KR20170010369A - 병용물 - Google Patents

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KR20170010369A
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amino
carbonitrile
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KR1020167033156A
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마리나 누리아 고데사르트
펠라에스 크리스티나 발라헤
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알미랄, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 (a) 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 (b) 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

병용물 {COMBINATION}
본 발명은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 (PI3K 델타) 저해제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 신규한 병용 치료요법에 관한 것이다. 이러한 병용물은 피부 질환, 특히 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환, 및 특히 심상성천포창의 치료에 유용하다.
자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환 (자가면역 수포성 질환 또는 AIBD 로도 공지됨) 은 표피 또는 진피-표피 접합부의 부착 단백질을 공격하는 IgG (또는 가끔 IgA) 자가항체에 의해 특징지어진 희귀 피부 장애의 군이다. 이러한 장애는 피부 및/또는 점막의 수포 및 짓무름으로 나타난다. 이들은 어린이를 포함하는 임의 연령의 개인에게 영향을 줄 수 있다. 독일에서는, 약 12,000 건의 전체 유병률로, 연간 2000 신규건의 AIBD 가 추정되고 있다. 관련 질환 후천성 수포성 표피박리증 (EBA) 및 유천포창 장애의 발생률은 각각 거주자 백만명 당 약 1 내지 25 신규건이다 (Schmidt E, Zillikens D. Dermatol Clin 2011; 29:663-71; Joly P. J Inv Derm 2012; 132: 1998-04; Bertram F. J. Dtsch Derm Ges 2009;7: 434-9.).
자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 당업계에 널리 공지되어 있으며 표피내 면역수포성 질환, 예컨대 심상성천포창, 증식성천포창, 낙엽상천포창, 풍토성 낙엽상천포창, 세포간 IgA 피부병, 종양연관성 천포창; 및 표피하 면역수포성 질환, 예컨대 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 천포창양 임신, 선형 IgA 질환, 후천성 수포성 표피박리증, 수포성 전신 홍반 루푸스 및 포진성 피부염을 포함한다.
천포창은 피부 및 점막에 통증성 수포를 일으키는 자가항체에 의해 매개된 만성 면역수포성 피부 질환이다. 천포창의 주요 2 가지 유형은 심상성천포창 (p. vulgaris; PV) 및 낙엽상천포창 (p. foliaceus) 이며, 둘 모두 잠재적으로 치명적이다. PV 는 모든 건의 70-80% 를 차지하는, EU 에서 가장 흔한 형태의 천포창이다 (Schmidt E, Zillikens D. Dermatol Clin 2011; 29:663-71; Joly P. J Inv Derm 2012; 132: 1998-04; Bertram F. J. Dtsch Derm Ges 2009;7: 434-9.). 환자에서는 궤양성 악창을 남기는, 대부분 즉시 찢어지는 수포가 발생한다. 피부 및 점막 병변 모두 느리게 치유되어, 주요 전반적 불편감, 체내 단백질 손실, 감염에 대한 민감성 증가, 및 음식물 섭취 어려움을 초래한다 (Kneisel A, Hertl M. J. Dtsch Derm Ges. 2011;9(10):844-56).
대부분의 천포창 형태는 데스모좀 (케라틴세포 사이의 부착 복합체) 의 구성성분인 데스모글레인 (Dsg) 을 표적으로 하는 혈청 IgG 자가항체를 디스플레이하며, 세포 부착의 손실을 유도하여, 결국 수포 발생을 초래한다. 별개의 Dsg 동형의 자가항체-유도 손상은 PV 의 점막 형태 (항-Dsg3 IgG, 경구 점막 병변만), PV 의 점막피부 형태 (항-Dsg3 및 항-Dsg1 IgG, 경구 및 피부 병변) 또는 낙엽상천포창 (항-Dsg1 IgG, 피부 병변만) 을 초래한다. PV 는 병원성 IgG 자가항체가 증상의 직접적 원인인 원형 B 세포-매개 자가면역 질환으로 간주될 수 있다 (Kneisel A, Hertl M. J. Dtsch Derm Ges. 2011;9(11):927-47; Joly P. Clin Dermatol. 2011;29(4):432-6.).
천포창은 어디든 일반 인구에서 연간 1,000,000 명 당 0.7 내지 5 명에게 영향을 주는 것으로 추정된다 (NORD Rare Diseases Data Base, 2014 년 10 월에 이용). 발생 및 비율은 영토간 다양하나 (Meyer N, Misery L. Autoimmunity Reviews 2010; 9: A379-A382), 지중해 지역 또는 유대인 혈통의 사람에서 보다 일반적이다. 남성과 여성은 동등하게 영향받는다. 발병이 보통 중년 성인에서 발생하지만, 질환은 또한 청소년 및 어린이에서 나타날 수도 있다.
심상성천포창에 대한 치유법은 현재 존재하지 않는다. 현 치료법의 주요 목적은 수포 형성을 감소시키고, 감염을 방지하고, 수포와 짓무름 치유를 촉진하는 것이다. 고용량 코르티코스테로이드 (CS) 는 PV 에 대한 치료 기준 (SOC) 치료법이다. CS 는 빠르게 작용하며 증상 경감을 제공하며, 재발 방지를 위해 장기간 사용이 요구된다 (차도 유지). 그러나, 50% 의 환자가 치료 1 년 후 불량하게 제어된 채로 남아 있다 (Herbst A, Bystryn JC. J Am Acad Dermatol 2000; 42 (3), 422-427). 또한, 고용량 CS 의 장기간 사용은 부작용의 위험성 (이환율 및 사망 위험성) 을 증가시킨다. 이의 증상을 완화시키기 위해, 아쥬반트 치료요법이 CS-보존 약물로서 사용됨으로써 CS 부작용을 감소시키지만 (아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙, 메토트렉세이트, IgG, 시클로포스파미드, 시클로스포린) CS 단독에 대해 어떠한 추가적인 효험도 제공하지 않는다. 현재, 현 SOC 에 대해 개선된 효험/균형을 갖는 PV 에 대한 대안적 치료의 결핍이 존재한다.
PV 의 사망률은 약 5-15% 이다 (Schmidt E, Zillikens D. Dermatol Clin 2011; 29:663-71; Joly P. J Inv Derm 2012; 132: 1998-04; Bertram F. J. Dtsch Derm Ges 2009;7: 434-9.). PV 환자에서의 사망률은 일반 인구에서보다 3 배 더 높은데, 이는 주로 현 치료 기준 (SOC), 고용량 CS 의 부작용, 예컨대 위궤양 질환 및 GI 출혈, 및 패혈증으로의 감염에 대한 민감성으로 인한 것이다. 이환율 및 사망률은 질환의 정도, 차도 유도에 필요한 CS 의 최대 용량 및 다른 질환의 존재와 관련된다. PV 의 현 이환율은 대체로 의인성이어서, 장기간 고용량 CS 및 면역억제 아쥬반트의 부작용에 의해 초래된다.
따라서 신규하고 보다 효과적인 치료요법이 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환, 특히 심상성천포창의 치료에 필요하다.
포스포이노시티드 3-키나아제 델타 (PI3K 델타) 저해제는 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환, 특히 심상성천포창의 치료에 효과적이다. 또한 본 발명의 발견은, PI3K 델타 저해제가 코르티코스테로이드와 함께 투여시 더 효과적이라는 것이다. 특히, PI3K 델타 저해제 및 코르티코스테로이드는 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환, 특히 심상성천포창에 대한 효험을 달성하는데 있어서 부작용보다 효과가 더 크다. 따라서, 본 발명의 약물 병용으로 달성된 효험은 각각의 단일치료요법의 활성 고려에서 예측될 수 있는 것보다 더 크다.
이러한 신규하고 놀라운 발견은, 코르티코스테로이드의 필요 용량을 감소시키고 (그로 인한 부작용 감소) 해로운 부작용과도 관련되는 아쥬반트 면역억제/면역조절 약물의 필요를 방지할, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환에 대한 신규한 치료 옵션이 가능하게 할 것이다.
발명의 개요
따라서 본 발명은 (a) 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 (b) 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환, 통상 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
또한, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환, 통상 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 생성물이 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 생성물이 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용물이 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용물이 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드의, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
또한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드의, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다. 통상, 인간 또는 동물 신체의 치료는 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료이다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드가 제공된다. 통상, 인간 또는 동물 신체의 치료는 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료이다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다. 통상, 인간 또는 동물 신체의 치료는 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료이다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드의 용도가 제공된다. 통상, 인간 또는 동물 신체의 치료는 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료이다.
또한, 그를 필요로 하는 환자의 치료 방법이 제공되며, 방법은 상기 환자에게 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법이 제공되며, 방법은 상기 환자에게 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을, 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시사항과 함께 포함하는 부분의 키트가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을, 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시사항과 함께 포함하는 부분의 키트가 제공된다.
또한, 인간 또는 동물 환자의 치료에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물을 포함하는 패키지가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물을 포함하는 패키지가 제공된다.
