JP2021504333A - 皮膚障害の治療 - Google Patents
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- C07D491/16—Peri-condensed systems
Abstract
Description
であり、式中、
X1、X2、およびX3が、互いに独立して、NまたはCHであるが、但し、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも2つがNであり、
Yが、NまたはCHであり、
Wが、HまたはFであるが、但し、WがFである場合、X1、X2、およびX3が、Nであり、
R1およびR2が、互いに独立して、
(i)式(II)のモルホリニルであって、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す、式(II)のモルホリニルであるか、または
(ii)チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、1〜3個のR7で任意に置換された飽和6員複素環式環Zであって、式中、R7が、出現ごとに独立して、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルであるか、または2つのR7の置換基が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、または−O−CH2CH2−O−から選択される二価の残基−R8R9−を形成する、飽和6員複素環式環Zであるが、
但し、R1およびR2の少なくとも1つが、式IIのモルホリニルである、化合物、
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
(式中、
X1、X2、およびX3が、互いに独立して、NまたはCHであるが、但し、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも2つがNであり、
Yが、NまたはCHであり、
Wが、HまたはFであるが、但し、WがFである場合、X1、X2、およびX3が、Nであり、
R1およびR2が、互いに独立して、
(i)式(II)のモルホリニルであって、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基R5R6、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す、式(II)のモルホリニルであるか、または
(ii)チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、1〜3個のR7で任意に置換された飽和6員複素環式環Zであって、式中、R7が、出現ごとに独立して、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルであるか、または2つのR7の置換基が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、または−O−CH2CH2−O−から選択される二価の残基−R8R9−を形成する、飽和6員複素環式環Zであるが、
但し、R1およびR2の少なくとも1つが、式IIのモルホリニルである、)
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を提供し、
当該皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。本発明の非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する当該方法は、対象の皮膚障害を局所的に治療する方法である。
R3およびR4は、当該式(II)のモルホリニルの同じ炭素原子または当該式(II)のモルホリニルの異なる炭素原子のいずれか両方にあり、これによって、さらに当該式(II)のモルホリニルのヘテロ原子を連結する同じ炭素−炭素架橋または異なる炭素−炭素架橋のいずれかにある、本明細書で定義されるように、当該式(II)のモルホリニルの2つの独立した置換および置換基を表す。典型的かつ好ましくは、R3およびR4は一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
、式中、矢印が、式(II)において結合を表し、当該矢印によって表される二価の残基R5R6および当該結合は、当該式(II)のモルホリニルのヘテロ原子を連結している異なる炭素−炭素架橋に位置する炭素原子に連結する。
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、以下から選択される。
1:4−(ジフルオロメチル)−5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
2:4−(ジフルオロメチル)−5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
3:5−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
4:5−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
7:5−(4,6−ビス((S)−3−メチルモルホリノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン、
8:(S)−4−(ジフルオロメチル)−5−(4−(3−メチルモルホリノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、
9:(S)−4−(ジフルオロメチル)−5−(4−(3−メチルモルホリノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
13:4−(ジフルオロメチル)−5−(4−モルホリノ−6−(ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、および
44:4−(ジフルオロメチル)−5−[4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]ピリジン−2−アミン。
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、以下から選択される。
1*:5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
2*:5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン、
6*:5−[4,6−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
7*:5−[4,6−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン、
8*:5−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
9*:5−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン、および
20*:5−(4−モルホリノ−6−チオモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン。
R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個、好ましくは1個のOHで任意に置換されたC1−C2アルキル、好ましくはメチル;C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
;
架橋モルホリニル置換基を形成する。
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
互いに独立して、当該式(II)のモルホリニルであり、式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C3アルキル、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
互いに独立して、当該式(II)のモルホリニルであり、式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C2アルキル、好ましくはメチル;CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
