JP2020526492A - Ｇ１ｔ３８の形態及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、好適な治療的医薬有効性及び投薬形態安定性のための２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンのジＨＣｌ塩の予期せぬほど安定な高結晶形態を提供する。
【選択図】図７

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年６月２９日付で出願された米国仮特許出願第６２／５２６，９３７号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、（２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン）であるＧ１Ｔ３８のジＨＣｌ塩の好適な単離された形態（morphic form）を提供する。
G1 Therapeutics, Inc.に譲渡された特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４並びに相当する特許文献５は、式：
Figure 2020526492
 を有する２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（化合物１）を含むＮ−（ヘテロアリール）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の種類について記載している。
この化合物は、現在「Ｇ１Ｔ３８」と称されている。Ｇ１Ｔ３８のジＨＣｌ塩（化合物２）は現在、内分泌療法がうまくいかなかった後のエストロゲン陽性ＨＥＲ２陰性の乳癌の治療に関して、アメリカ食品医薬品局によりアメリカ合衆国において、第Ｉｂ／２ａ相ヒト臨床試験中である。Ｇ１Ｔ３８はまた、女性７５名において、第１ａ相毒性試験において好適に評価されており、著しい有害事象を伴わず、十分許容されることがわかっている。
Figure 2020526492
Ｇ１Ｔ３８は、乳癌、黒色腫、白血病、及びリンパ腫細胞を含む様々なＣＤＫ４／６依存性腫瘍原性細胞系統において細胞増殖の阻害を誘導し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＲＢリン酸化を阻害する。マウス異種移植片腫瘍における血漿全体にわたる腫瘍に対する選択性を含む、Ｇ１Ｔ３８の更なる好適な治療特性が、論文審査のある専門誌に最近発表された論文で注目を集めている（非特許文献１）。特許文献６も参照されたい。
この一般的な種類の化合物を記載している他の刊行物として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献７は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献８はピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献９は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１０は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１１は、放射線防護に使用される三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１２は、化学療法中の細胞の保護に対する類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１３は、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療に使用される、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１４は、抗新生物剤及び抗増殖剤として使用される、類似する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１５は、他の抗新生物剤とのピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１６は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で或る特定のＲｂ陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。
他の生物学的に活性な縮合スピロラクタム及びそれらの合成は、例えば以下の刊行物に記載されている。非特許文献２は、代謝的に安定であり、ラクタムが縮合環上に存在する、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害のためのスピロラクタムを記載する。Bell et al.によって出願された特許文献１７は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在する脂肪族スピロラクタムを記載している。Bell et al.によって出願された特許文献１８は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在するアリールスピロラクタムを記載している。Bell et al.によって出願された特許文献１９は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、ラクタムがスピロ環上に存在する固定化（constrained）スピロラクタム化合物を記載している。Bell et al.によって出願された特許文献２０は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして、スピロラクタムがスピロ環上に存在するカルボキサミドスピロラクタム化合物を記載している。Bell et al.によって出願された特許文献２１、特許文献２２、及び特許文献２３は、スピロラクタムがスピロ環上に存在するアニリドスピロラクタム化合物を記載している。Bhunai et al.によって出願された特許文献２４は、ラクタムが任意に更に縮合されるスピロ環上に存在するスピロラクタム化合物を記載している。
腫瘍又は癌等の増殖性障害を患う患者に対するＧ１Ｔ３８の治療的意義を考慮すると、治療活性及び／又は安定性を高め得る好適な送達手段を提供することは有益である。
米国特許第８，８２２，６８３号 米国特許第８，５９８，１９７号 米国特許第８，８２９，１０２号 米国特許第９，１０２，６８３号 国際公開第２０１２／０６１１５６号 米国特許第９，５２７，８５７号 国際公開第２０１４／１４４３２６号 国際公開第２０１４／１４４５９６号 国際公開第２０１４／１４４８４７号 国際公開第２０１４／１４４７４０号 国際公開第２０１５／１６１２８５号 国際公開第２０１５／１６１２８７号 国際公開第２０１５／１６１２８３号 国際公開第２０１５／１６１２８８号 国際公開第２０１６／０４０８５８号 国際公開第２０１６／０４０８４８号 国際公開第２０１３／１６９５７４号 国際公開第２００７／０６１６７７号 国際公開第２００８／０７３２５１号 国際公開第２００６／０３１６０６号 国際公開第２００６／０３１６１０号 国際公開第２００６／０３１４９１号 国際公開第２００６／０２９１５３号 国際公開第２００８／１０９４６４号
Bisi, et al., Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK 4/6 sensitive tumors", Oncotarget, March 15, 2017 Griffith, D. A., et al. (2013). "Spirolactam-Based Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors: Toward Improved Metabolic Stability of a Chromanone Lead Structure." Journal of Medicinal Chemistry 56(17): 7110-7119
Ｇ１Ｔ３８（２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン）のジＨＣｌ塩である化合物２を、本明細書中で形態Ｂと称される高度に精製された好適な形態で作製することができることを発見した。
化合物２の形態Ｂは、固形化合物２の予想外の非常に安定な高結晶形態であり、治療的有効性にとって、また医薬配合物の製造にとって有益である。実施例４で考察するように、形態Ｂは、６０℃の熱応力下で７日間安定である。さらに、２５℃及び相対湿度６０％での長期安定性研究により、単離された化合物２の形態Ｂが、少なくとも１年安定であることが明らかとなった（実施例７）。一実施の形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、少なくとも約６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１４ヵ月、１６ヵ月、１８ヵ月、２０ヵ月、２２ヵ月、又は２４ヵ月間安定である。
Figure 2020526492
温度、冷却手順、及び単離手順を変化させることによって、多数の結晶化及びスラリー実験が行われた（実施例２、表１〜表４）。これらの実験から、化合物２の１１個の特有の形態が発見されたが、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄのみが、評価に適していた。他の形態は、弱結晶形態、溶媒和物、不安定な水和物、又は無水物を生じた。３つの固形形態のうち、形態Ｂが、治療的投薬形態にとって予期せぬほど優れた高結晶性安定材料であることが発見された。動的蒸気吸着実験において、化合物２は、相対湿度９０％への曝露後に形態Ｂのままであった（実施例３）。
形態Ｂは、固形投薬形態における有効医薬成分としての使用のための好適な特性を有し、かかる配合物中で有効性を高め得る。一実施の形態では、形態Ｂは、以下でより詳述されるように、ＨＣｌ及びアセトンからの再結晶化によって生産される。一実施の形態では、形態Ｂは、図７に記載されるパターンと実質的に類似したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施の形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．７±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施の形態では、形態Ｂは、少なくとも９．５±０．２°の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。幾つかの実施の形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、４．６±０．２°の２シータにあるピークの少なくとも１つが存在しないことを特徴とする。幾つかの実施の形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、５．０±０．２°の２シータにあるピークが存在しないことを特徴とする。一実施の形態では、単離された形態Ｂは、熱重量赤外（ＴＧ−ＩＲ）分析において、３１℃〜１２０℃で７．５％の重量損失を有すると特性評価される。一実施の形態では、単離された形態Ｂは、約１０５±２０℃、約２２０±２０℃、及び約３５０±２０℃、例えば、１０５℃、２２０℃、及び３５０℃、又は９２℃、２１９℃、及び３４１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱の開始を有すると特性評価される。
したがって、本発明は概して、化合物２の単離されたＢ形態、かかる形態を含有する医薬組成物、上記の単離された形態を使用して宿主におけるＣＤＫ４又はＣＤＫ６の活性を阻害又は低減する方法、及び本明細書中に記載する形態を使用して、例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又は前立腺癌等のｐＲｂ陽性癌を有する宿主を治療する方法、及びかかる形態を作製する方法を提供する。
化合物２の形態Ｂは、例えば、濃ＨＣｌ及びアセトン中で化合物１を再結晶化することによって生産することができる。一実施の形態では、化合物１は、濃ＨＣｌ中に溶解されて、加熱される。この後、アセトンを添加して、冷却及び濾過によって生成物を単離する。
一実施の形態では、化合物２の形態Ｂは、化合物２の形態Ｄの再結晶化によって生産される。代替的な実施の形態では、化合物２の形態Ｂは、再結晶化を繰り返すことで生産される。一実施の形態では、純粋な化合物２の形態Ｂは、水：アセトン（１：２）（ｖ／ｖ）スラリーによって、純粋ではない化合物２の形態Ｂから精製された後、真空乾燥を行う。
化合物２の形態Ａは、形態Ｂよりも低い安定性を有する。形態Ａは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及び１−ＢｕＯＨが単一溶媒結晶化において溶媒として使用された場合に生産され、形態Ａはまた、主要溶媒として水及びＭｅＯＨを使用した二元溶媒結晶化においても生産された。ｎ−ヘプタン及びｃ−ヘキサンを使用したスラリー実験によっても同様に、形態Ａが生産された。
化合物２の形態Ｄは、形態Ｂよりも低い安定性を有する。一実施の形態では、形態Ｄは、室温にてアセトニトリル中で化合物２のスラリーを攪拌することによって生産される。別の実施の形態では、形態Ｄは、濃ＨＣｌ中に化合物１を溶解した後に、加熱することによって生産される。続いて、溶液を冷却して、結晶化が始まった後にのみ、アセトンを添加して、沈殿を完了させる。次に、沈殿物は、濾過により単離される。代替的な実施の形態では、形態Ｄは、濃ＨＣｌ中に化合物１を溶解した後に、加熱することによって生産される。続いて、溶液を冷却して、結晶化が行われた後にのみ、アセトンを添加して、固形物全てが、濾過により回収される。
代替的な実施の形態では、化合物２の２つ以上の形態の組合せ、例えば、形態Ｂ及び形態Ｄ、形態Ｂ及び形態Ａ、又は形態Ａ及び形態Ｄが提供される。代替的な実施の形態では、３つの形態の単離された組合せ、例えば、形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｄが提供される。
一実施の形態では、単離された化合物２のＢ形態と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。別の実施の形態では、医薬組成物は、１つ以上の更なる治療剤を更に含み、１つ以上の更なる治療剤は、例えば、限定されるものではないが、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、抗悪性腫瘍薬、アロマターゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンスーパーアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アンタゴニスト、ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ヌクレオシド若しくはヌクレオチドの類似体若しくはプロドラッグ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路阻害剤、急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）キナーゼ阻害剤、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、セリン・スレオニンプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）阻害剤、又はトポイソメラーゼ阻害剤である。一実施の形態では、１つ以上の更なる治療剤は、レトラゾール、アナストロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、エトポシド、エンザルタミド、ピクチリシブ、エキセメスタン、又はそれらの組合せから選択される。
別の実施形態では、化合物２のＢ形態は、国際公開第２０１７／１００７１２号、国際公開第２０１７／１００７１５号、米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５０号、又は米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５１号に記載されるＳＥＲＤと併用される。更に別の実施形態では、単離された化合物２のＢ形態と、薬学的に許容可能な賦形剤と、国際公開第２０１７／１００７１２号、国際公開第２０１７／１００７１５号、米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５０号、又は米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５１号に記載されるＳＥＲＤとを含む医薬組成物が提供される。
本発明の一態様では、ＣＤＫ４／６依存性細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、治療上有効な量の化合物２の単離された形態Ｂを投与することを含む方法が提供される。
また、宿主におけるエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、又は他の異常細胞増殖等のｐＲｂ陽性癌を治療するための薬剤の製造における単離されたＢ形態の使用が提供される。
