TW201625260A - （ｓ）－２－（１－（６－胺基－５－氰基嘧啶－４－基胺基）乙基）－４－側氧基－３－苯基－３，４－二氫吡咯并［１，２－ｆ］［１，２，４］三嗪－５－腈之加成鹽類 - Google Patents

（ｓ）－２－（１－（６－胺基－５－氰基嘧啶－４－基胺基）乙基）－４－側氧基－３－苯基－３，４－二氫吡咯并［１，２－ｆ］［１，２，４］三嗪－５－腈之加成鹽類 Download PDF

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伯奈特 米多瓊
法蘭西斯科 桑切斯伊茲基耶多
瑪利亞卡曼 塞拉科馬
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Abstract

本發明係針對一種新穎之醫藥上可接受之加成鹽類，其係(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與磺酸衍生物，尤其是與甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸；及其醫藥上可接受之溶劑合物；以及其作為磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之用途。

Description

(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-5-腈之加成鹽類
本發明係針對(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-5-腈與磺酸衍生物，特別是與甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸以及其醫藥上可接受之溶劑合物之新穎之結晶、穩定且醫藥上可接受之加成鹽類。本發明亦關於包含該等鹽類之醫藥組成物；使用該等醫藥組成物來治療、預防或抑制易於籍由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之疾病及病症之方法。
當細胞受細胞外刺激活化時，引發涉及第二傳訊者之調控之細胞內信號級聯反應，該等細胞內信號級聯反應最終產生細胞對該刺激之反應。磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)屬於涉及針對過多不同類型之刺激之早期信號傳導事件的酶。PI3Ks將磷脂醯肌醇(PtdIns)、PtdIns-4-磷酸酯(PtdIns4P) 及PtdIns-4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)之肌醇環之3-羥基磷酸化。所得3-磷酸肌醇媒介多個下游效應物蛋白(effector protein)之正確定位及後續活化，該等下游效應物蛋白經由諸如普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源域(PH)(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6))之特異性類脂結合序列結合至類脂。
取決於基底偏好性及結構特徵，將PI3K家族劃分為3個不同類別(PI3K I類、II類及III類)。
得到最佳表徵者為PI3K I類，其中較佳基底為PtdIns-(4,5)P2。PI3K I類包括4個不同的同種型，該等同種型最初進一步細分為結合至p85型調控亞基之IA類(p110a、p110b、p110d)以及由p101及p87亞基調控之IB類(p110g)。雖然p110a(PI3Ka或PI3K α)及p110b(PI3Kb或PI3K β)同種型受到廣泛地表達，但p110g(PI3Kg或PI3Kγ)且尤其p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更為受限的表達模式並且似乎在白細胞中起到主要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34：115-127,2009)。
將PI3激酶(尤其PI3Kd或PI3Kd/g)之PI3K路徑或調節之靶向作用構想為治療學上可用於治療或預防疾病的病況包括：呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病)、過敏性疾病(過敏性鼻炎)、炎性或自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、重肌無力 症、急性瀰散型腦脊髓炎、原發性血小板減少性紫癜(idiopathic thromocytopenic purpura)、修格蘭氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、牛皮癬、肢端皮膚炎(acrodermatitis)、皮血管炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、粉刺、慢性蕁麻疹、硬皮病、皮膚血管炎、皮膚性紅斑性狼瘡、皮肌炎及皰性病，該皰性病包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈)、心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌性功能障礙；神經疾病及疼痛(例如類風濕性關節炎或骨關節炎相關疼痛、背痛、一般炎性疼痛、炎性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞性疼痛)以及骨髓中疼痛及器官移植物排斥疼痛；骨髓增生不良症候群；骨髓增生疾病(例如真性紅血球增生症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如胰臟癌、膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌；***癌；腎臟癌；肝細胞癌；肺癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭部癌及頸部癌；非小細胞肺癌及小細胞肺癌；黑素瘤；神經內分泌癌；中樞神經系統癌；腦腫瘤；骨癌；軟組織惡性毒瘤；慢性淋巴淋巴細胞白血病、B-細胞急性成淋巴細胞性白血病、T-細胞急性成淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性骨髓白血病；皮膚T細胞淋巴瘤、惡化前及惡性皮膚病，該皮膚病包括但不限於基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
鑒於構想為受益於涉及調節PI3K路徑或調節PI3激酶 之治療的該等諸多病況，立即顯而易見之處在於，調節PI3K路徑之新化合物以及該等化合物之使用應該向廣泛患者提供顯著的治療有益效果。因此，若干PI3K抑制劑正處於臨床試驗，以用於治療或預防上文所示疾病或病症中之一些。參見例如alpelisib(先前稱為BYL-719)、buparlisib(先前稱為BKM 120或NVP-BKM120)、duvelisib(先前稱為IPI-145或INK-1197)、idelalisib(先前稱為GS-1101或CAL-101)、rigosertib sodium(先前稱為ON-1910Na)、或6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(亦稱為RV-1729)。
許多有機及無機化合物可以不同固體形式存在。它們可呈非晶形狀態，即無序的、或呈結晶狀態，即有序的。非晶形形式由不具有可分辨晶格之分子的無序排列組成。相反，結晶形式則具有處於晶格中之分子的不同排列及/或構象。任何元素或化合物之多態性是結晶成不止一種不同晶體物種之能力(McCrone,W.C.,Phys.Chem.Org.Solid State,1965,2,725-767)。
藥物物質之多態形式可具有不同化學及物理性質，該等性質包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學及機械性能、蒸汽壓力及密度。這些性質可對處理及/或製造藥物物質及藥物產品之能力，以及對藥物產品穩定性、溶解及生物利用率具有直接效果。因此，多態性可影 響藥物產品之品質、安全性及功效，且因此具有基本重要性(Giron D.等人，J.Therm.Anal.Cal.2004,77：709-747)。
因為醫藥產品之上市許可之申請人應證明藥物產品可使用已驗證方法來可靠地製造，並且該藥物產品表現出足夠穩定性，醫藥工業中之配製人員應密切關注多態性，以在暴露於諸如乾燥、研磨、微粉化等不同製造方法時，避免藥物物質之相轉化。
WO 2012/146666揭示作為強力PI3Ks抑制劑之吡咯并三嗪酮衍生物。儘管該等化合物已展示出足夠藥理學活性，但在該國際專利申請案中例示之該等化合物中之一些卻呈現具有多種結晶形式之複雜多晶型景觀結構(landscape)。
因此，對物理且化學穩定、具有相對高熔點且不表現出多態性之PI3Ks抑制劑存在需要。此狀況將允許在不存在顯著分解、結晶度損耗、或未表現出任何多態性改變之情況下，諸如藉由乾燥、研磨或藉由微粉化來進一步操縱該材料，以製備醫藥組成物及調配物。
現已發現加成鹽類，(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與磺酸衍生物，尤其與甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸以及其醫藥上可接受之溶劑合物是穩定的，且可以具有相對高熔點且不表現出任何多態性改變之結晶形式來獲得。
因此，本發明提供一種醫藥上可接受之結晶加成鹽類，其係(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與選自甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸之磺酸衍生物；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本發明之鹽及其醫藥上可接受之載體。本發明進一步提供前文定義之醫藥組成物及治療有效量之一或多種其他治療劑。本發明進一步提供一種組合劑，該等組合劑包含本發明之鹽及治療有效量之一或多種其他治療劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病之方法，具體而言，其中該病理病況或疾病選自：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；更具體而言，其中該病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發 性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病；該方法包含投與治療有效量之本發明之鹽。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病之方法，具體而言，其中該病理病況或疾病如前文定義，該方法包含投與治療有效量之包含本發明之鹽及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物、包含本發明之鹽、醫藥上可接受之載體及治療有效量之前文定義之一或多種其他治療劑的醫藥組成物。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病之方法，具體而言，其中該病理病況或疾病如前文定義，該方法包含投與治療有效量之組合劑，該組合劑包含本發明的鹽及一或多種其他治療劑。
