KR20160119863A - 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20160119863A
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마이클 제멜
앤체 브룩바우어
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뉴서트 사이언시스, 인크.
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Abstract

간 지방증을 감소 또는 예방하기에 유용한 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 시르투인 경로 활성화제 및/또는 PDE5 억제제를 단독으로 또는 소정량의 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물과 조합하여 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법을 실시하기 위한 조성물 및 키트가 또한 본원에 제공된다.

Description

간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE REDUCTION OR PREVENTION OF HEPATIC STEATOSIS}
본 출원은 2014년 2월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 61/945,412의 이익을 청구하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
참조로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 제시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조 공개물에 의해 포함된 것과 본 명세서 사이의 임의의 불일치의 경우에는, 본 명세서가 제어할 것이다.
때때로 지방간 질환으로도 지칭되는 간 지방증은, 일반적으로 간의 세포에서의 지질의 비정상적 저류를 특징으로 하는 상태이다. 간 지방증은 전세계 수백만의 사람들에게 이환된다. 예를 들어, 지방간 질환의 유병률은 지구 주위의 다양한 국가에서 10-24% 범위로 추정된 바 있다. 지방간 질환은 다양한 원인을 가질 수 있다. 예를 들어, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 일반적으로, 알려진 속발성 원인이 없는 간 지방증을 특징으로 하는 광범위한 간 지질 장애를 지칭한다. NAFLD는 (a) 간세포 손상의 조직학적 증거의 부재 하의 지방증의 존재로 정의되는 비-알콜성 지방간 (NAFL), 및 (b) 간세포 손상 및 염증을 동반하는 간 지방증인 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 하위카테고리화될 수 있으며; NASH는 섬유증의 존재 또는 부재 하에 발병할 수 있지만, 섬유증 및 간경변증으로 진행할 수 있다. NAFLD는 일반적으로 비만, 이상지혈증, 당뇨병 및 대사 증후군을 포함한 에너지 대사 병리상태와 연관되어 있다. NAFLD의 유병률은 높다. 일반 인구에서의 유병률은 20%로 추정되며, NASH의 유병률은 3-5%인 것으로 추정된다. 비만 또는 당뇨병을 갖는 환자 중에서 NAFLD의 추정치는 ~70% 유병률이고, 이상지혈증을 갖는 환자 중에서 NAFLD의 추정 유병률은 ~50% 유병률이다. 그러나, NAFLD/NASH의 치료를 위한 승인된 약제는 현재 존재하지 않는다.
시르투인은 하등 모델 유기체, 예컨대 효모, 씨. 엘레간스(C. elegans) 및 드로소필라에서 수명을 연장하는 것으로 제시된 바 있는 고도로 보존되는 단백질 데아세틸라제 및/또는 ADP-리보실트랜스퍼라제이다. 포유동물에서, 시르투인은 다중 에너지 항상성 경로를 조절하는 유전자의 활성을 조정하도록 환경적 신호에 반응하는 대사 센서로서 작용하는 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 연구는 시르투인 활성화가, 수명을 현저하게 연장시키는 것으로 입증된 개입인 칼로리 제한의 효과를 모방하고, 지방산 산화에 의해 글루코스 항상성 및 지방의 에너지로의 전환을 개선시키는 유전자를 활성화시키는 것을 제시한 바 있다.
시르투인 경로는 포스포디에스테라제 (PDE)에 의해 매개되는 경로에 혼입 또는 수렴하는 임의의 경로로서 정의될 수 있다. PDE는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)와 상호작용하는 효소이다. PDE 패밀리의 효소는 인간 PDE 1-11을 포함한 다중 하위부류를 포함한다. 이들 포스포디에스테라제의 억제제는 cAMP 및 cGMP의 불활성화를 방지할 수 있고, 다양한 상이한 생리학적 효과를 가질 수 있다. PDE 억제제는 또 다른 하위부류와 비교하여 1종의 PDE 하위부류를 우선적으로 억제함으로써 선택적이거나, 또는 개별 PDE 하위부류에 대해 실질적으로 더 낮은 정도의 선택성을 갖는 비-선택적일 수 있다. 실데나필은 PDE 5의 선택적 억제를 나타낸 바 있는 선택적 PDE 억제제의 예이다. 실데나필은 폐고혈압, 발기 기능장애 및 고산병을 치료하기 위해 사용된 바 있는 제약 활성제이다.
