WO2023035223A1 - 药物组合物及其用途 - Google Patents

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WO2023035223A1
WO2023035223A1 PCT/CN2021/117692 CN2021117692W WO2023035223A1 WO 2023035223 A1 WO2023035223 A1 WO 2023035223A1 CN 2021117692 W CN2021117692 W CN 2021117692W WO 2023035223 A1 WO2023035223 A1 WO 2023035223A1
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WO
WIPO (PCT)
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
egfr
lung cancer
voumetinib
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/117692
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English (en)
French (fr)
Inventor
罗会兵
李庆
Original Assignee
上海艾力斯医药科技股份有限公司
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Publication date
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Priority to PCT/CN2022/086053 priority patent/WO2023035611A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an optional pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to said pharmaceutical composition for the preparation of treatment and/or prevention of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion (EGFR Exon 20Ins) mutation (hereinafter, sometimes also referred to as EGFR exon 20 insertion mutation) Drug use for disease-causing diseases.
  • EGFR Exon 20Ins epidermal growth factor receptor exon 20 insertion
  • Drug use for disease-causing diseases EGFR Exon 20 insertion mutation
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, wherein a therapeutically effective amount of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient.
  • Non-small cell lung cancer accounts for approximately 80-85% of all lung cancers.
  • Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are the most widely studied target in NSCLC; EGFR mutations account for 17% and 50% of Western and Asian NSCLC patients, respectively.
  • common sensitive mutations are deletion of exon 19 and point mutation of exon 21 (L858R), accounting for 85%-90% of all EGFR mutations.
  • EGFR exon 20 insertion mutation (EGFR Exon 20Ins) is another major type of mutation in EGFR mutation, accounting for about 1-10% of all EGFR mutation types and 1-2% of all NSCLC patients. These insertion mutations were heterogeneous and occurred at multiple amino acid positions between 762 and 774, resulting in insertions of 1–7 amino acids, some of which were partial duplications. So far, 122 EGFR exon 20 insertion mutations have been found, and the most common subtypes are D770-N771insX mutation (25.5%), V769-D770insX mutation (24.6%) and H773-V774insX mutation (22.6%).
  • EGFR mutations in NSCLC such as the first generation of reversible tyrosinase inhibitors (TKI) gefitinib and erlotinib for EGFR sensitive mutations, and the second generation of irreversible covalent
  • TKI reversible tyrosinase inhibitors
  • the combined inhibitor afatinib and the third-generation inhibitor osimertinib targeting the drug-resistant mutation EGFR T790M have very good clinical effects.
  • the first or second generation EGFR-TKIs are basically ineffective for the treatment of EGFR exon 20 insertion mutations.
  • EGFR exon 20 insertion mutations have poor responses to all FDA-approved EGFR-TKIs (including osimertinib).
  • EGFR inhibitors targeting EGFR exon 20 insertion mutations have also entered the clinical development stage, such as Pocicitinib, TAK-788 (Mobocertinib), etc., which have shown potential efficacy in clinical trials. Although these drugs have shown certain curative effect, the curative effect is limited, which suggests that more researches and explorations are needed in improving curative effect of EGFR exon 20 insertion mutation. At present, there is no approved small-molecule targeted drug for EGFR exon 20 insertion mutation in the world, so there is a huge clinical need.
  • phase I ramp-up trial of fometinib mesylate has confirmed that fometinib mesylate is administered orally once a day at a dose level of 20mg-240mg, and is well tolerated and safe.
  • the adverse events were all mild or moderate, and there was no dose-limiting toxicity or dose-related toxicity;
  • Phase II b clinical trials have confirmed that 80mg daily dose of vometinib mesylate administered orally has no adverse effects on Patients with EGFR T790M-positive advanced non-small cell lung cancer who have progressed after treatment have a good anti-tumor effect and can alleviate or stabilize the disease process.
  • the present invention provides the use of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can effectively inhibit the EGFR exon 20 insertion mutation as an active compound, thereby, Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for Treatment and/or prevention of diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations.
  • diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations especially non-small cell Lung cancer, and the side effects accompanying the treatment and/or prevention are small, and the safety is excellent.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a use of the above-mentioned pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of medicines for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations.
  • composition of the present invention can also be prepared in the form of tablets or capsules.
  • Each unit preparation form contains 10mg-400mg of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the daily dose of voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt should be 80mg-400mg .
  • the daily dosage of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be easily adjusted by adjusting the number of the above-mentioned tablets or capsules.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, wherein a therapeutically effective dose of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient.
  • the daily dose of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 80mg-400mg.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases, wherein, for patients positive for EGFR exon 20 insertion mutations, a therapeutically effective dose of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the present invention also provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein a therapeutically effective dose of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to patients in need.
  • the present invention also provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, in which patients who are confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given a therapeutically effective amount of vometinib or its pharmaceutically effective dose. acceptable salt.
  • the present invention also provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein for patients carrying EGFR exon 20 insertion mutations, a therapeutically effective dose of vometinib or its pharmaceutically acceptable of salt.
  • the present invention also provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, in which patients who are confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given a therapeutically effective amount of vometinib or its pharmaceutically effective dose. Acceptable salt, the patient has not received systemic anti-tumor therapy before.
  • the present invention also provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, in which patients who are confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given a therapeutically effective amount of vometinib or its pharmaceutically effective dose. Acceptable salts, the patient has previously received systemic antineoplastic therapy but the disease has progressed.
  • Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an optional pharmaceutically acceptable carrier is effective for EGFR exons 20 insertion mutations, showing excellent inhibitory activity, and clinical trials have shown that voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention, or containing voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt and any
  • the pharmaceutical composition of the selected pharmaceutically acceptable carrier exhibits excellent therapeutic effects on diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations (such as non-small cell lung cancer (NSCLC)).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention or a pharmaceutical composition comprising voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an optional pharmaceutically acceptable carrier to treat and/or Or when preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, the side effects are small and the safety is excellent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into a preparation with appropriate size and active ingredient content by containing vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a specific amount.
  • Fumetinib is a compound known in the prior art, especially recorded in the applicant's patent CN105315259B, its chemical name is: N- ⁇ 2- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl]( Methyl)amino ⁇ -6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5- ⁇ [4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl] Amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide; the structural formula is a compound shown in the following formula (I).
  • the active ingredient used for treating diseases is actually fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, in the present invention, voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used alone or in a composition. At this time, the composition can be optionally Contains a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and low enough toxicity, in the present invention , the carrier is also called “excipient”. "Compatibility” herein means that the components of the composition can be blended with the compound of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • Some examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, hypromellose and its derivatives, cellulose acetate and its derivatives substances, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid, magnesium/calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, sodium stearate fumarate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, Sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers, wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, Antioxidants, preservatives, etc., but not limited thereto.
  • cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, methyl
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by methods well known in the art, such as conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, pulverizing, emulsifying, and freeze-drying methods.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into the form of tablets or capsules.
  • voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is mixed with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is also called "adjuvant", and the pharmaceutically acceptable carrier includes but is not limited to: (a) fillers or solubilizers, for example, microcrystalline cellulose, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, colloidal Silica, calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, calcium sulfate; (b) binders, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, alginate, gelatin, polyvinyl Pyrrolidone, copovidone, sucrose and gum arabic, cornstarch; (c) humectants, such as glycerin, etc.; (d) disintegrants, such as croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethyl Sodium starch starch
  • pharmaceutically acceptable salt refers to salts prepared with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids or bases of vometinib.
  • Base addition salts can be obtained by contacting voumetinib with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base, either neat or in a suitable inert solvent.
  • Representative base addition salts include, for example, salts with alkali metal, alkaline earth metal, quaternary ammonium cations, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, tetramethylquaternary ammonium, tetraethylquaternary ammonium Salts, etc.; amine salts, including salts formed with ammonia (NH 3 ), primary amines, secondary amines or tertiary amines, such as methylamine salts, dimethylamine salts, trimethylamine salts, triethylamine salts, ethylamine salts, etc.
  • quaternary ammonium cations such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, tetramethylquaternary ammonium, tetraethylquaternary ammonium Salts, etc.
  • amine salts including salts formed with ammonia (NH 3 ), primary amines, secondary amines or tertiary amines, such as methylamine
  • acid addition salts can be obtained by contacting vometinib with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid, either neat or in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and nitrate; Salt, succinate, citrate, tartrate and other organic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and nitrate
  • Salt succinate, citrate, tartrate and other organic acids.
  • therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of non-toxic drugs or pharmacologically active agents that can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the patient's age, body weight and disease conditions, and also on the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine tests.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating the disorder, disease or condition of interest.
  • patient includes humans, animals, vertebrates, mammals, rodents (such as guinea pigs, hamsters, rats, mice), murines (such as mice), Canines (eg dogs), primates, apes (eg monkeys or apes), monkeys (eg marmosets, baboons), apes (eg gorillas, chimpanzees, orangutans, gibbons).