本發明亦提供如本文所述之本發明之鹽、包含本發明之鹽及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物、上文所定義之醫藥組成物連同治療有效量之一或多種其他治療劑、或本發明之鹽連同治療有效量之一或多種其他治療劑之組合劑用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病的用途；具體而言，其中該病理病況或疾病為：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨 髓增生不良症候群、骨髓增生病(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；更具體而言，其中該病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
本發明亦提供本發明之鹽、包含本發明之鹽及醫藥上可接受之載體之醫藥組成物、如上文定義之醫藥組成物連同治療有效量之一或多種其他治療劑、或本發明之鹽連同一或多種其他治療劑之組合劑的用途，用於製造治療該等疾病之調配物或醫藥劑。
圖1示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之X-射線粉末衍射(XRPD)衍射圖。
圖2示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之差示掃描量熱法(DSC)熱譜曲線。
圖3示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙 基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之重量蒸汽吸附(GVS)等溫線。
圖4示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之質子核磁共振(1H NMR)光譜。
圖5示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之X-射線粉末衍射(XRPD)衍射圖。
圖6示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之差示掃描量熱法(DSC)熱譜曲線。
圖7示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之重量蒸汽吸附(GVS)等溫線。
圖8示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之質子核磁共振(1H NMR)光譜。
圖9示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之X-射線粉末衍射(XRPD)衍射圖。
圖10示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之差示掃描量熱法(DSC)熱譜曲線。
圖11示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙 基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之重量蒸汽吸附(GVS)等溫線。
圖12示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之質子核磁共振(1H NMR)光譜。
圖13示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之X-射線粉末衍射(XRPD)衍射圖。
圖14示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之熱重量分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)熱譜曲線。
圖15示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之質子核磁共振(1H NMR)光譜。
當描述本發明之鹽、組成物、組合劑及方法時，除非另外指明，否則以下術語具有以下含義。
術語「治療有效量」係指當向需要治療之患者投與時足以實現治療的量。
本文所用術語「治療」係指對人類患者之疾病或醫學病況的治療，該治療包括：(a)預防該疾病或醫學病況發生，即，對患者進行預防 性治療；(b)改善疾病或醫學病況，即，導致患者之疾病或醫學病況減退；(c)抑制疾病或醫學病況，即，減緩患者之疾病或醫學病況之發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病況之症狀。
術語「溶劑合物」係指由溶質之一或多種分子(即，本發明之鹽或其醫藥上可接受之鹽)及溶劑之一或多種分子形成的複合物或聚集體。此類溶劑合物通常為具有基本上固定的溶質及溶劑莫耳比之結晶固體。舉例而言，代表性溶劑包括水、乙醇、異丙醇等等。當溶劑為水時，形成之溶劑合物為水合物。
術語「醫藥上(或生理上)可接受之載體(或稀釋劑)」係指載體或稀釋劑，該載體或稀釋劑對生物體不導致顯著刺激且不消除所投與化合物之生物活性及性質。
具有式(I)結構之(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈以及其製造方法在國際專利申請案第WO 2012/146666號中有所描述。
式(I)
本發明之一個實施例涉及一種醫藥上可接受之結晶加成鹽類，其係(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與選自甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸之磺酸衍生物；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
在本發明之具體實施例中，加成鹽類為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
通常，甲磺酸(CAS RN 75-75-2)為無色液體，具有分子式CH4O3S(分子量為96.11g/mol)。甲磺酸之鹽稱為甲磺酸鹽、mesilates(國際非專利藥品名稱或INN名)或mesylates(美國採用名或USAN名)。
在本發明之另一個具體實施例中，該加成鹽類為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
通常，萘-2-磺酸(CAS RN 120-18-3)在20℃下為固體，具有分子式C10H8O3S(分子量為208.24g/mol)。萘-2-磺酸之鹽稱為萘-2-磺酸鹽、napsilates(INN名)或napsylates(USAN名)。
在本發明之另一個具體實施例中，該加成鹽類為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3- 苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
通常，對甲苯磺酸(para-toluenesulfonic acid)(CAS RN 104-15-4)或對甲苯磺酸(tosylic acid)在20℃下為固體，具有分子式C7H8O3S(分子量為172.20g/mol)。對甲苯磺酸之鹽稱為對甲苯磺酸鹽、tosilates(INN名)或tosylates(USAN名)。
在本發明之另一個具體實施例中，該加成鹽類為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物。
在本發明之較佳實施例中，該加成鹽類為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
本發明亦涵蓋醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量之上文定義之鹽及醫藥上可接受之載體。
在本發明之一個實施例中，醫藥組成物進一步包含治療有效量之一或多種其他治療劑。
本發明亦涉及多種組合劑，該等組合劑包含本發明之鹽及治療有效量之一或多種其他治療劑。本發明亦涉及包含此類組合劑之醫藥組成物。
本發明亦涉及本文所述之本發明之鹽、包含上文定義之鹽及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物、上文定義之醫 藥組成物連同治療有效量之一或多種其他治療劑、或本發明之鹽連同治療有效量之一或多種其他治療劑之用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病之用途；具體而言，其中該病理病況或疾病選自：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病症(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；更具體而言，其中該病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
本發明亦涵蓋本文所述之本發明之鹽、包含上文定義之鹽及醫藥上可接受之載體之醫藥組成物、上文定義之醫藥組成物連同治療有效量之一或多種其他治療劑、或本發明之鹽連同治療有效量之一或多種其他治療劑之組合劑的用途，用於製造治療該等疾病之調配物或醫藥劑。
本發明亦涵蓋一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病之方法，具體而言，其中該病理病況或疾病選自：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；更具體而言，其中該病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病；該方法包含投與治療有效量之本發明之鹽。
本發明亦涵蓋一種治療該等病理病況或疾病之方法，該方法包含投與包含上文定義之鹽及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物、上文定義之醫藥組成物連同治療有效量之一或多種其他治療劑、或本發明之鹽連同治療有效量之一或多種其他治療劑之組合劑。
一般性合成程序
本發明之鹽可使用本文所述方法及程序、或使用類似方法及程序來製備。應瞭解在給出典型或較佳之製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳之反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來決定。
製備本發明之鹽之方法作為本發明之其他實施例來提供，且藉由以下程序說明。
本發明之鹽可由(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈及由可購自例如Scharlau或Sigma-Aldrich之甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸來合成。