본 발명은 일반적으로 세포 및/또는 조직에서의 지방 축적의 조절에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간 지방증의 감소, 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소, 치료 또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 본 발명은 일반적으로 세포 및/또는 조직에서의 지방 축적의 조절에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간 지방증의 감소, 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소, 치료 또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.
본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물; 및 (b) 소정량의 시르투인 경로 활성화제를 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인, 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물, 및 (b) 소정량의 PDE5-특이적 억제제를 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)의 투여가 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인, 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 상기 간 지방증으로 진단받은 바 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, NAFLD는 비-알콜성 지방간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 NASH-관련 간경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 쇠약, 피로, 설명되지 않는 체중 감소, 통증 및 황달로 이루어진 군으로부터 선택된 간 지방증의 1종 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 간 지방증의 감소는 간의 간공포 개수 또는 크기 또는 밀도의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (c) 제2 시르투인 경로 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물, 및 (b) 소정량의 시르투인 경로 활성화제를 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 것인, 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물, 및 (b) 소정량의 PDE5-특이적 억제제를 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 것인, 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (c) 제2 시르투인 경로 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법을 또한 제공한다. 방법은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신; (b) 소정량의 메트포르민; 및 (c) 소정량의 실데나필을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시킨다.
본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신; (b) 소정량의 메트포르민; 및 (c) 소정량의 실데나필을 포함하는 조성물을 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 시르투인 경로 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서는, 대상체에게 적어도 2개월의 과정에 걸쳐 주기적으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 간 지방증은 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기 공명 영상화, 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파르테이트 트랜스아미나제의 측정, 및 생검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법에 의해 검출가능한 간 세포에서의 지방의 축적에 의해 입증된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 간 지방증의 감소는 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기 공명 영상화, 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파르테이트 트랜스아미나제의 측정, 및 생검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법에 의해 검출가능한 간 지방의 감소에 의해 입증된다. 일부 실시양태에서, 그의 류신 대사물은 β-히드록시 β-메틸부티레이트 (HMB) 또는 케토-이소카프로산 (KIC)이다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 류신의 양은 약 0.25-3 g/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 류신의 양은 약 0.25-3 g이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 류신 대사물의 양은 약 0.2-3 g/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 류신 대사물의 양은 약 0.2-3 g이다. 일부 실시양태에서, 충전제를 제외한 조성물 중 류신의 중량(wt)%는 50-95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 충전제를 제외한 조성물 중 류신 대사물의 중량%는 50-95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 충전제를 제외한 조성물 중 시르투인 경로 활성화제의 중량%는 5-50 중량%이다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제에 대한 류신의 몰비는 적어도 약 20이다. 일부 실시양태에서, 성분 (a)는 히드록시메틸부티레이트이고, 성분 (b)는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, (a)는 유리 아미노산 형태로 존재하는 류신이고, 성분 (b)는 메트포르민이다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 시르투인 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 시르투인 활성화제는 레스베라트롤이다. 일부 실시양태에서, 시르투인 활성화제는 클로로겐산, 레스베라트롤, 카페인산, 신남산, 페룰산, 피세아타놀, 엘라그산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 포도씨 추출물 및 그의 임의의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리페놀이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 레스베라트롤의 양은 0.5-100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 클로로겐산, 카페인산, 신남산, 페룰산, 피세아타놀, 엘라그산, 에피갈로카테킨 갈레이트 또는 포도씨 추출물 또는 그의 임의의 유사체의 양은 0.5 - 500 mg/일이다.