  • a "patient” is a human.
  • treatment refers to therapeutic therapy or palliative measures.
  • treatment means: (1) amelioration of one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interference with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slowing the development of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • Treatment can also refer to prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.
  • prevention means a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • the pharmaceutically acceptable salt of voumetinib is the mesylate salt of voumetinib, ie voumetinib mesylate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in tablet form or capsule form.
  • the content of the voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is 10 mg-400 mg, preferably the content can be 20mg-320mg.
  • the content for example, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, or 400mg.
  • it may be 20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg or
  • the content of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 80mg-400mg, such as 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg , 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg or 400mg.
  • it may be 80 mg, 160 mg, 240 mg or 320 mg, more preferably 80 mg, 160 mg or 240 mg, most preferably 240 mg.
  • the pharmaceutical composition when used for the treatment and/or prevention of diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, the composition is administered to patients so that vometinib or its
  • the dosage of the pharmaceutically acceptable salt is 80mg-400mg.
  • a specific dose for example, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg or 400mg.
  • it may be 80 mg, 160 mg, 240 mg or 320 mg, more preferably 80 mg, 160 mg or 240 mg, most preferably 240 mg.
  • said dose is a daily dose.
  • the content of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition of the present invention refers to the amount of vometinib in the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is administered to the patient.
  • the content of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition means that when the tablet or capsule is administered, The total amount of fometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in all tablets or capsules.
  • the total daily dose of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt is not less than the equivalent of vometinib in each unit preparation. amount of pharmaceutically acceptable salt.
  • Those skilled in the art can calculate the daily dose of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt according to the total dosage of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt in each unit preparation. The total amount of preparations to be administered daily.
  • each tablet when voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in a tablet, and the amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in each unit preparation (each tablet) is 40 mg , when the total daily dose of Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 240 mg, the total number of preparations required for daily administration is 6 tablets.
  • the pharmaceutical composition when used for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, it is administered once, twice or three times a day. Preferably once a day.
  • At least one second therapeutic agent may be further included in the pharmaceutical composition.
  • the second therapeutic agent it can be selected from chemotherapy drugs, targeted anti-tumor drugs, antibody drugs and immunotherapy drugs.
  • platinum-based drugs such as oxaliplatin, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, dicycloplatin, Lobaplatin, tetracycline, etc.
  • fluoropyrimidine derivatives such as gemcitabine, capecitabine, ancitabine, fluorouracil, bisfururacil, doxifluridine, tegafur, carmofur, trifluridine, S-1
  • camptothecins such as camptothecin, hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, 7-ethylcamptothecin, irinotecan, topotecan Kang
  • taxanes such as paclitaxel, albumin-bound paclitaxel, and docetaxel
  • vinblastines vinorelbine, vinblastine, vincri
  • the second therapeutic agent is one or more of platinum drugs, including but not limited to cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin , Triplatinum tetranitrate, phenanthroplatin, picoplatin, sand platinum, rice platinum, Le platinum and so on.
  • platinum drugs including but not limited to cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin , Triplatinum tetranitrate, phenanthroplatin, picoplatin, sand platinum, rice platinum, Le platinum and so on.
  • the chemotherapeutic drug is selected from etoposide, irinotecan, cisplatin, carboplatin, roplatin, nedaplatin, topotecan, paclitaxel, docetaxel, temozolomide, vinca Rebine, gemcitabine, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, bendamustine, epirubicin, methotrexate, amrubicin, tegafur, gimeracil, oteracil, One or more of Siggio.
  • protein kinase inhibitors can be mentioned as the targeted antitumor drug.
  • the protein kinase inhibitors include but not limited to tyrosine kinase inhibitors, serine and/or threonine kinase inhibitors, poly ADP ribose polymerase (PARP, poly ADP-ribose polymerase) inhibitors
  • PARP poly ADP ribose polymerase
  • the targets of inhibitors include but are not limited to Fascin-1 protein, HDAC (histone deacetylase), proteasome (Proteasome), CD38, SLAMF7 (CS1/CD319/CRACC), RANKL, EGFR (epidermal growth factor receptor body), anaplastic lymphoma (ALK), MET gene, ROS1 gene, HER2 gene, RET gene, BRAF gene, P13K signaling pathway, DDR2 (discoid death receptor 2) gene, FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1 ), N
  • Targeted anti-tumor drugs include but are not limited to Imatinib, Sunitinib, Nilotinib, Bosutinib, Saracatinib ), Pazopanib, Trabectedin, Regorafenib, Cediranib, Bortezomib, Panobinostat, card Carfilzomib, Ixazomib, Apatinib, Erlotinib, Afatinib, Crizotinib, Ceretinib Ceritinib, Vemurafenib, Dabrafenib, Cabozantinib, Gefitinib, Dacomitinib, Almonertinib ), Osimertinib, Osimertinib, Alectinib, Wegnerib, Lorlatinib, Trametinib, Larotrec Larotrectinib, icotinib, Lapatinib, Vandet
  • the targeted antineoplastic drugs are sorafenib, erlotinib, afatinib, crizotinib, ceritinib, vemurafenib, dabrafenib, Cabozantinib, gefitinib, dacomitinib, osimertinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, trametinib, larotretinib, icotinib, Lapatinib, Vandetanib, Selumetinib, Omotinib, Savolitinib, Fruquintinib, Enrectinib, Dasatinib, Ensartinib, Lenvatinib, itacitinib, pyrotinib, bimetinib, erdatinib, axitinib, neratinib, cobitinib, acat
  • the second therapeutic agent is an antibody drug.
  • the targets of the antibody drug include but are not limited to PD-1, PD-L1, cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), platelet-derived growth factor receptor ⁇ ( PDGFR- ⁇ ), vascular endothelial growth factor (VEGF), human epidermal growth factor receptor-2 (HER2), epidermal growth factor receptor (EGFR), ganglioside GD2, B cell surface protein CD20, B cell surface protein Any one or more of CD52, B cell surface protein CD38, B cell surface protein CD319, B cell surface protein CD30, and B cell surface protein CD19/CD3.
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
  • PDGFR- ⁇ platelet-derived growth factor receptor ⁇
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • HER2 human epidermal growth factor receptor-2
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • ganglioside GD2 B cell surface protein CD20, B cell surface protein Any one or more of
  • the antibody drug is an inhibitor of the interaction between the PD-1 receptor and its ligand PD-L1; in one embodiment of the present invention, the antibody drug It is a cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) inhibitor. In one embodiment of the present invention, the antibody drug is a platelet-derived growth factor receptor ⁇ (PDGFR- ⁇ ) inhibitor.
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
  • the antibody drug is a platelet-derived growth factor receptor ⁇ (PDGFR- ⁇ ) inhibitor.
  • the inhibitor of the interaction between PD-1 receptor and its ligand PD-L1 is to bind programmed death receptor 1 (PD-1) and/or inhibit PD-1 activity
  • PD-1 programmed death receptor 1
  • Antibodies or antigen-binding portions thereof, or antibodies or antigen-binding portions thereof that bind programmed death ligand 1 (PD-L1) and/or inhibit PD-L1 activity such as anti-PD-1 antibodies or anti-PD- L1 antibody.
  • the antibody or antigen-binding portion thereof is (a) an anti-PD-1 monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof, which specifically binds to human PD-1 and blocks the interaction of human PD-L1 with binding of human PD-1; or (b) an anti-PD-L1 monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof, which specifically binds to human PD-L1 and blocks the binding of human PD-L1 to human PD-1.
  • the anti-PD-1 or PD-L1 antibody is an anti-PD-1 or PD-L1 monoclonal antibody.
  • the anti-PD-1 or PD-L1 antibody is a human antibody or a murine antibody.
  • the anti-PD-1 antibody can be selected from Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Toripalizumab Monoclonal antibody (toripalimab, JS-001), sintilimab (IBI308, Sintilimab), camrelizumab (Camrelizumab), tislelizumab (BGB-A317), genolizumab (GB226) , any one or more of Livzon mAb (LZM009), HLX-10, BAT-1306, AK103 (HX008), AK104 (Akeso Bio), CS1003, SCT-I10A, F520, SG001, GLS-010 .
  • the anti-PD-L1 antibody can be selected from Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, KL-A 167, SHR-1316, BGB-333, JS003, STI-A1014 (ZKAB0011), KN035, MSB2311 , HLX-20, CS-1001 any one or more.
  • the anti-PD-1 antibody is toripalimab.
  • the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
  • the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody.
  • the anti-CTLA-4 antibody is an anti-CTLA-4 monoclonal antibody.
  • the anti-CTLA-4 antibody can be selected from Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN-1884, BMS-986249, BMS-986218, AK-104 , any one or more of IBI310.
  • the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab.
  • the platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-alpha) inhibitor is an anti-PDGFRalpha antibody.
  • the anti-PDGFR ⁇ antibody is an anti-PDGFR ⁇ monoclonal antibody.
  • the anti-PDGFR ⁇ antibody is Olaratumab.