該反應之合適惰性稀釋劑包括但不限於丙酮、乙腈及四氫呋喃以及它們之混合物，該惰性稀釋劑任選地含有水。
在完成任何上述反應之後，可藉由諸如沉澱、濃縮、離心等等任何常規方式將該鹽與反應混合物分離。
應瞭解，雖然給出典型或較佳之製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。
本發明之鹽通常含有每莫耳當量之游離鹼約0.60至1.20莫耳當量之(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈，更典型而言，每莫耳當量之游離鹼0.85至1.15莫 耳當量之(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈，甚至更典型而言，每莫耳當量游離鹼約1莫耳當量至(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈。
本發明之方法中所述莫耳比可容易藉由熟習該項技術者可用之各種方法來測定。例如，此類莫耳比可容易藉由1H NMR來測定。或者，元素分析及HPLC方法可用於測定該莫耳比。
實例
概述. 試劑、起始物質及溶劑購自商業供應商且按收到之原樣使用。
已在一系列不同醫藥上可接受之溶劑(丙酮、乙腈及四氫呋喃)中進行(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與廣泛醫藥上可接受之酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、L-天冬胺酸、馬來酸、草酸、苯磺酸、1,2-乙烷二磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸及對甲苯磺酸)之鹽的結晶測試。
用L-天冬胺酸獲得之固體之1H NMR光譜指示鹽未形成。
由鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、馬來酸、草酸、苯磺酸、1,2-乙烷二磺酸及1,5-萘二磺酸所得鹽表現為凝膠、無定形固體、半結晶性或結晶固體。然而，對於結晶固體， 針對相同抗衡離子觀察到不止一個X-射線粉末衍射(XRPD)圖案，表明該等鹽具有多種多晶型物。
僅本發明之鹽(甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸)顯示良好熱行為，具有相對高熔點，且在GVS測定之前及之後展現合適XRPD圖案(形式或結晶度無變化)。
在以下實例中說明製備本發明之加成鹽類之尤其良好方法。
在Bruker D8衍射儀上，使用Cu Ka輻射(40kV,40mA)、θ-2θ測角計，及V4發散及接收狹縫，Ge單光儀及Lynxeye檢測器，收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。 使用經檢驗剛玉(Corundum)標準(NIST 1976)，檢查該儀器性能。用於資料收集之軟件為Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1，且該資料使用Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0來分析且提供。
利用接受之粉末以平板樣本在環境條件下進行樣品處理。樣品輕放入切成有光澤之腔體中(零-背景(510)矽晶片)。分析期間，樣品以其自身平面旋轉。資料收集之細節為：
- 角範圍：2至42°2θ
- 步長：0.05°2θ
- 收集時間：0.5秒/步
差示掃描量熱法(DSC)熱譜曲線使用配備有50位置自動取樣器之TA Instruments Q2000來獲得。使用藍寶石校準熱容量，且使用經驗證銦來校準能量及溫度。通常，0.5 -3mg各樣品，在針孔鋁盤中，以10℃/min之速率從25℃加熱至300℃。(一些加熱至高達400℃)。在樣品上方維持50ml/min之乾燥氮吹掃。
質子核磁共振(1H NMR)光譜在配備有自動取樣器之Bruker 400MHz儀器上收集，且藉由DRX400控制台來控制。使用ICONNMR v4.0.7，用Topspin v 1.3，並使用標準Bruker裝載試驗(standard Bruker loaded experiments)，獲得自動化試驗。
熱重量分析(TGA)等溫線在配備有16位置自動取樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集。使用經驗證鋁鎳合金(Alumel)及鎳校準儀器溫度。通常，將3-10mg各樣品裝載至預配衡鋁DSC盤，且以10℃/min從環境溫度加熱至350℃。在樣品上方維持60ml/min之氮吹掃。
使用由DVS Intrinsic控制軟件v1.0.1.2控制之SMS DVS Intrinsic吸濕分析器，獲得重量蒸汽吸附(GVS；亦稱為動態蒸汽吸附或DVS)等溫線。藉由儀器控制，將樣品溫度維持在25℃下。藉由總流速為200mL/min之乾燥及潤濕氮氣之混合流，控制濕度。藉由位於樣品附近之經校準Rotronic探針(動態範圍1.0-100%RH)，測量相對濕度。藉由微量天平(精確度±0.005mg)連續監測作為%RH函數之樣品重量改變(質量減輕)。
通常，5-20mg的樣品在環境條件下放置在配衡網狀不銹鋼籠中。在40%RH和25℃(典型室內條件)裝載和卸載樣品。吸濕等溫線如下所示進行(2個完整週期，2次掃 描)。在25℃以10%RH間隔，在0-90%RH範圍執行標準等溫線。
實例1：製備(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽
在50℃下，將450mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈溶解於18mL乙腈中。隨後，1當量甲磺酸(溶解於四氫呋喃中之甲磺酸，1M)作為潔淨液體添加。該樣品在50℃下攪拌(500rpm)10分鐘。隨後，在0.1℃下將該樣品冷卻到5℃，且保持在5℃下過夜，然後過濾。使用PTFE autocup過濾樣品，且隨後在真空烘箱中40℃下乾燥3天。
所得樣品之1H NMR光譜確定1：1化學計量之固體與無殘餘溶劑。
圖1示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之XRPD衍射圖。該樣品表現出良好結晶度。
XRPD角度及相對強度之概要在下表1中提供。
圖2示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之DSC熱譜曲線。該樣品表現出在323℃發生之特性高吸熱峰，隨後立即放熱峰。此狀況表明該樣品皆在相同溫度下熔化/分解，且確定樣品在大於300℃之前的高穩定性。
圖3示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽之GVS等溫線。在0-90% RH下，質量改變為約1.2%。此狀況表明該鹽並不吸濕。
該樣品表明在GVS測量之後，形式或結晶度(XRPD)無改變。
圖4對應於甲磺酸鹽之1H-NMR光譜。該光譜清晰顯示1：1游離鹼/甲磺酸之化學計量比率，如根據對應於...之質子積分值之間的比較所推斷。
實例2：製備(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基) 乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽
在50℃下將320mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈溶解於9.6mL丙酮中。添加1當量萘-2-磺酸，作為乙醇中1M儲備溶液。該樣品在50℃下攪拌(500rpm)10分鐘。隨後，在0.1℃下將該樣品冷卻到5℃，且保持在5℃下過夜，然後過濾。使用PTFE autocup過濾該樣品，且隨後在真空烘箱中40℃下乾燥3天，然後藉由XRPD分析。
所得樣品之1H NMR光譜確定1：1化學計量之固體與無殘餘溶劑。
圖5示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之XRPD衍射圖。該樣品表現出良好結晶度。
XRPD角度及相對強度之概要在下表2中提供。
圖6示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之DSC熱譜曲線。該樣品表現出285℃下發生之特性高吸熱峰。此狀況確認樣品在大於250℃之前的高穩定性。
圖7示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙 基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽之GVS等溫線。在0-90% RH下，質量改變為約3.3%。此水吸附為可逆的，且在GVS方法期間無水合物形成。
該樣品表明在GVS測量之後，形式或結晶度(XRPD)無改變。
圖8對應於萘-2-磺酸鹽之1H-NMR光譜。該光譜清晰展示1：1游離鹼/萘-2-磺酸之化學計量比率，如根據對應於...之質子積分值之間的比較所推斷。
實例3：製備(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽
在50℃下，將450mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈溶解於18mL乙腈中。然後，添加1當量對甲苯磺酸，作為四氫呋喃中1M儲備溶液。該樣品在50℃下攪拌(500rpm)10分鐘。隨後，在0.1℃下將該樣品冷卻到5℃，且保持在5℃下過夜，然後過濾。使用PTFE autocup過濾樣品，且在真空烘箱中40℃下乾燥3天。
該樣品在50℃下新鮮乙腈中再成漿1小時，然後過濾，且在40℃下真空烘箱中乾燥過夜，然後藉由XRPD分析。
所得樣品之1H NMR光譜確定1：1化學計量之固體與 無殘餘溶劑。
圖9示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之XRPD衍射圖。該樣品表現出良好結晶度。
XRPD角度及相對強度之概要在下表3中提供。
圖10示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之DSC熱譜曲線。該樣品表現出299℃下發生之特性高吸熱峰。此狀況確認樣品在大於250℃之前的高穩定性。
圖11示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽之GVS等溫線。在0-90% RH下，質量改變為約0.3%。此狀況表明該鹽並不吸濕。
該樣品表明在GVS測量之後，形式或結晶度(XRPD)無改變。
圖12對應於對甲苯磺酸鹽之1H-NMR光譜。該光譜清晰展示1：1游離鹼/對甲苯磺酸之化學計量比率，如根據對應於…之質子積分值之間的比較所推斷。
實例4：製備(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物
4a. 使來自實例3之第二漿液的液劑在環境條件下蒸發，且最終在40℃下真空烘箱中乾燥過夜，然後藉由XRPD分析。