일부 실시양태에서, PDE5-특이적 억제제는 이카리인, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필 및 우데나필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 이카리인의 양은 1-2000 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 실데나필의 양은 0.05-100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 타달라필의 양은 0.01-20 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 바르데나필의 양은 0.01-20 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 아바나필의 양은 1-200 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 로데나필의 양은 1-200 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 미로데나필의 양은 1-100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 우데나필의 양은 1-200 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 자프리나스트의 양은 1-2000 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 AMPK 활성화제이다. 일부 실시양태에서, AMPK 활성화제는 비구아니드이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 양은 메트포르민의 치료량이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 치료량은 약 1 g/일 내지 약 2.55 g/일이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 치료량 약 0.5 g 내지 약 1.25 g이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 양은 메트포르민의 치료량 미만이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 치료량 미만은 약 20-1000 mg 메트포르민/일이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 치료량 미만은 약 10-500 mg 메트포르민이다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 PGC-1α 활성화제이다. 일부 실시양태에서, PGC-1α 활성화제는 티아졸리딘디온이다. 일부 실시양태에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존 및 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로시글리타존의 양은 0.1 - 4 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 피오글리타존의 양은 0.1 - 45 mg이다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제의 양은 치료량 미만이다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 시르투인 경로 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 시르투인 활성화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 시르투인 활성화제를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 티아졸리딘디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 시르투인 활성화제를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 PDE5-특이적 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 티아졸리딘디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 PDE5-특이적 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 티아졸리딘디온을 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제는 PDE5-특이적 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) 및 (b)의 양은 공-투여된다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)의 양은 단일 조성물로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)의 양은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 양 모두는 15분, 60분 또는 2시간 이내에 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 모든 성분은 15분, 60분 또는 2시간 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 및 (b) 1일당 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 초과로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 및 (b)를 1일 3회 투여하는 것을 포함하며, 대상체의 간 질량은 6주 이내에 25%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유리 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신; (b) 소정량의 메트포르민; 및 (c) 소정량의 실데나필을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 류신의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 50-95 중량%이고, 메트포르민의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 5-50 중량%이고, 실데나필의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 0.01-1 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 900-1200 mg의 류신, 약 200-550 mg의 메트포르민 및 약 0.1 내지 10 mg의 실데나필을 포함하는 단위 용량으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다.
참조로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 제시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 제작된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 필요한 요금의 청구 및 납부 시에 해당 관청에 의해 제공될 것이다.
본 발명의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 발명의 특색 및 이점의 보다 우수한 이해는 본 발명의 원리가 사용되는 예시적 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면(들)을 참조하여 수득될 것이다:
도 1은 시르투인 경로를 도시한다.
도 2는 C57Bl/6 마우스에서의 간 질량에 대한 만성 고지방 식이의 효과를 도시한다.
도 3은 C57Bl/6 마우스에서의 간 지질 축적에 대한 만성 고지방 식이의 효과를 도시한다.
도 4는 만성 고지방 식이 후 간 질량에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신, 레스베라트롤 및 메트포르민의 다양한 조합의 투여의 효과를 도시한다.
도 5는 만성 고지방 식이 후 간 지질 축적에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신, 레스베라트롤 및 메트포르민의 다양한 조합의 투여의 효과를 도시한다.
도 6은 만성 고지방 식이 후 간 질량에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신 및 메트포르민의 투여의 효과를 도시한다.
도 7은 만성 고지방 식이 후 간 트리글리세리드 함량에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신 및 메트포르민의 투여의 효과를 도시한다.
도 8은 만성 고지방 식이 후 간 지질 축적의 조직학적 증거에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신 및 메트포르민의 투여의 효과를 도시한다.
도 9는 지질생성 유전자의 간 발현에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신 및 메트포르민의 투여의 효과를 도시한다.
도 10은 염증성 유전자의 간 발현에 대한 류신의 투여, 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 류신 및 메트포르민의 투여의 효과를 도시한다.