  • the antibody drug may also include but not limited to Bevacizumab, Ramucirumab, Pertuzumab, Trastuzumab Trastuzumab, Cotuximab, Nimotuzumab, Panitumumab, Necitumumab, Dinutuximab, Rituximab ( Rituximab), Ibritumomab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Alemtuzumab, Daratumumab, Gemtuzumab, Errol Any one or more of Elotuzumab, Brentuximab, Inotuzumab Ozogamicin, and Blinatumomab.
  • examples of immunotherapeutic drugs include interferon (interferon ⁇ , interferon ⁇ -1b, interferon ⁇ -2b), interleukin, temsirolimus, everolimus One or more of (everolimus), ridaforolimus, and temsirolimus.
  • the second therapeutic agent when using the second therapeutic agent, those skilled in the art can adjust the content of the second therapeutic agent as needed.
  • the present invention also provides a use of the above pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations.
  • the pharmaceutically acceptable salt of voumetinib is the mesylate of voumetinib, ie voumetinib mesylate.
  • the pharmaceutical composition in the above use of the present invention, can be prepared in the form of tablets or capsules.
  • the content of the voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is 10mg-400mg , preferably the content can be 20mg-320mg.
  • a specific content for example, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, or 400mg.
  • it may be 20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg or 320 mg, more preferably 40 mg or 80 mg, most preferably 40 mg.
  • the content of voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is 80mg-400mg, such as 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg or 400mg.
  • it may be 80 mg, 160 mg, 240 mg or 320 mg, more preferably 80 mg, 160 mg or 240 mg, most preferably 240 mg.
  • the pharmaceutical composition is administered to the patient, so that the dose of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 80 mg-400 mg.
  • the dose of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 80 mg-400 mg.
  • a preferred dosage it can be 80mg, 160mg, 240mg or 320mg, more preferably 80mg, 160mg or 240mg, most preferably 240mg.
  • said dose is a daily dose.
  • the content of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition of the present invention refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total amount of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total amount of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total amount of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total amount of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total amount of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt refers to the content of the pharmaceutical composition taken by the patient when the pharmaceutical composition is given to the patient.
  • the total daily dosage of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt is not less than each unit The amount of fumetinib and its pharmaceutically acceptable salt in the preparation.
  • Those skilled in the art can calculate the daily dose of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt according to the total dosage of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt in each unit preparation. The total amount of preparations to be administered daily.
  • each tablet when voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in a tablet, and the amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in each unit preparation (each tablet) is 40 mg , when the total daily dose of Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 240 mg, the total number of preparations required for daily administration is 6 tablets.
  • the disease mediated by EGFR exon 20 insertion mutation is cancer, such as lung cancer, and further non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • cancer such as lung cancer, and further non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the disease mediated by EGFR exon 20 insertion mutation is locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer.
  • the disease mediated by EGFR exon 20 insertion mutation is newly diagnosed non-small cell lung cancer or previously treated non-small cell lung cancer.
  • primary treatment means that before receiving the treatment of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention, no other therapeutic agents (including but not limited to chemotherapy drugs, targeted anti-tumor drugs, etc.) have been used. , antibody drugs or immunotherapy drugs), or those who have not received systemic anti-tumor therapy before.
  • Treatment means that before receiving the treatment of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention, other therapeutic agents (including but not limited to chemotherapy drugs, targeted anti-tumor drugs, antibody drugs or Immunotherapy drugs), or the disease has progressed after previous systemic anti-tumor therapy.
  • patients may or may not have developed tolerance to other therapeutic agents.
  • the EGFR exon 20 insertion mutation is characterized as multiple amino acid insertion mutations in the 762-774 amino acid region of the EGFR protein, that is to say, the exon 20 insertion mutation site is the 762-774 amino acid region
  • the EGFR exon 20 insertion mutation is selected from at least one of the EGFR D770_N771insX mutation, EGFR V769_D770insX mutation, EGFR H773_V774insX mutation and EGFR P772_H773insX mutation, more preferably, the EGFR exon 20 insertion mutation is selected from From at least one of EGFR D770_N771insSVD, EGFR V769_D770insASV, EGFR H773_V774insNPH and EGFR D770_N771insNPG.
  • At least one second therapeutic agent can be further used.
  • the second therapeutic agent it can be selected from chemotherapy drugs, targeted anti-tumor drugs, antibody drugs and immunotherapy drugs.
  • the second therapeutic agent is the above-mentioned therapeutic agent of the present invention.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, wherein a therapeutically effective dose of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing diseases, wherein, for patients with positive EGFR exon 20 insertion mutations, therapeutically effective doses of voumetinib or pharmaceutically acceptable salts thereof are administered.
  • the present invention provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein a therapeutically effective dose of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to patients in need.
  • the present invention provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein the patients confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given therapeutically effective doses of vometinib or its pharmaceutically acceptable Accepted salt.
  • the present invention provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein for patients carrying EGFR exon 20 insertion mutations, a therapeutically effective dose of vometinib or its pharmaceutically acceptable Salt.
  • the present invention provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein the patients confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given therapeutically effective doses of vometinib or its pharmaceutically acceptable Accepted salt, the patient had not previously received systemic antineoplastic therapy.
  • the present invention provides a method for treating locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, wherein the patients confirmed to be positive for EGFR exon 20 insertion mutations are given therapeutically effective doses of vometinib or its pharmaceutically acceptable Accepted salt, the patient had previously received systemic antineoplastic therapy but the disease had progressed.
  • the dose of fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is given to the patient is 80mg-400mg.
  • it may be 80 mg, 160 mg, 240 mg or 320 mg, more preferably 80 mg, 160 mg or 240 mg, most preferably 240 mg.
  • said dose is a daily dose.
  • the frequency of administering voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the patient is once a day, twice a day or three times a day. Preferably once a day.
  • Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered on an empty stomach, preferably in the morning on an empty stomach.
  • Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to the patient.
  • voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in the form of tablets or capsules.
  • voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient in the form of each unit preparation.
  • the total dose of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is within the above range.
  • the content of the voumetinib or its pharmaceutically acceptable salt is 10mg-400mg, preferably the content can be 20mg-320mg.
  • a specific content for example, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg , 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg or 400mg.
  • it may be 20 mg,
  • the total daily dose of vometinib or its pharmaceutically acceptable salt is not less than the equivalent of vometinib in each unit preparation. amount of pharmaceutically acceptable salt.
  • Those skilled in the art can calculate the daily dose of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt according to the total dosage of Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt in each unit preparation. The total amount of preparations to be administered daily.
  • each tablet when voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in a tablet, and the amount of voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in each unit preparation (each tablet) is 40 mg , when the total daily dose of Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 240 mg, the total number of preparations required for daily administration is 6 tablets.
  • At least one second therapeutic agent may be further administered to the patient.
  • the second therapeutic agent it can be selected from chemotherapy drugs, targeted anti-tumor drugs, antibody drugs and immunotherapy drugs.
  • the second therapeutic agent is the above-mentioned therapeutic agent of the present invention.
  • the disease is cancer, such as lung cancer, and further may be non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Fumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient before or after tumor surgical resection.
  • the disease is locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer.
  • the disease is newly diagnosed non-small cell lung cancer or previously treated non-small cell lung cancer.
  • the EGFR exon 20 insertion mutation is characterized by multiple amino acid insertion mutations in the 762-774 amino acid region of the EGFR protein, that is to say, the exon 20 mutation site is the 762-744 amino acid region
  • the EGFR exon 20 insertion mutation is selected from at least one of the EGFR D770_N771insX mutation, EGFR V769_D770insX mutation, EGFR H773_V774insX mutation and EGFR P772_H773insX mutation, more preferably, the EGFR exon 20 insertion mutation is selected from At least one of EGFR D770_N771insSVD, EGFR V769_D770insASV, EGFR H773_V774insNPH, and EGFR D770_N771insNPG.
  • the patient is a human patient.
  • the age of the patient is 18-75 years old.
  • the patient has been diagnosed as primary non-small cell lung cancer ( NSCLC) with predominantly non-squamous histology.
  • NSCLC primary non-small cell lung cancer
  • the disease progresses in imaging.
  • the patient suffers from locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, and the last systemic antimicrobial therapy before starting to receive voumetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof Radiological or pathological disease progression was confirmed during or after tumor treatment.
  • the patient suffers from locally advanced non-small cell lung cancer or metastatic non-small cell lung cancer, and has not received systemic antitumor therapy before starting to receive treatment with vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof treat.
  • the patient has at least one measurable lesion before starting treatment with vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the laboratory test shows that the patient has sufficient organ function.
  • the patient carries out ECOG PS (Eastern United States Cooperative Oncology Group Physical Status) score before starting to accept Fumetinib or its pharmaceutically acceptable salt treatment, preferably, the score of ECOG PS is 0-1.
  • ECOG PS Eastern United States Cooperative Oncology Group Physical Status
  • the above-mentioned treatment method of the present invention has acceptable safety.