形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＣのＸＲＰＤパターンの比較の図である。これらの３つの形態は、実施例２に記載されるように、また表１〜表４に示されるように、結晶化及びスラリー実験から得られた。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態ＦのＸＲＰＤパターンの比較の図である。これらの３つの形態は、実施例２に記載されるように、また表１〜表４に示されるように、結晶化及びスラリー実験から得られた。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 形態Ｇ及び形態ＨのＸＲＰＤパターンの比較の図である。これらの２つの形態は、実施例２に記載されるように、また表１〜表４に示されるように、結晶化及びスラリー実験から得られた。形態Ｇは、無水物であり、形態Ｈは、ｎ−ＰｒＯＨ溶媒和物である。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 形態Ａの水分吸着実験の結果を示す動的蒸気吸着分析（実施例３）の図である。この材料は、不安定であることがわかり、実験の終わりの乾燥試料のＸＲＰＤ分析により、新たな形態である形態Ｋが明らかとなった。形態Ａは、６０％ＲＨ（相対湿度）では１４．９重量％、９０％ＲＨでは１５．８重量％を吸着した。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 形態Ｄの水分吸着実験の結果を示す動的蒸気吸着分析（実施例３）の図である。この材料は、不安定であることがわかり、実験の終わりの乾燥試料のＸＲＰＤ分析により、新たな形態である形態Ｋが明らかとなった。形態Ｄは、６０％ＲＨ（相対湿度）では４．４重量％、９０％ＲＨでは４．４重量％を吸着した。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 形態Ｂの水分吸着実験の結果を示す動的蒸気吸着分析（実施例３）の図である。この材料は、安定であり、実験の終わりの乾燥試料のＸＲＰＤ分析により、形態Ｂが確認された。形態Ｂは、６０％ＲＨ（相対湿度）では５．８重量％、９０％ＲＨでは５．９重量％を吸着した。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 水分吸着実験前（最上）及び水分吸着実験後（最下）の形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較の図である。水分吸着実験後、ＸＲＰＤ分析により、形態Ａは、安定ではなく、新たな形態である形態Ｋに変換されたことが明らかとなった（実施例３）。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 水分吸着実験前（最上）及び水分吸着実験後（最下）の形態ＤのＸＲＰＤパターンの比較の図である。水分吸着実験後、ＸＲＰＤ分析により、形態Ｄは、安定ではなく、新たな形態である形態Ｋに変換されたことが明らかとなった（実施例３）。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 安定性研究後の形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＣのＸＲＰＤパターン（実施例４）と、参照形態Ａ、形態Ｂ及び形態ＣのＸＲＰＤパターンとの比較の図である。上から３つのパターンは、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの参照形態である。７日間の安定性研究後、形態Ａは、新たな形態に変換された（研究後の形態Ａ）が、室温で３日間の平衡後、新たな形態は、形態Ａに戻った（３日後の形態Ａ）。形態Ｂ及び形態Ｃは、安定性研究中、変化しないままであった。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 純粋な形態Ｂに関するＸＲＰＤパターンの図である。バーで示したピークは、実施例６で列挙される。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 純粋ではない形態Ｂ材料のＸＲＰＤパターンと、実施例６で特性評価されるような純粋な形態Ｂ材料のＸＲＰＤパターンとの比較の図である。純粋ではない形態Ｂ材料は、純粋な形態Ｂ材料では見られないおよそ４．０度及び５．６度の２つのピークを有する。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、２つの形態Ｂ材料を比較する手段としての相対強度である。 純粋ではない形態Ｂ、実施例８に記載されるスラリー実験からの試料１及び試料４、並びに純粋な形態Ｂの比較の図である。純粋な形態Ｂは、実施例６において特性評価される形態Ｂである。１：１（ｖ／ｖ）の０．１Ｍ ＨＣｌ：アセトン（試料１）及び１：２（ｖ／ｖ）の０．５Ｍ ＨＣｌ：アセトン（試料４）を用いたスラリー実験を含む多数の実験を行って、純粋ではない形態Ｂを、純粋な形態Ｂ材料に変換した。酸性水性アセトン混合物は、純粋ではない材料を、純粋な材料に変換することはできなかった。試料１及び試料４のＸＲＰＤパターンは、およそ４．０度のピークが依然として存在していたため、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと一致しなかった。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 形態Ｂの純粋ではない試料、実施例８に記載されるスラリー実験の試料３及び試料５、並びに純粋な形態Ｂの比較の図である。７５：２５（ｖ／ｖ）の０．１Ｍ ＨＣｌ：アセトン（試料３）及び５０：５０（ｖ／ｖ）の０．５Ｍ ＨＣｌ：アセトン（試料５）を用いたスラリー実験を含む多数の実験を行って、純粋ではない形態Ｂを、純粋な形態Ｂ材料に変換した。酸性水性アセトン混合物は、純粋ではない材料を、純粋な材料に変換することはできなかった。純粋な形態Ｂは、実施例６において特性評価される形態Ｂである。純粋ではない形態Ｂは、スラリー実験において出発材料として使用される材料であり、純粋ではない形態Ｂの試料２は、参照として使用される第２の純粋ではない形態である。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 純粋ではない形態Ｂ、実施例８に記載されるスラリー実験からの試料６、試料７、及び試料１１、並びに純粋な形態Ｂの比較の図である。室温で攪拌した１：２（ｖ／ｖ）の水：アセトンを用いたスラリー実験を含む多数の実験を行って、純粋ではない形態Ｂを、純粋な形態Ｂ材料に変換した。試料６、試料７、及び試料１１は、純粋ではない形態Ｂの濃度及び試料が攪拌された時間の長さで変化した（詳細は、表１２に付与される）。試料６、試料７、及び試料１１のＸＲＰＤパターンが、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと合致したため、３つ全ての条件は、純粋ではない形態Ｂを、純粋な形態Ｂに変換した。純粋な形態Ｂは、実施例６において特性評価される形態Ｂであり、純粋ではない形態Ｂは、スラリー実験において出発材料として使用される材料である。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 純粋ではない形態Ｂ、実施例８に記載されるスラリー実験からの試料１２及び試料１４、並びに純粋な形態Ｂの比較の図である。再結晶化プロセスの収率を改善する努力の一環として、１：３（ｖ／ｖ）の水：アセトン（試料１４）及び１：２の水：アセトン、続く更なるアセトン（試料１２）を用いたスラリー実験を行った。試料１２及び試料１４のＸＲＰＤパターンは、およそ４．０度にあるピークが依然として存在していたため、形態ＢのＸＲＰＤパターンと一致しなかった。純粋な形態Ｂは、実施例６において特性評価される形態Ｂであり、純粋ではない形態Ｂは、スラリー実験において出発材料として使用される材料である。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の水の重量である。 純粋な形態Ｂ、試料１１（実施例８）のＴＧ−ＩＲ実験のグラフである。ＴＧデータにより、３３℃〜１３７℃で６．４％の重量損失が示された。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の重量である。 純粋な形態Ｂ、試料１１（実施例８）のＴＧ−ＩＲ実験のＩＲデータである。ｘ軸は、ｃｍ−１で測定される波長及び分で測定される時間である。ｙ軸は、吸光度である。 ＴＧ−ＩＲ実験における２．６９１分及び５．３８２分で得られる純粋な形態Ｂ、試料１１のＩＲスペクトルを、水及び塩化水素のＩＲスペクトルと比較する図である。ＴＧ−ＩＲ実験中、揮発性物質として、水のみが放出され、塩化水素は放出されなかった。ｘ軸は、ｃｍ−１で測定される波長であり、ｙ軸は、吸光度である。 およそ４０℃で１５時間にわたって真空炉中で乾燥させた試料８の比較の図である（実施例８、表１５）。真空手順後のＸＲＰＤは、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと相関しなかった。乾燥試料８は、新たな結晶形態である。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと比較した、ともに真空炉中であったが、異なる条件下で乾燥させた試料１１及び試料２３のＸＲＰＤパターンの図である（実施例８、表１５）。試料１１及び試料２３はともに、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示した。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 純粋ではない形態ＢのＸＲＰＤパターンと、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと、実施例８に記載されるような純粋ではない形態Ｂから変換された材料のＸＲＰＤパターンとの比較の図である。変換された材料のＸＲＰＤパターンは、純粋な形態Ｂ材料と合致した。純粋な形態Ｂは、実施例６において特性評価される形態Ｂであり、純粋ではない形態Ｂは、変換手順において出発材料として使用される材料である。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 実施例８に記載されるような純粋ではない形態Ｂから純粋な形態Ｂ材料へ変換されたバッチのＴＧＡデータである。ＴＧＡデータにより、３１℃〜１２０℃で７．６％の重量損失が示され、また、１２０℃〜３５０℃でおよそ２０％の重量損失が示された。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、パーセントとして測定される材料の重量である。 形態Ｉ及び形態ＪのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。 形態Ｂ材料の代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（３．９ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で２５℃から４００℃まで上げることによって収集された。吸熱は、１１３℃（１）、２３１℃（２）、２６２℃（３）及び３４８℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−２３７ｍＪ、正規化＝−６０Ｊ／ｇ）は、１１３℃の開始及び１４０℃の終了（endset）を示した。吸熱２（積分＝−１８２ｍＪ、正規化＝−４６Ｊ／ｇ）は、２１９℃の開始及び２３９℃の終了を示した。吸熱３（積分＝１７７ｍＪ、正規化＝４５Ｊ／ｇ）は、２５０℃の開始及び２７１℃の終了を示した。吸熱４（積分＝−７２８ｍＪ、正規化＝−１８６Ｊ／ｇ）は、３４１℃の開始及び３５０℃の終了を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ａの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（４．４ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、１１０℃（１）、２７５℃（２）、及び３４４℃（３）で観察された。吸熱１（積分＝−６７０ｍＪ、正規化＝−１５１Ｊ／ｇ）は、８４℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−４８０ｍＪ、正規化＝−１０８Ｊ／ｇ）は、２４２℃の開始を示した。吸熱３は、３４４℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｂの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．６ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、９５℃（１）、２２５℃（２）、２５４℃（３）、及び３４８℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−２５６ｍＪ、正規化＝−９７Ｊ／ｇ）は、７５℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−２６５ｍＪ、正規化＝−１０１Ｊ／ｇ）は、１９９℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−１４０ｍＪ、正規化＝−５３Ｊ／ｇ）は、２３９℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−９４ｍＪ、正規化＝−３６Ｊ／ｇ）は、３４４℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｃの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．５ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、９５℃（１）、２３５℃（２）、２５７℃（３）、及び３４４℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−８８ｍＪ、正規化＝−３６Ｊ／ｇ）は、７７℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−５８ｍＪ、正規化＝−２３Ｊ／ｇ）は、２１６℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−３１ｍＪ、正規化＝−１２Ｊ／ｇ）は、２４７℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−３７９ｍＪ、正規化＝−１５４Ｊ／ｇ）は、３３８℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｄの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．５ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、１０３℃（１）、２６０℃（２）及び３４５℃（３）で観察された。吸熱１（積分＝−３７０ｍＪ、正規化＝−１４９Ｊ／ｇ）は、７３℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−２７１ｍＪ、正規化＝−１０９Ｊ／ｇ）は、２２８℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−３２１ｍＪ、正規化＝−１２９Ｊ／ｇ）は、３４０℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｅの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．５ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、７０℃（１）、２１９℃（２）、２７５℃（３）、及び３４５℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−４９５ｍＪ、正規化＝−１９４Ｊ／ｇ）は、３８℃の開始を示した。吸熱２（積分＝２５ｍＪ、正規化＝１０Ｊ／ｇ）は、２０９℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−２０８ｍＪ、正規化＝−８１Ｊ／ｇ）は、２４２℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−３３９ｍＪ、正規化＝−１３３Ｊ／ｇ）は、３４０℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｆの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（３．０ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、７３℃（１）、２１４℃（２）、２７７℃（３）、３０３℃（４）、及び３２９℃（５）で観察された。吸熱１（積分＝−９９１ｍＪ、正規化＝−３２３Ｊ／ｇ）は、４３℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−１２１ｍＪ、正規化＝−３９Ｊ／ｇ）は、２０５℃の開始を示した。吸熱３（積分＝９８ｍＪ、正規化＝３２Ｊ／ｇ）は、２６５℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−１５ｍＪ、正規化＝−５Ｊ／ｇ）は、２９７℃の開始を示した。吸熱５（積分＝−２８３ｍＪ、正規化＝−９２Ｊ／ｇ）は、３１８℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｇの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．８ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、８１℃（１）、１２０℃（２）、２６０℃（３）、及び３４７℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−１６７ｍＪ、正規化＝−５９Ｊ／ｇ）は、５６℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−１８３ｍＪ、正規化＝−６５Ｊ／ｇ）は、１０３℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−２５１ｍＪ、正規化＝−８９Ｊ／ｇ）は、２３５℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−１６４ｍＪ、正規化＝−５８Ｊ／ｇ）は、３４４℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｈの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（２．７ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、１１０℃（１）、２２５℃（２）、２７４℃（３）、及び３４６℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−３００ｍＪ、正規化＝−１１０Ｊ／ｇ）は、１０９℃の開始を示した。吸熱２（積分＝−４１ｍＪ、正規化＝−１５Ｊ／ｇ）は、２１０℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−１３８ｍＪ、正規化＝−５０Ｊ／ｇ）は、２４２℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−３０１ｍＪ、正規化＝−１１０Ｊ／ｇ）は、３４６℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ａの代表的なバッチのＤＳＣデータである。ＤＳＣデータは、試料（６．０ｍｇ）の温度を、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで上げることによって収集された。吸熱は、１２１℃（１）、２４２℃（２）、２９０℃（３）、及び３４８℃（４）で観察された。吸熱１（積分＝−５４１ｍＪ、正規化＝−９０Ｊ／ｇ）は、９３℃の開始を示した。吸熱２（積分＝１３３ｍＪ、正規化＝２２Ｊ／ｇ）は、２３３℃の開始を示した。吸熱３（積分＝−２７２ｍＪ、正規化＝−４５Ｊ／ｇ）は、２６８℃の開始を示した。吸熱４（積分＝−１１３１ｍＪ、正規化＝−１９８Ｊ／ｇ）は、３４４℃の開始を示した。ｘ軸は、セ氏度で測定される温度であり、ｙ軸は、ミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。 形態Ｉ及び形態Ｊに関するＸＲＰＤパターンの図である。ｘ軸は、度で測定される２シータであり、ｙ軸は、カウントで測定される強度である。
化合物が、２つ以上の固形形態で存在するかどうか、又は１つ以上が存在する場合に、任意の固形形態の様々な特性がどのようなものであり得るか、又はその特性が、治療投薬形態にとって好適であるかどうかを予め予測することはできない。一例として、リトナビルという薬物は、或る多型形態では活性であり、別の形態では不活性であり、不活性形態が、より安定である。
化合物の固形形態は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＩＲオフガス分析を伴うＴＧＡ、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、融点、ＦＴ−ラマン分光法、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）又は当該技術分野で既知の他の技法等の分析方法によって特性評価され得る。
化合物２の１１種の形態が、スラリー実験及び結晶化実験から発見された。これらの１１種の形態のうち、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄは、更なる開発に適した特性を有することが見出された。水分吸着実験により、形態Ｂが、予想外の優れた結晶性の安定な固形物であることがわかった。
形態Ｂ
化合物２の単離された形態Ｂが、本発明において提供される。
一実施形態では、形態Ｂは、図７におけるＸＲＰＤパターン、又は図７に記載されるパターンに実質的に類似したＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．７±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、９．５±０．４°の２シータ値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
一実施形態では、形態Ｂは、熱重量分析赤外（ＴＧ−ＩＲ）分析において、３１℃〜１２０℃で７．５％の重量損失を有すると特性評価される。
一実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、４．０±０．２°及び５．６±０．２°２シータの一方若しくは両方にあるピークを有さないか、又は４．０±０．２°及び５．６±０．２°２シータの一方若しくは両方にあるピークは、２００カウント毎秒（ＣＰＳ）以下、１５０ＣＰＳ以下、１００ＣＰＳ以下、又は７５ＣＰＳ以下である。