さらに好ましい実施形態では、当該複素環式環Zは、以下から選択される。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
本発明の別の好ましい実施形態では、当該R1および当該R2は、互いに独立して、式(II)のモルホリニルであり、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個、好ましくは1個のOHで任意に置換されたC1−C2アルキル、好ましくはメチル;C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C3アルキル、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C2アルキル、好ましくはメチル;CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C3アルキル、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、C1−C2アルキル、好ましくはメチル;CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4は一緒になって、C1−C3アルキレン、好ましくはC1−C2アルキレン、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、
X1、X2、およびX3が、互いに独立して、NまたはCHであるが、但し、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも2つがNであり、Yが、NまたはCHであり、
R1およびR2が、互いに独立して、式(II)のモルホリニルであり、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、R1が、R2に等しくなく、かつ当該R1および当該R2のうちの少なくとも1つが、式(II)のモルホリニルであり、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、C2−C3アルキル、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が、一緒になって、−CH2−またはC3アルキレン、好ましくは−CH2−、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
式中、
X1、X2、およびX3が、互いに独立して、NまたはCHであるが、但し、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも2つがNであり、Yが、NまたはCHであり、
R1およびR2が、互いに独立して、式(II)のモルホリニルであり、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、R1が、R2に等しくなく、かつ当該R1および当該R2のうちの少なくとも1つが、式(II)のモルホリニルであり、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、C1−C2アルキル、好ましくはメチル;CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が、一緒になって、−CH2−またはC3アルキレン、好ましくは−CH2−、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
;式中、矢印が、式(II)における結合を表す。
好ましくは、当該R3およびR4が、一緒になって、−CH2−またはC3アルキレン、好ましくは−CH2−、−CH2CF2−、−CHFCHF−、−CH2CF2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または以下の構造のうちのいずれかを形成する。
。
Lhermitte−Duclos症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑(PWS)、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、当該式(I)の化合物は、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた説明に照らして、化学分野では周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成されてもよい。さらに、本発明の化合物の合成および本発明の化合物の当該合成に使用される中間体は、WO2016/075130ならびに2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にすでに記載されている。出発材料は、一般に、商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いにおよび/または出発材料から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術によって、所望の程度の均質性になるまで分離および/または精製される。一般に、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相;高、中、および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
中間化合物および本発明の化合物の調製
中間化合物の調製
以下の方法を使用して、式(I)の化合物を生成するために使用される中間体化合物を調製した。当該中間体を調製するために使用される当該方法および本発明の化合物を調製するために使用される例示的な中間体の合成は、WO2016/075130ならびに2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にすでに記載されている。その中で、これらの方法は、番号が付けられ、「方法1」、「方法2」などと呼ばれ、当該方法によって例示および合成された中間体は、「i1」、「i2」などと呼ばれる。かかる番号付けは、中間体を式(I)の化合物から区別するために使用される。式(I)の化合物に言及する場合、「1」、「2」、「1*」、「2*」などのような接頭辞「i」のない化合物番号が、使用される。本明細書では、特定の方法、特定の中間体、および特定の化合物について、同じ番号付けの概念ならびに同じ特定の参照および参照番号を使用する。結果として、本発明の方法、特定の中間体、および特定の化合物に関しては、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137の対応する開示を明示的に参照する。
方法1:8−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i1)
方法2およびi11の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法3:8−(4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン(i12)
方法4およびi17の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法5およびi18の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法6およびi19の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法7およびi20の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法8ならびにi22およびi23の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法9およびi24の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法10ならびにi26およびi27の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法11およびi28の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法12およびi30の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法14:8−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(i32)