또한, 인간 또는 동물 신체의 치료를 위해 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드와의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환, 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환의 치료를 위해 (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드와의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 인간 또는 동물 신체의 치료를 위해 (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환, 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 면역수포성 피부 질환의 치료를 위해 (a) 본원에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, (b) 본원에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드의 용도가 제공된다.
또한, 그를 필요로 하는 환자의 치료 방법이 제공되며, 방법은 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서 정의한 바와 같은 피부 질환, 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법이 제공되며, 방법은 본원에 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
도 1 은 Dsg3 에 대한 항체 생성의 반응 속도에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 및 프레드니솔론의 효과를 나타낸다.
도 2 는 dsDNA 에 대한 항체 생성의 반응속도에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 및 프레드니솔론의 효과를 나타낸다.
도 3 은 자연적 자가면역 질환 모델에서의 항-Dsg3 (좌측) 및 항-dsDNA (우측) 항체 수준의 상대적 변화를 나타낸다.
도 4 는 포함 (inclusion) 내지 치료시 점수 (score) 와 관련하여 피부 병변이 발병된 체표면적의 백분율에 의해 측정된 바와 같은 확립된 실험적 EBA 에서의 임상 질환에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 의 효과를 나타낸다.
도 5 는 도 4 에서의 그래프에서 유래한 AUC 로서 표현된, 전체 질환 활성도에 의해 측정된 바와 같은 확립된 실험적 EBA 에서의 임상 질환에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 의 효과를 나타낸다.
도 6 은 대표적 임상 징후에 의해 측정된 바와 같은 확립된 실험적 EBA 에서의 임상 질환에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 의 효과를 나타낸다.
도 7 은 확립된 실험적 EBA 에서의 체중 증가에 대한 본 발명의 대표적 화합물, LAS191954 의 효과를 나타낸다.
도 8 은 자가면역 질환의 쥐과 모델에서의 Dsg3 에 대한 자가항체 생성의 반응속도에 대한 LAS191954 및 프레드니솔론의 상이한 용량 병용의 효과를 나타낸다. 통계적 유의성은 터키 (Tukey) 사후 검정 분석을 사용하는 2-방향 ANOVA (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001) 로 계산한다.
발명의 상세한 설명
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 치료에 영향을 주기에 충분한 양을 나타낸다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 또는 동물 환자에서의 질환 또는 의학적 병상의 치료를 나타낸다:
(a) 질환 또는 의학적 병상이 발생하는 것을 방지함, 즉 환자의 예방 치료;
(b) 질환 또는 의학적 병상을 개선함, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병상의 퇴행을 초래함;
(c) 질환 또는 의학적 병상을 억제함, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병상의 발전을 둔화시킴; 및/또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 병상의 증상을 완화시킴.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 환자, 예컨대 인간 또는 동물 예를 들어 포유동물에게 투여하기에 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산은 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 히드로브롬산, 히드로요오드산 및 질산; 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 점액산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, p-톨루엔술폰산, 지나폰산 (1-히드록시-2-나프토산), 나파디실산 (1,5-나프탈렌디술폰산) 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 유래한 염이다.
약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 제 2 망간, 제 1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래한 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 헤테로시클릴 아민, 시클릭 아민, 자연 발생적 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
용어 "용매화물" 은 용질, 즉 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 분자, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집물을 나타낸다. 이러한 용매화물은 통상, 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정질 고체이다. 대표적 용매는 예를 들어 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이의 혼합물을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 히드레이트이다. 1 개의 용매 분자가 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 히드레이트의 1 개 분자와 결합할 수 있다는 것이 특히 고려된다. 또한, 1 개 초과의 용매 분자가 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 디히드레이트의 1 개 분자와 결합할 수 있다는 것이 특히 고려된다. 추가적으로, 1 개 미만의 용매 분자가 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 헤미히드레이트와 결합할 수 있다는 것이 특히 고려된다. 또한, 용매화물은 화합물의 비-용매화물 형태의 생물학적 효과를 보유하는 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물로서 고려된다.
용어 "약학적으로 (또는 생리학적으로) 허용가능한 담체 (또는 희석제)" 는 유기체에 유의한 자극을 초래하지 않으며 투여한 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제" 는 적합하게 선택된 검정 방법, 예를 들어 THP-1 세포에서 M-CSF-유도 AKT (PI3Kδ 의 다운스트림 효과기) 인산화 기반의 검정에서 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 발현에 대한 활성을 입증하는 화합물을 나타낸다.
통상, "포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제" 는 예를 들어 상기 나타낸 검정 방법에서 10 μm 미만, 바람직하게는 1 μm 미만, 보다 바람직하게는 0.2 μm 미만, 가장 바람직하게는 0.05 μm 미만의, PI3Kδ 의 저해에 대한 IC50 값을 갖는 화합물을 나타낸다.
통상, 용어 "포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제" 는 PI3K 패밀리의 다른 동질효소 (알파, 베타 및 감마) 보다 더 효과적으로 PI3K 델타 동질효소의 활성을 저해하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, PI3-키나아제 델타 선택적 저해제는 나머지 다른 유형의 PI3-키나아제 (즉, 알파, 베타 및 감마) 에 대하여 10 배 이상, 바람직하게는 20 배 이상, 보다 바람직하게는 50 배 이상, 가장 바람직하게는 100 배 이상 또는 저해제의 IC50 (50% 저해 농도) 보다 낮은, 델타 유형 PI3-키나아제에 대하여 IC50 를 나타내는 화합물을 지칭할 수 있다. 통상, 이러한 선택성은 상기 정의한 바와 같은 검정 방법을 사용하여 결정된다.
통상, 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO-A-2012/146666 에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
따라서 통상, 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 하기 식 (I) 의 것이다:
Figure pct00001
[식 중, X, Ra, Rb, n, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 WO-A-2012/146666 에서 정의한 바와 같음].
바람직하게는, 식 (I)의 화합물에서:
- X 는 질소 원자 또는 -CR6 기를 나타내고;
- Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
- R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기, 메틸기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 이속사졸릴기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고;
여기서, 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 비치환되거나 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)-(페닐)-O-(C1-C3 알킬기), -NR7R8 기 또는 -OR8 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 이때 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C3 할로알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R4 는 수소 원자, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 히드록시알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 시클로프로필기를 나타내고;
- R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기;
-(CH2)0-3NR'R" 기; -(CH2)1-3O(C1-C3 알킬기); -(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3 알킬기); -(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3 알킬기); -C(O)-NR'R" 기; -(CH2)0-3C(O)OH 기; -(CH2)0-3-(이미다졸릴기); -(CH2)0-3-(옥사졸릴기); -(CH2)0-3-(옥사디아졸릴기); -(CH2)0-3-(피라졸릴기) 또는 -(CH2)0-3-(모르폴리닐기) 를 나타내고; 여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
여기서 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 모르폴리닐기는 비치환되거나 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 할로알킬기에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고.