形態Ｂは、選択的な結晶化を使用して作製され得る。この方法は、任意に形態Ｂを含む１つ以上の種の存在下で、適切な溶媒（複数の場合もある）及び化合物２を含む溶液を、形態Ｂの結晶化を提供する条件に処理することによって実行され得る。選択的な結晶化は、任意の適切な溶媒中で実行され得る。例えば、選択的な結晶化は、無極性溶媒又はその混合物中で実行され得る。選択的な結晶化は、例えば、約４０℃〜約６５℃の範囲の温度で実行され得る。別の実施形態では、選択的な結晶化は、例えば、約４５℃〜約６０℃、又は約４５℃〜約５５℃の範囲の温度で実行され得る。
一実施形態では、化合物２の形態Ｂは、塩酸の溶液中での再結晶化によって生産される。化合物１を、ＨＣｌ水中に溶解して、少なくとも５５±１０℃に加熱する。溶液をおよそ４５分間攪拌して、インラインフィルターに通して濾過する。アセトンを、熱溶液に徐々に添加して、結晶化を誘導する。続いて、溶液の温度を２５±５℃以下に下げて、少なくとも２時間攪拌する。得られた固形物を濾過により収集して、形態Ｂを得る。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｂは、化合物２の形態Ｄから再結晶化される。化合物２の形態Ｄはまず、ＨＣｌ水中に化合物１を溶解することと、溶液を約５５±１０℃に加熱することとによって形成される。溶液をおよそ４５分間攪拌して、得られた溶液を、インラインフィルターに通して濾過する。続いて、溶液の温度を約２５±５℃に下げて、溶液を少なくとも２時間攪拌する。結晶化が開始した後に、約２５±５℃の温度で約１時間かけて、アセトンを添加して、結晶化を完了させる。溶液を更に約２時間攪拌して、得られた固形物を濾過により収集して、化合物２の形態Ｄを得る。次に、形態Ｄを濃ＨＣｌ中に溶解して、溶液を加熱する。アセトンを、熱溶液に添加した後、任意の固形物が形成される。溶液を冷却したら、固形物を濾過により収集して、形態Ｂを得る。
一実施形態では、純粋ではない化合物２の形態Ｂは、３０℃にて、水：アセトン（１：２）（ｖ／ｖ）スラリー中で、純粋な形態Ｂに変換される。この後、緩速濾過を行い、湿潤ケーキを生じる。湿潤ケーキを外気温で約３．５時間乾燥させた後、外気温で真空乾燥を行う。
或る特定の実施形態では、形態Ｂは、下記全て、又は下記から選択される少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：
ａ．６．５、８．１、９．４、９．６、１０．２、１０．６、１１．２、１２．２、１２．９、１３．０、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１５．９、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２０．６、２１．３、２１．４、２１．８、２２．０、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２３．０、２３．１、２３．４、２３．８、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２５．４、２５．６、２５．７、２５．９、２６．０、２６．１、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．２、２７．３、２７．５、２７．６、２７．７、２７．９、２８．３、２８．４、２８．５、２８．７、２８．９、２９．０、２９．１、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．９、３１．２、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３３．１、３３．２、３３．３、３３．６、３３．７、３３．８、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．６、３４．７、３４．８、３５．０、３５．２、３５．３、３５．５、３５．６、３５．９、３６．０、３６．２、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、及び４０．０°２θ、又は、
ｂ．６．５、９．４、９．５、９．６、１０．２、１０．６、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２３．０、２３．１、２３．４、２３．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．２、２７．３、２７．５、２７．６、２７．７、２７．９、２８．３、２８．４、２８．５、２８．７、２８．９、２９．０、２９．１、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、及び３０．０、°２θ、又は、
ｃ．６．５、９．４、９．５、９．６、１０．２、１０．６、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、２７．９、２９．０、２９．１、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、及び３０．０、°２θ、又は、
ｄ．６．５、９．４、９．５、９．６、１０．２、１０．６、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｅ．６．５、９．４、９．５、９．６、１０．２、１０．６、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１６．２、１６．４、１６．５、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｆ．６．５、９．５、１４．０、１４．４、１４．６、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｇ．９．５、１４．６、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｈ．９．５、１４．６、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、２０．４、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｉ．９．５、１４．６、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．９、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、２２．３、２２．４、２２．５、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｊ．９．５、１８．１、１８．４、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、２２．３、２２．４、２２．５、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｋ．９．５、１８．１、１８．４、１９．３、１９．７、２２．３、２２．４、２２．５、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｌ．９．５、１８．１、１８．４、１９．３、１９．７、２２．４、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｍ．９．５、１８．１、１８．４、１９．３、１９．７、２２．４、２６．６、２７．７、２７．９、及び２７．９、°２θ、又は、
ｎ．９．５、１８．１、１８．４、１９．３、１９．７、２２．４、２６．６、及び２７．７、°２θ、又は、
ｏ．９．５、１８．１、１９．３、１９．７、２２．４、２６．６、及び２７．７、°２θ、又は、
ｐ．９．５、１８．１、１９．３、２２．４、２６．６、及び２７．７、°２θ、又は、
ｑ．°２θが±０．１である上記ピークリストのいずれか、又は、
ｒ．°２θが±０．２である上記ピークリストのいずれか、
ｓ．°２θが±０．３である上記ピークリストのいずれか、
ｔ．°２θが±０．４である上記ピークリストのいずれか、
ｕ．９．５にあるピークの°２θが±０．４である上記ピークリストのいずれか、
ｖ．９．５にあるピークの°２θが±０．４であり、残りのピークが±０．１°２θである上記ピークリストのいずれか、
ｗ．９．５にあるピークの°２θが±０．４であり、残りのピークが±０．２°２θである上記ピークリストのいずれか。
一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて２００ＣＰＳ超のピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて１５０ＣＰＳ超のピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて１００ＣＰＳ超のピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて７５ＣＰＳ超のピークを有さないことを更に特徴とする。
一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１５０ＣＰＳ超の約４．０°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１００ＣＰＳ超の約４．０°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、７５ＣＰＳ超の約４．０°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。
一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１５０ＣＰＳ超の約５．６°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１００ＣＰＳ超の約５．６°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて７５ＣＰＳ超の約５．６°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。
一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１５０ＣＰＳ超の約５．３°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、１００ＣＰＳ超の約５．３°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、上述のＸＲＰＤパターンを特徴とし、４°２θ〜６°２θにおいて７５ＣＰＳ超の約５．３°２θのピークを有さないことを更に特徴とする。
更なる実施形態では、上記ＣＰＳカウントは、ベースライン補正される。
形態Ｂを作製するのに利用される方法は、以下の実施例２及び実施例８において更に記載されている。
形態Ｄ
一実施形態では、形態Ｄは、約１００±２０℃、約２７０±２０℃、及び約３４７±２０℃での、例えば、１０８．３℃、２６６．１℃、及び３４７．０℃での、又は９５℃、２５７℃、及び３４４℃でのＤＳＣの吸熱の開始を特徴とする。
形態Ｄは、選択的な結晶化を使用して作製され得る。この方法は、任意に形態Ｄを含む１つ以上の種の存在下で、適切な溶媒（複数の場合もある）及び化合物２を含む溶液を、形態Ｄの結晶化を提供する条件に処理することによって実行され得る。選択的な結晶化は、任意の適切な溶媒中で実行され得る。例えば、選択的な結晶化は、無極性溶媒又はその混合物中で実行され得る。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。選択的な結晶化は、例えば、約５℃〜約５５℃の範囲の温度で実行され得る。
一実施形態では、化合物２の形態Ｄは、２Ｍ ＨＣｌ水（１０倍容量）中に化合物１を溶解することと、溶液を５５±１０℃に加熱することとによって形成される。溶液をおよそ４５分間攪拌して、得られた溶液を、インラインフィルターに通して濾過する。続いて、溶液の温度を２５±５℃に下げて、溶液を少なくとも２時間攪拌する。結晶化が開始した後に、２５±５℃の温度で１時間かけて、アセトン（３０倍容量）を添加して、結晶化を完了させる。溶液を更に約２時間攪拌し、得られた固形物を濾過により収集して、化合物２の形態Ｄを得る。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｄは、２Ｍ ＨＣｌ水（１０倍容量）中に化合物１を溶解することと、溶液を５５±１０℃に加熱することとによって形成される。溶液を４５分間攪拌して、得られた溶液を、インラインフィルターに通して濾過する。溶液を２５±５℃に冷却して、溶液を少なくとも２時間攪拌する。得られた固形物を濾過により収集して、アセトンを添加して、化合物２の形態Ｄを得る。
一実施形態では、形態Ｄはまた、再び再結晶化されて、形態Ｂを生産する。
形態Ｄを作製するのに利用される方法は、以下の実施例２に更に記載される。
形態Ａ
一実施形態では、形態Ａは、約７．４±０．２及び９．０±０．２の２シータにあるＸＲＰＤピークを特徴とする。更なる実施形態では、形態Ａは、約１１０±２０℃、約２７５±２０℃、及び約３５０±２０℃での、例えば、１１０．３℃、２７５．６℃、及び３４４．８℃での、又は１０３℃、２６０℃、及び３４５℃でのＤＳＣの吸熱の開始を特徴とする。
形態Ａは、選択的な結晶化を使用して作製され得る。この方法は、任意に形態Ａを含む１つ以上の種の存在下で、適切な溶媒（複数の場合もある）及び化合物２を含む溶液を、形態Ｄの結晶化を提供する条件に処理することによって実行され得る。選択的な結晶化は、任意の適切な溶媒中で実行され得る。例えば、選択的な結晶化は、極性溶媒又はその混合物中で実行され得る。一実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又は１−ＢｕＯＨである。選択的な結晶化は、例えば、約５℃〜約７５℃の範囲の温度で実行され得る。一実施形態では、結晶化は、約６０℃の温度で実行される。
形態Ａを作製する際に利用される方法は、以下の実施例２に更に記載される。
化学的記述及び専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。あらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
「活性剤」は、単独で、又は別の化合物、エレメント、若しくは混合物と組み合わせて、患者に投与されると、直接的に又は間接的に、患者に対して生理学的効果を付与する化合物（本明細書中に開示する化合物を含む）、エレメント、又は混合物である。間接的な生理学的効果は、代謝産物又は他の間接的なメカニズムにより生じ得る。
「重水素化」及び「重水素化された」は、重水素が、天然の存在量を上回って存在し、したがって、「濃縮される」ように、水素が重水素によって置換されることを意味する。５０％の濃縮は、指定の位置にある水素ではなく、重水素の含有量が５０％であることを意味する。明確にするために、「濃縮される」という用語は、本明細書中で使用する場合、天然の存在量を上回って濃縮されたパーセントを意味するものではないことが確認される。他の実施形態では、指定の重水素化された位置（複数の場合もある）で、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の重水素濃縮が見られる。他の実施形態では、表示された指定の重水素化された位置（複数の場合もある）で、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の重水素濃縮が見られる。それとは逆に表示の非存在下では、本明細書中に記載する化合物の指定の位置における重水素の濃縮は、少なくとも９０％である。
「投薬形態」は、活性剤の投与の単位を意味する。投薬形態の非限定的な例として、錠剤、カプセル、注射液、懸濁液、液剤、静脈内液、エマルジョン、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態等が挙げられる。
「医薬組成物」は、本明細書中に開示する活性化合物の１つの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。医薬組成物は任意に、２つ以上の活性剤を含有する。「医薬組合せ」又は「併用療法」は、少なくとも２つの活性剤、一実施形態では、単一投薬形態で組み合わせられ得るか、又は任意に障害を治療するのに活性剤が一緒に使用されることの説明書とともに、別々の投薬形態で一緒に供給され得る３つ又は４つ又はそれ以上の活性剤の投与を指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、それらの無機及び有機の、適切には無毒性の酸又は塩基付加塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的な方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって作製され得る。かかる反応は通常、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中で実行される。薬学的に許容可能な塩は、純粋な結晶の形態、若しくは単一形態で存在し得るか、又は非結晶性若しくは非晶質、ガラス状、若しくはガラス質形態、若しくはそれらの混合物で使用され得る。代替的な実施形態では、活性化合物は、溶媒和物の形態で供給され得る。
薬学的に許容可能な塩の例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩及び第四級アンモニウム塩を含む。例えば、従来の無毒性の酸塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎ＝０〜４である）等の有機酸から作製される塩が挙げられる。更なる適切な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見られ得る。
「担体」という用語は、活性化合物とともに与えられる希釈剤、賦形剤又はビヒクルを意味する。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般的に安全であり、十分に無毒性であり、生物学的にも、また他の状況でも望ましくないことはない医薬組成物／組合せを作製するのに有用な賦形剤を意味する。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本出願で使用される場合、１つのかかる賦形剤及び２つ以上のかかる賦形剤の両方を包含する。
「患者」又は「宿主」は、医療的処置を必要とするヒト、又はサル、トリ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ若しくはブタを含むが、これらに限定されない非ヒト動物である。医療的処置は、疾患若しくは障害等の既存の病態の治療、又は予防的処置若しくは診断的処置を包含し得る。特定の実施形態では、患者又は宿主は、ヒト患者である。代替的な実施形態では、宿主等の患者は、本明細書中に記載される障害又は疾患が治療又は予防される。
「単離された」という用語は、本明細書中で使用する場合、実質的に純粋な形態の材料を指す。単離された化合物は、化合物の特性に実質的に影響を及ぼす別の構成成分を有さない。特定の実施形態では、単離された形態は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％純粋である。
治療方法
一態様では、任意に薬学的に許容可能な担体中の単離された化合物２の形態Ｂを投与することを含む、ヒトを含む宿主における増殖性障害を治療する方法が提供される。障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害及び自己免疫障害が挙げられる。
化合物２の形態Ｂは、ヒトを含む宿主に有効量投与した場合に腫瘍、癌（固形、非固形、びまん性、血液学的等）、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、血液障害、Ｂ細胞又はＴ細胞リンパ腫等の骨髄増殖性又はリンパ増殖性障害、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＣＬ、肺癌、膵癌、結腸癌、皮膚癌、黒色腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群又は移植後リンパ増殖性障害；自己免疫障害、例えば狼瘡、クローン病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、反応性関節炎又は形態Ｉ糖尿病；高コレステロール血症を含む心臓病学的機能不全の疾患；ウイルス及び／又は細菌感染を含む感染性疾患；喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、潰瘍性大腸炎又は肝炎を含む炎症状態の治療に、投薬形態内の治療剤として有用である。