  • the above-mentioned treatment method of the present invention can achieve partial remission (PR) curative effect.
  • the above-mentioned treatment method of the present invention can achieve the curative effect of stable disease (SD).
  • the above-mentioned treatment method of the present invention can shrink the tumor in the target lesion.
  • the tumor in the target lesion shrinks when assessed by tumor imaging examinations, such as computed tomography (CT) and/or magnetic resonance imaging (MRI).
  • CT computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • Fig. 1 Tumor volume change curve in Test Example 3.
  • PR partial response
  • SD stable condition
  • DCR disease control rate
  • DOR duration of response
  • DepOR depth of response
  • PFS progression-free survival
  • OS overall survival
  • CNS ORR intracranial objective response rate
  • CTCAE poor Event Common Terminology Standard
  • RECIST1.1 Solid Tumor Response Evaluation Criteria 1.1
  • ctDNA Circulating Tumor DNA
  • NYHA New York Heart Association.
  • Fumetinib 40mg contain Fumetinib 40mg.
  • Prescription process sieve the excipients and raw materials for pretreatment and mix them evenly, add an appropriate amount of polyethylene glycol 4000 for wet granulation, sieve the wet granules, dry the wet granules, sieve the granules, add colloidal dioxide Silicone and sodium stearyl fumarate are uniformly mixed and compressed into tablets to obtain tablets.
  • Test Example 1 Proliferation inhibitory activity against human skin cancer A431 (wild-type EGFR) adherent cells
  • the inhibitory activity of the compound (furmetinib mesylate) on the proliferation of human skin cancer A431 adherent cells expressing wild-type EGFR protein was determined by the sulforhodamine B method (SRB method).
  • Cell source A431 cells were purchased from Shanghai Dior Biotechnology Co., Ltd.
  • A431 cells were cultured in complete DMEM medium containing 10% fetal bovine serum. Take the A431 cells in the logarithmic growth phase, inoculate them in a 96-well plate at a cell density of 5000 cells/135 ⁇ l complete medium/well, and culture them in a constant temperature incubator at 37°C containing 5% CO 2 for 24 hours to ensure that the cells Fully adhered to the wall.
  • the compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) in advance to prepare a 10 mM stock solution, and then the compound was diluted with DMSO and complete medium in sequence.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the remaining non-growth control group was cultured immediately, and the other 96-well plates were cultured in a constant temperature incubator containing 5% CO 2 at 37° C. for 72 hours before the culture was terminated.
  • the method of terminating the culture is as follows: add 50 ⁇ l pre-cooled (4°C) 50% trichloroacetic acid aqueous solution to each well, place and fix at 4°C for 1 hour, wash with purified water at least 5 times, and dry naturally in the air or in an oven at 60°C.
  • Cell proliferation inhibition rate [(OD 72 hours negative control group -OD 72 hours administration compound group )/(OD 72 hours negative control group -OD no growth control group )] ⁇ 100%.
  • Test Example 2 Proliferation inhibitory activity on Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD, Ba/F3 EGFR V769_D770insASV, Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH stably transferred cells
  • CellTiter Glo method was used to determine the stable expression of EGFR exon 20 inserted Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD, Ba/F3 EGFR V769_D770insASV, Ba/F3 on mouse primary B cells Ba/F3 in vitro by the compound (furometinib mesylate) Proliferation inhibitory activity of EGFR H773_V774insNPH cells.
  • Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD, Ba/F3 EGFR V769_D770insASV, Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH cells were cultured in RPMI1640 complete medium containing 10% fetal bovine serum.
  • Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD, Ba/F3 EGFR V769_D770insASV, Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH cells in the logarithmic growth phase were seeded in a 384-well plate at a cell density of 2000 cells/50 ⁇ l complete medium/well and placed in a 37-well plate.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Tecan HP D300 Tecan HP D300 to add compounds to make the final concentrations 2500, 625, 156.25, 39.06, 9.77, 2.44, 0.61, 0.15, 0.04nM, and set up two duplicate holes for each compound concentration, and A cell-free medium control group and a 0.2% DMSO cell control group were set up.
  • Cell proliferation inhibition rate (Max-Sample)/(Max-Min) ⁇ 100% ((maximum concentration-sample reading)/(maximum concentration-minimum concentration) ⁇ 100%).
  • fometinib mesylate had good growth inhibitory activity on Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD, Ba/F3 EGFR V769_D770insASV, Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH stable cells.
  • Test Example 3 Test Fometinib Mesylate in Antitumor effect in lung cancer LU0387 tumor model
  • This experiment is used to evaluate and test fometinib mesylate in Antitumor effect of lung cancer LU0387 (with EGFR H773_V774insNPH mutation) subcutaneous xenograft in BALB/c female nude mouse animal model.
  • mice BALB/c Nude mice, female, 7-8 weeks (the age of mice at the time of tumor cell inoculation), weighing 18.1-24.7g, purchased from Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd.
  • Animal modeling and random grouping from Tumor tissues were harvested from lung cancer xenograft model LU0387 tumor-bearing mice, cut into tumor masses with a diameter of 2-3 mm, and inoculated subcutaneously at the right anterior scapula of Balb/c nude mice.
  • the date of inoculation was June 16, 2020. When the average volume of the tumor was 197.56 mm3, they were randomly divided into groups according to the size of the tumor.
  • the grouping date was July 15, 2020, which was the 29th day after tumor transfer. The day of grouping was defined as day 0.
  • mice subcutaneous inoculation of BALB/c nude mice
  • the model LU0387 tumor mass was used to establish a subcutaneous transplanted tumor model of human lung cancer.
  • the test was divided into 20mg/kg, 30mg/kg, 50mg/kg and vehicle groups of fometinib mesylate, 8 animals in each group, administered orally, and the volume of administration was 10uL/g, and the vehicle group was administered etc.
  • the amount of vehicle was administered once a day for three weeks.
  • the tumor size of the mice was measured twice a week to observe whether there was any toxic reaction. Efficacy was evaluated based on relative tumor inhibition rate (TGI).
  • TGI tumor inhibition rate
  • T i the average tumor volume corresponding to the days of analysis in the experimental group
  • T 0 the average tumor volume corresponding to the day of the experimental group
  • V i the average tumor volume corresponding to the days of analysis in the vehicle group
  • V 0 the average tumor volume corresponding to the day of the vehicle group volume.
  • furometinib mesylate has good antitumor effect on non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20ins mutation; Tinib has a superior anti-tumor effect on newly treated or treated NSCLC with EGFR exon 20ins mutation.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • 160mg-240mg dose of long-term administration the observed safety events are mainly gastrointestinal tract, skin adverse reactions, liver and kidney related laboratory abnormalities; no other special adverse events (AE) types were observed; AEs were mild in severity, Most of them are CTCAE 1-2 level. Clinical trials have shown that long-term administration of a dose of 160mg-240mg has good safety.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an optional pharmaceutically acceptable carrier, the pharmaceutical composition is used for the preparation of therapeutic and/or prophylactic Drug use for diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations, wherein a therapeutically effective amount of vometinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent therapeutic effects on diseases mediated by EGFR exon 20 insertion mutations (such as non-small cell lung cancer (NSCLC)), has little side effects and excellent safety.