- R5 는 하기에서 선택되는 기를 나타내거나:
i) 식 (IIa) 의 기, 상기 기는 비치환되거나 -NR'R" 기에 의해 치환된 퓨리닐기임;
ii) 식 (IIb) 의 기, 상기 기는 -NR'-피리디닐기, -S-피리디닐기, -NR'-피리미디닐기, -S-피리미디닐기 또는 -NR'-트리아지닐기에서 선택됨; 여기서 피리디닐, 피리미디닐 및 트리아지닐기는 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기, -(CH2)0-3CN 기, -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)0-3NR'R" 기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환됨; 및
iii) 식 (IIc) 의 기, 상기 기는 -NR'-퓨리닐기, -S-퓨리닐기, -NR'-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐기, -NR'-1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐기 또는 -NR'-피라졸로[1,5-a]피리미디닐기에서 선택됨; 여기서 퓨리닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 기들은 비치환되거나 할로겐 원자 또는 -(CH2)0-3NR'R" 기에 의해 치환됨;
- R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤리디닐-퓨리닐기 또는 피롤리디닐-피리미디닐을 형성하고; 여기서 피롤리디닐기는 비치환되거나 할로겐 원자 또는 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 퓨리닐기는 비치환되거나 -(CH2)0-3NR'R" 기에 의해 치환되고; 피리미디닐기는 비치환되거나 -(CH2)0-3CN 기 또는 -(CH2)0-3NR'R" 기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되고;
- R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알콕시기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
대안적으로 식 (I) 의 화합물에서:
- X 는 질소 원자 또는 -CR6 기를 나타내고;
- Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
- R1 은 메틸기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고;
여기서 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 비치환되거나 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -NR7R8 기 또는 -OR8 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 이때 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R4 는 수소 원자, C1-C3 할로알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
- R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 시클로프로필기를 나타내고;
- R5 는 하기에서 선택되는 기를 나타내거나:
i) 식 (IIa) 의 기, 상기 기는 비치환되거나 -NR'R" 기에 의해 치환된 퓨리닐기임;
ii) 식 (IIb) 의 기, 상기 기는 -NH-피리디닐기, -S-피리디닐기, -NH-피리미디닐기 또는 -S-피리미디닐기에서 선택됨; 여기서 피리디닐 또는 피리미디닐기는 비치환되거나 -(CH2)0-3CN 기, -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 또는 -(CH2)0-3NR'R" 기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환됨; 및
iii) 식 (IIc) 의 기, 상기 기는 -NH-퓨리닐기 또는 -S-퓨리닐기에서 선택됨; 여기서 퓨리닐기는 비치환되거나 -(CH2)0-3NR'R" 기에 의해 치환됨;
- R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피롤리디닐-퓨리닐기를 형성하고, 여기서 퓨리닐기는 비치환되거나 -(CH2)0-3NR'R" 기에 의해 치환되고;
- R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알콕시기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 의 화합물은 하기 중 하나이다:
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노피리미딘-4-일아미노)메틸)-5-클로로-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-시클로프로필-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노피리미딘-4-일아미노)메틸)-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
4-((4-옥소-3-o-톨릴-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸아미노)피콜린아미드;
2-((2-아미노피리딘-4-일아미노)메틸)-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-시클로헥실피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((9H-퓨린-6-일티오)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-6-메틸-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((9H-퓨린-6-일티오)메틸)-6-메틸-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 ;
(S)-2-(1-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(R)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-o-톨릴-5-(트리플루오로메틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(3-메톡시페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,4-디플루오로페닐)피롤로-[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-벤질-5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]-트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-페닐이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-o-톨릴이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤로-[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(1-페닐에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(1-페닐에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-페닐-5-(트리플루오로메틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(디플루오로메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-(디플루오로메틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-페닐이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)-3,3,3-트리플루오로프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
4-아미노-6-(3,3,3-트리플루오로-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(2-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-3-페닐-2-(1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(R)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)-2-히드록시에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-4-아미노-6-(2-히드록시-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-페닐이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(메틸(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-7-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(7-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-(9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(4,4-디플루오로-2-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(6-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-((S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-((S)-1-페닐에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
4-아미노-6-((S)-1-(4-옥소-3-((S)-1-페닐에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(2,6-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-3-(1-페닐에틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((4-옥소-3-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(2,6-디메틸페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((1S)-1-(5-(1,2-디히드록시에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(히드록시메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(R)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-카르바모일피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(2-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
2-((S)-1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(R)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)-2-히드록시에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
((S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(2H-테트라졸-5-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-5-(티아졸-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(모르폴리노메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-((S)-1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-((R)-1-페닐에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
4-아미노-6-((S)-1-(4-옥소-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산;
2-((S)-1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(피리미딘-5-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((S)-1-(4-옥소-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-(1-(3-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)-6-아미노피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-시클로부틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-(1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-시클로프로필-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((S)-1-(4-옥소-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-((3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((S)-1-(4-옥소-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(이속사졸-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-N,N-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-N-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드;
2-((S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(3-히드록시-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)-3-히드록시프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)-2-히드록시에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((4-옥소-3-o-톨릴-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)-3-히드록시프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-프로필 2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트;
(S)-4-아미노-6-(3-히드록시-1-(4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)-3-히드록시프로필)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-히드록시프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)에틸 아세테이트;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((2S,4R)-1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)-4-히드록시피롤리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-((2S,4R)-2-(5-(아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-브로모-3-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(5-브로모-3-(3-히드록시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-(1-(3-(3-히드록시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)시클로프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)시클로프로필)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(피리딘-2-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-페닐이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온; 및
(S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴.
보다 바람직한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 노르트립틸린, 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008, CLR-457, PCN-5603, 7-히드록시스타우로스포린, PF-04691502, TG-100115, BGT-226, SF-1126, PKI-179 및 파눌리십, 예를 들어 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008, CLR-457, PCN-5603, 7-히드록시스타우로스포린, PF-04691502, TG-100115, BGT-226, SF-1126, PKI-179 및 파눌리십에서 선택될 수 있다.
통상, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 노르트립틸린, 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008, CLR-457, PCN-5603, 7-히드록시스타우로스포린, PF-04691502, TG-100115, BGT-226, SF-1126, PKI-179 및 파눌리십, 예를 들어 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008, CLR-457, PCN-5603, 7-히드록시스타우로스포린, PF-04691502, TG-100115, BGT-226, SF-1126, PKI-179 및 파눌리십으로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 노르트립틸린, 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008 및 CLR-457, 예를 들어 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008 및 CLR-457 로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 노르트립틸린, 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443 및 RP-6503, 예를 들어 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443 및 RP-6503 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 이델랄리십, 두벨리십, UCB-5857, RP-6530, LAS191954, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443 및 RP-6503 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
대안적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 LAS191954, 알펠리십 ((S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드), 두벨리십 ((S)-3-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온), 리고세르팁 나트륨 (나트륨 (E)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시스티릴)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트), 및 6-(2-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(2-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-N, N-비스(2-메톡시에틸)헥스-5-인아미드로 이루어지는 군에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제는 LAS191954 이다.
식 (A) 의 구조를 가지며 (S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴에 상응하는 LAS191954, 및 이의 제조 방법이 국제 특허 출원 번호 WO 2012/146666 에 기재되어 있다.
Figure pct00002
바람직한 구현예에서, 화합물은 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산 및 파라-톨루엔술폰산에서 선택되는 술폰산 유도체와의 LAS191954 의 약학적으로 허용가능한 결정질 부가 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
특정 구현예에서, 화합물은 LAS191954메탄술포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
통상, 메탄술폰산 (CAS RN 75-75-2) 은 분자식 CH4O3S (분자량 96.11 g/mol) 의 무색 액체이다. 메탄술폰산의 염은 메탄술포네이트, 메실레이트 (mesilate) (국제 일반명 또는 INN) 또는 메실레이트 (mesylate) (미국 의약품 일반명칭 또는 USAN) 로 공지되어 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 화합물은 (S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 나프탈렌-2-술포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
통상, 나프탈렌-2-술폰산 (CAS RN 120-18-3) 은 20℃ 에서 고체이며 분자식 C10H8O3S (분자량 208.24 g/mol) 를 갖는다. 나프탈렌-2-술폰산의 염은 나프탈렌-2-술포네이트, 나프실레이트 (napsilate) (INN) 또는 나프실레이트 (napsylate) (USAN) 로 공지되어 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 화합물은 (S)-2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 파라-톨루엔술포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
통상, 파라-톨루엔술폰산 (CAS RN 104-15-4) 또는 토실산은 20℃ 에서 고체이며 분자식 C7H8O3S (분자량 172.20 g/mol) 를 갖는다. 파라-톨루엔술폰산의 염은 파라-톨루엔술포네이트, 토실레이트 (tosilate) (INN) 또는 토실레이트 (tosylate) (USAN) 로 공지되어 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 화합물은 LAS191954 파라-톨루엔술포네이트 모노히드레이트이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 통상 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 병용물에서 사용할 적합한 코르티코스테로이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트에서 선택된다.
프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론에서 선택된 코르티코스테로이드가 보다 바람직하다.
메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론이 특히 바람직하며, 프레드니솔론이 가장 바람직하다.
본 발명의 범주 내의 코르티코스테로이드에 대한 임의의 언급은 코르티코스테로이드로부터 형성될 수 있는 이의 염 또는 유도체에 대한 언급을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예는: 나트륨 염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디히드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트, 파르네실레이트, 아세포네이트, 술레프타네이트, 프레드니카르베이트, 푸로에이트 또는 아세토니드를 포함한다. 일부 경우 코르티코스테로이드는 또한 그의 히드레이트 형태로 발생할 수 있다.
본 발명의 병용물은 하나 이상의 기타 치료제를 함유할 수 있다.
