JP2017506651A5 - - Google Patents

Description

参照による組込み
本明細書に述べたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
（項目２）
脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
（項目３）
脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
（項目４）
脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）の前記投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
（項目５）
脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に、
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
ｂ）一定量のメトホルミン、および
ｃ）一定量のシルデナフィル
を投与するステップを含み、
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
（項目６）
脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
ｂ）一定量のメトホルミン、および
ｃ）一定量のシルデナフィル
を投与するステップを含み、
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
（項目７）
前記対象に、（ｃ）第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含
む、項目１、２、３、４または５に記載の方法。
（項目８）
前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含む、項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、項目７に記載の方法。
（項目１３）
前記サーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、項目７に記載の方法。
（項目１４）
前記対象が、少なくとも２ヶ月の経過にわたって、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む組成物を周期的に投与される、項目３、４または６に記載の方法。
（項目１５）
前記対象が、前記脂肪肝と診断されている、項目１、２または５のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記脂肪肝が、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝細胞における脂肪の蓄積によって証明される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記対象における脂肪肝の前記低減が、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝脂肪の低減によって証明される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を示す、項目１、２または５のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびＮＡＳＨ関連硬変からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が、脱力、疲労、原因不明の体重減少、鈍痛および黄疸からなる群から選択される脂肪肝の１種または複数の症状を示す、項目１、２または５に記載の方法。
（項目２１）
前記そのロイシン代謝産物が、β−ヒドロキシβ−メチルブチレート（ＨＭＢ）またはケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記対象に投与されるロイシンの前記量が、約０．２５〜３ｇ／日である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記対象に投与されるロイシンの前記量が、約０．２５〜３ｇである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記対象に投与されるロイシン代謝産物の前記量が、約０．２〜３ｇ／日である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象に投与されるロイシン代謝産物の前記量が、約０．２〜３ｇである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
増量剤を除外した前記組成物中の前記ロイシンの重量％が、５０〜９５重量％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
増量剤を除外した前記組成物中の前記ロイシン代謝産物の重量％が、５０〜９５重量％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
増量剤を除外した前記組成物中の前記サーチュイン経路活性化因子の重量％が、５〜５０重量％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
サーチュイン経路活性化因子に対するロイシンのモル比が、少なくとも約２０である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
成分（ａ）がヒドロキシメチルブチレートであり、成分（ｂ）がメトホルミンである、項目１、３または６に記載の方法。
（項目３１）
成分（ａ）が、遊離アミノ酸の形態で存在するロイシンであり、成分（ｂ）がメトホルミンである、項目１、３または６に記載の方法。
（項目３２）
前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子である、項目１、３または６に記載の方法。
（項目３３）
前記サーチュイン活性化因子が、レスベラトロールである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記サーチュイン活性化因子が、クロロゲン酸、レスベラトロール、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子抽出物およびそれらの任意の類似体からなる群から選択されるポリフェノールである、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記対象に投与されるレスベラトロールの前記量が、０．５〜１００ｍｇ／日である、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記対象に投与されるクロロゲン酸、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキンまたはブドウ種子抽出物またはそれらの任意の類似体の前記量が、０．５〜５００ｍｇ／日である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記ＰＤＥ−５特異的阻害剤が、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィルおよびウデナフィルからなる群から選択される、項目２、４または６に記載の方法。
（項目３８）
前記対象に投与されるイカリインの前記量が、１〜２０００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象に投与されるシルデナフィルの前記量が、０．０５〜１００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記対象に投与されるタダラフィルの前記量が、０．０１〜２０ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
前記対象に投与されるバルデナフィルの前記量が、０．０１〜２０ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
前記対象に投与されるアバナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
前記対象に投与されるロデナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４４）
前記対象に投与されるミロデナフィルの前記量が、１〜１００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
前記対象に投与されるウデナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４６）
前記対象に投与されるザプリナストの前記量が、１〜２０００ｍｇ／日である、項目３７に記載の方法。
（項目４７）
前記サーチュイン経路活性化因子が、ＡＭＰＫ活性化因子である、項目１、３または６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＡＭＰＫ活性化因子が、ビグアニドである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ビグアニドが、メトホルミンである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
メトホルミンの前記量が、メトホルミンの治療量である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記メトホルミンの前記治療量が、約１ｇ〜約２．５５ｇ／日である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記メトホルミンの前記治療量が、約０．５ｇ〜約１．２５ｇである、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記メトホルミンの前記量が、メトホルミンの治療量未満の量である、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
前記メトホルミンの前記治療量未満の量が、約２０〜１０００ｍｇメトホルミン／日である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記メトホルミンの前記治療量未満の量が、約１０〜５００ｍｇメトホルミンである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記サーチュイン経路活性化因子が、ＰＧＣ−１α活性化因子である、項目１、３または６に記載の方法。
（項目５７）
前記ＰＧＣ−１α活性化因子が、チアゾリジンジオンである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群から選択される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
投与されるロシグリタゾンの前記量が、０．１〜４ｍｇである、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
投与されるピオグリタゾンの前記量が、０．１〜４５ｍｇである、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
サーチュイン経路活性化因子の前記量が、治療量未満の量である、項目１、３または６に記載の方法。
（項目６２）
脂肪肝の前記低減が、肝性肝臓空胞の数または大きさまたは密度の低減によって特徴付けられる、項目１、２または５に記載の方法。
（項目６３）
（ａ）および（ｂ）の前記量が共投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６４）
（ａ）および（ｂ）の前記量が、単一組成物として同時に投与される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
（ａ）および（ｂ）の前記量が、逐次投与される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
すべての前記量が、１５分、６０分または２時間以内に逐次投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記組成物のすべての成分が、１５分、６０分または２時間投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
（ａ）および（ｂ）を、１日あたり１、２、３、４、５回またはそれを超える回数投与するステップを含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６９）
（ａ）および（ｂ）を１日３回投与するステップを含み、前記対象の肝臓量が、６週間以内に２５％減少する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
前記組成物が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される１種または複数の遊離アミノ酸を実質的に含まない、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目７１）
ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
ｂ）一定量のメトホルミン、および
ｃ）一定量のシルデナフィル
を含む組成物であって、
ロイシンの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５０〜９５重量％の間であり、メトホルミンの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５〜５０重量％の間であり、シルデナフィルの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約０．０１〜１重量％の間である、組成物。
（項目７２）
約９００〜１２００ｍｇのロイシン、約２００〜５５０ｍｇのメトホルミンおよび約０．１〜１０ｍｇのシルデナフィルを含む単位用量として製剤化されている、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）
１日２回投与される、項目７１に記載の組成物。