4b. 在50℃下，將50mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈溶解於2mL溶劑混合物(乙腈/10%水)中。然後，添加1當量對甲苯磺酸，作為四氫呋喃中1M儲備溶液。該樣品在室溫至50℃下(各溫度下4小時)靜置24小時至成熟，且持續搖晃，然後藉由XRPD分析。
圖13示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之XRPD衍射圖。該樣品表現出良好結晶度。
圖14示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之TGA及DSC熱譜曲線。在50℃至100℃下，該樣品展示約2.96%重量損失(相當於1莫耳水)。該樣品表現出在91℃下之小吸熱峰，在217℃下之小放熱峰以及在297℃下之急劇吸熱峰。
圖15示出(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽一水合物之1H NMR光譜。所得樣品之光譜確定1：1化學計量之固體與無殘餘溶劑。
水溶性測試：
在室溫下，在水中測定實例1-3之溶解度以及對應游離鹼之溶解度。結果示於下文表4中。
如可自上文結果中所見，本發明之鹽顯示良好熱行為，並不吸濕，具有相對高熔點，且在GVS測定之前及之後展現合適XRPD圖案(形式或結晶度無改變)。另外，藉由製備本發明之加成鹽類，亦提高(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈之溶解度，從而導致游離鹼之生物利用率提高。
醫藥組成物
根據本發明之醫藥組成物包含本發明之鹽或其醫藥上可接受之溶劑合物及醫藥上可接受之載體。
本發明之鹽可用於治療或預防易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病。此類病理病況或疾病包括但不限於：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病 症(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤。
具體而言，該等病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
如上文所定義之醫藥組成物可進一步包含治療有效量之一或多種其他治療劑，該等其他治療劑可用於治療或預防易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病。
本發明之該醫藥組成物可任選地包含治療有效量之一或多種額外活性物質，該等額外活性物質已知可用於治療呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病症(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；該等額外活性物質例如為：a)類皮質素及糖皮質素，例如潑尼松龍 (prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、西浦***(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布德松(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、丙酮氟欣諾隆(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、乙丙酸甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸***(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、乙丙酸氫化可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟地松(fluticasone furoate)、丙酸烏倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(lunisolide)、潑尼松(prednisone)、磷酸鈉*** (dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁二酸鈉氫化可的松(hydrocortisone sodium succinate)、磷酸鈉潑尼松龍(prednisolone sodium phosphate)或丙丁酸鹽氫化可的松(hydrocortisone probutate)；b)二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，例如甲胺蝶呤；c)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，例如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸及它們的醫藥上可接受之鹽；d)嘌呤類似物，例如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤)或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰嘌呤或6-MP)；e)靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)；f)抗瘧藥，例如羥氯奎(hydroxichloroquine)；g)鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢黴素A或他克莫司(tacrolimus)；h)肌苷-單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制劑，例如黴酚嗎啉乙酯、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸；i)免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(Glatiramer acetate)(Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod) 或咪喹莫特(Imiquimod)；j)DNA合成及修復之抑制劑，例如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；k)富馬酸酯，例如延胡索酸二甲酯；l)干擾素，其包含干擾素β 1a，如購自CinnaGen之CinnoVex及購自EMD Serono之Rebif，以及干擾素β 1b，如購自Schering之Betaferon及購自Berlex之Betaseron；m)干擾素α，例如Sumiferon MP；n)抗腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，例如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；o)可溶腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體，例如愛森塞普特(Ethanercept)；p)抗白介素-6受體(IL-6R)抗體，例如托珠單抗(tocilizumab)；q)抗白介素12受體(IL-12R)/白介素23受體(IL-23R)抗體，例如優特克單抗(ustekinumab)；r)抗白介素17受體(IL-17R)抗體，例如布羅達單抗(brodalumab)；s)抗B-淋巴細胞刺激劑(BLys)抗體，例如貝利木單抗(belimumab)；t)抗CD20(淋巴細胞蛋白)抗體，例如利妥昔單抗(Rituximab)、奧馬珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；u)抗CD52(淋巴細胞蛋白)抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab)；v)抗-CD25(淋巴細胞蛋白)，例如達利珠單抗(daclizumab)；w)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，例如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；x)抗α 4整聯蛋白抗體，例如那他珠單抗(natalizumab)；y)抗白介素5(IL-5)抗體，例如美泊利單抗(mepolizumab)；z)抗白介素5受體(IL-5R)抗體，例如苯拉珠單抗 (benralizumab)；aa)抗白介素13(IL-13)抗體，例如來金珠單抗(lebrikizumab)；bb)抗白介素4受體(IL-4R)/白介素13受體(IL-13R)抗體，例如度皮魯單抗(dupilumab)；cc)抗白介素13(IL-13)/白介素13(IL-14)抗體，例如QBX-258；dd)抗白介素17(IL-17)抗體，例如蘇金單抗(secukinumab)；ee)抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因素(GM-CSF)抗體，例如KB003；ff)抗白介素1受體(IL-1R)抗體，例如MEDI-8968；gg)抗-v 6組合蛋白(Intregrin)，例如STX-100；hh)抗離胺醯氧化酶-類酵素2(LOXL2)抗體，例如吉利德單抗(Simtuzumab)；ii)抗結締組織生長因子(CTGF)抗體，例如FG-3019；jj)抗免疫球蛋白E(IgE)抗體，例如奧莫立邁；kk)胞毒T淋巴細胞抗原4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)抗體，例如阿巴他塞(abatacept)；ll)Janus激酶(JAK)抑制劑，例如托法替尼(tofacitinib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、達沙替尼(decernotinib)、舒尼替尼(filgotinib)、魯索替尼(peficitinib)、INCB-039110、INCB-047986、ABT-494、INCB-047986或AC-410；mm)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)受體促效劑，例如芬戈莫德(fingolimod)；nn)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)裂解酶抑制劑，例如LX2931；oo)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，例如R-112；pp)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，例如NVP-AEB071；qq)核因子-kB(NF-kB或NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶、谷拉替莫(Iguratimod)或 