  • NSCLC non-small cell lung cancer

Abstract

本发明提供一种含有治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物，所述药物组合物用于制备治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的药物的用途。本发明的药物组合物对于由EGFR外显子20***突变介导的疾病(例如非小细胞肺癌(NSCLC))表现出优异的治疗效果，并且副作用小，安全性优异。

Description

药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种含有治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物用于制备治疗和/或预防由表皮生长因子受体外显子20***(EGFR Exon 20Ins)突变(以下，有时也称为EGFR外显子20***突变)介导的疾病的药物的用途。本发明还提供治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的方法，其中给予患者治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
背景技术
在世界范围内，肺癌一直是发病率和死亡率最高且严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，2018年全球176万人死于肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80-85％。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC中研究最广泛的靶点；EGFR突变在西方和亚洲NSCLC患者中分别占17％和50％。在EGFR基因突变中，常见敏感突变为19外显子缺失和21外显子的点突变(L858R)，占所有EGFR突变的85％-90％。EGFR外显子20***突变(EGFR Exon 20Ins)为EGFR突变中的另一大类突变，约占所有EGFR突变类型的1-10％，占全部NSCLC患者的1-2％。这些***突变是异质的，且发生在762和774之间的多个氨基酸位置，导致***1-7个氨基酸，其中部分为局部复制。迄今为止，已发现122种EGFR外显子20***突变，最常见的亚型是D770-N771insX突变(25.5％)、V769-D770insX突变(24.6％)和H773-V774insX突变(22.6％)。
多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对EGFR敏感突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFR T790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但一代或二代EGFR-TKI对EGFR外显子20***突变治疗基本无效。另外，与典型的EGFR敏感突变、T790M耐药突变不同，EGFR外显子20***突变对FDA批准的所有EGFR-TKI(包括奥希替尼)的应答均较差。
针对EGFR外显子20***突变的EGFR抑制剂目前也已进入临床开发阶段，如波奇替尼、TAK-788(Mobocertinib)等，在临床试验中显示出潜在疗效。尽管这些药物显示了一定的疗效，但疗效有限，这提示在EGFR外显子20***突变疗效提升方面有待更多的研究探索。目前全球尚无针对EGFR外显子20***突变的小分子靶向药物被批准，因此存在巨大临床需求。
在本申请人的专利CN105315259B中记载下式(I)所示的N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺(也称作“伏美替尼”)，在本申请人的专利CN107163026B中记载了下式(I)化合物的甲磺酸盐(也称作“甲磺酸伏美替尼”)，甲磺酸伏美替尼作为第三代EGFR-TKI抑制剂已经商业化，主要用于治疗由EGFR敏感突变、T790M耐药突变介导的疾病。甲磺酸伏美替尼的I期爬坡试验已经证实了甲磺酸伏美替尼在20mg-240mg剂量水平下，每日口服1次，耐受性和安全性良好，受试者发生的不良事件均为轻度或中度，未出现剂量限制性毒性，未出现与剂量相关的毒性反应；II b期临床试验已经证实了80mg日剂量口服给药甲磺酸伏美替尼时，对治疗后进展的EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者具有较好的抗肿瘤作用，能缓解或稳定疾病的进程。
Figure PCTCN2021117692-appb-000001
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供伏美替尼或其药学上可接受的盐的用途。
在一些实施方式中，伏美替尼或其药学上可接受的盐作为活性化合物可以有效地抑制EGFR外显子20***突变，从而，伏美替尼或其药学上可接受的盐可以用于治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病。
在一些实施方式中，通过以一定剂量使用伏美替尼或其药学上可 接受的盐作为活性化合物，可以治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病，特别是非小细胞肺癌，并且治疗和/或预防所伴随的副反应小，安全性优异。
更具体而言，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
本发明还提供一种上述本发明的药物组合物用于制备治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的药物中的用途。
本发明的上述组合物还可以制备成片剂或胶囊的制剂形式。在每一单位制剂形式中，含有10mg-400mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
将本发明的药物组合物用于治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病时，需要使伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量为80mg-400mg。此时，通过调节上述片剂或胶囊的数量，可以容易地调节伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量。
本发明还提供一种治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的方法，其中，对于患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明的上述治疗方法中，需要使伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量为80mg-400mg。
本发明还提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其中，对于EGFR 20外显子***突变阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于需要的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR 20外显子***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于携带EGFR 20外显子***突变的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞 肺癌的方法，其中对于EGFR 20外显子***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往未接受过***性抗肿瘤治疗。
本发明还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR 20外显子***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往接受过***性抗肿瘤治疗后但疾病有所进展。
发明效果
本发明中，伏美替尼或其药学上可接受的盐、或者包含伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物对于EGFR外显子20***突变，表现出优异的抑制活性，并且，通过临床试验表明，本发明的伏美替尼或其药学上可接受的盐、或者包含伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物对于由EGFR外显子20***突变介导的疾病(例如非小细胞肺癌(NSCLC))表现出优异的治疗效果。
另外，采用本发明的伏美替尼或其药学上可接受的盐、或者包含伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病时，副作用小，安全性优异。
本发明的药物组合物通过以特定的量含有伏美替尼或其药学上可接受的盐，可以制成尺寸适当、有效成分含量适当的制剂。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。
在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中。
伏美替尼为现有技术中已知的化合物，特别是在本申请人的专利CN105315259B中记载，其化学名称为：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；结构式为下式(I)所示的化合物。
Figure PCTCN2021117692-appb-000002
本发明中，用于治疗疾病的活性成分实际上是伏美替尼或其药学上可接受的盐。因此，本发明中，伏美替尼或其药学上可接受的盐可以以单独的形式使用，还可以以包含在组合物之中的形式使用，此时，该组合物可以根据需要任选地包含药学上可接受的载体。
本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
“药学上可以接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人体使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性，在本发明中，该载体也称为“辅料”。“相容性”在此指的是组合物中各组分能与本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素其及衍生物、醋酸纤维素及其衍生物、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁/钙、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等，但不限于此。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域众所周知的方法来制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等。
本发明的药物组合物可以制成片剂或胶囊的形式，在这些制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可以接受的载体混 合，在本发明中，该载体也称为“辅料”，所述药学上可以接受的载体包括但不限于：(a)填料或增溶剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、胶态二氧化硅、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙；(b)粘合剂，例如，羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、蔗糖和***胶、玉米淀粉；(c)保湿剂，例如，甘油等；(d)崩解剂，例如，交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、微晶纤维素、马铃薯淀粉或木薯淀粉或玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠、离子交换树脂等；(e)吸收促进剂，例如，季胺化合物、阴离子或非离子表面活性剂、环糊精等；(f)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(g)吸附剂，例如，高岭土、胶态二氧化硅、离子交换树脂等；和(h)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化植物油等，或其混合物。所述胶囊、片剂中还可包含缓冲剂。片剂和胶囊剂，可采用包衣或壳材例如肠溶衣或其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。
术语“药学上可接受的盐”是伏美替尼与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与伏美替尼接触的方式获得碱加成盐。代表性碱加成盐包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH 3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。另外，还可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与伏美替尼接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸式盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸的盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
本发明中，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药理学活性剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于患者的 年龄、体重和病症情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明中，“活性成分”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本发明中，“患者”、“个体”或“对象”包括人、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、灵长目动物、类人猿(如猴或无尾猿)、猴(如狨猴、狒狒)、无尾猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)。在一些实施方案中，“患者”为人。
本发明中，“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
本发明中，“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在本发明的一个实施方式中，伏美替尼的药学上可接受的盐为伏美替尼的甲磺酸盐，即甲磺酸伏美替尼。
在本发明的一个实施方式中，本发明的药物组合物可以制备成片剂形式或者胶囊形式。
在本发明的一个实施方式中，在上述每一单位片剂或每一单位胶囊中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，优选为所述含量可以为20mg-320mg。作为具体的含量，例如可以为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的具体含量，可以为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为40mg或80mg，最优选为40mg。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物中，伏美替尼或其 药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的含量，可以为80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为80mg、160mg或240mg，最优选为240mg。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病时，对于患者给予所述组合物，使得伏美替尼或其药学上可接受的盐的剂量为80mg-400mg。作为具体的剂量，例如可以为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的剂量，可以为80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为80mg、160mg或240mg，最优选为240mg。在本发明的一个实施方式中，所述剂量为每日剂量。
换言之，本发明中，本发明的药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量是指该药物组合物被给予患者时，患者所服用的药物组合物中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的总量。例如，当药物组合物可以制备成片剂形式或者胶囊形式时，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量是指，该片剂或胶囊被给药时，所有片剂或胶囊中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的总量。
本领域技术人员可以理解的是，当对患者给予药物组合物时，伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量不低于每一单位制剂中伏美替尼其药学上可接受的盐的量。本领域技术人员可以根据伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量和每一单位制剂中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的量，来计算每日所需给药的总的制剂数量。例如，当伏美替尼或其药学上可接受的盐被包含在片剂中、且每一单位制剂(每一片剂)中伏美替尼或其药学上可接受的盐的量为40mg时，当伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量为240mg时，每日所需给药的总的制剂数量为6片。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病时，每日给药1次、2次或者3次。优选为每日1次。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物中可以进一步包含至少一种第二治疗剂。作为所述第二治疗剂，其可以选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
