JP2017516785A - 医薬製剤用pi3kデルタ選択的抑制剤の改良形態 - Google Patents
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Abstract
Description
WO2014/006572号及びUS2014/0011819号は、TGR−1202の合成(実施例B1)を記載しており、かつPI3Kのシグナル伝達を抑制、調節及び/または調整する、この分子の治療活性も開示する。
(i)d(0.1)が約0.5〜約1.5μmであり、d(0.5)が約2.0〜約10μmであり、かつd(0.9)が約5.0〜約50μmであるか、または
(ii)d(0.1)が約0.5〜約1.5μmであり、d(0.5)が約2.0〜約5.0μmであり、かつd(0.9)が約5.0〜約50μmであるか、または
(iii)d(0.1)が約0.5〜約1.5μmであり、d(0.5)が約2.0〜約10μmであり、かつd(0.9)が約5.0〜約25μmであるか、または
(iv)d(0.1)が約0.5〜約1.0μmであり、d(0.5)が約2.0〜約5μmであり、かつd(0.9)が約5.0〜約15μmである、粒径分布(PSD)を有する。
・膀胱、***、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺がんを含む)、食道、胆嚢、子宮、卵巣、精巣、喉頭、口腔、消化管(例えば、食道、胃、すい臓)、脳、子宮頸部、甲状腺、前立腺、血液及び皮膚(扁平上皮がんを含む)のがん腫を含む、がん腫;
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含む、リンパ系造血器腫瘍;
・急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系造血器腫瘍;
・線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍;
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍;ならびに
・黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌及びカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
本発明は、本明細書に記載されるTGR−1202のPTSA塩及び1種またはそれ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、TGR−1202のPTSA塩は、本明細書に記載される粒径分布及び/または本明細書に記載される結晶特性を有し得る。
本発明は、限定されないが、1種またはそれ以上のPI3キナーゼの機能不全と関連する疾患を含む疾患状態を治療するために本発明の化合物及び医薬組成物を使用する方法も提供する。
走査モード:連続
PSDモード:走査
PSD長さ:2.12o2θ
走査範囲:2.5〜40o2θ
ステップサイズ:0.017/ステップ
走査ステップ時間:12.065秒
発散スリットタイプ:自動
単色入射ビーム:なし
回転:あり
実施例1及び2で調製したTGR−1202のPTSA塩の粒径(PSD)分析は、Scirocco2000乾燥粉末システムを用いるMalvern Master Sizer 2000を使用して以下の通りに実行された。器具のパラメーターは以下の通りであった。
・粒子RI:1.50
・吸収指数:0.1
・減衰率範囲:1〜5%
・分析モデル:汎用
・感度:正常
・空気圧:2.0バール
・供給量:30%
・試料測定時間:6秒
・バックグラウンド測定時間:6秒
・測定サイクルの数:1
実施例1及び2のTGR−1202のPTSA塩200mg(遊離塩基形態として計算される)を含有するタブレットコアを、それらの溶解特性を研究するために調製した。これらの製剤を、それぞれ、実施例4a及び4bと記載する。実施例1及び2で調製したTGR−1202のPTSA塩の粒径分配は、実施例3に提供される。
1.製剤に必要とされる原材料量を調合する。
2.#40メッシュに通して、ヒドロキシプロピルベータデクス、クロスカルメロースナトリウム及び微晶質セルロースと一緒にAPIをふるいがけし、インプロセスバルク容器または二重ポリエチレンバッグに回収する。
3.計量したヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF)を撹拌下、ステンレス鋼容器中で純水に溶解し、透明溶液(結合剤溶液)を得る。
4.ステップ2のブレンドを、急速混合粉砕機(RMG)に入れ、そしてチョッパーをオフにして、低インペラー速度で8分間混合する。
5.ステップ4のブレンドを、ステップ3からの結合剤溶液とともに粒状化する。適切な粘稠度の顆粒を得るため、必要であれば、追加の水を添加する。必要であれば、追加の混練を実行する。粒状化の間、必要であれば、断続的な廃棄を実行する。
6.乾燥減量(LOD)が3.0%w/w未満になるまで、65℃以下のインレット温度で流動床乾燥器(FBD)中で湿潤物質を乾燥させる。必要であれば、断続的な廃棄を実行する。
7.ステップ6の乾燥顆粒を24#シーブに通し、そして別々にふるいがけされた顆粒を回収する。24#で残った顆粒を、1.0mmのステンレス鋼スクリーンを備えたマルチミルを通して、ナイフで促進して高速で粉砕する。粉砕された顆粒を回収し、そして振動ふるい上に備えられた24#シーブを通してふるいがけする。別々のポリバッグに、24#を通過した顆粒を回収する。
8.必要であれば、24#で残った顆粒にステップ7を再び繰り返す。インプロセスバルク容器または二重ポリエチレンバッグに回収する。
9.#40を通してクロスカルメロースナトリウムをふるいがけし、そして8分間12rpmにおいてContaブレンダー中でステップの顆粒と混合する。
10.#60メッシュを通してステアリン酸マグネシウムをふるいがけし、そして3分間12rpmにおいてContaブレンダーでステップ9のブレンドと混合する。
11.二重のポリエチレンバッグ中に、潤滑化顆粒を抜き取る。潤滑化顆粒の重量を測定し、そして記録する。
12.670.00mg/tabの平均重量で、17.8×8.8mmの楕円形パンチで潤滑化ブレンドを圧縮する。
13.コーティング溶液調製:計量された精製水を、メカニカルスターラーを備えた容器に移す。45分間連続的に攪拌及び混合しながら、Opadry II Brown 40L565004を精製水中に分散する。100#シーブまたはナイロン布を通して、得られた懸濁液をろ過する。
14.圧縮されたタブレットをコーティングパンに入れ、そして必要とされる重量増加(2.5〜3.5%)が得られるまでコーティングを継続する。
薬物動態
タブレット(実施例4a及び4b)の経口による生物学的利用能は、ヒトの健康なボランティアで評価された。薬物動態研究のためのプロトコルを以下に提供する。
Claims (43)
- 約5〜約50μmのd(0.9)を有する、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンのp−トルエンスルホン酸塩。
- 約5〜約25μmのd(0.9)を有する、請求項1に記載の塩。
- 約5〜約15μmのd(0.9)を有する、請求項1または2に記載の塩。
- 約1〜約10μmのd(0.5)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 約2〜約5μmのd(0.5)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 約0.5〜約1.5μmのd(0.1)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 約0.5〜約1.0μmのd(0.1)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つまたはそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 約146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- p−トルエンスルホン酸対(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンの比率が約1:1である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩。
- 5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つまたはそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンの結晶質p−トルエンスルホン酸塩。
- 実質的に図2に示すXRPDパターンを示す、請求項11に記載の塩。
- 約1〜約10μmのd(0.5)を有する、請求項11または12に記載の塩。
- 約2〜約5μmのd(0.5)を有する、請求項11〜13のいずれか一項に記載の塩。
- 約5〜約50μmのd(0.9)を有する、請求項11〜14のいずれか一項に記載の塩。
- 約5〜約25μmのd(0.9)を有する、請求項11〜15のいずれか一項に記載の塩。
- 約5〜約15μmのd(0.9)を有する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の塩。