MLN-0415；rr)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，例如埃羅替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、賀癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、鉑(順鉑、卡鉑)或替馬唑醯胺(Temazolamide)；ss)布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib)；tt)Hedgehog信號路徑之抑制劑，例如維莫德吉(vismodegib)；uu)***素受體促效劑，例如Sativex；vv)趨化因子CCR1拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291；ww)趨化因子CCR2拮抗劑，例如INCB-8696；xx)腺苷A2A促效劑，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、熱加腺苷或UK-432,097；yy)抗膽鹼能藥，例如溴化噻托品(tiotropium)、幽米克定(umeclidinium)、溴化糖派隆(glycopyrronium)或溴化亞克定(aclidinium)；zz)β腎上腺素促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧羅拉特羅(olodaterol)或阿比第特羅(abediterol)；aaa)MABA(具有雙重活性之分子：β-腎上腺素促效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑)；bbb)組織胺1(H1)受體拮抗劑，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；ccc)組織胺4(H4)受體拮抗劑，例如JNJ-38518168；ddd)半胱胺醯白三烯(CysLT)受體拮抗劑，例如盂魯斯特(montelukast)；eee)肥大細胞穩定劑，例如奈多羅米(nedocromil)或色甘酸鹽(chromoglycate)；fff)5-脂氧合酶(lipoxygenase)-活化蛋白(FLAP)抑制劑，例如MK886或BAY X 1005；ggg)5-脂氧合酶(5-LO)抑制 劑，例如WY-50295T；hhh)TH2細胞(CRTH2)上表達之化學引誘物受體同源分子抑制劑，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；iii)維生素D衍生物，如卡泊三醇(Daivonex)；jjj)抗炎劑，例如非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如乙醯氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿利考昔(apricoxib)、塞來考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔鈉(parecoxib sodium)、羅非考昔(rofecoxib)、賽洛昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔；kkk)抗過敏劑；lll)抗病毒劑；mmm)磷二酯酶(PDE)III抑制劑；nnn)磷二酯酶(PDE)IV抑制劑，例如羅氟司特(roflumilast)或阿普司特(apremilast)；ooo)磷二酯酶(PDE)III/IV雙重抑制劑；ppp)磷二酯酶(PDE)V抑制劑，例如西地那非(sildenafil)；qqq)黃嘌呤衍生物，例如茶鹼或可可鹼；rrr)p38有絲***促進劑(Mitogen)-活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，例如ARRY-797；sss)有絲***促進劑-激活細胞外信號調控激酶激酶(MEK)抑制劑，例如ARRY-142886或ARRY-438162；ttt)抗腫瘤劑，例如多西他賽(Docetaxel)、雌氮芥(Estramustine)、蒽環黴素、(多柔比星(Adriamycin)、表柔比星(Ellence)及多柔比星脂質體(Doxil))、紫杉烷(多西他賽(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)及蛋白結合紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(Cytoxan)、卡 西他賓(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5 FU)、吉西他濱(Gemzar)或長春瑞濱(Navelbine)；uuu)幹細胞因子受體(c-kit)及血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑制劑，例如masitinib；vvv)CXC-趨化因子受體2(CXCR2)拮抗劑，例如AZD5069；www)N-乙醯半胱胺酸；xxx)生長因子受體抑制劑，例如BIBF1120；yyy)滲透調控子，例如甘露糖醇及高滲鹽水溶液；zzz)去氧核糖核酸酶(DNAse)，例如百慕時(pulmozyme)；aaaa)上皮鈉通道(ENac)抑制劑；bbbb)CFTR通道之增效劑及調節劑；cccc)嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑；dddd)組織蛋白酶C抑制劑。可與本發明之鹽組合之特定額外活性物質已在上文定義。
組合劑
本發明之鹽亦可與治療有效量之一或多種其他治療劑組合，該等其他治療劑可用於治療或預防易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病。
本發明之組合劑可任選地包含治療有效量之一或多種額外活性物質，該等額外活性物質已知可用於治療呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病症(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；該等額外活性物質例如為：a)類皮質素及糖皮質素，例如潑尼松龍、甲潑尼龍、***、西浦***、萘非可特、地夫可特、乙酸鹵 潑尼松、布德松、二丙酸倍氯米松、氫化可的松、曲安奈德、丙酮氟欣諾隆、氟欣諾能、特戊酸氯可托龍、乙丙酸甲潑尼龍、棕櫚酸***、替潑尼旦、乙丙酸氫化可的松、潑尼卡酯、二丙酸阿氯米松、鹵米松、磺庚甲潑尼龍、糠酸莫米松、利美索龍、法呢酸潑尼松龍、環索奈德、丙酸布替可特、丙酸地潑羅酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟地松、丙酸烏倍他索、依碳酸氯替潑諾、丁酸丙酸倍他米松、氟尼縮松(lunisolide)、潑尼松、磷酸鈉***、曲安西龍、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、乙酸氫化可的松、丁二酸鈉氫化可的松、磷酸鈉潑尼松龍或丙丁酸鹽氫化可的松；b)二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，例如甲胺蝶呤；c)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，例如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸及它們的醫藥上可接受之鹽；d)嘌呤類似物，例如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤)或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰嘌呤或6-MP)；e)靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)；f)抗瘧藥，例如羥氯奎((hydroxichloroquine))；g)鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢黴素A或他克莫司(tacrolimus)；h)肌苷-單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制劑， 例如黴酚嗎啉乙酯、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸；i)免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(Glatiramer acetate)(Copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特；j)DNA合成及修復之抑制劑，例如米托蒽醌或克拉屈濱；k)富馬酸酯，例如延胡索酸二甲酯；l)干擾素，其包含干擾素β 1a，如購自CinnaGen之CinnoVex及購自EMD Serono之Rebif，以及干擾素β 1b，如購自Schering之Betaferon及購自Berlex之Betaseron；m)干擾素α，例如Sumiferon MP；n)抗腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，例如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；o)可溶腫瘤壞死因子α(TNF-α)受體，例如愛森塞普特(Ethanercept)；p)抗白介素-6受體(IL-6R)抗體，例如托珠單抗(tocilizumab)；q)抗白介素12受體(IL-12R)/白介素23受體(IL-23R)抗體，例如優特克單抗(ustekinumab)；r)抗白介素17受體(IL-17R)抗體，例如布羅達單抗(brodalumab)；s)抗B-淋巴細胞刺激劑(BLys)抗體，例如貝利木單抗(belimumab)；t)抗CD20(淋巴細胞蛋白)抗體，例如利妥昔單抗(Rituximab)、奧馬珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；u)抗CD52(淋巴細胞蛋白)抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab)；v)抗-CD25(淋巴細胞蛋白)，例如達利珠單抗(daclizumab)；w)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，例如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；x)抗α 4 整聯蛋白抗體，例如那他珠單抗(natalizumab)；y)抗白介素5(IL-5)抗體，例如美泊利單抗(mepolizumab)；z)抗白介、素5受體(IL-5R)抗體，例如苯拉珠單抗(benralizumab)；aa)抗白介素13(IL-13)抗體，例如來金珠單抗(lebrikizumab)；bb)抗白介素4受體(IL-4R)/白介素13受體(IL-13R)抗體，例如度皮魯單抗(dupilumab)；cc)抗白介素13(IL-13)/白介素13(IL-14)抗體，例如QBX-258；dd)抗白介素17(IL-17)抗體，例如蘇金單抗(secukinumab)；ee)抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因素(GM-CSF)抗體，例如KB003；ff)抗白介素1受體(IL-1R)抗體，例如MEDI-8968；gg)抗-v 