為99.78%。
下表1為各實施例之中間體TOF-3製備參數與產率及純度。
表1
Figure 111126611-A0101-12-0012-11
實施例5：製備中間體TOF-4
秤取100.18g的TOF-3、280.12g的氰乙酸乙酯、251.01g的DBU、438.594g的甲苯和79.82g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在20℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-500±10mmHg；6小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入1345.63g的二氯甲烷和1011.750g的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入1345.63g的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為99.75%，純度為98.85%，雜質TOF IP A為0.15%。
實施例6：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於實施例6的中間體TOF-4。秤取93.72g的TOF-3、259.48g的氰乙酸乙酯、232.51g的DBU、468.60g的甲苯和73.95g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在13±3℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-650±10mmHg；10小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入1246.48g的二氯甲烷和937.20g的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入1246.48g的二氯甲烷，攪拌混合下 使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為99.15%，純度為99.12%，雜質TOF IP A為0.15%。
實施例7：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於實施例7的中間體TOF-4。秤取120.00g的TOF-3、332.30g的氰乙酸乙酯、297.60g的DBU、520.20g的甲苯和94.68g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在22±3℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-750±10mmHg；10小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入2122.68g的二氯甲烷和1200.01g的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入2122.68g的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為99.01%，純度為98.34%，雜質TOF IP A為0.13%。
實施例8：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於實施例8的中間體TOF-4。秤取5.86Kg的TOF-3、16.22Kg的氰乙酸乙酯、14.53Kg的DBU、25.40Kg的甲苯和4.62g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在15±5℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-750±10mmHg；4小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入76.18Kg的二氯甲烷和58.6Kg的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入76.18Kg的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為99.39%，純度為99.49%，雜質TOF IP A為0.16%。
比較例1：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於比較 例1的中間體TOF-4。秤取106.83g的TOF-3、295.78g的氰乙酸乙酯、265.04g的DBU、463.11g的甲苯和106.83g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在50±5℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-750±10mmHg；4小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入1068.3g的二氯甲烷和1068.3g的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入1068.3g的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為96.58%，純度為98.48%，雜質TOF IP A為0.73%。
比較例2：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於比較例2的中間體TOF-4。秤取87.03g的TOF-3、240.96g的氰乙酸乙酯、215.92g的DBU、377.28g的甲苯和87.03g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在70±5℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-750±10mmHg；4小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入870.30g的二氯甲烷和870.30g的1N鹽酸進行萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入870.30g的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為95.93%，純度為97.32%，雜質TOF IP A為1.51%。