方法15およびi35の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法16およびi36の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法17およびi54の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法18およびi54の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法19およびi66の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法20およびi67の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法21およびi68の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法22およびi69の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法23およびi70の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法24およびi71の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法27ならびにi11およびi74の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法32およびi83の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法33およびi84の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
方法34およびi65の合成は、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように行われた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩(176mg、1.20mmol、1.05当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.40mmol、2.1当量)の溶液に、1,4−ジオキサン(1mL)中のi88(300mg、1.14mmol、1当量)の溶液を添加する。得られた混合物を3時間(75℃)加熱する。次いで、酢酸エチル(20mL)および飽和重硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加する。相を分離し、有機層を飽和重硫酸ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物は、
自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル2:1〜0:1)によって精製して、無色固体として表題化合物i89(297mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.58(m,1H),4.44(m,1H),4.40(m,1H),4.32(m,1H),4.00−3.97(m,4H),3.94−3.90(m,2H),3.72−3.64(m,6H),2.46(m,1H),1.90−1.70(m,4H),1.53(m,1H)MS(MALDI):m/z=368.0([M+H]+)
以下の一般的な手順を使用して、式(I)の化合物を調製した。当該手順は、WO2016/075130ならびに2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にすでに記載されている。その中で、これらの手順は、番号が付けられ、「一般手順1」および「一般手順2」と称され、「1」、「2」などの化合物番号が称される式(I)の例示された好ましい化合物の調製は、それぞれ、同じ番号が付けられた実施例(WO2016/075130)または化合物番号の見出し(2017年5月17日に出願されたPCT/EP2017/025137)の下に記載されている。「1*」、「2*」などの化合物番号が称される式(I)の例示された好ましい化合物の調製もまた、当業者には既知であり、とりわけ、「一般的な手順A〜F」に記載されているように、具体的にまたは類似の方法で、WO2010/052569およびWO2015/162084においてすでに記載されている。
置換されたモノクロロ−トリアジンまたは置換されたモノクロロ−ピリミジン(1.0当量)、化合物i68(1.1当量)、三塩基性リン酸カリウム(2.0当量)、およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル)−1,1′−ビフェニル)[2−(2′−アミノ−1,1′−ビフェニル)]−パラジウム(II)(Sigma−Aldrich、製品番号741825、0.05当量)を、フラスコに入れる。窒素雰囲気下で、1,4−ジオキサン(30容量)および脱イオン水(1.5容量)を添加し、得られた混合物を、95℃に予熱した油浴に直接入れる。反応混合物を、この温度で2時間撹拌する。5Mの水性HCl溶液(20当量)を添加する。得られた混合物を、60℃に一晩加熱する。得られた混合物のpHを、2Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加により、8〜9に調整し、次いで、混合物を、酢酸エチル(3×20容量)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、構造(I)の所望の生成物を得る。
化合物i71(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(Manchester Organics、製品番号M23170、1.5当量)、酢酸カリウム(3.0当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(Sigma−Aldrich、製品番号697230、0.099当量)を、窒素雰囲気下で1,4−ジオキサン(12.5容量)で溶解する。得られた混合物を、100℃で15分間加熱する(溶液は黒色に変色する)。TLCモニタリング(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)を使用して、出発材料の完全な消費を示す。
一般的な手順1に従って、化合物1を、無色固体として出発材料i2およびi68から収率73%で得る。
化合物1*:5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1*)を、WO2010/052569の実施例54およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順2に従って、化合物2を、無色固体として出発材料i2およびi71から収率74%で得る。
化合物2*:5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(2*)を、WO2010/052569の実施例47およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物3、4、および5を、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137に記載されているように、それぞれ、調製した。
一般的な手順1に従って、化合物6を、無色固体として出発材料i3およびi68から収率79%で得る。
化合物6*:5−[4,6−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−2−アミン(6*)を、WO2010/052569およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順2に従って、化合物7を、無色固体として出発材料i71およびi3から収率52%で得る。