도 11은 만성 고지방 식이 후 간 질량에 대한 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 메트포르민 및 HMB의 투여의 효과를 도시한다.
도 12는 만성 고지방 식이 후 간 지질 축적에 대한 치료량의 메트포르민의 투여, 및 저용량 메트포르민 및 HMB의 투여의 효과를 도시한다.
도 13은 만성 고지방 식이 후 간 질량에 대한 저용량 류신 및 이카리인의 투여의 효과를 도시한다.
도 14는 만성 고지방 식이 후 간 지질 축적에 대한 저용량 류신 및 이카리인의 투여의 효과를 도시한다.
도 15는 지방산 산화 유전자의 간 발현에 대한 저용량 류신 및 이카리인의 투여의 효과를 도시한다.
도 16은 염증성 유전자의 간 발현에 대한 저용량 류신 및 이카리인의 투여의 효과를 도시한다.
도 17은 C-반응성 단백질의 순환 수준에 대한 저용량 류신 및 이카리인의 투여의 효과를 도시한다.
도 18은 HepG2 간세포에서의 지방 산화 (상부 패널) 및 팔미테이트-유도된 트리글리세리드 축적 (하부 패널)에 대한 치료량 미만의 류신, 메트포르민 및 실데나필의 효과를 도시한다.
도 19는 만성 아테롬발생 식이 후 알라닌 아미노 트랜스퍼라제 (ALT)의 순환 수준에 대한 저용량 류신, 메트포르민 및 실데나필의 2주 투여의 효과를 도시한다.
도 20은 만성 아테롬발생 식이 후 알라닌 아미노 트랜스퍼라제 (ALT)의 순환 수준에 대한 저용량 류신, 메트포르민 및 실데나필의 6주 투여의 효과를 도시한다.
도 21은 체중에 대해 정규화된 간 질량에 대한 저용량 류신, 메트포르민 및 실데나필의 6주 투여의 효과를 도시한다.
본 발명의 여러 측면은 설명을 위해 예시적인 적용을 참조하여 하기 기재되어 있다. 수많은 구체적 세부사항, 관계 및 방법은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 발명을 구체적 세부사항들 중 1개 이상이 없이 실시하거나 또는 다른 방법으로 실시할 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 일부 작용이 상이한 순서로 및/또는 다른 작용 또는 사건과 공동으로 발생할 수 있기 때문에, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 작용 또는 사건의 설명된 순서에 의해 제한되지는 않는다. 게다가, 설명된 작용 또는 사건 모두가 본 발명에 따른 방법론을 구현하는 것을 필요로 하지는 않는다. 개시된 조성물 중 다양한 성분의 농도는 예시적이며, 열거된 농도 그 자체로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 그의 혼합물을 포함한 복수의 세포를 포함한다.
용어 "결정하는", "측정하는", "사정하는", "평가하는", "검정하는", "조사하는" 및 "분석하는"은 임의의 형태의 측정을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 요소가 존재하는지 아닌지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 이들 용어는 정량적 및/또는 정성적 결정 둘 다를 포함한다. 평가는 상대적 또는 절대적일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "개체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 비제한적 예는 인간, 및 트랜스제닉 및 비-트랜스제닉 마우스를 포함한 마우스를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료제, 전임상, 및 수의학 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 다른 포유동물은 유인원, 침팬지, 오랑우탄, 원숭이; 길들여진 동물 (애완동물), 예컨대 개, 고양이, 기니 피그, 햄스터, 마우스, 래트, 토끼 및 페릿; 길들여진 가축, 예컨대 소, 버팔로, 들소, 말, 당나귀, 돼지, 양 및 염소; 또는 전형적으로 동물원에서 발견되는 외래 동물, 예컨대 곰, 사자, 호랑이, 표범, 코끼리, 하마, 코뿔소, 기린, 영양, 나무늘보, 가젤, 얼룩말, 누, 프레리 도그, 코알라, 캥거루, 팬더, 자이언트 팬더, 하이에나, 바다표범, 바다사자 및 코끼리 바다표범을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "작용제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 제약적 또는 화학적 화합물 또는 다른 모이어티를 지칭한다. 비제한적 예는 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 펩티드 핵산 (PNA), 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 압타머 및 폴리뉴클레오티드 포함), 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물, 또는 화학요법 화합물을 포함한다. 다양한 화합물은 합성될 수 있고, 예를 들어 소분자 및 올리고머 (예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드) 및 합성 유기 화합물은 다양한 코어 구조를 기재로 한다. 추가로, 다양한 천연 공급원은 스크리닝을 위한 화합물, 예컨대 식물 또는 동물 추출물 등을 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 본 발명의 작용제의 구조적 성질에 대해 한계가 존재하지 않는 것을 용이하게 인식할 수 있다.