6組合蛋白，例如STX-100；hh)抗離胺醯氧化酶-類酵素2(LOXL2)抗體，例如吉利德單抗(Simtuzumab)；ii)抗結締組織生長因子(CTGF)抗體，例如FG-3019；jj)抗免疫球蛋白E(IgE)抗體，例如奧莫立邁；kk)胞毒T淋巴細胞抗原4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)抗體，例如阿巴他塞(abatacept)；ll)Janus激酶(JAK)抑制劑，例如托法替尼(tofacitinib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、達沙替尼(decernotinib)、舒尼替尼(filgotinib)、魯索替尼(peficitinib)、INCB-039110、INCB-047986、ABT-494、INCB-047986或AC-410；mm)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)受體促效劑，例如芬戈莫德(fingolimod)；nn)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)裂解酶抑制劑，例如LX2931；oo)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，例如R-112；pp)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制 劑，例如NVP-AEB071；qq)核因子-kB(NF-kB或NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶、谷拉替莫(Iguratimod)或MLN-0415；rr)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，例如埃羅替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、賀癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、鉑(順鉑、卡鉑)或替馬唑醯胺(Temazolamide)；ss)布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib)；tt)Hedgehog信號路徑之抑制劑，例如維莫德吉(vismodegib)；uu)***素受體促效劑，例如Sativex；vv)趨化因子CCR1拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291；ww)趨化因子CCR2拮抗劑，例如INCB-8696；xx)腺苷A2A促效劑，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、熱加腺苷或UK-432,097；yy)抗膽鹼能藥，例如溴化噻托品(tiotropium)、幽米克定(umeclidinium)、溴化糖派隆(glycopyrronium)或溴化亞克定(aclidinium)；zz)β腎上腺素促效劑，例如沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅、奧羅拉特羅(olodaterol)或阿比第特羅(abediterol)；aaa)MABA(具有雙重活性之分子：β-腎上腺素促效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑)；bbb)組織胺1(H1)受體拮抗劑，例如氮卓斯汀或依巴斯汀；ccc)組織胺4(H4)受體拮抗劑，例如JNJ-38518168；ddd)半胱胺醯白三烯(CysLT)受體拮抗劑，例如孟魯斯特；eee)肥大細胞穩定劑，例如奈多羅米或色甘酸鹽(chromoglycate)；fff)5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制劑，例如MK886或BAY X 1005；ggg)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如WY-50295T； hhh)TH2細胞(CRTH2)上表達之化學引誘物受體同源分子抑制劑，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；iii)維生素D衍生物，如卡泊三醇；jjj)抗炎劑，例如非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如乙醯氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿利考昔、塞來考昔、西米考昔、地拉考昔、艾托考昔、羅美昔布、帕瑞考昔鈉、羅非考昔、賽洛昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔；kkk)抗過敏劑；lll)抗病毒劑；mmm)磷二酯酶(PDE)III抑制劑；nnn)磷二酯酶(PDE)IV抑制劑，例如羅氟司特或阿普司特；ooo)磷二酯酶(PDE)III/IV雙重抑制劑；ppp)磷二酯酶(PDE)V抑制劑，例如西地那非；qqq)黃嘌呤衍生物，例如茶鹼或可可鹼；rrr)p38有絲***促進劑-活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，例如ARRY-797；sss)有絲***促進劑-激活細胞外信號調控激酶激酶(MEK)抑制劑，例如ARRY-142886或ARRY-438162；ttt)抗腫瘤劑，例如多西他賽(Docetaxel)、雌氮芥(Estramustine)、蒽環黴素、(多柔比星(Adriamycin)、表柔比星(Ellence)及多柔比星脂質體(Doxil))、紫杉烷(多西他賽(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)及蛋白結合紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(Cytoxan)、卡西他賓(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5 FU)、吉西他濱(Gemzar)或長春瑞濱(Navelbine)；uuu)幹細胞因素受體(c-kit)及血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑制劑，例如masitinib；vvv)CXC-趨化因子受體2(CXCR2)拮抗劑，例如 AZD5069；www)N-乙醯半胱胺酸；xxx)生長因子受體抑制劑，例如BIBF1120；yyy)滲透調節子，例如甘露糖醇及高滲鹽水溶液；zzz)去氧核糖核酸酶(DNAse)，例如百慕時(pulmozyme)；aaaa)上皮鈉通道(ENac)抑制劑；bbbb)CFTR通道之增效劑及調節劑；cccc)嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑；dddd)組織蛋白酶C抑制劑。可與本發明之鹽組合之特定額外活性物質已在上文定義。
取決於待治療病症之性質，可藉由任何合適途徑投與本發明之醫藥組成物/組合劑中之活性化合物，例如：口服(如糖漿劑、片劑、膠囊、錠劑、控釋製劑、快溶製劑等)；局部投與(如乳膏劑、膏劑、洗劑、鼻噴劑或氣溶膠等)；藉由注射(皮下注射、真皮內注射、肌內注射、靜脈注射等)或藉由吸入(如乾粉、溶液、分散體等)。
醫藥組成物/組合劑中之活性化合物(即本發明之鹽)及其他任選活性化合物可以相同醫藥組成物或不同組成物之方式一起投與，該等組成物意在藉由相同或不同途徑來獨立、同時、相伴或順序投與。
本發明之一個執行方案由配件之套組(kit)組成，該套組包含本發明之鹽連同用於與另一種活性化合物組合來同時、相伴、獨立或順序使用之說明書，該另一種活性化合物可用於治療呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病症 (MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；具體而言，可用於治療白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
本發明之另一個執行方案由封裝組(package)組成，該封裝組包含本發明之鹽及另一種活性化合物，該另一種活性化合物可用於治療呼吸道疾病、過敏疾病、炎性或自體免疫媒介病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生病症(MPDs)、癌症及惡性血液病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；具體而言，可用於治療白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
調配物宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。
適於經口投藥之本發明之調配物可以以下形式提供：個別單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分；散劑或顆粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可以大丸劑、舔劑或糊劑形式提供。
糖漿劑調配物將一般由液體載體中化合物或鹽之懸浮液或溶液與芳香劑或著色劑組成，該液體載體例如為乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水。
在該組成物呈片劑形式之情況下，可使用常規用於製備固體調配物之任何藥用載體。此類載體之實例包括***樹膠、乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、明膠、澱粉、碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、異麥芽、甘露醇、麥芽糖醇、硬脂酸、山梨糖醇、滑石、木糖醇、及它們之混合物。
錠劑可視情況與一或多種輔助成分一起藉由壓縮或模製來製成。壓縮錠劑可在視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑油(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合的情況下，藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式(例 如散劑或顆粒劑)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製以惰性液體稀釋劑沾濕之粉末狀化合物的混合物來製成。錠劑可視情況塗佈或刻痕並且可配製以使得提供其中活性成分之緩慢或受控釋放。