기타 치료제는 통상 본원에 정의한 바와 같은 피부 질환, 바람직하게는 본원에 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
기타 치료제는 하기로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다:
a) 면역억제제, 예컨대 이무란 (아자티오프린), 시클로포스파미드, 시롤리무스 또는 퓨리네톨 (6-머캅토퓨린 또는 6-MP);
b) 항-CD20 (림프구 단백질) 단일클론 항체 예컨대 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 또는 TRU-015;
c) 항-CD52 (림프구 단백질) 단일클론 항체 예컨대 알렘투주맙;
d) 항-CD25 (림프구 단백질) 예컨대 다클리주맙;
e) 항-CD88 (림프구 단백질), 예컨대 에쿨리주맙 또는 펙실리주맙;
f) 항-인터류킨 6 수용체 (IL-6R), 예컨대 토실리주맙;
g) 항-인터류킨 12 수용체 (IL-12R) / 인터류킨 23 수용체 (IL-23R), 예컨대 우스테키누맙;
h) 항-BAFF/BlyS 예컨대 벨리무맙, 타발루맙 또는 블리시비모드;
i) 항-TACI 예컨대 아타시셉트;
j) 항- BAFF 수용체 예컨대 VAY736;
k) 항-CD19 예컨대 MEDI-551;
l) 항-ICOSL 예컨대 AMG-557;
m) 항-FasL 단일클론 항체;
n) Btk 저해제 예컨대 이브루티닙;
o) 칼시뉴린 저해제 예컨대 시클로스포린 A, 피메크롤리무스 또는 타크롤리무스;
p) 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 CH-1504;
q) 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 저해제 예컨대 레플루노미드 또는 테리플루노미드;
r) 면역조절제 예컨대 글라티라메르 아세테이트 (코팍손), 라퀴니모드 또는 이미퀴모드;
s) DNA 합성 및 수복의 저해제, 예컨대 미톡산트론 또는 클라드리빈;
t) 항-알파 4 인테그린 항체, 예컨대 나탈리주맙 (티사브리);
u) 알파 4 인테그린 안타고니스트 예컨대 R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 또는 TMC-2003;
v) 푸마르산 에스테르, 예컨대 디메틸 푸마레이트;
w) 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일클론 항체 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 세톨리주맙 페골;
x) 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 안타고니스트 예컨대 에타네르셉트;
y) 이노신-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 저해제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸, 리바비린, 미조리빈 또는 미코페놀산;
z) 칸나비노이드 수용체 아고니스트 예컨대 사티벡스;
aa) 케모카인 CCR1 안타고니스트 예컨대 MLN-3897 또는 PS-031291;
bb) 케모카인 CCR2 안타고니스트 예컨대 INCB-8696;
cc) 핵 인자-카파B (NF-카파B 또는 NFKB) 활성화 저해제 예컨대 술파살라진, 이구라티모드 또는 MLN-0415;
dd) 아데노신 A2A 아고니스트, 예컨대 ATL-313, ATL-146, CGS-21680, 레가데노손 또는 UK-432,097;
ee) 스핑고신-1 (S1P) 포스페이트 수용체 아고니스트 예컨대 핑골리모드, BAF-312 또는 ACT128800;
ff) 스핑고신-1 (S1P) 리아제 저해제 예컨대 LX2931;
gg) 비장 티로신 키나아제 (Syk) 저해제, 예컨대 R-112;
hh) 단백질 키나아제 C (PKC) 저해제, 예컨대 NVP-AEB071;
ii) 히스타민 1 (H1) 수용체 안타고니스트, 예컨대 아젤라스틴 또는 에바스틴;
jj) 비만 세포 안정화제, 예컨대 네도크로밀 또는 크로모글리케이트;
kk) TH2 세포에서 발현된 주화인자 수용체 상동 분자 (CRTH2) 저해제, 예컨대 OC-459, AZD-1981, ACT-129968, QAV-680;
ll) 비타민 D 유도체, 예컨대 칼시포트리올 (다이보넥스);
mm) 항-염증제, 예컨대 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID) 또는 선택적 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제 예컨대 아세클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브 나트륨, 로페콕시브, 셀레노콕시브-1 또는 발데콕시브;
nn) 항-바이러스제, 예컨대 아시클로버 또는 테노포버;
oo) 포스포디에스테라아제 (PDE) III 저해제;
pp) 포스포디에스테라아제 (PDE) IV 저해제 예컨대 로플루밀라스트 또는 GRC-4039;
qq) 이중 포스포디에스테라아제 (PDE) III/IV 저해제;
rr) p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (p38 MAPK) 저해제 예컨대 ARRY-797;
ss) 미토겐-활성화 세포외 신호 조절 키나아제 키나아제 (MEK) 저해제, 예컨대 ARRY-142886 또는 ARRY-438162;
tt) 야누스 키나아제 (JAK) 저해제, 예컨대 토파시티닙 (이전에 타소시티닙 또는 CP-690,550 로 공지됨) 또는 INCB-18424;
uu) 인터페론 베타 1a 예컨대 Avonex (Biogen Idec 사제), CinnoVex (CinnaGen 사제) 및 Rebif (EMD Serono 사제), 및 인터페론 베타 1b 예컨대 Betaferon (Schering 사제) 및 Betaseron (Berlex 사제) 을 포함하는 인터페론;
vv) 인터페론 알파 예컨대 Sumiferon MP;
ww) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙, 허셉틴, 아바스틴, 플라틴 (시스플라틴, 카르보플라틴) 또는 테마졸아미드;
xx) 항신생물제 예컨대 도세탁셀, 에스트라무스틴, 안트라사이클린, (독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신 (엘렌스) 및 리포솜 독소루비신 (독실)), 탁산 (도세탁셀 (탁소텔), 파클리탁셀 (탁솔), 및 단백질-결합 파클리탁셀 (아브락산)), 시클로포스파미드 (사이톡산), 카페시타빈 (젤로다), 5-플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈 (겜자) 또는 비노렐빈 (나벨빈);
yy) 테트라사이클린, 예컨대 메타사이클린, 독시사이클린 또는 미노사이클린;
zz) 진통제, 예컨대 파라세타몰;
aaa) 오피오이드, 예컨대 모르핀, 트라마돌, 옥시코돈 또는 펜타닐;
bbb) 카파 오피오이드 아고니스트, 예컨대 날푸라핀, 날부핀 또는 케타조신;
ccc) 뉴로키닌 수용체 1 안타고니스트, 예컨대 아프레피탄트 또는 포사프레피탄트; 또는
ddd) 디히드로프테로에이트 신타아제 저해제, 예컨대 답손.
다른 치료제가 바람직하게는 하기에서 선택된다:
a) 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 CH-1504;
b) 면역억제제, 예컨대 이무란 (아자티오프린), 시클로포스파미드, 시롤리무스 또는 퓨리네톨 (6-머캅토퓨린 또는 6-MP);
c) 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일클론 항체 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 세톨리주맙 페골;
d) 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 안타고니스트 예컨대 에타네르셉트;
e) 항-CD20 (림프구 단백질) 단일클론 항체 예컨대 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 또는 TRU-015;
f) 항-BAFF/BlyS 예컨대 벨리무맙, 타발루맙 또는 블리시비모드;
g) 항-TACI 예컨대 아타시셉트;
h) 항- BAFF 수용체 예컨대 VAY736;
i) 항-CD19 예컨대 MEDI-551;
j) 항-ICOSL 예컨대 AMG-557;
k) 항-FasL 단일클론 항체
l) Btk 저해제 예컨대 이브루티닙;
m) 칼시뉴린 저해제 예컨대 시클로스포린 A, 피메크롤리무스 또는 타크롤리무스;
n) 이노신-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 저해제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸, 리바비린, 미조리빈 또는 미코페놀산;
o) 테트라사이클린, 예컨대 메타사이클린, 독시사이클린 또는 미노사이클린; 및
p) 디히드로프테로에이트 신타아제 저해제, 예컨대 답손.
치료제는 보다 바람직하게는 아자티오프린, 미조리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 답손, 아시트레틴, 시클로포스파미드, 면역글로불린 (Ig), 탈리도미드, 테트라사이클린 및 리툭시맙에서 선택된다.
특정 경우에서, 가장 바람직한 기타 치료제는 아자티오프린이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 피부 질환은 건선, 아토피 피부염 (아토피 습진), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건조성 습진, 두피 습진, 수부 습진, 한포진, 원형 습진, 정맥 습진, 포진성 피부염, 신경피부염, 자가습진, 여드름, 주사, 피부 T-세포 림프종 (CTLC) 예컨대 균상식육종 (MF) 및 세자르 (Sezare) 증후군 (SS), 헤일리-헤일리 (Hailey-Hailey) 병, 수포성 표피박리증 (EB) 예컨대 비제한적으로, 단순 수포성 표피박리증 (EBS), EBS 쾨브너 (Koebner) 변이, 수족의 EBS, 무치증/저치증을 갖는 EBS, EBS 포진 (herpetiformis), 불규칙한 색소침착을 갖는 EBS, EBS 오그나 (Ogna) 변이, EBS 표층 (superficialis), 근위축증을 갖는 EBS, EBS 멘데스 다 코스타 (Mendes da Costa) 변이, 치사 극세포해리성 EBS, 플라코필린 결핍을 갖는 EBS, EBS 도울링-미에라 (Dowling-Meara) 변이, 유문 폐쇄증을 갖는 EBS, 이동 고리형 (migratory circinate) EBS 및 상염색체 열성 EBS; 연접부 수포성 표피박리증 예컨대 연접부 EB 그라비스 (Gravis) 변이, 유문 협착증을 갖는 연접부 EB, 광범성 위축 양성 EB, 반흔 연접부 EB, 연접부 EB 진행성 변이 및 연접부 EB 역성 (inversa), 연접부 EB 헬리츠 (Herlitz) 변이 및 유문 폐쇄증을 갖는 연접부 EB; 이영양성 수포성 표피박리증 (DEB) 예컨대 상염색체 우성 DEB (예컨대 광범성 우성 DEB, 선단 우성 DEB, 전경골 우성 DEB, 양진성 우성 DEB, 손발톱 유일 우성 DEB, 신생아-우성 DEB 의 수포성 피부이완증) 및 상염색체 열성 DEB (예컨대 광범성 열성 DEB 외의 중증 광범성 열성 DEB, 역성 열성 DEB, 양진성 열성 DEB, 구심성 열성 DEB 및 신생아-열성 DEB 의 수포성 피부이완증); 킨들러 (Kindler) 증후군; 천포창 질환, 예컨대 비제한적으로 심상성천포창, 포진성 천포창, 증식성천포창 (증식성천포창 노이만형 및 증식성천포창 할로포형 포함), 낙엽상천포창, 브라질 천포창 (풍토성 낙엽상천포창), 홍반성천포창, 면역글로불린 A (IgA) 천포창 (세포간 IgA 피부병) 및 종양연관성 천포창; 유천포창 질환, 예컨대 비제한적으로 수포성 유천포창, 천포창양 임신 (임신포진), 반흔 유천포창, 점막 유천포창, 선형 IgA 수포성 질환 (어린이의 만성 수포성 질환 및 성인 선형 IgA 질환), 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염 및 편평태선 유천포창; 수포성 농가진, 화상 피부 증후군, 수정양한진, 각질하 농포성 피부병, 급성 피부염, 한포증, 바이러스 감염, 일과성 극세포해리성 피부병 (그로버 (Grover) 병), 만발성 피부 포르피린증, 당뇨병 및 신장 질환에서의 수포, 수포성 홍반 루푸스 및 독성 표피 괴사융해 (라이엘 (Lyell) 병) 을 포함한다.