例示的な増殖性障害としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌（Ｒｂ陽性又はＲｂ陰性）、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療することができる癌の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば***の腺癌、***の乳頭状癌、乳癌、***の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（familiar hypereosinophilia）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口部癌（oral cancer）（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺緑帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫等のリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）等のＴ細胞ＮＨＬ；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎癌（例えば腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
或る特定の実施形態では、癌は造血器癌である。或る特定の実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態では、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
或る特定の実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
或る特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の種類の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、膵癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態では、化合物２の形態Ｂで治療される病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
或る特定の実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物はＨＢＶ感染、並びに抗ＨＢＶ抗体陽性及びＨＢＶ陽性病態、ＨＢＶに起因する慢性肝炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、並びに倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗ＨＢＶ抗体若しくはＨＢＶ抗原陽性であるか、又はＨＢＶに曝露された個体における臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することもできる。
或る特定の実施形態では、病態は免疫応答と関連する。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を患う患者におけるその治療にも使用することができる。
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織（固形）又は細胞（非固形）の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、周辺組織に侵入しやすく、幾つかの部位に転移する場合があり、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす恐れがある。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本開示化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、***、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファロピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、***癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
別の態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法が提供される。或る特定の実施形態では、方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。ＢＣＬ２Ｌ１１発現は、細胞において厳重に調節されている。ＢＣＬ２Ｌ１１は、アポトーシス促進性タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌で下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制がチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与える。例えば、Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528を参照されたい。
また別の態様では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、例えば糖尿病状態（例えば、糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば、関節リウマチ）、黄斑変性、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、黄斑変性を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「肥満」及び「肥満の」は、世界保健機関によって規定されるクラスＩ肥満、クラスＩＩ肥満、クラスＩＩＩ肥満及び肥満予備群（pre-obesity）（例えば、「過体重」である）を指す。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、肥満を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、増殖性障害を治療する方法が提供される。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ａ又は形態Ｄは、増殖性障害を治療するのに有効な量で投与される。
別の代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｃ、形態Ｅ、形態Ｇ又は形態Ｈは、増殖性障害を治療するのに有効な量で投与される。
化学療法に関連した副作用を低減させる方法
或る特定の実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、化学療法剤（通例、ＤＮＡ損傷剤）に曝露される、曝露されている又は曝露された被験体、通例ヒトにおける造血幹細胞及び造血前駆細胞（共にＨＳＰＣと称される）、及び／又は腎上皮細胞等のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させる。
一実施形態では、被験体は化学療法剤に曝露されており、例えばＤＮＡ損傷を軽減するために、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂを用いて、被験体のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞を曝露後にＧ１期停止にする。一実施形態では、化学療法剤への曝露の少なくとも１／２時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間又はそれ以上後に化合物を投与する。
一実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは医療関連の化学療法において用量強化（例えば、より多くの療法を一定期間中行うことができる）を可能とすることができ、これはより良好な効力につながる。したがって、本開示の方法は、より低毒性であり、より効果的な化学療法レジメンをもたらすことができる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂの使用は、例えばＣＤＫ２等のＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６以外のキナーゼの阻害に関係するオフターゲット効果を低減するか又は実質的になくすことができる。さらに、或る特定の実施形態では、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂの使用は、ＣＤＫ４／６複製非依存性細胞において細胞周期の停止を誘導しないものとする。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂの使用は長期毒性、抗酸化効果及びエストロゲン様効果を含むが、これらに限定されない望ましくないオフターゲット効果のリスクを低減する。抗酸化効果は、当該技術分野で既知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、顕著な抗酸化効果を有しない化合物は、酸素ラジカル等のフリーラジカルを顕著に除去しない化合物である。化合物の抗酸化効果は、ゲニステイン等の既知の抗酸化活性を有する化合物と比較することができる。このため、顕著な抗酸化活性を有しない化合物は、ゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、３０倍又は１００倍小さい抗酸化活性を有する化合物であり得る。エストロゲン様活性も既知のアッセイにより決定することができる。例えば、非エストロゲン化合物は、顕著にエストロゲン受容体を結合せず、活性化しない化合物である。実質的にエストロゲン様効果を有しない化合物は、エストロゲン様活性を有する化合物、例えばゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍小さいエストロゲン様活性を有する化合物であり得る。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ａ又は形態Ｄは、化学療法剤（通常、ＤＮＡ損傷剤）に曝露される予定であるか、曝露されているか、又は曝露された被験体、通常ヒトにおいて、造血幹細胞及び造血前駆細胞（ともに、ＨＳＰＣと称される）、及び／又は腎上皮細胞等のＣＤＫ４／６複製依存性の健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させるのに有効な量で投与される。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｃ、形態Ｅ、形態Ｇ又は形態Ｈは、化学療法剤（通常、ＤＮＡ損傷剤）に曝露される予定であるか、曝露されているか、又は曝露された被験体、通常ヒトにおいて、造血幹細胞及び造血前駆細胞（ともに、ＨＳＰＣと称される）、及び／又は腎上皮細胞等のＣＤＫ４／６複製依存性の健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させるのに有効な量で投与される。
Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び／又はＮＫ細胞の異常増殖を治療する方法
或る特定の態様では、本発明は選択された癌、腫瘍、過剰増殖性病態、又は炎症性障害又は免疫障害を有する宿主、通例ヒトを治療するための任意に医薬組成物中の有効量の単離された化合物２の形態Ｂ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体の使用を含む。化合物２の形態Ｂはまた、Ｔ細胞増殖に対して極めて高活性である。Ｔ細胞癌及び異常増殖に対する薬物の少なさを考えると、かかる使用の特定は、これらの疾患の薬物療法における大幅な改善となる。
Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の単離された化合物２の形態Ｂで治療して、症状の減少（緩和剤（palliative agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
例としては、Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ−δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に開示される単離された化合物２の形態Ｂ、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体はリンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂは、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
代替的には、本明細書に開示される単離された化合物２の形態Ｂ、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
代替的には、本明細書に開示される単離された化合物２の形態Ｂ、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病−亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
一実施形態では、本明細書に開示される単離された化合物２の形態Ｂ、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。一実施形態では、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ａ又は形態Ｄは、選択される癌、腫瘍、過剰増殖性病態又は炎症性障害若しくは免疫障害を有する宿主、通常ヒトを治療するのに有効な量で投与される。Ｔ細胞癌及び異常増殖用の薬物の不足を考慮すると、かかる使用の確認は、これらの疾患に関する医学的療法における実質的な改善を表す。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｃ、形態Ｅ、形態Ｇ又は形態Ｈは、選択される癌、腫瘍、過剰増殖性病態又は炎症性障害若しくは免疫障害を有する宿主、通常ヒトを治療するのに有効な量で投与される。Ｔ細胞癌及び異常増殖用の薬物の不足を考慮すると、かかる使用の確認は、これらの疾患に関する医学的療法における実質的な改善を表す。
医薬組成物及び投薬形態
本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂ、又は代替的な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、所望の治療結果を達成する任意の好適なアプローチを用いて、本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される単離された化合物２の形態Ｂの量及びタイミングは当然ながら、治療される宿主、管理専門医の指示、曝露の時間経過、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性及び処方医師の判断によって決まる。このため、宿主間の変動から下記の投与量は指針であり、医師は化合物の用量を決定し、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を考えるに当たり、医師は宿主の年齢及び体重、既存疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因を釣り合わせることができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えば丸薬、カプセル、錠剤、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂの治療上有効な投与量は、医療関係者により患者の状態、大きさ及び年齢、並びに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有し、全ての重量が活性化合物の重量に基づいて算出される。幾つかの実施形態では、投与量は、最大約１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、又は４０μＭの血清濃度の活性化合物を提供するのに必要とされる単離された化合物２の形態Ｂの量であり得る。
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの、活性化合物、又はその塩のいずれかとして計量される単離された化合物２の形態Ｂとを含有する投薬形態にある。投薬形態の例は少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む。医薬組成物はまた、所望の結果を達成する比率のモル比の単離された化合物２の形態Ｂ及び付加的な活性薬剤を含み得る。
本明細書に開示される又は本明細書に記載されるように使用される単離された化合物２の形態Ｂは、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、バッカル投与により、直腸で、筋肉内、吸入、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。
本開示の方法によれば、経口投与は、単離された化合物２の形態Ｂが固形物として安定である任意の所望の形態であり得る。或る特定の実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、固形微粒子又はナノ粒子で送達される。吸入により投与される場合、単離された化合物２の形態Ｂは、任意の所望の粒径を有する、例えば、約０．０１ミクロン、０．１ミクロン又は０．５ミクロン〜約５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン又はそれ以上のミクロンの、任意に約１ミクロン〜約２ミクロンの複数の固形粒子又は液滴の形態で存在し得る。本発明において開示されるような単離された化合物２の形態Ｂは、例えば、経口経路又は静脈内経路によって投与される場合、良好な薬物動態的特性及び薬物動力学的特性を有する。
医薬配合物は、任意の薬学的に許容可能な担体中に、本明細書中に記載される単離された化合物２の形態Ｂ又はその代替的な薬学的に許容可能な塩を含み得る。
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、滑剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑沢剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
意図される投与方法に応じて、医薬組成物はその中で単離された化合物２の形態Ｂが安定する固体又は半固体投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位投薬形態であり得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた有効量の選択薬物を含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含んでいてもよい。
このため、本開示の組成物は経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局部、経肺、膣内投与に好適なものを含む医薬配合物として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投与レジメンを用いた経口投与である。固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