Claims (23)

1. ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物；
   ｂ）一定量のメトホルミン；ならびに
   ｃ）一定量のシルデナフィル
   を含む、組み合わせ物であって、ロイシンおよび／またはその代謝産物の前記量が、ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の５０〜９５重量％の間であり、メトホルミンの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の５〜５０重量％の間であり、シルデナフィルの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の０．０１〜１重量％の間である、組み合わせ物。
2. ９００〜１２００ｍｇのロイシン、２００〜５５０ｍｇのメトホルミンおよび０．１〜１０ｍｇのシルデナフィルを含む単位用量として製剤化されている、請求項１に記載の組み合わせ物。
3. 前記組み合わせ物が、投与を必要とする対象への投与のために製剤化されることを特徴とし、前記組み合わせ物が前記対象へと１日２回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
4. 前記組み合わせ物が、投与を必要とする対象への投与のために製剤化されることを特徴とし、前記組み合わせ物が前記対象へと１日１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
5. 前記ロイシン代謝産物が、β−ヒドロキシβ−メチルブチレート（ＨＭＢ）およびケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
6. ロイシンの前記量が、０．２５〜３ｇである、請求項１に記載の組み合わせ物。
7. ロイシン代謝産物の前記量が、０．２〜３ｇである、請求項１に記載の組み合わせ物。
8. メトホルミンの前記量が、０．５〜１．２５ｇのメトホルミンを含むメトホルミンの治療量である、請求項１に記載の組み合わせ物。
9. メトホルミンの前記量が、１０〜５００ｍｇのメトホルミンを含むメトホルミンの治療量未満の量である、請求項１に記載の組み合わせ物。
10. シルデナフィルの前記量が、０．０５〜１００ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ物。
11. サーチュイン経路活性化因子をさらに含み、前記サーチュイン経路活性化因子がＰＧＣ−１α活性化因子、ＰＤＥ５−特異的阻害剤またはポリフェノールを含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
12. 前記ＰＧＣ−１α活性化因子がチアゾリジンジオンである、請求項１１に記載の組み合わせ物。
13. 前記ＰＤＥ５−特異的阻害剤の量が、１〜２０００ｍｇのイカリイン、０．０１〜２０ｍｇのタダラフィル、０．０１〜２０ｍｇのバルデナフィル、１〜２００ｍｇの、アバナフィル、１〜２００ｍｇのロデナフィル、１〜１００ｍｇのミロデナフィル、１〜２００ｍｇのウデナフィルおよび１〜２０００ｍｇのザプリナストからなる群から選択される、請求項１１に記載の組み合わせ物。
14. 前記ポリフェノールが、クロロゲン酸、レスベラトロール、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子抽出物およびそれらの任意の類似体からなる群から選択される、請求項１１に記載の組み合わせ物。
15. 前記組み合わせ物が、投与を必要とする対象への投与のために製剤化されることを特徴とし、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が逐次投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
16. 前記組み合わせ物が、投与を必要とする対象への投与のために製剤化されることを特徴とし、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が単一組成物において同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
17. 前記組み合わせ物が、投与を必要とする対象への投与のために製剤化されることを特徴とし、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
18. 前記組み合わせ物が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される１種または複数の遊離アミノ酸を実質的に含まない、請求項１に記載の組み合わせ物。
19. 脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎の低減を必要とする対象において、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を低減するための請求項１に記載の組み合わせ物であって、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の前記投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を低減する、組み合わせ物。
20. 脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎の予防を必要とする対象において、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を予防するための請求項１に記載の組み合わせ物であって、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎症状が現れる前に、前記組み合わせ物が前記対象へと投与されることを特徴とし、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の前記投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎を予防する、組み合わせ物。
21. （ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物を含む組成物であって、前記組成物が、（ｂ）一定量のメトホルミンおよび（ｃ）一定量のシルデナフィルと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
22. （ｂ）一定量のメトホルミンを含む組成物であって、前記組成物が、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物ならびに（ｃ）一定量のシルデナフィルと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
23. （ｃ）一定量のシルデナフィルを含む組成物であって、前記組成物が、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物ならびに（ｂ）一定量のメトホルミンと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。