바람직하게는, 피부 질환은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 면역수포성 피부 질환은 그 기능이 표피 내 세포-대-세포 부착이거나 층상 편평 상피의 진피 또는 간엽 조직에 대한 부착인 항원에 유도된 병원성 자가항체를 특징으로 한다. 이러한 표적 항원은 부착 복합체로 공지된 기저막 구역의 기능적 단위체 또는 데스모솜의 구성성분이다 (Rook's Textbook of Dermatology, Wiley-Blackwell, Chapter 40 - Immunobullous diseases 참조).
통상, 면역수포성 피부 질환은 항-Dsg 자가항체에 의해 매개된다. 바람직하게는, 면역수포성 피부 질환은 항-Dsg1 및/또는 항-Dsg3 자가항체에 의해 매개된다. 보다 바람직하게는, 면역수포성 피부 질환은 항-Dsg3 자가항체에 의해 매개된다.
통상, 면역수포성 피부 질환은 항-dsDNA 자가항체에 의해 매개된다.
면역수포성 피부 질환은 상기 정의한 바와 같은 항-dsDNA 자가항체 및 항-Dsg 자가항체 둘 모두에 의해 매개될 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 하기를 (비제한적으로) 포함한다:
ㆍ 표피내 면역수포성 질환, 예컨대 심상성천포창, 증식성천포창, 낙엽상천포창, 풍토성 낙엽상천포창, 세포간 IgA 피부병, 종양연관성 천포창; 및
ㆍ 표피하 면역수포성 질환, 예컨대 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 천포창양 임신, 선형 IgA 질환, 후천성 수포성 표피박리증, 수포성 전신 홍반 루푸스 및 포진성 피부염.
통상, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창, 증식성천포창, 낙엽상천포창, 풍토성 낙엽상천포창, 종양연관성 천포창 또는 후천성 수포성 표피박리증이다.
통상, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창, 증식성천포창, 낙엽상천포창, 풍토성 낙엽상천포창 또는 종양연관성 천포창이다.
일부 경우에서, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창, 낙엽상천포창 또는 후천성 수포성 표피박리증이다.
바람직하게는, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창 또는 낙엽상천포창이다.
보다 바람직하게는, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창 또는 후천성 수포성 표피박리증이다.
가장 바람직하게는, 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
바람직한 구현예에서, 화합물 (a) 는 LAS191954 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이고, 치료한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
보다 바람직한 구현예에서, 화합물 (a) 는 LAS191954 메탄술포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이고, 치료한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서, 화합물 (a) 는 LAS191954 나프탈렌-2-술포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이고, 치료한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서, 화합물 (a) 는 LAS191954 파라-톨루엔술포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이고, 치료한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서, 화합물 (a) 는 LAS191954, 파라-톨루엔술포네이트 모노히드레이트이고, 치료한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환은 심상성천포창이다.
통상, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 및 조성물은 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간, 개, 고양이 또는 말 환자, 보다 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기 위한 것이다.
상기 토의한 바와 같이, 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 (PI3K 델타) 저해제를 이용한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환의 치료는 유리하게는 B-림프구 기능을 표적으로 하며 이러한 질환과 관련된 자가항체에 대한 병원성 IgG 항체 역가를 감소시킴으로써, 특히 면역수포성 피부 질환과 관련되는, Dsg3 에 대한 항체 생성을 감소시킨다.
따라서 통상, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 및 조성물은 하기 중 하나 이상에 의해 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다:
- B 림프구 형성 방지; 및/또는
- B 세포 기능 약화; 및/또는
- 항체, 통상 Dsg 에 대한 항체, 바람직하게는 Dsg3 에 대한 항체의 생성 감소; 및/또는
- 자가항체, 통상 Dsg 에 대한 항체, 바람직하게는 Dsg3 에 대한 항체의 역가 감소.
따라서 본 발명은 또한, 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 B 림프구 형성의 방지에 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 B 세포 기능의 약화에 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 항체, 통상 Dsg 에 대한 항체 생성의 감소에 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 Dsg3 에 대한 항체 생성의 감소에 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 자가항체, 통상 Dsg 에 대한 항체의 역가 감소에 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 본원에서 정의한 바와 같은 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환을 앓고 있는 포유동물, 통상 인간에서 Dsg3 에 대한 항체 역가의 감소에 사용하기 위한 본원에서 정의한 바와 같은 병용물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 통상 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 구현예에서 약학 조성물은 상기 정의한 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다.
통상, 본 발명의 조성물 및 병용물 중 각각의 작용제 (a) 및 (b), 및 기타 선택적 치료제는 동일하거나 상이한 경로에 의해 별개, 동시, 병행 또는 순차적 투여용으로 의도된 동일한 약학 조성물 또는 상이한 조성물 중 함께 투여될 수 있다. 통상, 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 저해제인 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
약학 조성물은 편리하게는 단위 투약 형태로 존재할 수 있으며, 약학업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 병용물 중 활성 화합물은 치료할 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지, 방출 제어형 제제, 속용형 제제 등으로서); 국소 (크림, 연고, 로션, 비강 스프레이 또는 에어로졸 등으로서); 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로서) 에 의해 투여될 수 있다.
통상, 본 발명의 병용물에서의 활성 화합물은 국소 투여 외의 경로에 의해 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 병용물에서의 활성 화합물은 경구 투여된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 분명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에서 발견될 수 있다.
활성 화합물 또는 이러한 화합물의 염과 혼합되어 본 발명의 조성물을 형성하는 약학적으로 허용가능한 부형제는 자체적으로 널리 공지되어 있으며 사용한 실제 부형제는 그 중에서도 조성물의 의도된 투여 방법에 따라 좌우된다. 부형제의 예는 제한없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제형에 대한 추가적인 적합한 담체는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에서 발견될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위 예컨대 캡슐, 사쉐 또는 정제 (각각 선결량의 활성 성분을 함유함); 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 현탁액 또는 용액; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체 예를 들어 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형 제조에 일상적으로 사용한 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 아카시아, 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 젤라틴, 전분, 탄산칼슘, 이염기 인산칼슘, 황산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 스테아르산, 소르비톨, 탈크, 자일리톨 및 이의 혼합물을 포함한다.
정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로, 임의로는 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로는 코팅되거나 분할선이 그어질 수 있으며 그 안의 활성 성분의 지효성 또는 제어성 방출이 제공되도록 제형화될 수 있다.
조성물이 캡슐 형태인 경우, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내에 상술한 담체를 사용하는 임의의 일상적 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액 제조에 일상적으로 사용하는 임의의 약학적 담체가 고려될 수 있으며 (예를 들어 아카시아 고무, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일), 연질 젤라틴 캡슐 내에 혼입된다.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 알루미늄 호일 박판의 블리스터 또는 젤라틴의 카트리지 및 캡슐 내에 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로, 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스 (담체 물질) 예컨대 락토오스 또는 전분을 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 2 ㎍ 내지 150 ㎍ 의 각각의 치료적 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분 (들) 은 부형제 없이 존재할 수 있다.
비강 전달을 위한 통상적 조성물은 흡입용으로 상기 언급된 것들을 포함하며, 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충제, 항균제, 등장성 조절제 및 점도 조절제와 같은 종래의 부형제와 임의의 조합으로 물과 같은 불활성 비히클 중의 현탁액 또는 용액의 형태로 비가압 조성물을 추가 포함한다.
통상의 진피 및 경피 제형은 종래의 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 파스, 패치 또는 멤브레인의 형태이다.
바람직하게는 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 용량이어서, 환자가 단일 용량을 투여할 수 있다.