化合物7*:5−[4,6−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロ−メチル)ピリミジン−2−アミン(7*)を、WO2010/052569およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順1に従って、化合物8を、無色固体として出発材料i13およびi68から収率47%で得る。
化合物8*:5−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(8*)を、WO2010/052569実施例64およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順2に従って、化合物9を、無色固体として出発材料i71およびi13から収率60%で得る。
化合物9*:5−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(9*)を、WO2010/052569およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物10および11を、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にそれぞれ記載されているように、調製した。
一般的な手順1に従って、化合物12を、無色固体として出発材料i68およびi14から収率86%で得る。
化合物12*:5−(4−モルホリノ−6−ピペラジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−アミン(12*)を、WO2010/052569の実施例57およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順2に従って、化合物13を、無色固体として出発材料i71およびi14から収率55%で得る。
化合物13*:5−(4−モルホリノ−6−ピペラジン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−アミン(13*)を、WO2010/052569の実施例50およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物14、15、16、17、18、および19を、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にそれぞれ記載されているように、調製した。
一般的な手順1に従って、化合物20を、無色固体として出発材料i15およびi68から収率77%で得る。
化合物20*:5−(4−モルホリノ−6−チオモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−アミン(20*)を、WO2010/052569およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
一般的な手順2に従って、化合物21を、無色固体として出発材料i71およびi15から収率70%で得る。
化合物21*:5−(4−モルホリノ−6−チオモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(21*)を、WO2010/052569およびWO2015/162084にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物22〜77を、WO2016/075130および2017年5月17日に出願された国際特許出願PCT/EP2017/025137にそれぞれ記載されているように、調製した。
一般的な手順1に従って、化合物78を、無色固体として出発材料i85およびi68から収率71%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,2JH,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15−4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H=6.9Hz,3H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=435.4([M]+)。
一般的な手順1に従って、化合物79を、無色固体として出発材料i86およびi68から収率65%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.91(s,1H),7.82(t,2JH,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15−4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.19(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H=6.9Hz,3H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=434.3([M]+)。
一般的な手順1に従って、化合物80を、無色固体として出発材料i87およびi68から収率57%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s,1H),7.73(t,2JH,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.61−4.57(m,2H),3.95(m,2H),3.75−3.65(m,10H),2.48(m,1H),1.88−1.72(m,4H),1.57(m,1H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−115.4(m,2F);MS(MALDI):m/z=434.3([M+H]+)。
一般的な手順1に従って、化合物82を、無色固体として出発材料i89およびi68から収率51%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s,1H),7.70(t,2JH,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.75(s,1H),4.62(m,1H),4.54(m,1H),4.52(m,1H),4.44(m,1H),4.04−3.92(m,6H),3.75−3.62(m,6H),2.45(m,1H),1.89−1.75(m,4H),1.57(m,1H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−115.7(m,2F);MS(MALDI):m/z=476.2([M+H]+)。
一般的な手順1に従って、化合物83を、無色固体として出発材料i90およびi68から収率56%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.92(s,1H),7.87(t,2JH,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.32(m,4H),4.14(m,4H),3.70(m,4H),1.39(d,3JH,H=6.9Hz,12H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−115.5(br s,2F);MS(MALDI):m/z=448.3([M]+)。
一般的な手順1に従って、化合物84を、無色固体として出発材料i91およびi68から収率63%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,2JH,F=55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.49(m,2H),4.02(m,4H),3.74−3.65(m,12H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−115.6(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.4([M+H]+)。
一般的な手順1に従って、化合物85を、無色固体として出発材料i92およびi68から収率52%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.70−4.25(m,4H),3.90(m,3H),3.72(m,1H),3.60−3.45(m,4H),3.16(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H=6.9Hz,3H),0.86(m,3H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.9([M+H]+)。