また別の実施形態では、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリ−アクリル酸）；並びにチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む透過促進賦形剤が使用される。
経口投与については、組成物は概して、錠剤又はカプセルの形態をとる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例、添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望される又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料が混合物に組み込まれていてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
活性化合物又はそれらの塩に加えて、医薬配合物はｐＨ調整添加剤等の他の添加剤を含有していてもよい。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、配合物は抗菌保存料を含有していてもよい。有用な抗菌保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存料は通例、配合物を複数回投与用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。本明細書に記載される医薬配合物は、当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
経口投与については、医薬組成物は錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の結合剤と共にデンプン（例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン）及び或る特定の複合ケイ酸塩（complex silicates）等の様々な崩壊剤と併せて用いることができる。付加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化目的に極めて有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
例えば当該技術分野で既知の分解性ポリマーの使用による本明細書に記載される化合物の制御放出をもたらす医薬配合物も提供される。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに宿主（例えば、ヒト宿主）と接触させた使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの用途に効果的な塩、及び可能であれば本開示の主題の化合物の双性イオン形態を指す。
代替的な実施形態では、化合物２のＢ形態は、ＨＣｌ塩ではなく、代わりに以下に記載される塩である。
一実施形態では、以下の組合せセクションに記載される更なる治療剤は、薬学的に許容可能な塩、例えば、以下に記載される塩として投与される。
このため、「塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸と別個に反応させ、それにより形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基性化合物は、広範な種々の塩を様々な無機及び有機酸と形成することが可能である。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成することができる。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が幾らか異なり得る。
塩は無機酸の硫酸イオン、ピロ硫酸イオン、重硫酸イオン、亜硫酸イオン、重亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、一水素リン酸イオン（monohydrogenphosphate）、二水素リン酸イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等からも調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る。アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図される。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
直腸投与に好適な配合物は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは開示の活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局部適用に好適な配合物は、単離された化合物２の形態Ｂを安定に保持する軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に好適な配合物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な配合物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ｂは、ＨＣｌ塩、例えば、一塩酸塩、化合物２ １単位当たり約１個の塩酸単位、化合物２ １単位当たり約１．５個の塩酸単位、又は化合物２ １単位当たり約２個の塩酸単位を有するＨＣｌ塩である。
一実施形態では、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％を意味する。一実施形態では、化合物２の形態Ｂは、化合物２ １分子当たり約２個のＨＣｌイオンを有する。
肺への投与に適した配合物は、様々な受動呼吸駆動型及び有効電力駆動型の単回／複数回用量の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達され得る。呼吸送達に最も一般的に使用されるデバイスとして、ネブライザー、定量吸入器、及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。適切な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位、及び肺の病態生理学等のパラメーターに依存する。
併用療法
単離された化合物２の形態Ｂを、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂは、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択化合物以外の作用物質を記載するために使用される。一実施形態では、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態では、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、単離された化合物２の形態Ｂ及び生物活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
ＰＤ−１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ−４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ−１及びＬＡＧ−３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ−３阻害剤の一例は、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）である。
また別の実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲンは、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全抗エストロゲンであるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。
別の実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、前立腺癌又は精巣癌等の***系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。一実施形態では、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、***系の異常組織の治療に有効な量のアビラテロン酢酸エステル（Ｚｙｔｉｇａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、前立腺癌の治療に有効な量のアビラテロン酢酸エステル（Ｚｙｔｉｇａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、前立腺癌の治療に有効な量のエンザルタミドと併用して投与される。
一実施形態では、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ−０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ロシレチニブ（ＣＯ−１６８６）、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ−０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ−２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（avitinib）（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（tarloxotinib）（ＴＨ−４０００；ＰＲ−６１０）、ＰＦ−０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（tesevatinib）（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ−７６４７；ＫＤ−０１９）、トランスチニブ（transtinib）、ＷＺ−３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ−２００６、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４；Pfizer）、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ）、ロルラチニブ、及びＰＦ−０６７４７７７５が挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のアファチニブジマレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のセリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のロルラチニブと併用して投与される。
一実施形態では、生物活性剤はＨＥＲ−２阻害剤である。ＨＥＲ−２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のラパチニブジトシル酸塩と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌の治療に有効な量のラパチニブジトシル酸塩と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のＰＦ７７７５と併用して投与される。
一実施形態では、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
一実施形態では、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
一実施形態では、生物活性剤はＢＣＬ−２阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４−１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
一態様では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせた単離された化合物２の形態Ｂの投与を含む治療レジメンが提供される。本明細書に開示される組合せは、異常細胞増殖性障害の治療において有益な相加又は相乗効果のために投与することができる。
特定の実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせた単離された化合物２の形態Ｂの投与を含む。一実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
本発明において使用することができるＰＩ３ｋ阻害剤は既知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−００３２（タセリシブ）、（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ−４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ−５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ−８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０−６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−ＭＡ（３−メチルアデニン）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ７４２２）、並びに国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載の構造が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、単離された化合物２の形態Ｂは、単一投薬形態中で、ＰＩｋ３阻害剤と組み合わせられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、固形腫瘍の治療に有効な量のアルペリシブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、女性生殖器系の異常組織の治療に有効な量のアルペリシブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のアルペリシブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、リンパ腫の治療に有効な量のコパンリシブ塩酸塩（Ａｌｉｑｏｐａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、濾胞性リンパ腫の治療に有効な量のコパンリシブ塩酸塩（Ａｌｉｑｏｐａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療に有効な量のイデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫又は小リンパ球性リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の治療に有効な量のイデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）と併用して投与される。
本発明で使用されるＢＴＫ阻害剤は既知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０ ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、有効量の単離された化合物２の形態Ｂは、単一の投薬形態中でＢＴＫ阻害剤と組み合わせられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療に有効な量のイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むリンパ腫の治療に有効な量のイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）と併用して投与される。
本発明で使用されるＳｙｋ阻害剤は既知であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ピセアタンノール（３−ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、有効量の単離された化合物２の形態Ｂは、単一の投薬形態中でＳｙｋ阻害剤と組み合わせられる。
一実施形態では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤はタンパク質細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤である。ＰＤ−１阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばニボルマブ（BMS）、ペムブロリズマブ（Merck）、ピディリズマブ（CureTech／Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune／GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）及びＭＥＤＩ４７３６（Roche／Genentech）が挙げられる。一実施形態では、有効な量の単離された化合物２の形態Ｂは、単一投薬形態中で、ＰＩｋ３阻害剤と組み合わせられる。
代替的な実施形態では、単離された化合物２の形態Ａ又は形態Ｄは、単独で、又は本発明の別の化合物若しくは別の薬理活性剤と併用して、本明細書中に記載されるような障害を有するヒト等の宿主を治療するのに有効な量で使用され得る。
一実施形態では、少なくとも１つの付加的な化学療法剤はＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。一実施形態では、有効な量の単離された化合物２の形態Ｂは、単一投薬形態中で、ＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせられる。
一実施形態では、本明細書に記載される組合せを、癌を治療するために付加的な治療剤と更に組み合わせることができる。第２の療法は免疫療法であってもよい。下記でより詳細に論考されるように、有効量の単離された化合物２の形態Ｂを抗体、放射性薬剤、又は化合物を病変細胞若しくは異常増殖性細胞に指向する他の標的化剤にコンジュゲートさせることができる。別の実施形態では、組合せは、併用又は相乗的アプローチにより治療の効力を増大するために別の医薬品又は生物学的薬剤（例えば、抗体）と組み合わせて使用される。一実施形態では、組合せは、本明細書に記載される癌細胞集団を排除するために通例、不活性化した自己反応性Ｔ細胞による免疫化を伴うＴ細胞ワクチン接種と共に使用することができる。別の実施形態では、組合せは、内在性Ｔ細胞及び本明細書に記載される癌細胞上の特異性抗原に同時に結合し、この２つのタイプの細胞を連結するように設計された抗体である二重特異性Ｔ細胞誘導剤（bispecific T-cell Engager；ＢｉＴＥ）と組み合わせて使用される。