치료 효과를 얻는데 필요한 각 활성물의 양은 물론, 특정 활성물, 투여 경로, 치료 하의 대상 및 치료하는 특정 장애 또는 질환에 따라 가변적일 것이다.
유효 용량은 보통 1 일 당 0.01-2000 mg 의 활성 성분의 범위이다. 1 일 투약량은 1 일 당 1 회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4 회 치료로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회, 보다 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
활성물의 조합이 사용되는 경우, 모든 활성제가 동시에, 또는 매우 가까운 시점에 투여될 수 있다는 것이 고려된다. 대안적으로, 1 개 또는 2 개의 활성물은 오전에 취해지고 다른 것(들) 은 그날 더 늦게 취해질 수 있다. 또는 다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성물이 1 일 2 회 취해지고 다른 것(들) 은 1 일 1 회, 1 일 2 회 발생 투약 중 하나로서 동시에, 또는 개별적으로 취해질 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성물이 동시에 함께 취해질 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성물은 혼화물로서 투여될 수 있다.
조성예 1
50 mg 의 각 LAS191954 메탄술포네이트 및 프레드니솔론 (활성 성분) 을 각각 함유하는 50,000 개 캡슐을 하기 제형에 따라 제조하였다:
Figure pct00003
절차
상기 성분을 60 메쉬 체를 통해 체질하고, 적합한 혼합기에 로딩하고 50,000 개 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
조성예 2
25 mg 의 각 LAS191954 메탄술포네이트 및 프레드니솔론 (활성 성분) 을 각각 함유하는 50,000 개 정제를 하기 제형에 따라 제조하였다:
Figure pct00004
절차
모든 분말을 0.6 mm 의 애퍼처 (aperture) 를 갖는 스크린을 통과시키고, 20 분 동안 적합한 혼합기에서 혼합하고, 9 mm 디스크 및 평평한 베벨 펀치 (flat bevelled punch) 를 사용하여 300 mg 정제로 압축하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.
기재한 화합물, 병용물 또는 약학 조성물의 본질적 양태에 영향을 주거나, 변형시키거나 변화 또는 변경시키지 않는 변경이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1 - 시험관내 약리학 연구
LAS191954 의 약리학을 다양한 시험관내 연구에서 조사하였다.
PI3Kδ 효소 체류 시간
LAS191954 는 12 분 또는 17 분의 p110δ 에서의 체류 시간 (저해제의 50% 의 해리가 발생하는 시간 간격) 을 나타낸 한편, 다른 3 개의 클래스 I 동형에 대한 체류 시간은 <1.4 분이었다.
효소 및 세포 효능
4 개의 클래스 I PI3K 재조합 인간 동형에 대한 효소 효능을, 30 분의 화합물 예비-인큐베이션 시간으로 동종 시분해 형광에 의해 측정하였다 (표 1). LAS191954 는 PI3K p110α 에 대한 최고 선택성 및 유사하게 PI3K p110γ 및 p110β 에 대한 최저 선택성으로, 2.6 nM 의 표적에 대한 효능을 나타내었다.
표 1. 4 개의 PI3K 동형에서의 LAS191954 의 효소 효능
Figure pct00005
세포 효능을, 확립된 세포 검정에서 측정하였다 (표 2). 1 차 PI3Kδ 의존적 세포 검정을 THP-1 세포에서 M-CSF-유도 AKT (PI3Kδ 의 다운스트림 효과기) 인산화를 기반으로 설정하였다. 화합물이 매우 투수성임을 나타내는 7.8 nM 의 IC50 이 수득되었다. PI3Kβ 의 세포 저해를 평가하기 위해, 스핑고신-1-P 를 사용하는 HUVEC 세포의 자극을 기반으로 하는 검정을 이용하였다. 결과는, β 동형에 대한 세포 선택성이 38 배였음을 나타내었다.
B 세포 표면에서의 주요 수용체는 멤브레인 면역글로불린 (Ig) 및 Igα/Igβ 이종이량체로 구성된 BCR 이다. BCR 은 항체 인지 및 결합을 담당한다. BCR 과 연관된 신호화 경로는 B 세포 발생, 활성화, 증식, 분화 (예를 들어 기억 및 혈장 B 세포) 및 세포자멸사에 있어서 중요하다. 순수 B 세포에서, 동족 항원에 의한 BCR 의 라이게이션은 세포가 증식하고 분화하는 것을 유도하고 궁극적으로 항원에 대해 특이적인 항체 생성을 초래할 일련의 반응/신호 캐스케이드를 개시한다. PI3Kδ 키나아제는 BCR 에 대한 항원 결합시 B 세포의 활성화에 관련되며 따라서 PI3Kδ 의 저해제는 시험관내 BCR 활성화를 저해하는 것으로 예상된다.
인간 B 세포의 기능에 대한 LAS191954 의 효과를, B-세포 수용체를 항-IgM 또는 항-IgD 항체와 교차결합시키고 유세포분석기에 의해 CD19+ B 세포 부분집합에서 초기 활성화 마커 CD69 을 평가하여, 시험관내 평가하였다. 단리된 PBMC 에서, 화합물은 4.6 nM 의 IC50 을 나타내었다. 인간 전혈 맥락에서 수행한 유사한 검정은 IgD 에 대해서는 47 nM 의 IC50 을, 그리고 IgM 에 대해서는 34 nM 을 나타내었다. 혈장 단백질 결합은 단리된 PBMC 와 전혈 검정 사이의 효능에 있어서 차이를 해명하는 주요 인자이다. 이러한 데이터는, LAS191954 가 B 세포 활성화 및 항체 생성을 저해하도록 전혈 중 PBMC 에서 활성이라는 것을 나타낸다.
면역 복합체-유도 ROS (반응성 산소 종류) 배출을 평가하는 인간 호중구에 대한 기능적 검정에서, LAS191954 는 11 nM 의 효능을 나타내었는데, 이는 PI3Kδ 가 이러한 효과에 관련된 유일한 동형일 수 있다는 것을 제시하는 것이다.
표 2. LAS191954 의 세포 효능
Figure pct00006
일반적 선택성
LAS191954 의 활성을, 하기에 있어서 10 μM 의 단일 농도에서 평가하였다:
ㆍ 81 개 GPCR 수용체, 8 개 이온 채널 및 5 개 트랜스포터 (Cerep)
ㆍ 273 개 단백질 및 지질 키나아제 (Millipore, Invitrogen 및 ProQinase)
시험 농도에서는 저해가 발견되지 않았다.
세포독성
24 시간 화합물 인큐베이션 후 CHO 세포의 세포독성을 평가하는 검정에서, LAS191954 는 100 μM 의 최고 시험 농도에서 최대 27% 세포 사멸을 일으키는 시험한 모든 농도에서 무시할만한 세포독성을 초래하였다. 이러한 결과는, 화합물이 추정된 달성 치료적 혈장/조직 농도에서 세포독성인 것으로 예상되지 않는다는 것을 나타낸다. 농도에 대해 용량 반응은 관찰되지 않는다.
실시예 2 - 생체내 약리학 연구
LAS191954 의 약리학을, 하기 표 3 에서 열거한 다양한 연구를 사용하여 생체내 조사하였다. 이러한 연구 결과를 표 4 에 요약한다.
표 3. LAS191954 의 생체내 연구
Figure pct00007
표 4. LAS191954 에 대해 보고된 저해 용량 및 수행한 생체내 연구의 요약
Figure pct00008
LAS191954 는 마우스에서 T-세포 의존적 항체 반응을 저해함
항원으로서 KLH 를 사용하는 마우스에서의 TDAR (T-의존적 항체 반응) 검정을, 면역계의 기능에 대한 LAS191954 의 효과를 추가로 탐색하기 위해 선택하였다. 이러한 검정은 항원 제시, 헬퍼 T 림프구 기능 및 B 림프구 의존적 항체 생성에 대한 약물 후보물의 효과의 포괄적 평가를 가능하게 한다.
특이적 항체 반응의 반응속도에 따라, 1 차 특이적 IgM 항-KLH 에 대한 효과를 LAS191954 (0.03-10 mg/kg) 로의 매일 치료의 4 일 이후에 면역화후 (PI) +5 일에 분석하고, 1 차 특이적 IgG 에 대한 효과를 14-일 투여 기간 (0.03-1 mg/kg) 이후에 PI +15 일에 평가하였다. 두 경우 모두에서, 시험 화합물의 투여는 감작일 (+1 일, KLH 2 mg/마우스, 정맥내) 에 시작하였다. LAS191954 는 동물의 일반적 건강 상태에 대한 분명한 효과 없이, KLH 에 대한 1 차 IgM (ID50= 0.12 mg/kg) 및 IgG (ID50= 0.17 mg/kg) 반응에 있어서 상당한 용량-의존적 감소를 유도하였다. 1 차 IgM 항-KLH 반응에서의 감소는, 주로 감소한 수의 말초 혈액 림프구로 인해 더 낮은 WBC 계수를 동반하였다. 반대로, 특이적 IgG 를 분석한 연구에서 LAS191954 로의 치료 후 림프구 계수에 대한 분명한 효과는 관찰되지 않았다. 이러한 불일치에 대한 가능한 이유는, 후자 연구의 공존 비히클 군의 림프구 계수가 평상시보다 비정상적으로 더 낮은 점 때문이며, 이것은 상기 매개변수에 대한 시험 화합물의 잠재적 효과를 엄폐할 수 있었다.