在本发明的一个实施方式中，作为所述化疗药物，可以列举铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、乐铂(Lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、米铂、沙铂)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、替吉奥)、喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、紫杉类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine))、蒽环类(表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼)、抗生素类、鬼臼类、抗代谢类抗肿瘤药物、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、脂质体阿霉素、放线菌素D(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林(plinabulin)、Sapacitabine、曲奥舒凡(treosulfan)、153Sm-EDTMP、和encequidar中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，所述第二治疗剂是铂类药物中的一种或几种，所述铂类药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、米铂、乐铂等。
在本发明的一个实施方式中，所述化疗药物选自依托泊苷、伊立替康、顺铂、卡铂、乐铂、奈达铂、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西、替吉奥的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，作为所述靶向抗肿瘤药物，可以列举蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨 酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP，poly ADP-ribose polymerase)抑制剂，所述抑制剂针对的靶点包括但不限于Fascin-1蛋白、HDAC(组蛋白去乙酰化酶)、蛋白酶体(Proteasome)、CD38、SLAMF7(CS1/CD319/CRACC)、RANKL、EGFR(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(ALK)、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、BRAF基因、P13K信号通路、DDR2(盘状死亡受体2)基因、FGFR1(成纤维生长因子受体1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、KRAS基因；所述靶向抗肿瘤药物的靶点还包括COX-2(环氧酶-2)、APE1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、CXCR-4(趋化因子受体-4)、MMP(基质金属蛋白酶)、IGF-1R(***受体)、Ezrin、PEDF(色素上皮衍生因子)、AS、ES、OPG(骨保护因子)、Src、IFN、ALCAM(白细胞伊布活化黏附因子)、HSP、JIP1、GSK-3化(糖原合成激酶3糖)、CyclinD1(细胞周期调节蛋白)、CDK4(细胞周期素依赖性激酶)、TIMP1(组织金属蛋白酶抑制物)、THBS3、PTHR1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、TEM7(人肿瘤血管内皮标志物7)、COPS3、组织蛋白酶K。可以列举的靶向抗肿瘤药物包括但不限于伊马替尼(Imatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、曲贝替定(Trabectedin)、瑞格非尼(Regorafenib)、西地尼布(Cediranib)、硼替佐米(Bortezomib)、帕比司他(Panobinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、吉非替尼(Gefitinib)、达可替尼(Dacomitinib)、阿美替尼(Almonertinib)、奥希替尼(Osimertinib)、奥美替尼、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那 替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、安罗替尼(Anlotinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、帕博西尼(palbociclib)、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的靶向抗肿瘤药物为索拉非尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、安罗替尼(Anlotinib)、尼达尼布中的一种或者多种。
在本发明的一个实施方式中，所述第二治疗剂为抗体药物。其中，所述抗体药物针对的靶点包括但不限于PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、血小板衍生 生长因子受体α(PDGFR-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、神经节苷脂GD2、B细胞表面蛋白CD20、B细胞表面蛋白CD52、B细胞表面蛋白CD38、B细胞表面蛋白CD319、B细胞表面蛋白CD30、B细胞表面蛋白CD19/CD3中的任意一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，所述的抗体药物为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂；在本发明的一个实施方式中，所述的抗体药物为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制剂。在本发明的一个实施方式中，所述的抗体药物为血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂。
在本发明的一个实施方式中，PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，或者，是结合程序性死亡配体1(PD-L1)和/或抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分，例如是抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体。在本发明的一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分是(a)抗PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合；或(b)抗PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-1或PD-L1抗体为人源性抗体或鼠源性抗体。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-1抗体可以选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab，JS-001)、信迪利单抗(IBI308、Sintilimab)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-L1抗体可以选自Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A 167、SHR-1316、BGB-333、 JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
在本发明的一个实施方式中，所述抗PD-1抗体为帕博利珠单抗。
在本发明的一个实施方式中，所述细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制剂是抗CTLA-4抗体。在本发明的一个实施方式中，所述的抗CTLA-4抗体是抗CTLA-4单克隆抗体。
在本发明的一个实施方式中，所述抗CTLA-4抗体可以选自伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂是抗-PDGFRα抗体。在本发明的一个实施方式中，所述的抗-PDGFRα抗体是抗-PDGFRα单克隆抗体。
在本发明的一个实施方式中，所述抗-PDGFRα抗体为奥拉单抗(Olaratumab)。
在本发明的一个实施方式中，所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzmab)、西妥昔单抗(Cotuximab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、Dinutuximab、利妥昔单抗(Rituximab)、替依莫单抗(Ibritumomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Obinutuzumab、阿仑单抗(Alemtuzumab)、达雷木单抗(Daratumumab)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、本妥昔单抗(Brentuximab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)中的任意一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，作为免疫治疗药物，可以列举干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b)、白介素、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，使用第二治疗剂时，本领域技术人 员可以根据需要调节该第二治疗剂的含量。
本发明还提供一种上述药物组合物在制备治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，伏美替尼的药学上可接受的盐为伏美替尼的甲磺酸盐，即甲磺酸伏美替尼。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，药物组合物可以制备成片剂形式或者胶囊形式。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，在上述每一单位片剂或每一单位胶囊中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，优选为所述含量可以为20mg-320mg。作为具体的含量，例如可以为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的具体含量，可以为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为40mg或80mg，最优选为40mg。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，所述药物组合物中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的含量，可以为80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为80mg、160mg或240mg，最优选为240mg。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，对于患者给予所述药物组合物，使得伏美替尼或其药学上可接受的盐的剂量为80mg-400mg。作为具体的剂量，例如可以为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的 剂量，可以为80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为80mg、160mg或240mg，最优选为240mg。在本发明的一个实施方式中，所述剂量为每日剂量。
换言之，本发明的上述用途中，本发明的药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量是指该药物组合物被给予患者时，患者所服用的药物组合物中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的总量。例如，当药物组合物可以制备成片剂形式或者胶囊形式时，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量是指，该片剂或胶囊被给药时，所有片剂或所有胶囊中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的总量。
本领域技术人员可以理解的是，本发明的上述用途中，当对患者给予药物组合物时，伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量不低于每一单位制剂中伏美替尼其药学上可接受的盐的量。本领域技术人员可以根据伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量和每一单位制剂中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的量，来计算每日所需给药的总的制剂数量。例如，当伏美替尼或其药学上可接受的盐被包含在片剂中、且每一单位制剂(每一片剂)中伏美替尼或其药学上可接受的盐的量为40mg时，当伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量为240mg时，每日所需给药的总的制剂数量为6片。
在本发明的一个实施方式中，由EGFR外显子20***突变介导的疾病为癌症，例如为肺癌，进一步可以为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在本发明的一个实施方式中，由EGFR外显子20***突变介导的疾病为局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
在本发明的一个实施方式中，由EGFR外显子20***突变介导的疾病为初治非小细胞肺癌或经治非小细胞肺癌。
本发明中，“初治”是指，在接受本发明的伏美替尼或其药学上可接受的盐的治疗之前，未采用其他治疗剂(包括但不限于化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物或免疫治疗药物)治疗过的情况，也可以是指既往未接受过***性抗肿瘤治疗的情况。“经治”是指，在接受本发明的伏美替尼或其药学上可接受的盐的治疗之前，已经采用其他治疗剂(包括但不限于化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物或免疫治疗药物)治疗过的情况，也可以是既往接受过***性抗肿瘤治疗后但疾病 有所进展的情况。在“经治”的情况下，患者可能对其他治疗剂已产生耐受性，或者未产生耐药性。
在本发明的一个实施方式中，EGFR外显子20***突变表征为在EGFR蛋白762-774氨基酸区域的多个氨基酸***突变，也就是说外显子20***突变位点就是762-774氨基酸区域，优选地，EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insX突变、EGFR V769_D770insX突变、EGFR H773_V774insX突变和EGFR P772_H773ins X突变中的至少一种，更为优选地，EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insSVD、EGFR V769_D770insASV、EGFR H773_V774insNPH和EGFR D770_N771insNPG中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，本发明的上述用途中，可以进一步使用至少一种第二治疗剂。在本发明的上述用途中，作为所述第二治疗剂，其可以选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
在本发明的上述用途中，所述第二治疗剂为本发明上述的治疗剂。
本发明提供一种治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的方法，其中对于患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其中，对于EGFR外显子20***突变阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于需要的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于携带EGFR外显子20***突变的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予 治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往未接受过***性抗肿瘤治疗。
本发明提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往接受过***性抗肿瘤治疗后但疾病有所进展。