- 約0.5〜約1.5μmのd(0.1)を有する、請求項11〜17のいずれか一項に記載の塩。
- 約0.5〜約1.0μmのd(0.1)を有する、請求項11〜18のいずれか一項に記載の塩。
- 5.01、10.09、15.91、16.13、16.34、20.00、22.06及び24.42±0.2°2Θから選択される1つまたはそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンの結晶質p−トルエンスルホン酸塩。
- 実質的に図1に示すXRPDパターンを示す、請求項20に記載の塩。
- 約146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)パターンを示す、請求項20または21に記載の塩。
- 前記p−トルエンスルホン酸塩の他の固体形態を実質的に含まない、請求項20〜22のいずれか一項に記載の塩。
- 5%未満の前記p−トルエンスルホン酸塩の他の固体形態を含有する、請求項20〜23のいずれか一項に記載の塩。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 細胞に存在するPI3δキナーゼの触媒活性の抑制方法であって、前記細胞を、請求項1〜24のいずれか一項に記載の塩の有効量と接触させることを含む、前記方法。
- 前記抑制が、がんである疾患または障害、骨の障害、炎症疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝疾患、呼吸器疾患、血栓症あるいは心臓疾患を有する被験者において生じる、請求項26に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の塩の有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、PI3K関連疾患または障害の治療方法。
- 少なくとも1種の他の抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、坑ヒスタミン剤、鎮痛剤またはそれらの混合物を、それを必要とする被験者に、同時または連続的に投与するステップをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、免疫系関連疾患、炎症が関与する疾患または障害、がんまたは他の増殖性疾患、肝臓疾患または障害、あるいは腎臓疾患または障害である、請求項28または29に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種間または異種間移植、移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼蒼、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、シェーグレン症候群、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫ぶどう膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血炎、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェーゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット疾患、乾癬、皮膚炎ヘルペス状、尋常性天疱瘡、白斑症、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、1型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、関節炎、骨吸収増大と関連する骨疾患;回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉鎖性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周病;結核;ハンセン病;尿毒性合併症、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄性疾患、AIDS−関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性または自己免疫脳炎;自己免疫障害、免疫複合体型脈管炎、全身紅斑性及び紅斑性狼瘡;全身性エリトマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテロスクレローゼ、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷ならびにがんから選択される、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、リンパ系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫;骨髄系造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病;膀胱のがん腫、***のがん腫、結腸のがん腫、腎臓のがん腫、肝臓のがん腫、肺のがん腫、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸管がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮がん;間葉系由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫;中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌及びカポジ肉腫から選択される、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、関節リウマチ、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、紅斑性狼蒼及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、リンパ系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫、骨髄系造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、または無症候性多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫を含む多発性骨髄腫、血漿細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫から選択される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3K関連疾患、障害または状態が、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、無痛性非ホジキンリンパ腫(I−NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、マント細胞リンパ腫(MCL)、卵胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞性リンパ腫、B細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)から選択される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の塩の有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、再発したか、または難治性の血液悪性腫瘍の治療方法。
- 前記悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢T細胞リンパ腫及びホジキンリンパ腫から選択される、請求項36に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の塩の有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢T細胞リンパ腫及びホジキンリンパ腫の治療方法。
- (S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンの結晶質p−トルエンスルホン酸塩の調製方法であって、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンのp−トルエンスルホン酸塩及びエーテル溶媒から溶媒を除去するステップを含む、前記方法。
- 前記混合物が、エーテル溶媒中の(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オンの結晶質p−トルエンスルホン酸塩の懸濁液である、請求項39に記載の方法。
- 前記溶媒を除去する前に、前記混合物を攪拌することを含む、請求項39または40に記載の方法。
- 前記攪拌が少なくとも3時間実行される、請求項41に記載の方法。
- 前記溶媒が乾燥によって除去される、請求項39〜42のいずれか一項に記載の方法。
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