比較例3：製備中間體TOF-4
使用與實施例5之中間體TOF-4製備相似的製程，製備用於比較例3的中間體TOF-4。秤取93.72g的TOF-3、259.48g的氰乙酸乙酯、235.51g的DBU、468.60g的甲苯和93.72g的乙醇於反應瓶中，溫度控制在90±5℃以下攪拌到溶解；全部溶解後，開啟真空幫浦，真空壓力控制在-750±10mmHg；4小時後反應完全，卸除真空，常壓下加入937.20g的二氯甲烷和937.20g的1N鹽酸進行 萃取，收取鹽酸水溶液；鹽酸水層加入937.20g的二氯甲烷，攪拌混合下使用8N NaOH調整pH值大於10.5，收取二氯甲烷溶液；將二氯甲烷溶液濃縮，獲得淡黃色固體，產率為94.33%，純度為97.01%，雜質TOF IP A為2.11%。
下表2為各實施例和比較例之中間體TOF-4的製備參數及產率及純度
表2
Figure 111126611-A0101-12-0015-12
實施例9：粗產物TOF-C製備
秤取120.00g的TOF-4、243.60g的無水檸檬酸(citric acid anhydrous)和3360.01g的H2O於反應瓶中，加熱至迴流且攪拌；待全溶後，緩慢降溫到析出固體，最後溫度維持在10±8℃，持續3小時。經由抽氣過濾，獲得白色固體。透過真空烘箱乾燥，溫度設定為75℃和壓力低於-700mmHg，最後獲得白色固體，產率為98.17%，純度為99.70%，雜質TOF IP A為0.07%。
實施例10：成品TOF製備
秤取159.22g的TOF-C、2621.01g的丙酮和2229.03g的H2O於反應瓶中，加熱至迴流且攪拌；待全溶後，緩慢降溫到析出固體，最後溫度維持在10±8℃，持續3小時。經由抽氣過濾，獲得白色固體。透過真空烘箱乾燥，溫度設定為75℃和壓力低於-700mmHg，最後獲得白色固體，產率為90.82%，純度為99.86%，雜質TOF IP A為0.02%。
根據表2之實施例7-8，當反應溫度於10至25℃時，真空壓力控制在-750±10mmHg下，中間體TOF-4之產率及純度皆可高達99.85%以上，且雜質低於0.2%；而根據表2之比較例1-3，當反應溫度高於25℃時，即便真空壓力控制在-750±10mmHg下，中間體TOF-4之產率及純度皆低於99.85%，且雜質皆高於0.7%以上。
綜上所述，本發明之托法替尼檸檬酸鹽的製備方法，所需氫化設備不需特製，一般工業生產反應槽即可使用，可以大幅降低專用設備的製造成本；且氫化反應所使用的氫氣流量不大，反應槽內不會造成噴濺，屬於低風險製程，另外，調控氫氣流量可以減少鈀催化劑的使用量，以降低工業生產成本；還可針對製程開發出良好設計，使得雜質TOF IP A含量可以符合ICH規範，提昇用藥安全。
以上已將本發明做一詳細說明，惟以上所述者，僅惟本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆應仍屬本發明之專利涵蓋範圍內。
Figure 111126611-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種托法替尼(tofacitinib)檸檬酸鹽的製備方法，包含：(1)提供一下式之中間體TOF-2，並於一催化劑的存在下，常壓通入氫氣，獲得下式之中間體TOF-3；(2)於溶劑及鹼的存在下，-490至-760mmHg之減壓環境以及溫度10至25℃，使TOF-3與氰乙酸乙酯(ethyl cyanoacetate)反應，生成下式之中間體TOF-4：(3)將TOF-4與檸檬酸在溶劑中加溫溶解，並降溫析出獲得托法替尼(tofacitinib)檸檬酸鹽；
    Figure 111126611-A0305-02-0020-1
  2. 如請求項1之製備方法，其中該TOF-2係於溶劑及鹼的存在下，使下式之BDPA與如下式之CTP反應獲得
    Figure 111126611-A0305-02-0020-2
  3. 如請求項2之製備方法，其中該溶劑為二甲基亞碸(DMSO)、1-丁醇(n-butanol)或水。
  4. 如請求項2之製備方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)、2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-trimethyl-pyridine)、2,3,5-三甲基吡啶(2,3,5-collidine)、碳酸鉀、碳酸銫或叔丁醇。
  5. 如請求項1之製備方法，其中該步驟(1)中，每分鐘通入氫氣之流量和中間體TOF-2的重量比為0.3~1.05mL/g。
  6. 如請求項1之製備方法，其中該步驟(1)之催化劑為Pd/C、Pd(OH)2/C或Pd(PPh3)4/C。
  7. 如請求項1之製備方法，其中該步驟(1)之催化劑和中間體TOF-2的重量比為0.0032到0.0159。
  8. 如請求項1之製備方法，其中該步驟(2)使用之溶劑為甲苯(toluene)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)或二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)。
  9. 如請求項8之製備方法，其中該步驟(2)使用之鹼為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene(DBU))。
  10. 如請求項1之製備方法，其中該步驟(3)無須添加活性碳，且所生成的雜質(下式TOF-IP A)低於0.2%
    Figure 111126611-A0305-02-0021-3
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