在本发明的上述治疗方法中，对于患者给予伏美替尼或其药学上可接受的盐的剂量为80mg-400mg。作为具体的剂量，例如可以为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的剂量，可以为80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为80mg、160mg或240mg，最优选为240mg。在本发明的一个实施方式中，所述剂量为每日剂量。
在本发明的上述治疗方法中，对于患者给予伏美替尼或其药学上可接受的盐的频率为每日一次、每日两次或每日三次。优选为每日一次。
在本发明的上述治疗方法中，对于患者，在空腹时给予伏美替尼或其药学上可接受的盐，优选在早上空腹给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的上述治疗方法中，对于患者，口服给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的上述治疗方法中，以片剂或胶囊的形式给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的上述治疗方法中，以每一单位制剂的形式对患者给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。通过调节单位制剂的数量，使得伏美替尼或其药学上可接受的盐的总剂量在上述范围。
在本发明的上述治疗方法中，每一单位制剂中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，优选为所述含量可以为20mg-320mg。作为具体的含量，例如可以为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120 mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。作为优选的具体含量，可以为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg，更优选为40mg或80mg，最优选为40mg。
本领域技术人员可以理解的是，当对患者给予药物组合物时，伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量不低于每一单位制剂中伏美替尼其药学上可接受的盐的量。本领域技术人员可以根据伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量和每一单位制剂中的伏美替尼或其药学上可接受的盐的量，来计算每日所需给药的总的制剂数量。例如，当伏美替尼或其药学上可接受的盐被包含在片剂中、且每一单位制剂(每一片剂)中伏美替尼或其药学上可接受的盐的量为40mg时，当伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日给药总剂量为240mg时，每日所需给药的总的制剂数量为6片。
在本发明的上述治疗方法中，可以对患者进一步给予至少一种第二治疗剂。在本发明的上述治疗方法中，作为所述第二治疗剂，其可以选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
在本发明的上述治疗方法中，所述第二治疗剂为本发明上述的治疗剂。
在本发明的上述治疗方法中，所述疾病为癌症，例如为肺癌，进一步可以为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在本发明的上述治疗方法中，在患者经受肿瘤手术切除之前，或者经受肿瘤手术切除之后，给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的上述治疗方法中，所述疾病为局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
在本发明的上述治疗方法中，所述疾病为初治非小细胞肺癌或经治非小细胞肺癌。
在本发明的上述治疗方法中，EGFR外显子20***突变表征为在EGFR蛋白762-774氨基酸区域的多个氨基酸***突变，也就是说外显子20突变位点就是762-744氨基酸区域，优选地，EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insX突变、EGFR V769_D770insX 突变、EGFR H773_V774insX突变和EGFR P772_H773ins X突变中的至少一种，更为优选地，EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insSVD、EGFR V769_D770insASV、EGFR H773_V774insNPH和EGFR D770_N771insNPG中的至少一种。
在本发明的上述治疗方法中，所述患者为人类患者。
在本发明的上述治疗方法中，所述患者的年龄为18-75岁。
在本发明的上述治疗方法中，所述患者在接受伏美替尼或其药学上可接受的盐的治疗之前，在组织学上或者细胞病理学上已经确诊为原发性非小细胞肺癌(NSCLC)、并且主型为非鳞状细胞组织形态。
在本发明的上述治疗方法中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前的最后一次抗肿瘤治疗后，在影像学上疾病出现进展。
在本发明的上述治疗方法中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前，通过实验室测试证明EGFR外显子20***突变呈阳性。
在本发明的上述治疗方法中，患者患有局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌，并且在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前的最后一次***性抗肿瘤治疗期间或之后被证实有影像学或病理学疾病进展。
在本发明的上述治疗方法中，患者患有局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌，在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前没有接受过***性抗肿瘤治疗。
在本发明的上述治疗方法中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，至少有一个可测量的病灶。
在本发明的上述治疗方法中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，实验室检查显示患者有足够的器官功能。
在本发明的上述治疗方法中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，进行ECOG PS(美国东部肿瘤协作组体力状态)评分，优选的，ECOG PS的评分为0-1。
本发明的上述治疗方法具有可接受的安全性。
本发明的上述治疗方法可达到部分缓解(PR)的疗效。
本发明的上述治疗方法可达到病情稳定(SD)的疗效。
本发明的上述治疗方法可使目标病灶中的肿瘤缩小。
本发明的上述治疗方法中，通过肿瘤影像学检查(例如计算机断层扫描(CT)和/或磁共振成像(MRI))评估时，目标病灶中的肿瘤缩小。
附图说明
图1.测试实施例3中的肿瘤体积变化曲线。
实施例
缩写解释
PR：部分缓解；SD：病情稳定；
Figure PCTCN2021117692-appb-000003
初治；treated：经治；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；DepOR：缓解深度；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；CNS ORR：颅内客观缓解率；CTCAE：不良事件常用术语标准；RECIST1.1：实体瘤疗效反应评价标准1.1；ctDNA：循环肿瘤DNA；NYHA：纽约心脏病协会。
I.制备实施例
甲磺酸伏美替尼40mg规格片剂的制备
处方：甲磺酸伏美替尼46.76mg、微晶纤维素44.73mg、乳糖68.2mg、交联羧甲基纤维素钠13mg、聚乙二醇400017.8mg、胶态二氧化硅10.9mg、硬脂富马酸钠2.7mg、氯化钠8.67mg。其中，含有伏美替尼40mg。
处方工艺：将辅料与原料药过筛进行预处理后混合均匀，加入适量的聚乙二醇4000湿法制粒，过筛湿整粒，湿颗粒烘干，过筛整粒，加入胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠混合均匀后压片得到片剂。
II.活性实施例
1.细胞活性
测试实施例1：对人皮肤癌A431(野生型EGFR)贴壁细胞的增殖抑制活性
通过磺酰罗丹明B法(SRB法)测定化合物(甲磺酸伏美替尼)在体外对表达野生型EGFR蛋白的人皮肤癌A431贴壁细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：A431细胞购自上海迪奥生物科技有限公司。
A431细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM完全培养基中。取处 于对数生长期的A431细胞，按5000细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时确保细胞完全贴壁。将化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，取其中一块单独作为无生长对照组(0小时细胞无生长的培养基对照组)；其他96孔板则每孔加入15μl的不同浓度化合物，使其终浓度为2500、625、156.25、39.06、9.77、2.44、0.61、0.15、0.04、0.01nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞、未加化合物的培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。
留出的无生长对照组即刻终止培养，其他的96孔板继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养72小时再终止培养。终止培养方法如下：每孔加入50μl预冷(4℃)的50％三氯乙酸水溶液，4℃放置固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。
用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/ml的SRB溶液，每孔加入100μl，室温染色1小时，弃上清，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μl的10mM的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(Tris-HCl溶液)溶解，在510nm波长处测光密度值(OD值)，并进行数据整理计算细胞增殖抑制率。
细胞增殖抑制率＝[(OD 72小时阴性对照组-OD 72小时给药化合物组)/(OD 72小时阴性对照组-OD 无生长对照组)]×100％。
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表1。
表1
Figure PCTCN2021117692-appb-000004
测试实施例2：对Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH稳转细胞的增殖抑制活性
通过CellTiter Glo法测定化合物(甲磺酸伏美替尼)在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达EGFR外显子20***的Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH细胞购自上海药明康德新药开发有限公司
Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期的Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH细胞，按2000细胞/50μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在384孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时。将化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的384孔板，使用Tecan HP D300加入化合物，使其终浓度为2500、625、156.25、39.06、9.77、2.44、0.61、0.15、0.04nM，每个化合物浓度设置两个复孔，并设无细胞培养基对照组、加入0.2％的DMSO细胞对照组。
放入37℃、5％CO 2中继续培养72h后，每孔加入25μl CellTiter-Glo试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega，货号G7573)，1000rpm震荡30s，室温孵育10min等荧光发光强度稳定，酶标仪测定荧光发光强度。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率。
细胞增殖抑制率＝(Max-Sample)/(Max-Min)×100％((最大浓度-样品读数)/(最大浓度-最小浓度)×100％)。
使用XL-fit 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表2。
表2
稳转细胞 甲磺酸伏美替尼IC 50(nM)
Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD 11
Ba/F3 EGFR V769_D770insASV 14
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH 20
结果表明，甲磺酸伏美替尼对Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH稳转细胞具有良好的增殖抑制活性。
2.动物体内实验
测试实施例3：测试甲磺酸伏美替尼在
Figure PCTCN2021117692-appb-000005
肺癌LU0387肿瘤模型中的抗肿瘤作用
本实验用于评价测试甲磺酸伏美替尼在
Figure PCTCN2021117692-appb-000006
肺癌LU0387(具有EGFR H773_V774insNPH突变)皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验动物：BALB/c Nude小鼠，雌性，7-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重18.1-24.7g，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
动物造模及随机分组：从
Figure PCTCN2021117692-appb-000007
肺癌异种移植模型LU0387荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块接种于Balb/c裸小鼠右前肩胛处皮下，接种日期为2020年6月16日。待肿瘤平均体积197.56mm3时，根据肿瘤大小随机分组，分组日期为2020年7月15日，即肿瘤转接后第29天。分组当天定义为第0天。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种
Figure PCTCN2021117692-appb-000008
模型LU0387瘤块，建立人肺癌皮下移植肿瘤模型。试验分为甲磺酸伏美替尼20mg/kg组、30mg/kg组和50mg/kg组及溶媒组，每组8只，口服给药，给药体积均为10uL/g，溶媒组给予等量溶媒，每天给药1次，给药三周。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。根据相对肿瘤抑制率(TGI)进行疗效评价。
肿瘤体积(Tumor Volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
相对肿瘤抑制率(TGI)：肿瘤抑制率(Tumor growth inhibition，TGI) 是肿瘤对于治疗的反应的指标之一：公式：TGI(％)＝(1-(T i-T 0)/(V i-V 0))×100％，
T i：实验组分析天数对应的平均肿瘤体积；T 0：实验组分组当天对应的平均肿瘤体积；V i：溶媒组分析天数对应的平均肿瘤体积；V 0：溶媒组分组当天对应的平均肿瘤体积。
三个实验组和一个溶媒组的肿瘤体积变化曲线见附图1。
结果表明，在
Figure PCTCN2021117692-appb-000009
肺癌LU0387皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中，甲磺酸伏美替尼表现出良好的抗肿瘤作用。
3.临床试验
a.方案
Figure PCTCN2021117692-appb-000010
Figure PCTCN2021117692-appb-000011
Figure PCTCN2021117692-appb-000012
Figure PCTCN2021117692-appb-000013
Figure PCTCN2021117692-appb-000014
b.临床结果
Figure PCTCN2021117692-appb-000015
在每日160mg剂量水平下，甲磺酸伏美替尼对具有EGFR exon 20ins突变的非小细胞肺癌(NSCLC)具有较好的抗肿瘤作用；在每日240mg剂量水平下，甲磺酸伏美替尼对具有EGFR exon 20ins突变的初治或经治NSCLC具有优越的抗肿瘤作用。
c.安全性
160mg-240mg剂量长期给药，观察到的安全性事件主要为胃肠道、皮肤不良反应、肝肾相关的实验室检查异常；未观察到其他特殊不良 事件(AE)种类；AE严重程度轻微，多为CTCAE 1-2级。临床试验表明160mg-240mg剂量长期给药，具有较好的安全性。
产业实用性