一実施形態では、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＦ突然変異黒色腫及びＮＲＡＳ突然変異黒色腫を含む黒色腫の治療に有効な量のビニメチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＦ突然変異黒色腫及びＮＲＡＳ突然変異黒色腫を含む黒色腫の治療に有効な量のコビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、卵巣癌の治療に有効な量のビニメチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のセルメチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、甲状腺癌の治療に有効な量のセルメチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、甲状腺癌の治療に有効な量のトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、黒色腫の治療に有効な量のトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、ソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３２６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＬＹ３０９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、甲状腺癌の治療に有効な量のダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、黒色腫の治療に有効な量のダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＦ突然変異黒色腫を含む黒色腫の治療に有効な量のエンコラフェニブと併用して投与される。
一実施形態では、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
別の群の癌治療用ＭＡｂはイムノコンジュゲートである。免疫毒素又は抗体−薬物コンジュゲートと呼ばれることもあるこれらのＭＡｂは、植物若しくは細菌の毒素、化学療法薬又は放射性分子等の殺細胞物質に結合した抗体からなる。抗体は癌細胞の表面上のその特異性抗原に強く結合し、殺細胞物質が細胞に取り込まれる。このように作用するＦＤＡにより認可されたコンジュゲートＭＡｂには、細胞増殖を阻害する薬物ＤＭ１を、ＨＥＲ−２を発現する転移性乳癌細胞に送達するためにＨＥＲ−２分子を標的とするａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンが含まれる。
二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により癌細胞を認識するように改変したＴ細胞を用いた免疫療法は、癌細胞の***する及び***しない／***が遅い亜集団の両方を取り除く可能性を有するアプローチである。
標的抗原及び免疫エフェクター細胞の表面上の活性化受容体を同時に認識することによる二重特異性抗体は、癌細胞を死滅させるように免疫エフェクター細胞を変更する機会をもたらす。他のアプローチは、細胞外抗体を細胞内シグナル伝達ドメインに融合することによるキメラ抗原受容体の生成である。キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞は、腫瘍細胞をＭＨＣとは独立して特異的に死滅させることが可能である。
幾つかの実施形態では、上記組合せは、他の化学療法剤と更に組み合わせて被験体に投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載の組合せは、治療レジメンを単純化するために別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、組合せ及び他の化学療法剤は、単一の配合物中で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の使用を他の作用物質との治療レジームにおいて組み合わせる。かかる作用物質としては、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、ＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘導化合物、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びイパタセルチブ、ミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されないＰＤ−１阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌の治療に有効な量のイパタセルチブと併用して投与される。
一実施形態では、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ビスツセルチブ及びラパマイシン並びにその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物をレトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与する。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤としては、それらの抗腫瘍効果に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲ−α）、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態では、本明細書中に記載される有効な量の単離された化合物２の形態Ｂは、ニラパリブトシル酸塩一水和物（Ｚｅｊｕｌａ）、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）、ルカパリブカンシル酸塩（Ｒｕｂｒａｃａ）、及びタラゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害剤と併用され得る。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、卵巣上皮癌又はファロピウス管癌を含む女性生殖器系の異常組織の治療に有効な量のニラパリブトシル酸塩一水和物（Ｚｅｊｕｌａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腹膜癌の治療に有効な量のニラパリブトシル酸塩一水和物（Ｚｅｊｕｌａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌又はファロピウス管癌を含む女性生殖器系の異常組織の治療に有効な量のオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＣ１又はＢＲＡＣ２突然変異乳癌の治療に有効な量のオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腹膜癌の治療に有効な量のオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌又はファロピウス管癌を含む女性生殖器系の異常組織の治療に有効な量のルカパリブカンシル酸塩（Ｒｕｂｒａｃａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腹膜癌の治療に有効な量のルカパリブカンシル酸塩（Ｒｕｂｒａｃａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌又はファロピウス管癌を含む女性生殖器系の異常組織の治療に有効な量のタラゾパリブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＣ１又はＢＲＡＣ２突然変異乳癌の治療に有効な量のタラゾパリブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、軟部組織肉腫の治療に有効な量のオララツマブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腺癌の治療に有効な量のサボリチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のサボリチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腎細胞癌の治療に有効な量のサボリチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、進行性乳癌の治療に有効な量のビスツセルチブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、進行性乳癌の治療に有効な量のビスツセルチブと併用して投与される。
一実施形態では、本明細書に記載される単離された化合物２の形態Ｂはイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない化学療法剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、有効な量の本明細書中に記載される単離された化合物２の形態Ｂは、アベマシクリブ（Ｖｅｒｓｅｎｉｏ）、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、又はトリラシクリブを含むＣＤ４／６阻害剤と併用され得る。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のアベマシクリブ（Ｖｅｒｓｅｎｉｏ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のアベマシクリブ（Ｖｅｒｓｅｎｉｏ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、転移性トリプルネガティブ乳癌の治療に有効な量のパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、小細胞肺癌の治療に有効な量のパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、甲状腺癌の治療に有効な量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腎細胞癌の治療に有効な量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病又は慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療に有効な量のダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、前立腺癌の治療に有効な量のダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、前立腺癌の治療に有効な量のエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、前立腺癌の治療に有効な量のゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、又は慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療に有効な量のイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腺癌の治療に有効な量のトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌を含む乳癌の治療に有効な量のトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、***性皮膚線維肉腫及び消化管間質腫瘍を含むが、これらに限定されない腫瘍の治療に有効な量のイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍の治療に有効な量のイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、全身性肥満細胞症の治療に有効な量のイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、フィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）を含む慢性骨髄性白血病の治療に有効な量のニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腎細胞癌の治療に有効な量のパゾパニブ塩酸塩（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、軟部組織肉腫の治療に有効な量のパゾパニブ塩酸塩（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、結腸直腸癌の治療に有効な量のレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療に有効な量のレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、肝細胞癌の治療に有効な量のレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、肝細胞癌又は腎細胞癌を含む癌腫の治療に有効な量のソラフェニブトシル酸塩（Ｎｅｘａｖａｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療に有効な量のスニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、膵臓癌の治療に有効な量のスニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腎細胞癌の治療に有効な量のスニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、エルドハイム・チェスター病の治療に有効な量のベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、黒色腫の治療に有効な量のベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）と併用して投与される。
或る特定の態様では、付加的な治療剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
好適な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、並びに化学療法化合物を含有する作用物質及びリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸***剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣｌ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に有効な量のボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療に有効な量のポナチニブ塩酸塩（Ｉｃｌｕｓｉｇ）と併用して投与される。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）が挙げられる。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、膵臓癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、消化管癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、肺癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腎細胞癌の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、上衣下巨細胞性星状細胞腫を含む星状細胞腫の治療に有効な量のエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、腺癌の治療に有効な量のラムシルマブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療に有効な量のラムシルマブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、結腸直腸癌の治療に有効な量のラムシルマブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、乳癌の治療に有効な量のリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＨＲ＋及びＨＥＲ２−乳癌の治療に有効な量のリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）と併用して投与される。
本発明の一態様において、本明細書中に記載される化合物は、少なくとも１つのＩＤＨ１又はＩＤＨ２阻害剤と併用され得る。一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、急性骨髄白血病の治療に有効な量のエナシデニブメシル酸塩（Ｉｄｈｉｆａ）と併用して投与される。
本発明の一態様において、本明細書中に記載される化合物は、少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤と併用され得る。一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、転移性尿路上皮癌を含む尿路上皮癌の治療に有効な量のエルダフィチニブと併用して投与される。
本発明の一態様において、本明細書中に記載される化合物は、少なくとも１つのＥＲＫ阻害剤と併用され得る。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ＢＲＡＦ突然変異黒色腫又はＮＲＡＳ突然変異黒色腫を含む黒色腫の治療に有効な量のＳＣＨ７７２９８４と併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、ぶどう膜黒色腫を含む黒色腫の治療に有効な量のウリキセルチニブと併用して投与される。
一実施形態では、有効な量の化合物２の形態Ｂは、膵臓癌の治療に有効な量のウリキセルチニブと併用して投与される。
本発明の一態様では、本明細書に記載される化合物を少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせることができる。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される。
或る特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別の化学療法剤による治療前、別の化学療法剤による治療中、別の化学療法剤の投与後、又はそれらの組合せで被験体に投与される。