在該組成物呈膠囊形式之情況下，任何常規封裝皆合適，例如使用在硬明膠膠囊中之前述載體。在該組成物呈軟明膠膠囊形式之情況下，可考慮常規用於製備分散體或懸浮液之任何藥用載體，例如，水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其包括在明膠膠囊中。
用於藉由吸入局部遞送至肺之乾粉組成物可例如呈現為膠囊及諸如明膠之藥筒或諸如層合鋁箔之泡罩，以用於吸入器或吹藥器。調配物一般含有用以吸入本發明之化合物的散劑混合物，及合適粉末基礎物(載體物質)，例如乳糖或澱粉。較佳使用乳糖。各膠囊或藥筒可一般含有2μg至150μg各治療活性成分。或者，該活性成分可在無賦形劑情況下提供。
用於鼻腔遞送之典型組成物包括上文提及用於吸入之該等組成物，且進一步包括非加壓組成物，該非加壓組成物為惰性載劑中溶液或懸浮液酯形式，該惰性載劑例如為水，且該非加壓組成物任選地與常規賦形劑組合，該常規賦形劑例如為可藉由鼻腔泵投與之緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑。
典型表皮及透皮調配物包含常規水性或非水性載劑，例如乳膏劑、膏劑、洗劑或糊劑，或為含藥石膏劑、 貼劑或膜劑之形式。
較佳地，該組成物為單位劑型，例如，片劑、膠囊劑或定量氣溶膠劑量，以使得患者可投與單次劑量。
當然，達成治療效果所需之各活性物之量將隨具體活性物、投與途徑、接受治療之受試者及正受治療之具體病症或疾病而改變。
有效劑量通常在0.01-2000mg活性成分/天的範圍內。可以每天一或多次治療、較佳地1至4次治療之方式投與日劑量。較佳地，活性成分每天投與一次或兩次。
當使用活性物之組合劑時，構想所有活性劑將同時、或以時間上極接近之方式投與。或者，一種或兩種活性物可在上午服用，而其他活性物在當日稍後時間服用。或在另一種情形下，一種或兩種活性物可每日兩次服用，而其他活性物可每日單次服用，單次服用可在進行每日兩次服用中之一次時同時服用，或可單獨服用。較佳地，該等活性物中之至少兩者(且更佳為全部)將同時一起服用。較佳地，至少兩種且更佳所有活性物將作為摻加物來投與。
雖然以下製劑形式在給出組成物(調配物)實例時引述，以便提供熟習此項技術者對本發明足夠清晰且完整之解釋，但不應將該等形式視為限制本發明主題之必需態樣，如本說明書前述部分所陳述。
組成物實例1
根據以下配方製備50,000個膠囊，各含有100mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3- 苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽(活性成分)：
程序
上述成分經60目篩篩分，且裝載至合適混合器中，且裝載到50,000個明膠膠囊中。
組成物實例2
根據以下配方製備50,000個片劑，各含有50mg(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽(活性成分)：
程序
使所有該等散劑通過具有0.6mm小孔之篩網，然後在合適混合器中混合20分鐘，且使用9mm碟形且平坦斜刃凸模壓縮成300mg片劑。片劑之崩解時間為約3分鐘。
組成物實例3
使用常規方法，用上文所列成分來製備水包油乳液乳膏劑。
不影響、不變化、不改變或不更改所述化合物、組合劑或醫藥組成物之必需態樣之修改包括在本發明之範疇內。

Claims (13)

  1. 一種醫藥上可接受之結晶加成鹽，其係(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈與選自甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸之磺酸衍生物；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
  2. 如請求項1所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽，其為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈甲磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
  3. 如請求項1所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽，其為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈萘-2-磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
  4. 如請求項1所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽，其為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-腈對甲苯磺酸鹽；及其醫藥上可接受之溶劑合物。
  5. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如請求項1至4中任一項所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽及醫藥上可接受之載體。
  6. 如請求項5所記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步包含治療有效量之一或多種其他治療劑。
  7. 如請求項6所記載之醫藥組成物，其中該其他治療劑 選自由以下組成之群組：a)類皮質素及糖皮質素，例如潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、西浦***(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布德松(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、丙酮氟欣諾隆(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(Fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、乙丙酸甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸***(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、乙丙酸氫化可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟地松(fluticasone furoate)、丙酸烏倍他索(halobetasol propionate)、依 碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(lunisolide)、潑尼松(prednisone)、磷酸鈉***(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁二酸鈉氫化可的松(hydrocortisone sodium succinate)、磷酸鈉潑尼松龍(prednisolone sodium phosphate)或丙丁酸鹽氫化可的松(hydrocortisone probutate)；b)二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，例如甲胺蝶呤；c)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，例如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基胺基)菸鹼酸、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸及其醫藥上可接受之鹽；d)嘌呤類似物，例如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤)或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰嘌呤或6-MP)；e)靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)； f)抗瘧藥，例如羥氯奎(hydroxichloroquine)；g)鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢黴素A或他克莫司(tacrolimus)；h)肌苷-單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制劑，例如黴酚嗎啉乙酯、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸；i)免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(Glatiramer acetate)(Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；j)DNA合成及修復之抑制劑，例如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；k)富馬酸酯，例如延胡索酸二甲酯；l)干擾素，其包含干擾素β 1a，如購自CinnaGen之CinnoVex及購自EMD Serono之Rebif；以及干擾素β 1b，如購自Schering之Betaferon及購自Berlex之Betaseron；m)干擾素α，例如Sumiferon MP；n)抗腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，例如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；o)可溶腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體，例如愛森塞普特(Ethanercept)；p)抗白介素-6受體(IL-6R)抗體，例如托珠單抗(tocilizumab)； q)抗白介素12受體(IL-12R)/白介素23受體(IL-23R)抗體，例如優特克單抗(ustekinumab)；r)抗白介素17受體(IL-17R)抗體，例如布羅達單抗(brodalumab)；s)抗B-淋巴細胞刺激劑(BLys)抗體，例如貝利木單抗(belimumab)；t)抗CD20(淋巴細胞蛋白)抗體，例如利妥昔單抗(Rituximab)、奧馬珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；u)抗CD52(淋巴細胞蛋白)抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab)；v)抗-CD25(淋巴細胞蛋白)，例如達利珠單抗(daclizumab)；w)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，例如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；x)抗α 