本发明提供一种含有治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物，所述药物组合物用于制备治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的药物的用途。本发明还提供治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的方法，其中给予患者治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物对于由EGFR外显子20***突变介导的疾病(例如非小细胞肺癌(NSCLC))表现出优异的治疗效果，并且副作用小，安全性优异。

Claims (78)

  1. 药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg。
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为160mg。
  7. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为240mg。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂或者胶囊的制剂形式。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
  10. 根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中，在药物组合物 的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg-320mg。
  11. 根据权利要求8-10任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg。
  12. 根据权利要求8-11任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为40mg。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含至少一种第二治疗剂。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
  15. 包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物用于制备治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的药物中的用途。
  16. 根据权利要求15所述的用途，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
  17. 根据权利要求15或16所述的用途，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
  18. 根据权利要求15-17任一项所述的用途，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
  19. 根据权利要求15-18任一项所述的用途，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg。
  20. 根据权利要求15-18任一项所述的用途，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为160mg。
  21. 根据权利要求15-18任一项所述的用途，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为240mg。
  22. 根根据权利要求15-21任一项所述的用途，其中，所述药物组 合物被制备为片剂或者胶囊的制剂形式。
  23. 根据权利要求22所述的用途，其中，在所制备的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
  24. 根据权利要求22或23所述的用途，其中，在所制备的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg-320mg。
  25. 根据权利要求22-24任一项所述的用途，其中，在所制备的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg。
  26. 根据权利要求22-25任一项所述的用途，其中，在所制备的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为40mg。
  27. 根据权利要求15-26任一项所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种第二治疗剂。
  28. 根据权利要求27所述的用途，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
  29. 根据权利要求15-28任一项所述的用途，其中，所述疾病为癌症，例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
  30. 根据权利要求15-29任一项所述的用途，其中，所述疾病为局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
  31. 根据权利要求15-29任一项所述的用途，其中，所述疾病为初治非小细胞肺癌或经治非小细胞肺癌。
  32. 根据权利要求15-31任一项所述的用途，其中，所述EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insX突变、EGFR V769_D770insX突变、EGFR H773_V774insX突变和EGFR P772_H773insX突变中的至少一种，优选为选自EGFR D770_N771insSVD、EGFR V769_D770insASV、EGFR H773_V774insNPH和EGFR D770_N771insNPG中的至少一种。
  33. 治疗和/或预防由EGFR外显子20***突变介导的疾病的方法，其中对于患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  34. 治疗和/或预防疾病的方法，其中，对于EGFR外显子20***突变阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  35. 治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于需要的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  36. 治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  37. 治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于携带EGFR外显子20***突变的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  38. 治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往未接受过***性抗肿瘤治疗。
  39. 治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，其中对于EGFR外显子20***突变确认为阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐，该患者既往接受过***性抗肿瘤治疗后但疾病有所进展。
  40. 根据权利要求33-39中任一项所述的方法，其中，以剂量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg的量给予所述伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  41. 根据权利要求33-40中任一项所述的方法，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐被给药的剂量为80mg、160mg、240mg或320mg。
  42. 根据权利要求33-41中任一项所述的方法，其中，所述伏美替 尼或其药学上可接受的盐被给药的剂量为80mg。
  43. 根据权利要求33-41中任一项所述的方法，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐被给药的剂量为160mg。
  44. 根据权利要求33-41中任一项所述的方法，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐被给药的剂量为240mg。
  45. 根据权利要求33-44中任一项所述的方法，其中，给予伏美替尼或其药学上可接受的盐的频率为每日一次、每日两次或每日三次。
  46. 根据权利要求33-45中任一项所述的方法，其中，对于患者每日一次给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  47. 根据权利要求33-46中任一项所述的方法，其中，在患者空腹时给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  48. 根据权利要求33-47中任一项所述的方法，其中，在早上在患者空腹时给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  49. 根据权利要求33-48中任一项所述的方法，其中，对于患者口服给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  50. 根据权利要求33-49所述的方法，其中，给予甲磺酸伏美替尼。
  51. 根据权利要求33-50中任一项所述的方法，其中，以片剂或胶囊的形式给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  52. 根据权利要求33-51中任一项所述的方法，其中，以单位制剂的方式给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  53. 根据权利要求52所述的方法，其中，单位制剂包含10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  54. 根据权利要求52或53所述的方法，其中，单位制剂包含20mg-320mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  55. 根据权利要求52-54任一项所述的方法，其中，单位制剂包含20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  56. 根据权利要求52-55任一项所述的方法，其中，单位制剂包含40mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  57. 根据权利要求33-56任一项所述的方法，其中，进一步给予至少一种第二治疗剂。
  58. 根据权利要求57所述的方法，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
  59. 根据权利要求33-58任一项所述的方法，其中，所述疾病为癌症，例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
  60. 根据权利要求33-59任一项所述的方法，其中，在患者经受肿瘤手术切除之前，或者经受肿瘤手术切除之后，给予伏美替尼或其药学上可接受的盐。
  61. 根据权利要求33-60任一项所述的方法，其中，所述疾病为局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
  62. 根据权利要求33-60任一项所述的方法，其中，所述疾病为初治非小细胞肺癌或经治非小细胞肺癌。
  63. 根据权利要求33-62任一项所述的方法，其中，所述EGFR外显子20***突变为选自EGFR D770_N771insX突变、EGFR V769_D770insX突变、EGFR H773_V774insX突变和EGFR P772_H773insX突变中的至少一种，优选为选自EGFR D770_N771insSVD、EGFR V769_D770insASV、EGFR H773_V774insNPH和EGFR D770_N771insNPG中的至少一种。
  64. 根据权利要求33-63任一项所述的方法，其中，所述患者为人类患者。
  65. 根据权利要求33-64任一项所述的方法，其中，所述患者的年龄为18-75岁。
  66. 根据权利要求33-65任一项所述的方法，其中，所述患者在接受伏美替尼或其药学上可接受的盐的治疗之前，在组织学上或者细胞病理学上已经确诊为原发性非小细胞肺癌(NSCLC)、并且主型为非鳞状细胞组织形态。
  67. 根据权利要求33-66任一项所述的方法，其中，所述患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前的最后一次抗肿瘤治疗后，在影像学上疾病出现进展。
  68. 根据权利要求33-67任一项所述的方法，其中，所述患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前，通过实验室测试证明EGFR外显子20***突变呈阳性。
  69. 根据权利要求33-68任一项所述的方法，其中，所述患者患有局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌，并且在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗前的最后一次***性抗肿瘤治疗期间或之后被证实有影像学或病理学疾病进展。
  70. 根据权利要求33-69任一项所述的方法，其中，所述患者患有局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌，在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前没有接受过***性抗肿瘤治疗。
  71. 根据权利要求33-70任一项所述的方法，其中，所述患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，至少有一个可测量的病灶。
  72. 根据权利要求33-71任一项所述的方法，其中，患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，实验室检查显示患者有足够的器官功能。
  73. 根据权利要求33-72任一项所述的方法，其中，所述患者在开始接受伏美替尼或其药学上可接受的盐治疗之前，东方合作肿瘤小组表现状态量表(ECOG PS)的评分为0-1。
  74. 根据权利要求33-73任一项所述的方法，其中，所述方法具有可接受的安全性。
  75. 根据权利要求33-74任一项所述的方法，其中，所述方法可达到部分缓解(PR)的疗效。
  76. 根据权利要求33-74任一项所述的方法，其中，所述方法可达到病情稳定(SD)的疗效。
  77. 根据权利要求33-76任一项所述的方法，其中，所述方法可使目标病灶中的肿瘤缩小。
  78. 根据权利要求33-77任一项所述的方法，其中，通过肿瘤影像学检查(例如计算机断层扫描(CT)和/或磁共振成像(MRI))评估时，所述方法可使目标病灶中的肿瘤缩小。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116893086A (zh) * 2023-04-28 2023-10-17 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法
WO2024061203A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023187037A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
CN116478138A (zh) * 2023-04-21 2023-07-25 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315259A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN107163027A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN107163026A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315259A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN107163027A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN107163026A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHANGHAI AILISI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.: "Phase IB clinical study of fometinib mesylate in the treatment of EGFR exon 20 insertion mutations", CHINADRUGTRIALS, vol. CTR20201697, pages 1, XP009544560, Retrieved from the Internet <URL:http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml> *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024061203A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof
CN116893086A (zh) * 2023-04-28 2023-10-17 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法

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