一部の実施形態では、有効量の単離された化合物２の形態Ｂを、他の化学療法剤をより高用量（化学療法用量強度の増大）又はより高頻度（化学療法用量密度の増大）のいずれかで投与することができるように被験体に投与することができる。ドースデンス化学療法は、薬物を標準的な化学療法治療計画よりも短い治療間隔で与える化学療法治療計画である。化学療法用量強度は、単位時間当たりに投与される化学療法剤の単位用量を表す。用量強度は投与用量、投与の時間間隔又はその両方を変更することによって増大又は減少させることができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非ＤＮＡ損傷性の標的化抗腫瘍薬又は造血成長因子剤等の別の作用物質との協調レジメンで投与することができる。造血成長因子の時期を誤った投与が重大な副作用を有し得ることが近年報告されている。例えば、ＥＰＯファミリーの成長因子の使用は動脈性高血圧、脳痙攣（cerebral convulsions）、高血圧性脳症、血栓塞栓症、鉄欠乏、インフルエンザ様症候群及び静脈血栓症と関連付けられている。Ｇ−ＣＳＦファミリーの成長因子は脾臓の腫大及び破裂、呼吸窮迫症候群、アレルギー反応、並びに鎌状細胞合併症と関連付けられている。そのように、一実施形態では、本明細書に記載の化合物又は方法の使用を、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチン（filgrastin））、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）又はレノグラスチムとして販売される）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ）として販売される）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、例えばロミプロスチム及びエルトロンボパグとして販売される）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂質生成阻害因子又はオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、キット−リガンド又はＫＬ）、並びにエリトロポエチン（ＥＰＯ）及びそれらの誘導体（例えばダルベポエチン、Ｅｐｏｃｅｐｔ、Ｎａｎｏｋｉｎｅ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｐｏｇｉｎ、Ｅｐｒｅｘ及びＰｒｏｃｒｉｔとして販売されるエポエチン−α；例えばＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ及びＭｉｃｅｒａとして販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えばＤｙｎｅｐｏとして販売される）、エポエチン−ω（例えばＥｐｏｍａｘとして販売される）、エポエチンζ（例えばＳｉｌａｐｏ及びＲｅａｃｒｉｔとして販売される）、並びに例えばＥｐｏｃｅｐｔ、ＥＰＯＴｒｕｓｔ、Ｅｒｙｐｒｏ Ｓａｆｅ、Ｒｅｐｏｅｉｔｉｎ、Ｖｉｎｔｏｒ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｒｙｋｉｎｅ、Ｗｅｐｏｘ、Ｅｓｐｏｇｅｎ、Ｒｅｌｉｐｏｅｉｔｉｎ、Ｓｈａｎｐｏｉｅｔｉｎ、Ｚｙｒｏｐ及びＥＰＩＡＯ）を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施形態では、有効量の単離された化合物２の形態Ｂを造血成長因子の投与前に投与する。一実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する化合物の効果が消失するタイミングで行われる。一実施形態では、成長因子を本明細書に記載される化合物の投与の少なくとも２０時間後に投与する。
必要に応じて、複数回用量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することができる。代替的には、被験体に単回用量の本明細書に記載される化合物を与えることができる。本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は放射線療法、化学療法又は他の治療剤を伴う任意の治療レジメンと組み合わせて有益に投与することができる。付加的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、自己免疫障害を標的とする治療剤と組み合わせて有益に投与することができる。
代替的な実施形態では、化合物２の形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇ、又は形態Ｈは、化合物２の形態Ｂに代わって、選択される癌、腫瘍、過剰増殖性病態又は炎症障害若しくは免疫障害を有する宿主、通常ヒトを治療するのに、上述の組合せで投与される。
実施例１．化合物１の、そのＨＣｌ対応物である化合物２への変換
化合物２の代表的な合成をスキーム１に提供する。
Figure 2020526492
化合物１（０．９ｋｇ、１．９モル、１当量）を２２Ｌ容のフラスコに入れて、２Ｍ塩酸水溶液（３．７８Ｌ）中に溶解した。溶液を５０±５℃に加熱して、３０分間攪拌して、得られた混合物をセライトで濾過して（或いは、溶液を０．４５ミクロンのインラインフィルターに通して濾過してもよい）、化合物２を得た。フラスコを０．１Ｍ塩酸溶液ですすぎ、任意の更なる化合物２を収集した。次に、アセトン（６．４４Ｌ）を徐々に添加しながら、化合物２を５０±５℃に加熱した。溶液を５０±５℃で３０分間攪拌して、温度を２０±５℃に下げて、攪拌を２時間続けた。固形物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、化合物２ ８２０．９０ｇを得た（収率８２．１％）。一実施形態では、アセトンの代わりに、エタノールが使用される。
実施例２．化合物２の形態
化合物２の１１個の特有のＸＲＰＤパターン（形態Ａ〜形態Ｋ）を、様々な溶媒を使用した結晶化及びスラリー実験から得た。これらの結晶化実験に関する条件及びＸＲＰＤの結果を表１〜表４に示す。単一溶媒の結晶化（表１）により、弱結晶形態又は形態Ａが生じた。主要溶媒として水（表２）及びＭｅＯＨ（表３）を使用した二元溶媒結晶化により、弱結晶形態並びに形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈが生じた。平衡化の１日後及び７日後にスラリー実験（表４）から回収した固形物を、ＸＲＰＤによって分析して、結晶形態を決定し、７日後に、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、及び形態Ｅが観察された。図１は、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。図２は、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。図３は、形態Ｇ及び形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
Figure 2020526492
Figure 2020526492
Figure 2020526492
Figure 2020526492
Figure 2020526492
実施例２．化合物２の形態の特性評価
化合物２の全ての単離された形態の特性評価データの概要を表５に付与する。形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄを固形状態の形態として評価した。
Figure 2020526492
一実施形態では、形態Ａは、７．４±０．２°、９．０±０．２°、又は１２．３±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．４±０．２°又は９．５±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｃは、５．３±０．２°又は７．２±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｄは、５．６±０．２°又は８．２±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｅは、５．５±０．２°又は６．７±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｅは、５．５±０．２°又は６．７±０．２°２シータにある少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｆは、７．２±０．２°２シータにあるＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｇは、６．７±０．２°２シータにあるＸＲＰＤピークを特徴とする。一実施形態では、形態Ｈは、６．６±０．２°２シータにあるＸＲＰＤピークを特徴とする。
実施例３．形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄの動的蒸気吸着実験
動的蒸気吸着実験を、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄに対して実施した。表６は、ＤＶＳ実験の結果を提供する。
Figure 2020526492
形態Ａは、水分吸着試験で不安定であることがわかった。材料は、６０％ＲＨで１４．９重量％、及び９０％ＲＨで１５．８重量％の水分を吸着した。水分吸着実験後、試料を６０℃及び０％ＲＨで乾燥させて、乾燥した試料のＸＲＰＤ分析の結果により、新たな形態（形態Ｋ）が示された。形態ＡのＤＶＳ分析を図４Ａに示す。形態Ｄもまた、水分吸着実験において不安定であることがわかった。材料は、６０％ＲＨで４．４重量％、及び９０％ＲＨで１７．０重量％の水分を吸着した。水分吸着実験後、試料を６０℃及び０％ＲＨで乾燥させて、乾燥した試料のＸＲＰＤ分析の結果により、形態Ｋが示された。形態ＤのＤＶＳ分析を図４Ｂに示す。
形態Ａ及び形態Ｄとは異なり、形態Ｂは、水分吸着実験において安定であった。材料は、６０％ＲＨで５．８重量％、及び９０％ＲＨで５．９重量％の水分を吸着した。６０℃及び０％ＲＨで２時間乾燥させた後、ＸＲＰＤパターンは、形態Ｂとして変化しないままであった。形態ＢのＤＶＳ分析を図４Ｃに示す。
図５Ａは、ＤＶＳ分析前の形態ＡのＸＲＰＤパターンと、ＤＶＳから生じた新たなパターン（形態Ｋ）との比較である。図５Ｂは、ＤＶＳ前の形態ＤのＸＲＰＤパターンと、ＤＶＳ後に生じたパターン（形態Ｋ）との比較である。
実施例４．熱応力下での形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄの安定性研究
形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｄを、６０℃で７日間維持した炉中に保管した。形態Ｂ又は形態Ｄに関しては、ＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。形態Ａに関しては、安定性研究の終わりに、新たなパターンが見出されたが、室温で３日間の平衡後、新たな形態のＸＲＰＤにより、それが形態Ａに戻ったことが明らかになった。図６は、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態ＤのＸＲＰＤパターンと、参照材料とを比較する。図６はまた、室温で更に３日後に生じた形態Ａパターンとともに、形態Ａを熱応力に曝露することから生じる新たなパターンを示している。
実施例５．化合物２から形態Ｂを生産する再結晶化の手順
再結晶化研究を行い、クロマトグラフィーの純度を改善する手順を規定した。表７における再結晶化手順は全て、濃ＨＣｌ中に化合物２を溶解すること、続いて、貧溶媒（anti-solvent）アセトンを添加することを含んでいた。プロセスの違いはわずかであるが、それらの結果に関しては重要である。
再結晶化プロセス１：化合物１を、適切な大きさのフラスコ又は反応器に入れて、塩酸水溶液中に溶解して、少なくとも５５±１０℃に加熱した。溶液を約４５分間攪拌して、得られた混合物を、インラインフィルターに通して濾過した。アセトンを、５５±１０℃で、１時間かけて添加して、溶液を更に約１時間攪拌した。温度を約２５±５℃に下げて、溶液を少なくとも２時間攪拌した。固形物を濾過によって収集して、アセトンで洗浄して、乾燥して、化合物２の形態Ｂを得た。
再結晶化プロセス２：化合物１を、適切な大きさのフラスコ又は反応器に入れて、塩酸水溶液中に溶解して、少なくとも５５±１０℃に加熱した。溶液を約４５分間攪拌して、得られた混合物を、インラインフィルターに通して濾過した。温度を約２５±５℃に下げて、溶液を少なくとも２時間攪拌した。アセトンを、２５±５℃で、１時間かけて添加して、溶液を更に２時間攪拌した。固形物を濾過によって収集して、アセトンで洗浄して、乾燥して、化合物２の形態Ｄを得た。
再結晶化プロセス３：化合物１を、適切な大きさのフラスコ又は反応器に入れて、塩酸水溶液中に溶解して、少なくとも５５±１０℃に加熱した。溶液を約４５分間攪拌して、得られた混合物を、インラインフィルターに通して濾過した。温度を約２５±５℃に下げて、溶液を少なくとも２時間攪拌した。固形物を濾過によって収集して、アセトンで洗浄して、乾燥して、化合物２の形態Ｄを得た。
Figure 2020526492
表７に示す実験を行って、全ての再結晶化プロセスが、好ましい固形形態である形態Ｂを生じるとは限らないことを発見した。具体的には、再結晶化プロセス２及び再結晶化プロセス３は、異なる固形形態（推定形態Ｄ）を生じたのに対して、再結晶化プロセス１は、再現性良く形態Ｂを提供する。一実施形態では、化合物２は、再結晶化手順２及び再結晶化手順３によって形態Ｄに変換され、形態Ｄは、再結晶化プロセス１によって形態Ｂに変換される。
実施例６．化合物２の形態ＢのＸＲＰＤ分析
形態ＢのＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて、Ｏｐｔｉｘの長くて高精度焦点の供給源を使用して生じるＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円的に段階的な多層膜ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を検体から検出器上まで焦点を合わせた。分析に先立って、ケイ素検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致することを検証した。試料を、３μｍ厚のフィルム間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い飛散防止増築部及び飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最低限に抑えた。入射回折ビームに関するソーラースリットを使用して、軸の発散から広がるのを最低限に抑えた。回折パターンは、検体から２４０ｍｍに位置付けられる走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びデータコレクターソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集された。各パターンに関するデータ収集パラメーターは、ミラー前の発散スリット（ＤＳ）を含むこの報告のデータセクションにおける画像上に表示される。
純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンは、インデキシングソリューション（indexing solution）とともに図７に示す。純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンは、鋭いピークを示し、試料が、結晶性材料で構成されることを示した。ＸＲＰＤインデキシングソリューションから可能なピーク位置は、６．５、８．１、９．４、９．６、１０．２、１０．６、１１．２、１２．２、１２．９、１３．０、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１５．９、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２０．６、２１．３、２１．４、２１．８、２２．０、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２３．０、２３．１、２３．４、２３．８、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２５．４、２５．６、２５．７、２５．９、２６．０、２６．１、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．２、２７．３、２７．５、２７．６、２７．７、２７．９、２８．３、２８．４、２８．５、２８．７、２８．９、２９．０、２９．１、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．９、３１．２、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３３．１、３３．２、３３．３、３３．６、３３．７、３３．８、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．６、３４．７、３４．８、３５．０、３５．２、３５．３、３５．５、３５．６、３５．９、３６．０、３６．２、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９及び４０．０°２θである。
例えば、形態ＢのＸＲＰＤは、以下の通りに６．４７、８．０８、９．４２、９．５９、１０．１８、１０．６２、１１．２２、１２．１７、１２．９１、１２．９７、１３．２７、１３．３７、１４．０３、１４．３７、１４．６３、１５．０２、１５．９３、１６．２０、１６．３５、１６．４３、１６．４７、１６．８１、１８．１０、１８．３５、１８．４１、１８．５０、１８．５５、１８．６，０ １８．９１、１９．１１、１９．１５、１９．２４、１９．３４、１９．４３、１９．５１、１９．６１、１９．６５、１９．７６、１９．８５、１９．９０、２０．４４、２０．６１、２１．３４、２１．４３、２１．８４、２１．９５、２２．１７、２２．２８、２２．３０、２２．３３、２２．４４、２２．５４、２２．７６、２２．８１、２２．９７、２３．００、２３．１１、２３．４２、２３．８０、２４．１１、２４．２２、２４．３４、２４．３８、２４．４０、２４．４８、２４．５６、２４．５７、２５．４０、２５．５６、２５．５７、２５．５９、２５．７２、２５．７４、２５．９４、２５．９９、２６．１１、２６．２８、２６．２９、２６．３７、２６．５１、２６．５８、２６．６１、２６．７３、２６．８１、２６．９２、２７．１５、２７．１９、２７．２３、２７．３１、２７．４９、２７．５７、２７．６１、２７．７１、２７．８８、２７．９４、２８．２７、２８．４１、２８．５３、２８．７１、２８．７４、２８．８６、２８．９４、２８．９８、２９．０３、２９．０６、２９．０８、２９．２５、２９．３０、２９．３８、２９．５１、２９．５７、２９．６１、２９．７０、２９．７３、２９．７５、２９．９０、２９．９５、３０．３１、３０．３８、３０．４２、３０．５４、３０．５５、３０．６６、３０．７３、３０．８５、３０．８７、３０．８９、３１．２３、３１．５１、３１．５５、３１．６１、３１．７０、３１．７６、３１．７７、３１．８０、３１．８１、３１．８２、３１．８２、３１．９０、３１．９１、３１．９５、３２．１７、３２．２１、３２．２３、３２．２５、３２．３６、３２．３７、３２．４３、３２．５３、３２．５４、３２．５６、３２．６１、３２．７３、３２．８０、３２．８２、３３．０５、３３．１３、３３．１７、３３．２２、３３．２８、３３．３０、３３．６０、３３．６５、３３．７１、３３．７６、３３．７７、３３．９９、３４．０１、３４．０１、３４．０５、３４．１０、３４．１７、３４．２９、３４．５５、３４．６０、３４．６２、３４．６３、３４．６８、３４．７５、３４．７６、３５．０３、３５．１６、３５．１９、３５．２１、３５．２５、３５．３１、３５．４６、３５．６１、３５．６３、３５．８５、３５．８６、３５．９０、３５．９７、３６．１９、３６．４５、３６．５６、３６．５８、３６．６７、３６．６８、３６．７０、３６．７１、３６．７７、３６．８５、３６．８７、３６．９０、３７．０９、３７．１９、３７．２７、３７．２８、３７．２９、３７．３２、３７．３３、３７．３７、３７．３８、３７．４８、３７．４８、３７．５０、３７．５１、３７．５４、３７．６１、３７．６４、３７．６５、３７．６８、３７．６９、３７．７１、３７．７４、３７．７４、３７．７６、３７．８１、３７．８３、３７．９３、３７．９４、３８．１５、３８．１９、３８．３２、３８．３６、３８．３９、３８．４６、３８．５９、３８．６３、３８．６９、３８．７６、３８．７９、３８．８５、３８．８７、３８．８８、３８．９６、３８．９８、３９．０２、３９．０５、３９．１９、３９．２７、３９．３３、３９．３６、３９．３９、３９．４３、３９．４４、３９．５３、３９．５３、３９．６、３９．６１、３９．７０、３９．７１、３９．７２、３９．８２、３９．８７、３９．９及び３９．９８°２θと指標を付されてもよい。
形態Ｂに関する観察されたピークとして、９．５±０．２、１８．１±０．２、１９．３±０．２、２２．４±０．２、２６．６±０．２、及び２７．７±０．２°２θが挙げられる。
バーで示した可能なピーク位置と、観察されるピークとの間の一致により、一貫した単位格子の決定が示された。パターンの首尾よい指標付け（indexing：インデキシング）は、試料が、主に単一結晶相で構成されることを示した。割り当てられた消滅記号と一致した空間群、単位格子パラメーター、及び導出量を表８に付与する。
Figure 2020526492
一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも４つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも５つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも６つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、少なくとも９．５±０．４°の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