一般的な手順1に従って、化合物86を、無色固体として出発材料i93およびi68から収率47%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F=55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(m,1H),4.49−4.30(m,3H),3.93−3.82(m,3H),3.72(m,1H),3.57(m,1H),3.50(m,1H),3.43−3.37(m,2H),3.19−3.14(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H=6.9Hz,3H),0.86(m,3H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−115.3(br s,2F);MS(MALDI):m/z=436.9([M+H]+)。
一般的な手順1に従って、化合物88を、無色固体として出発材料i94およびi68から収率50%で得る。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s,1H),7.71(t,2JH,F=55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.55(m,1H),4.23(m,1H),3.91(m,1H),3.78(m,2H),3.69(m,3H),3.56(m,1H),3.50(m,2H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),2.50(m,2H),2.26(m,2H),1.73(m,2H),1.21(d,3JH,H=6.9Hz,3H);19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ−114.9(br s,2F);MS(MALDI):m/z=446.8([M+H]+)。
インビトロmTOR結合アッセイおよび細胞内ウエスタンブロット
インビトロmTOR結合アッセイ
N末端にGSTタグを付加したmTOR(カタログ番号PR8683B;0.45mg/ml;短縮バージョン:アミノ酸1360〜2549)、Alexa Fluor(登録商標)647標識キナーゼトレーサー314(カタログ番号PV6087)、LanthaScreen Eu−抗−GSTタグ抗体(カタログ番号PV5594)は、Life Technologiesから購入した。1XのmTORキナーゼ緩衝液は、50mMのHEPES pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、および0.01%Pluronic F−127(Sigmaカタログ番号P2443−250G)からなる。
A2058細胞を、96ウェルプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6005558)中で20,000個の細胞/ウェルで藩種し、24時間後に異なる化合物で1時間処理した。各化合物について、7つの異なる濃度(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM、および0.04μM)を細胞に塗布する。細胞を、4%パラホルムアルデヒドで室温で30分間固定し、PBS中の1%BSAで2回洗浄し、PBS/1%BSA中の0.1%Triton X−100で室温で30分間透過処理し、PBS/1%BSA/0.1%Triton X−100中の5%ヤギ血清を室温で30分間で遮断する。細胞を、マウス抗α−チューブリン(1:2000;正規化に使用;Sigma、カタログ番号T9026)と組み合わせたウサギ抗pPKB S473(1:500;Cell Signaling Technology、カタログ番号4058)、またはマウス抗α−チューブリン(1:2000;正規化に使用)と組み合わせたウサギ抗pS6 S235/S236(1:500;Cell Signaling Technology、カタログ番号4856)のいずれかを有する一次抗体で、4℃で一晩染色した。PBS/1%BSA/0.1%トリトンで5分間3回洗浄した後、細胞を、二次抗体ヤギ抗マウスIRDye680(LICOR、カタログ番号926−68070)およびヤギ抗ウサギIRDye800(LICOR、926−32211)(それぞれPBS/1%BSA/0.1%トリトンで1:500に希釈)で、暗所で振とうしながら1時間処理する。細胞を、PBS/1%BSA/0.1%トリトンで5分間3回洗浄し、700および800nmのチャネルの両方を用いてOdyssey Infrared Scanningシステムでプレートを走査する。0%阻害の対照として、ビヒクル(0.2%DMSO)を、細胞に添加する。データ分析でのバックグラウンド染色を補正するために、ウェルを、二次抗体のみで処理する。
A:キナーゼ結合
1*のPI3Kアイソフォームおよび関連キナーゼへの結合を試験するために、生化学学的アッセイを、DiscoveRx(Fremont、USA)で実行した(表13、1〜7行)。
さらに、化合物1*および参照化合物を、PIK3CAおよび関連キナーゼ(Proqinase,Germany)のキナーゼ機能を阻害する能力について分析した(表13の3列目)。脂質キナーゼPIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、(PI3Kα、β、γ、およびδδ)、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4Bは、ADP−Gloアッセイ(Promega,USA)で試験した。タンパク質キナーゼmTORおよびDNAPKを、放射性33P−γATPアッセイ(33PanQinase(登録商標)活性アッセイ,Proqinase,Germany)で試験した。IC50値は、1×10−04Mから3×10−09Mの範囲の各化合物の10の半対数濃度を1通り試験することによって測定した。試験前に、化合物は、化合物提出フォーム(CSF)に記載されているように、100%DMSOの容量で1×10−02Mのストック溶液に溶解した。100μlの各ストック溶液を、マイクロタイタープレートの2列目に移した。続いて、マスタープレートの2列目における1×10−02Mのストック溶液を、100%DMSOを溶媒として用いる連続半対数希釈に供した。これにより、10個の異なる濃度が得られ、希釈エンドポイントは、3×10−07M/100%DMSOであった。純粋なDMSOを、対照として使用した。化合物を、水で希釈し、次いで、アッセイに移し、1×10−04Mから3×10−09Mの濃度範囲の1%DMSO溶液を得た。
本発明の化合物のブタ皮膚浸透
経皮浸透の評価は、ヒトでの使用を目的とした新製品および製剤の開発を成功させる鍵である。さらに、製薬業界における局所的に作用する製品の生物学的同等性評価にとってさらに重要である。皮膚浸透研究を実施するためにより一般的に使用されるモデルは、エクスビボのヒトまたは動物の皮膚である。プロトコルおよび技術の標準化により、利用可能な皮膚モデルは、局所製品の生物学的同等性を評価するためのインビボのヒト皮膚の代理モデルとして有用であり得る。広範囲の動物モデルは、物質の経皮浸透を評価するために、ヒト皮膚への代用として使用されている。ブタ(ブタ)の皮膚は、同等のSCの厚さが21〜26μmであるヒト皮膚に組織学的に類似している。さらに、ブタの耳の皮膚の平均毛包密度は、ヒトの額の皮膚では14〜32/cm2と比較して、20/cm2である。ブタの耳の皮膚は、ヒト皮膚に類似しているだけでなく、入手も簡単で、皮膚浸透の研究で広く使用されている。したがって、ヒト皮膚への浸透を模倣するには、エクスビボまたはインビボでのブタ皮膚の使用で十分であり、予測可能である。
・1%1*(プロピレングリコール(PG))
・増粘剤を含む1%1*プロピレングリコール(PG+TH)
・1%1*(PEG)
・対照製剤としてのイミキモド(アルダラ5%クリーム)