LAS191954 의 효과를 이후 마우스에서의 2 차 TDAR 검정에서 평가하였다. 이러한 검정은 15 일로 분리된 KLH 로의 2 회 면역화를 포함하였고 (50 ㎍ KLH/동물, 복강내), 특이적 IgG 항-KLH 수준을 두 번째 면역화 이후 +11 일에 측정하였다. 시험 화합물 (0.3 및 3 mg/kg) 의 투여를 두 번째 면역화 일 (+1 일) 에 시작한 후, 다음 9 일 동안 1 일 1 회 투여하였다. LAS191954 는 감소된 림프구 계수에 의해 동반된 2 차 특이적 IgG 항-KLH 반응에서 ID50< 0.3 mg/kg 로 상당한 감소를 유도하였다.
동일한 TDAR 검정 프로토콜에서, 대표적 코르티코스테로이드는 항-KLH 항체 반응에서 상당한 변화를 유도하지 않은 한편, 말초 림프구 계수 및 흉선 중량은 감소시킨다.
실시예 3 - PI3Kδ 저해제 및 코르티코스테로이드의 병용물 연구
병용물에서의 PI3Kδ 저해 및 코르티코스테로이드 (CS) 의 효과를 평가하기 위해, 여러 연구를 수행하고 하기 표 5 에서 요약하였다.
이러한 모델은 병용 효과 및 메커니즘 사이의 상호작용을 연구할 수 있는 염증 모델의 예이다. 수득한 결과는, PI3Kδ 저해가 천포창과 같은 치료를 위한 고용량 CS 를 관행에 따라 필요로 하는 병상에서의 CS 무감성을 감소시키는 방법을 나타낸다는 것을 제시한다.
표 5. CS 와의 병용물에서 LAS191954 로 수행한 연구의 목록
Figure pct00009
LAS191954 및 코르티코스테로이드 (덱사메타손) 의 병용물 연구를 con A 유도 IL2 생성의 랫트 모델에서 수행하였고, 여기서 화합물을 정맥내 con A 챌린지 1 시간 전에 투여하고 IL2 를 90 분 후에 측정하였다. 이러한 목적을 위해, 상기 기재한 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 랫트에게 LAS191954 를 0.1 mg/kg 에서 및/또는 덱사메타손을 0.03 mg/kg 에서 투여하였다. 이러한 용량은 두 메커니즘 모두에 대해 대략 50% 저해를 제공하는 것으로서 선택되었다. 혈장 수준의 분석으로, 두 화합물 모두 단독 또는 병용 투여시 동일한 수준을 획득하였다는 것이 확인되었으며, 이는 약리역학 상호작용이 없다는 것을 제시하는 것이다. LAS191954 및 덱사메타손은 비히클-처리된 con A-유도 랫트에 비해 각각 IL2 생성의 49% 및 42% 저해를 초래하였다. 반대로, 두 화합물 모두의 동시수행 (concomitant) 투여는 IL2 생성의 80% 저해를 초래하였고, 이는 두 메커니즘 모두가 독립적으로 작용하며 상가 효과 (additive effect) 를 생성시킨다는 것을 제시한다.
실시예 4 - 자연적 자가면역 질환 모델에서의 특이적 Dsg3 자가항체 생성의 저해
자가면역 관련 특징, 특히 자가항체 생성의 개선을 입증하기 위한 효험 모델로서 MRL/lpr 마우스 모델을 선택하였다.
이 연구의 주 평가변수 (primary endpoint) 는 천포창-특이적 항-Dsg3 항체를 포함하는 자가항체 생성의 평가였다.
마우스를 비히클 단독, 3 mg/kg LAS191954, 또는 10 mg/kg 프레드니솔론을 6 주 동안 1 일 1 회 경구로 투여받도록 무작위화하였다. LAS191954 의 용량을, 1 일 1 회 투여하는 경우 24 시간 동안 완전한 PI3Kδ 커버리지가 보장되도록 선택하였다. 프레드니솔론 용량을 기존 보고를 기반으로 선택하였고, 인간에서의 고용량 CS 에 상응한다.
자가항체가 계속해서 발생하고 각각의 동물에서 상이한 과정을 따를 수 있으므로, 항-dsDNA 항체 수준을 제 12 주에 측정하고 동물을 투여군으로 균일하게 분포시키는데 사용하였다. 제 13 주에, 매일 치료를 개시하고 6 주 동안 지속하였다. dsDNA 및 Dsg3 에 대한 항체를 제 12, 15, 17 및 19 주에 측정하였다. 피부 병변을 연구 전체에 걸쳐 시각적으로 검사하였다. 기타 매개변수 예컨대 단백뇨 뿐 아니라 일반적인 혈액학적, 혈청학적 및 조직학적 징후에 대한 효과를 연구 완료시 평가하였다.
자가항체 생성의 반응속도 분석은, 항-dsDNA 항체 수준이 항-Dsg3 항체보다 대략 2,000 배 더 높으며 제 12 주 내지 제 19 주에 지속적으로 증가하였다는 것을 입증하였다. 6 주 동안 3 mg/kg 용량으로의 LAS191954 의 매일 투여는 항-dsDNA 및 항-Dsg3 항체 생성을 상당히 감소시켰다 (도 1&2 참조). 제 12 주 내지 제 19 주를 포함하는 곡선하 면적을 계산하고 각 개체에 대한 초기 12 주 항체 역가에 대해 정규화하였을 때, LAS191954 는 프레드니솔론 (각각 49.5% 및 47%) 과 유사하게 항-Dsg3 및 항-dsDNA 항체의 각각 47.5% 및 66% 저해를 초래하였다 (표 6).
표 6. 비히클에 비교한 자가항체 생성의 저해 (%) (정규화된 AUCw12-19)
Figure pct00010
비히클 군에 비교하여 1-방향 ANOVA 및 던넷 (Dunnet) 사후 검정을 사용하여, ***p<0.001; **p<0.01; *p<0.05
완전 (absolute) 특이적 IgG 수준을 측정하였을 때, LAS191954 는 투여 마지막 주에 항-dsDNA 및 항-Dsg3 특이적 IgG 의 평균 수준을 치료 시작시 수준 아래로 감소시켰다 (표 7).
표 7. 치료 시작 및 끝에서의 완전 특이적 IgG 수준
Figure pct00011
도 3 은 치료 시작시 항체 역가에 비교한 제 19 주에서의 항체 역가에서의 배수 변화를 나타낸다. 항-Dsg3 항체 역가가 비히클 치료 동물에서 대략 4 배 증가한 반면, LAS191954 및 프레드니솔론은 치료 시작시 수준 아래의 항체 수준에 있어서 각각 40% 및 20% 의 평균 감소를 유도하였다. 마찬가지로, 항-dsDNA 항체 역가가 약 8 배 증가한 반면, LAS191954 는 치료 끝에서 항체 수준의 10% 감소를 초래하고 프레드니솔론은 수준을 배가시켰다. 각 개체에 대하여, 제 19 주 및 제 12 주에서의 항체 역가 사이의 비를 계산하였다. (값은 각 치료군에 대한 비의 평균 ± SEM 을 나타냄. *p<0.05; **p<0.01; ns 통계적으로 유의하지 않음)
이는 LAS191954 로의 연장된 매일 치료가, 능동 면역화에 응답하지 않는 자가면역 질환의 자연적 모델에서 항-Dsg3 자가항체 생성을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다. PV 에서 특이적 항원인 dsDNA 및 보다 중요하게는 Dsg3 둘 모두에 대한 항체는 유사한 효율로 감소하였다.
실시예 5 - 후천성 수포성 표피박리증 (EBA) 의 면역화-유도 마우스 모델
PI3Kδ 저해와 자가항체-매개 피부 병변의 개선 사이의 연결을 입증하기 위해, LAS191954 를 B6.SJL-H2s 마우스에서의 후천성 수포성 표피박리증 (EBA) 의 면역화-유도 마우스 모델에서 시험하였다.