実施例７．２５℃／６０％ＲＨ条件及び４０℃／７５％ＲＨ条件での形態Ｂの６ヵ月及び１２ヵ月の安定性研究
形態Ｂを、２５℃／６０％ＲＨで１２ヵ月間、及び４０℃／７５％ＲＨで６ヵ月間保管した。
表９は、２５℃／６０％ＲＨ保管条件の結果を示し、表１０は、４０℃／７５％ＲＨの結果を示す。両方の条件において、形態Ｂは、９９．５％純粋であり、ＸＲＰＤスペクトルは、研究した最長の時点で参照スペクトルに一致した。
Figure 2020526492
Figure 2020526492
実施例８．純粋ではない形態Ｂ材料の、純粋な形態Ｂ材料への変換
純粋な形態Ｂを、形態Ｂの他に残留量の未知の形態を含有すると特性評価された材料である純粋ではない形態Ｂから単離した。純粋ではない形態ＢのＸＲＰＤパターンと、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンとの違いを図８に示す（以下に記載される下記実験において、純粋な形態Ｂは、実施例６で特性評価されるような形態Ｂである）。純粋な形態Ｂのパターンは、およそ４．０°及び５．６°の２シータ角にピークが存在しないことを除いて、純粋ではない形態Ｂのパターンと視覚的に類似している。ＸＲＰＤ分析で一般的であるように、好ましい配向性及び／又は粒子統計の効果におそらく起因して、相対ピーク強度の差も見られる。
溶解度研究、小スカウティング実験、及び乾燥条件を用いた実験をまず実施して、純粋な形態Ｂへの変換に適した条件を確認した。ＴＧ−ＩＲ特性評価を、形態Ｂの多数の単離された試料に関して実施した。条件が確認されたら、以下でより詳細に記載されるように、純粋ではない材料から、純粋な材料への変換を、１２５ｍｇ／ｍＬ濃度及び３０℃で４３時間、水：アセトン１：２（ｖ／ｖ）スラリー中で行った。
再結晶化に適した条件の開発のための溶解度推定実験
目視観察を含むアリコート添加法を使用して、純粋ではない形態Ｂの溶解度推定を、様々な主にＨＣｌ酸性の水性アセトン溶媒混合物中で試みた。様々な溶媒又は希釈剤／有機溶媒混合物のアリコートを、攪拌（通常、超音波処理）しながら、外気温で、目視観察によって判断される場合に完全な溶解度が達成されるまで、測定量の純粋ではない形態Ｂに添加した。溶解度は、溶液を付与するのに使用される総溶媒に基づいて算出された。実際の溶解度は、利用される溶媒部分の容量又は緩速の溶解のため、より大きい場合がある。目視評価によって決定される場合に、溶解が起こらなければ、値は、「＜」と報告した。溶解が第１のアリコートで起きたら、値は、「＞」と報告した。得られた試料の陰影に起因して、有効な溶解度推定は、識別するのが困難であった。概して、純粋ではない形態Ｂは、試験される溶媒混合物中で非常に限られた溶解度（３ｍｇ／ｍＬ〜７ｍｇ／ｍＬ）を示した（表１１）。
Figure 2020526492
再結晶化に適した条件の開発に対する小規模スカウティング実験
スラリー濃度、温度、ＨＣｌ酸モル濃度、及び水性アセトン混合物中の含有量並びに水含有量を変化させることによって、およそ１６個の小規模スラリー実験を実行した。純粋ではない形態Ｂのスラリーは、標的とされる算出濃度にて、外気温又は高温で、様々な時間／持続期間で、所与の溶媒系中で実施された。固形物を、真空濾過によって単離して、ＸＲＰＤ分析に付した。特定の実験条件を表１２に詳述する。表１２では、溶媒系の比は、容量に基づく。外気温の酸性水性アセトン混合物中のスラリー（試料１、試料２、及び試料４）は、純粋ではない形態Ｂを、純粋な形態Ｂに変換することはできなかった。図９は、試料１及び試料４のＸＲＰＤパターンを、実験の出発材料である純粋ではない形態ＢのＸＲＰＤパターンと比較している。図９はまた、試料１及び試料４を、実施例６で予め特性評価された純粋な形態Ｂ材料と比較している。
５０℃の高温の酸性水性アセトン混合物中のスラリー（試料３及び試料５）は、潜在的な中間相を示唆する材料である２つの幅広い低角度のピークを伴う不規則な材料を生じた。図１０は、試料３及び試料５のＸＲＰＤパターンを、実験の出発材料である純粋ではない形態Ｂと、また純粋な形態Ｂと比較する。比較の目的で、試料はまた、形態Ｂの第２の純粋ではない試料（図１０の純粋ではない形態Ｂ試料２）とも比較された。この第２の純粋ではない形態Ｂは、実施例８ですでに記載されている純粋ではない形態Ｂよりも大量の未知の形態を含有していた。ＨＣｌのモル濃度を、０．１Ｍ（試料３）から０．５Ｍ（試料５）まで上げると、これらの２つのピークの強度も増加した。
純粋ではない形態Ｂから始めて、水：アセトンの比、スラリー濃度、及び時間を変化させて、幾つかのスラリー実験を、水：アセトン溶媒系中で実施した。初期のスラリーの結果に基づいて、１６時間後に採取されたアリコート（試料６）及び２０．５時間後に採取されたアリコート（試料７）を用いて、外気温の１：２（ｖ／ｖ）水：アセトン中での実験を実施した。この溶媒系中のスラリーは、１００ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬの濃度及び外気で行われた。得られた材料のＸＲＰＤパターンは、純粋な形態Ｂと一致した（図１１）。水：アセトン（１：２）の溶媒系を使用することで、低収率７８％〜７９％をもたらし、これは、乾燥することなく真空濾過によって単離された固形物に関して算出された。
収率を改善させる努力の一環として、水：アセトン１：３（ｖ／ｖ）を１５０ｍｇ／ｍＬ濃度で使用した（試料１３及び試料１４）が、変換は、４日後でさえ完了しなかった（図１２）。したがって、水：アセトン１：２（ｖ／ｖ）スラリーを１８時間使用して、続いて水：アセトン比１：４（ｖ／ｖ）に達するようにアセトンを添加した後、４時間スラリー化して、１つの実験を実施した（試料１２）。得られた材料のＸＲＰＤパターンは、形態Ｂと一致したが、再び出現した望ましくないピークの１つが、３．９５°２θから４．２°２θまでシフトした（図１２）。
Figure 2020526492
Figure 2020526492
Ｌａｒａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｅａｃｔｏｒのスラリー実験
純粋ではない形態Ｂの、純粋な形態Ｂへの変換に関する適用可能な条件を実証する試みの一環で、幾つかのスケールアップ実験を実行した。スラリー変換実験は、テフロンアンカー羽根車、Ｊｕｌａｂｏ温度制御ユニット、及び実験全体にわたって反応器温度をモニタリングするための温度プローブを備えた１Ｌ容の丸底の制御された実験室反応器（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｌａｒａ ＣＬＲ）を使用して実施した。Ｊｕｌａｂｏ ＦＰ５０温度制御ユニットは、Ｊｕｌａｂｏ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃ１０液を含み、反応器温度は、形態ＫＰＴＦＥ温度プローブを用いて測定された。Ｌａｒａ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアバージョン２．３．５．０を用いて、実験を実行した。ソフトウェアは、循環装置の温度、容器温度、及び攪拌速度を追跡して、実験全体にわたって０．１秒毎に読取りを記録した。
反応容器に、水：アセトン１：２（ｖ／ｖ）溶媒系４７１ｍＬ中の純粋ではない形態Ｂの固形物（５８．８６ｇ）を入れて、１２５ｍｇ／ｍＬのスラリー濃度を達成した（試料２０〜試料２３）。得られたスラリーを３０℃で最大４３時間、攪拌速度４００ｒｐｍで攪拌した。スラリーを３０分かけて２５℃に冷却して、反応容器から取り出し、即時に、乾燥地に向かって、徐々に濾過した（１滴ずつ）。水：アセトン１：２（ｖ／ｖ）洗浄溶液を前もって作製し、それを使用して、フィルターケーキを一度に洗浄した。
通常２０時間で、必要に応じてそれよりも後の時点で吸引した（Pulls were taken）（表１３）。スケールアップ実験により、より長い時間及びわずかに高温（外気温から３０℃）が、より大規模に、純粋ではない形態Ｂを完全に純粋な形態Ｂに変換するのに必要とされることが示された。試料２２は、純粋な形態Ｂに変換された一方で、試料２１及び試料２３は分析されなかった。試料２０は、形態Ｂを生じたが、幅広いピークもまた、４．２°２θで観察された。
Figure 2020526492
化合物２の形態ＢのＴＧ−ＩＲ特性評価
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５０００熱重量分析器を使用して、ＴＧ分析を実施した。温度の較正は、ニッケル及びアルメルを使用して実施した。試料を白金皿に入れて、ＴＧ炉に挿入した。炉は、窒素パージ下で、１０℃／分の速度で３５０℃まで加熱した。
熱重量赤外（ＴＧ−ＩＲ）分析は、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ 中／遠ＩＲ供給源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター及びテルル化カドミウム水銀（ＭＣＴ−Ａ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ ５６０（商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）に連結されたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲ熱重量（ＴＧ）分析器で実施された。ＦＴ−ＩＲ波長の検証は、ポリスチレンを使用して実施され、ＴＧの較正標準物質は、ニッケル及びアルメル（商標）であった。試料を白金試料皿に入れて、この皿をＴＧ炉に挿入した。ＴＧ機器をまず起動して、その直後にＦＴ−ＩＲ機器を起動させた。ＴＧ機器は、パージ及びバランスに関して、それぞれ、９０ｃｃ／分及び１０ｃｃ／分のヘリウムの流速下で作動させた。炉は、ヘリウム下で、２０℃／分の速度で、およそ１４０℃の最終温度に加熱した。ＩＲスペクトルを、およそ３２秒毎に、およそ７．５分間収集した。各ＩＲスペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された３２回の積算（co-added）スキャンを表す。揮発性物質は、Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｖａｐｏｒ Ｐｈａｓｅスペクトルライブラリーの検索から同定された。
塩化水素の潜在的な放出をモニタリングすることによる高温での形態Ｂの安定性を研究する試みの一環として、外気温で２０時間、純粋な形態Ｂ（小規模スラリー実験の試料１１）に関して、ＴＧ−ＩＲ実験を実施した。
ＴＧデータにより、３３℃〜１３７℃で６．４％の重量損失が示された（図１３）。時間と温度との相関関係を表１４に示す。ＴＧ−ＩＲ実験中に収集された一連のＩＲスペクトルを、図１４及び図１５に示す。スペクトルにより、水のみが揮発性物質として検出されること、また塩化水素が放出されないことが実証された。
Figure 2020526492
化合物２の形態Ｂの乾燥実験
秤量した量のこれまでの実験の純粋ではない形態Ｂ及び純粋な形態Ｂの試料（試料１４、試料８、試料１１、試料１９、試料２１、及び試料２３）を、Ｈｇ中のおよそ１４から、Ｈｇ中の最大２７〜２８までの様々な真空レベルを使用して、外気温又は高温で真空乾燥した。得られた材料を秤量した後、ＸＲＰＤ分析に付した。
２つの試料（試料１４及び試料８）は、４０℃で１５時間（Ｈｇ中のおよそ２９）、真空乾燥させて、およそ７．４％の重量損失を示した。試料の一方（試料８）をＸＲＰＤによって分析して、形態Ｂと一致しない新たな結晶性ＸＲＰＤパターンが得られた（図１６）。
試料１１は、外気温で０．５時間（Ｈｇ中のおよそ１４）、真空乾燥させて、１．８％の重量損失を示した（乾燥前及び乾燥後の試料を秤量することで算出される）。得られた材料のＸＲＰＤパターンは形態Ｂと一致したが、ＸＲＰＤパターンにおける幾つかのピーク位置でわずかなシフトが観察された（図１７）。試料２３のＸＲＰＤパターンにおいて、著しいピークシフトが観察され（図１７）、それは、外気温で１時間（Ｈｇ中のおよそ２７〜２８）、真空乾燥させて、４．７％の重量損失を示した（乾燥前及び乾燥後の試料を秤量することで算出される）。
Figure 2020526492
純粋ではない形態Ｂから純粋な形態Ｂへの変換
純粋ではない形態Ｂから純粋な形態Ｂへの変換は、１２５ｍｇ／ｍＬ濃度の水：アセトン１：２（ｖ／ｖ）スラリー中で、３０℃で４３時間行われた。非常に緩速の濾過が観察され、湿潤ケーキを外気温で３．５時間風乾した後、外気温及びＨｇ中の１５で、０．５時間、続いてＨｇ中のおよそ２７で３．５時間真空乾燥させて、４９．２６ｇ（８４％）を得た。
表１６に示されるように、変換における種々の時点で、ＸＲＰＤパターンを得た。加熱の４２時間後、ＸＲＰＤ分析により、純粋ではない形態Ｂが、純粋な形態Ｂに完全に変換されたことが示された。材料を濾過及び乾燥したら、ＸＲＰＤ分析に加えて、ＴＧ分析を実施した。
乾燥後に変換されたバッチによって示されるＸＲＰＤパターンは、純粋な形態Ｂの図７におけるＸＲＰＤパターンと一致し、そのピークは、図７に示されるパターンからの許容されるピーク位置と合致した。図１８は、純粋ではない形態Ｂ、実施例６で特性評価されるような純粋な形態Ｂ、及び実施例８に記載されるような純粋ではない形態Ｂから変換された純粋な形態Ｂのパターンを比較する。
変換されたバッチの形態ＢのＴＧＡデータは、３１℃〜１２０℃で７．５％の重量損失を示した（図１９）。
Figure 2020526492

Claims (23)

  1. ６．５±０．２°、９．５±０．４°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする構造：
    Figure 2020526492
     のジＨＣｌ塩の単離された結晶形態Ｂ。
  2. 前記ＸＲＰＤパターンは、６．５±０．２°、９．５±０．４°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．９±０．２°、及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも４つの２シータ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  3. 前記ＸＲＰＤパターンは、少なくとも９．５±０．４°の２シータ値を含む、請求項１又は２に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  4. 前記ＸＲＰＤパターンは、少なくとも９．５±０．２°の２シータ値を含む、請求項１又は２に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  5. 前記ＸＲＰＤパターンは、少なくとも１９．３±０．２°の２シータ値を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  6. 前記ＸＲＰＤパターンは、少なくとも２２．４±０．２°の２シータ値を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  7. 図７の特徴的な２θ値を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  8. 約１０５±２０℃、約２２０±２０℃、及び約３５０±２０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱の開始を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  9. 約１０５±１０℃、約２２０±１０℃、及び約３５０±１０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱の開始を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂ。
  10. 固形投薬送達のための薬学的に許容可能な賦形剤中に請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離された結晶形態Ｂを含む医薬組成物。
  11. １つ以上の更なる治療剤を更に含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記１つ以上の更なる治療剤は、抗アンドロゲン薬、抗悪性腫瘍薬、アロマターゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンスーパーアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アンタゴニスト、ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ヌクレオシド若しくはヌクレオチドの類似体若しくはプロドラッグ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路阻害剤、急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）キナーゼ阻害剤、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、セリン・スレオニンプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）阻害剤、又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 異常細胞増殖と関連付けられる障害の治療方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
  14. 前記宿主はヒトである、請求項１３に記載の化合物又は組成物の方法。
  15. ２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンジＨＣｌ塩の結晶形態Ｂを生産する方法であって、
    （ｉ）ＨＣｌ水中で２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンの遊離塩基を、少なくとも約４５℃に加熱する工程と、
    （ｉｉ）該溶液を少なくとも約１５分間攪拌して、得られた溶液を濾過する工程と、
    （ｉｉｉ）少なくとも約４５℃の温度で溶媒を添加して、該溶液を、少なくとも約１５分間攪拌する工程と、
    （ｉｖ）該溶液の温度を約２５℃以下に下げて、該溶液を、少なくとも約３０分間攪拌する工程と、
    （ｖ）該溶液を濾過して、該溶液を更なる溶媒で洗浄して、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンジＨＣｌ塩の結晶形態Ｂを得る工程と、
    を含む、方法。
  16. 使用される前記溶媒は、アセトンである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記溶液は、工程（ｉｉ）において約４５分間攪拌される、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 前記溶液は、工程（ｉ）において少なくとも約５０℃に加熱される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記溶液は、工程（ｉ）において約５５℃に加熱される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記溶媒は、工程（ｉｉｉ）において少なくとも約５０℃に加熱される、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記溶液は、工程（ｉｉｉ）において少なくとも約１時間攪拌される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記溶液は、工程（ｉｖ）において少なくとも約１時間攪拌される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記溶液は、工程（ｉｖ）において少なくとも約２時間攪拌される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
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