この研究では、生後4カ月の飼育ブタを使用した。研究開始の3日前に、ブタの背部および両脇腹を剃り、ブタに麻酔をかけた。塗布部位は、外科用ステンシルで皮膚に印を付け、試験製剤を塗布した。研究の終わりに、ブタを殺処分し、残りの実験的試験調製物および対照製剤を塗布部位から取り除き、角質層をテープストリッピングによって取り除いた。各塗布部位から、投与から6時間、9時間、および12時間後に、3つの複製生検を採取した。生検をクライオチューブに入れ、重量を量り、化合物濃度を分析した。
シロリムス(ラパマイシン)と比較した、本発明の化合物1、2、および8のインビボでのブタ皮膚浸透評価
インビボでのブタの皮膚にシロリムス(ラパマイシン)を含む3つの試験製剤:1%1*(91.2%プロピレングリコール(PG)/7.5%ヒドロキシプロピルセルロースの分子量100’000(HPC));0.3%2(91.2%PG/7.5%HPC);1%8(91.2%PG/7.5%HPC)、および1%シロリムス(91.2%PG/7.5%HPC)の皮膚PKプロファイルの比較するために、さらなる研究が再度行われた。
本発明の化合物1*およびシロリムスのストレス安定性の比較
ストレス条件下(60℃)で、シロリムス(ラパマイシン)と比較した、1*(プロピレングリコール)の化学的安定性を評価するための研究が行われた。プロピレングリコール中の試験項目の等濃度(1%)を60℃に加熱し、残留試験項目の割合は、HPLCによって決定された。観察期間(72時間)中、化合物1*は、1%低下したが、シロリムスは、39%低下した(図6)。化学的安定性が、局所的製剤に塗布される薬物の重要な側面であるため、提供されたデータは、驚くべきことに、本発明の化合物1*の優れた安定性特性を示す。
Claims (15)
- 対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、式(I)の化合物
(式中、
X1、X2、およびX3が、互いに独立して、NまたはCHであるが、但し、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも2つがNであり、
Yが、NまたはCHであり、
Wが、HまたはFであるが、但し、WがFである場合、X1、X2、およびX3が、Nであり、
R1およびR2が、互いに独立して、
(i)式(II)のモルホリニルであって、
式中、矢印が、式(I)における結合を表し、
式中、R3およびR4が、互いに独立して、H、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、CN、またはC(O)O−C1−C2アルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−から選択される二価の残基−R5R6−、または前記構造のうちのいずれかを形成し、
;
式中、矢印が、式(II)における結合を表す、式(II)のモルホリニルであるか、または
(ii)チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、1〜3個のR7で任意に置換された飽和6員複素環式環Zであって、式中、R7が、出現ごとに独立して、1または2個のOHで任意に置換されたC1−C3アルキル、C1−C2フルオロアルキル、C1−C2アルコキシC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルであるか、または2つのR7の置換基が一緒になって、1〜4個のFで任意に置換されたC1−C3アルキレン、−CH2−O−CH2−、または−O−CH2CH2−O−から選択される二価の残基−R8R9−を形成する、飽和6員複素環式環Zであるが、
但し、R1およびR2の少なくとも1つが、式IIのモルホリニルである)、
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、
前記皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である、式(I)の化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。 - 前記R1および前記R2が、互いに独立して、以下から選択される、請求項1に記載の使用のための式(I)の化合物。
- R1およびR2が、互いに独立して、以下から選択される、請求項1または2に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記化合物が、1、1*、2、2*、3、4、5、6、6*、7、7*、8、8*、9、9*、10、11、12、12*、13、13*、14、15、16、17、18、19、20、20*、21、21*、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、66、67、68、69、70、71、77、78、79、80、82、83、84、85、86、および88から選択される、請求項1に記載の使用のための式(I)の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、82、83、84、85、86、および88から選択される、請求項1に記載の使用のための式(I)の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、5−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン3;
(S)−4−(ジフルオロメチル)−5−(4−(3−メチルモルホリノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン8;4−(ジフルオロメチル)−5−[4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル]ピリジン−2−アミン44;および5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン1*から選択される、請求項1に記載の使用のための式(I)の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。 - R1およびR2が、互いに独立して、式(II)のモルホリニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- R1が、R2に等しい、請求項7に記載の使用のための式(I)の化合物。
- R1が、R2と等しくない、請求項7に記載の使用のための式(I)の化合物。
- WがHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記皮膚障害が、遺伝性皮膚症であり、前記遺伝性皮膚症が、結節性硬化症複合体(TSC)、Birt−Hogg−Dube(BHD、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)過誤腫腫瘍症候群(PHTS)、ならびに遺伝性ケラチノパシーから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記皮膚障害が、血管異常であり、前記血管異常が、ポートワイン母斑(PWS)、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記皮膚障害が、強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記皮膚障害が、結節性硬化症複合体(TSC)またはBirt−Hogg−Dube(BHDに関連する皮膚障害、血管線維腫(AF)、好ましくは顔面血管線維腫、BHDの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)過誤腫腫瘍症候群(PHTS)、カウデン症候群(CS)、Bannayan−Riley−Ruvalcaba症候群(BRRS)、PTEN関連プロテウス症候群(PS)、Lhermitte−Duclos症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑(PWS)、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、ならびに瘢痕から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 前記皮膚障害が、血管線維腫(AF)、好ましくは顔面血管線維腫である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための式(I)の化合物。
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