재료 및 방법
동물 실험
실험적 EBA 의 유도를 [Iwata H, Bieber K, Tiburzy B et al., J Immunol. 2013;191:2978-2988] 에서 기재한 바와 같이 수행하였다. 간략하게는, 6-10 주 B6.SJL-H2s 마우스를 아쥬반트 (Titermax) 중의 마우스 유형 VII 콜라겐 (COL7) 의 vWFA2 결합 도메인을 포함하는 재조합체 단백질의 에멀전으로 면역화하였다. 면역화 후, 마우스를 임상적 질환의 존재 및 확장에 대해 매주 평가하여, 피부 병변 (홍반, 수포, 짓무름 및 딱지) 이 발병된 체표면의 백분율로서 측정하였다. 체표면적의 2% 이상에 피부 병변이 발병된 경우, 마우스를 하기 치료군 중 하나로 무작위 할당하였다:
ㆍ 미치료 대조군으로서 역할하는 비히클 (n=5)
ㆍ 참조 치료로서 역할하는 메틸프레드니솔론 (MP, 20 mg/kg/일로 경구) (n=6)
ㆍ 3 mg/kg/일, 경구로 LAS191954 (n=6)
6 주 기간에 걸쳐 치료를 실행하고, 마우스를 매주 임상적 질환의 확장 (주 평가변수) 에 대해 평가하였다. 임상적 징후를 발병된 체표면적의 0%, <1%, ≥1% 내지 <5%, ≥5% 내지 <10%, ≥10% 내지 <20% 에 각각 상응하여, 0 ~ 5 로 점수화하였다. 곡선하 면적 (AUC) 을 치료에 대한 할당 후 포함시, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 주 때의 점수로부터 계산하였다. 실험 간의 보다 양호한 양립성을 위해, 1-6 주에 발병 체표면적을, 포함시 때의 것 (1 로 설정) 과 관련시켰다.
치료 동안 체중을 매주 모니터링하였다.
결과
비히클-치료 마우스에서, 상대적 임상 점수는 4 주의 치료에서 관찰된 최대 지수 2.5 로, 6 주 치료 기간 끝에 1 에서 1.7 로 증가하였다 (도 4 및 5).
도 4 는 포함 내지 치료시 점수와 관련하여 피부 병변이 발병된 체표면적의 백분율을 나타낸다. 질환 중증도는 6 주 치료 기간 동안 비히클-치료군에서 증가한다. 메틸프레드니솔론은, 통계적으로 유의하지는 않으나, 6 주 치료 기간 동안 비히클-치료군에 비해 임상적 중증도를 약간 감소시켰다. 반대로, LAS191954 는 동일 기간에 걸쳐 점진적이고 현저히 (제 4, 5 및 6 주 동안 p<0.001) 임상적 중증도를 감소시켜, 초기보다 낮은 최종 점수를 수득하였는데 (즉, 초기 임상 점수 미만임 (평균 ± SEM)), 이는 정규화에 대한 분명한 경향을 나타내는 것이다.
도 5 는 도 4 에서의 그래프로부터 유래한 AUC 로 표시된 전체 질환 활성도를 나타낸다 (중간값 ± 사분위수). 시간 경과적 결과에 따라, 곡선하 면적 계산은 비히클에 비해 LAS191954 치료로의 시간 흐름에 따른 누적 임상 점수에 있어서 상당한 감소를 나타내었다.
도 6 은 치료 기간 끝에서의 3 개 치료군의 대표적 임상적 징후를 나타낸다.
체중 증가는 시간 흐름에 따라 LAS191954 투여에 의해 변하지 않았다. 반대로, 메틸프레드니솔론은 특히 치료 시작시에 체중 증가를 축소시켰다 (도 7). LAS191954-치료군은 치료 기간에 따라 약간의 체중 증가를 갖는 비히클-치료군과 유사한 거동을 나타내었다. 메틸프레드니솔론-치료군은 특히 치료의 처음 2 주 동안 비히클군에서보다 더 낮은 체중 증가를 나타내었다.
결론
LAS191954 는 후천성 수포성 표피박리증의 유도된 모델, 자가항체-매개 수포성 질환 모델에서 피부 질환 징후를 개선시킨다. 효과는 고용량 코르티코스테로이드로의 치료에 의해 유도된 것보다 더 양호하며, 시간-의존적 임상 정규화에 대한 분명한 경향을 보여준다. 종합하여, 이러한 결과는 피부 수포성 질환에서의 임상 효험과 PI3Kδ 저해 사이의 직접적 연결을 제공한다.
실시예 6 - PI3Kδ 저해제와 코르티코스테로이드의 병용 효과
PI3Kδ 저해제와 코르티코스테로이드의 병용 효과를 Mrl/Lpr 마우스에서 시험하였다 (도 8 참조)
본래 9.5 주령의 암컷 MRL/lpr 마우스의 군을 LAS191954 (1 및 0.1 mg/kg), 프레드니솔론 (10 및 1 mg/kg) 또는 둘 모두의 병용물로 28 일 동안 1 일 1 회 치료하였다. 항-Dsg3 자가항체 생성의 반응속도는 치료 동안 뒤이어졌다. 프레드니솔론 및 LAS191954 의 병용물은 연구 기간에 걸쳐 항-Dsg3 항체 역가에 대하여 각각의 화합물 단독에 비해 분명한 상가 효과를 나타내었다. 특히, 시험한 4 개의 병용물 중 3 개는 프레드니솔론으로 관찰된 최대 효험을 증가시켰다. 저용량의 LAS191954 (0.1 mg/kg) 와 저용량의 프레드니솔론 (1 mg/kg) 의 병용물은 단일치료요법에서 두 용량 모두에 비해 자가항체 생성에 있어서 유의한 차이를 나타내지 않았다. 그러나 최고 용량의 프레드니솔론과 병용시, 동일 용량의 LAS191954 는 항-Dsg3 항체 역가를 상당히 감소시켰다. 이러한 관찰은, 효과적 용량의 LAS191954 를 프레드니솔론의 두 용량 모두에 첨가하는 것이 각 화합물 단독의 경우보다 더 높은 효험을 제공한, 2 개의 다른 병용물에서 확증된다.

Claims (15)

  1. (a) 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 (b) 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 LAS191954, 이델랄리십, 두벨리십, 엔자스타우린, 리고세르팁, 부파를리십, 타셀리십, 닥톨리십, 코판리십, 피크트렐리십, 아피톨리십, 소놀리십, 복스탈리십, ZSTK-474, GSK-2269557, UCB-5857, RV-1729, RP-6530, 오미팔리십, SB-2343, WX-037, CAL-120, PWT-33597, CUDC-907, AMG-319, 푸퀴티닙, 필라랄리십, RP-5264, GDC-0084 (또는 GDC-7666), LY-3023414, PQR-309, DS-7423, XL-499, KAR-4141, RP-5090, PWT-143, IPI-443, RP-6503, ONO-146040, SPR-965, LOR-220, SF-2626, X-339, X-480, PQR-401, INCB-050465, LS-008, CLR-457, PCN-5603, 7-히드록시스타우로스포린, PF-04691502, TG-100115, BGT-226, SF-1126, PKI-179, 파눌리십, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에서 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트 중 하나인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기에서 선택되는 하나 이상의 다른 활성 화합물을 포함하는 조성물:
    a) 메토트렉세이트 또는 CH-1504 등의 디히드로폴레이트 환원효소 저해제;
    b) 이무란 (아자티오프린), 시클로포스파미드, 시롤리무스 또는 퓨리네톨 (6-머캅토퓨린 또는 6-MP) 등의 면역억제제;
    c) 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 세톨리주맙 페골 등의 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일클론 항체;
    d) 에타네르셉트 등의 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 안타고니스트;
    e) 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 또는 TRU-015 등의 항-CD20 (림프구 단백질) 단일클론 항체;
    f) 벨리무맙, 타발루맙 또는 블리시비모드 등의 항-BAFF/BlyS;
    g) 아타시셉트 등의 항-TACI;
    h) VAY736 등의 항-BAFF 수용체;
    i) MEDI-551 등의 항-CD19;
    j) AMG-557 등의 항-ICOSL;
    k) 항-FasL 단일클론 항체;
    l) 이브루티닙 등의 Btk 저해제;
    m) 시클로스포린 A, 피메크롤리무스 또는 타크롤리무스 등의 칼시뉴린 저해제;
    n) 미코페놀레이트 모페틸, 리바비린, 미조리빈 또는 미코페놀산 등의 이노신-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 저해제;
    o) 메타사이클린, 독시사이클린 또는 미노사이클린 등의 테트라사이클린; 및
    p) 답손 등의 디히드로프테로에이트 신타아제 저해제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환 치료에서 사용하기 위한 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 피부 질환이 자가항체에 의해 매개된 면역수포성 피부 질환인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 피부 질환이 심상성천포창, 증식성천포창, 낙엽상천포창, 풍토성 낙엽상천포창, 세포간 IgA 피부병, 종양연관성 천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 천포창양 임신, 선형 IgA 질환, 후천성 수포성 표피박리증, 수포성 전신 홍반 루푸스 및 포진성 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 조성물.
  9. (a) 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 치료에 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 생성물.
  10. (a) 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 (b) 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드를, 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 포함하는, 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 생성물.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 인간 또는 동물 신체의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  14. 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의한 바와 같은 코르티코스테로이드 및 임의로는 제 4 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 병용물에서 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용함으로써 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 피부 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 델타의 저해제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  15. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 피부 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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