4整聯蛋白抗體，例如那他珠單抗(natalizumab)；y)抗白介素5(IL-5)抗體，例如美泊利單抗(mepolizumab)；z)抗白介素5受體(IL-5R)抗體，例如苯拉珠單抗(benralizumab)；aa)抗白介素13(IL-13)抗體，例如來金珠單抗(lebrikizumab)； bb)抗白介素4受體(IL-4R)/白介素13受體(IL-13R)抗體，例如度皮魯單抗(dupilumab)；cc)抗白介素13(IL-13)/白介素13(IL-14)抗體，例如QBX-258；dd)抗白介素17(IL-17)抗體，例如蘇金單抗(secukinumab)；ee)抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因素(GM-CSF)抗體，例如KB003；ff)抗白介素1受體(IL-1R)抗體，例如MEDI-8968；gg)抗-α v β 6組合蛋白，例如STX-100；hh)抗離胺醯氧化酶-類酵素2(LOXL2)抗體，例如吉利德單抗(Simtuzumab)；ii)抗結締組織生長因子(CTGF)抗體，例如FG-3019；jj)抗免疫球蛋白E(IgE)抗體，例如奧莫立邁(omalizumab)；kk)胞毒T淋巴細胞抗原4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)抗體，例如阿巴他塞(abatacept)；ll)Janus激酶(JAK)抑制劑，例如托法替尼(tofacitinib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、達沙替尼(decernotinib)、舒尼替尼(filgotinib)、魯索替尼(peficitinib)、INCB-039110、INCB-047986、ABT-494、INCB-047986或AC-410； mm)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)受體促效劑，例如芬戈莫德(fingolimod)；nn)鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)裂解酶抑制劑，例如LX2931；oo)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，例如R-112；pp)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，例如NVP-AEB071；qq)核因子-kB(NF-kB或NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、谷拉替莫(Iguratimod)或MLN-0415；rr)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，例如埃羅替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、賀癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、鉑(順鉑、卡鉑)或替馬唑醯胺(Temazolamide)；ss)布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib)；tt)Hedgehog信號路徑之抑制劑，例如維莫德吉(vismodegib)；uu)***素受體促效劑，例如沙替菲克(Sativex)；vv)趨化因子CCR1拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291；ww)趨化因子CCR2拮抗劑，例如INCB-8696；xx)腺苷A2A促效劑，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、熱加腺苷或UK-432,097； yy)抗膽鹼能藥，例如溴化噻托品(tiotropium)、幽米克定(umeclidinium)、溴化糖派隆(glycopyrronium)或溴化亞克定(aclidinium)；zz)β腎上腺素促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧羅拉特羅(olodaterol)或阿比第特羅(abediterol)；aaa)MABA(具有雙重活性之分子：β-腎上腺素促效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑)；bbb)組織胺1(H1)受體拮抗劑，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；ccc)組織胺4(H4)受體拮抗劑，例如JNJ-38518168；ddd)半胱胺醯白三烯(CysLT)受體拮抗劑，例如孟魯斯特(montelukast)；eee)肥大細胞穩定劑，例如奈多羅米(nedocromil)或色甘酸鹽(chromoglycate)；fff)5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制劑，例如MK886或BAY X 1005；ggg)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如WY-50295T；hhh)TH2細胞上表達之化學引誘物受體同源分子(CRTH2)抑制劑，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、及QAV-680； iii)維生素D衍生物，如卡泊三醇(Daivonex)；jjj)抗炎劑，例如非類固醇抗炎藥(NSAIDs)、或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如乙醯氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿利考昔(apricoxib)、塞來考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔鈉(parecoxib sodium)、羅非考昔(rofecoxib)、賽洛昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔(valdecoxib)；kkk)抗過敏劑；lll)抗病毒劑；mmm)磷二酯酶(PDE)III抑制劑；nnn)磷二酯酶(PDE)IV抑制劑，例如羅氟司特(roflumilast)或阿普司特(apremilast)；ooo)磷二酯酶(PDE)III/IV雙重抑制劑；ppp)磷二酯酶(PDE)V抑制劑，例如西地那非(sildenafil)；qqq)黃嘌呤衍生物，例如茶鹼或可可鹼；rrr)p38有絲***促進劑-活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，例如ARRY-797；sss)有絲***促進劑-活化細胞外信號調控激酶激酶(MEK)抑制劑，例如ARRY-142886或ARRY-438162； ttt)抗腫瘤劑，例如多西他賽(Docetaxel)、雌氮芥(Estramustine)、蒽環黴素(Anthracyc lines)、(多柔比星(Adriamycin)、表柔比星(Ellence)及多柔比星脂質體(Doxil))、紫杉烷(多西他賽(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)及蛋白結合紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(Cytoxan)、卡西他賓(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5 FU)、吉西他濱(Gemzar)或長春瑞濱(Navelbine)；uuu)幹細胞因子受體(c-kit)及血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑制劑，例如馬賽替尼(masitinib)；vvv)CXC-趨化因子受體2(CXCR2)拮抗劑，例如AZD5069；www)N-乙醯半胱胺酸；xxx)生長因子受體抑制劑，例如BIBF1120；yyy)滲透調控子，例如甘露糖醇及高滲鹽水溶液；zzz)去氧核糖核酸酶(DNAse)，例如百慕時(pulmozyme)；aaaa)上皮鈉通道(ENac)抑制劑；bbbb)CFTR通道之增效劑及調節劑cccc)嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑；以及dddd)組織蛋白酶C抑制劑。
  8. 一種組合劑，其包含如請求項1至4中任一項所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽；及如請求項7所記載 之一或多種其他治療劑。
  9. 一種用途，其係如請求項1至4中任一項所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽、如請求項5至7中任一項所記載之醫藥組成物或如請求項8定義之組合劑用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)來改善之病理病況或疾病中之用途。
  10. 如請求項9所記載之用途，其中該病理病況或疾病選自：呼吸道疾病、過敏性疾病、炎性疾病或自體免疫媒介疾病、功能障礙及神經疾病、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌性功能障礙、神經疾病及疼痛、骨髓及器官移植物排斥、骨髓增生不良症候群、骨髓增生疾病(MPDs)、癌症及惡性血液疾病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤。
  11. 如請求項9或10所記載之用途，其中該病理病況或疾病選自：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包括但不限於尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈之水泡病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、原發性肺部纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。
  12. 一種用途，其係如請求項1至4中任一項所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽、如請求項5至7中任一項所記載之醫藥組成物或如請求項8所記載之組合劑之用途，用於製造如請求項9至11中任一項所記載之病理病況或疾病之醫藥劑。
  13. 一種治療罹患如請求項9至11中任一項所記載之病理病況或疾病之受試者的方法，其包含向該受試者投與有效量之如請求項1至4中任一項所記載之醫藥上可接受之結晶加成鹽、如請求項5至7中任一項所記載之醫藥組成物或如請求項8所記載之組合劑。
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