용어 "투여한다", "투여되는" 및 "투여하는"은 조성물을 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막 또는 복강내 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 경로를 통해 대상체에게 제공하는 것으로서 정의된다. 대상체 적용의 특정 실시양태에서, 조성물의 경구 투여 경로가 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여", "와 조합되어 투여되는" 및 그의 문법적 등가물은 본 발명의 조성물 및 추가의 치료제를 단일 대상체에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미한다. 공-투여는 2종 이상의 작용제를 동물에게 둘 다의 작용제 및/또는 그의 대사물이 동시에 대상체에 존재하도록 투여하는 것을 포괄할 수 있다. 공-투여는 조성물 및 추가의 치료제를 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여하는 치료 요법을 포괄할 수 있다. 공-투여는 개별 조성물로의 동시 투여, 개별 조성물로의 상이한 시간에서의 투여, 또는 둘 다의 작용제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 공-투여는 개별 조성물로의 작용제의 동시 투여, 개별 조성물로의 상이한 시간에서의 투여, 및/또는 공-투여될 각각의 작용제를 포함하는 단일 조성물로의 투여를 포함할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이제 제한되지는 않는 의도된 적용을 실시하기에 충분한, 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들어 증식의 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향 조절을 유도할 용량에 대해 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시점, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "에너지 대사"는 세포 대사 및 미토콘드리아 생물발생을 포함한 신체에서의 생화학적 반응을 동반하는 에너지의 변환을 지칭한다. 에너지 대사는 본원에 기재된 다양한 측정, 예를 들어 제한 없이 체중-감소, 지방-감소, 인슐린 감수성, 지방산 산화, 글루코스 이용, 트리글리세리드 함량, Sirt 1 발현 수준, AMPK 발현 수준, 산화성 스트레스 및 미토콘드리아 바이오매스를 사용하여 정량화될 수 있다.
대상 성분, 예를 들어 실데나필 및 이카리인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 PDE 5 억제제, 류신 및 류신 대사물 (예컨대, HMB) 및 레스베라트롤에 대해 적용된 용어 "단리되는"은 물질 또는 유사한 물질이 자연적으로 발생하거나 또는 초기에 수득된 경우에 또한 존재할 수 있는 다른 성분들 중 적어도 일부가 결여된 물질을 제조하는 것을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 단리된 물질은 이를 공급원 혼합물로부터 농축시키기 위한 정제 기술을 사용함으로써 제조될 수 있다. 농축은 절대적 기준, 예컨대 용액 부피당 중량으로 측정될 수 있거나, 또는 공급원 혼합물에 존재하는 제2 잠재적 간섭 물질에 관련하여 측정될 수 있다. 본 발명의 실시양태의 농축을 증가시키는 것은 점점 더 바람직하다. 따라서, 예를 들어 2배 농축이 바람직하고, 10배 농축이 보다 바람직하고, 100배 농축이 더 바람직하고, 1000배 농축이 보다 더 바람직하다. 물질은 또한 인공 어셈블리의 과정에 의해, 예컨대 화학적 합성에 의해 단리된 상태로 제공될 수 있다.
경로의 "조정제"는 동일한 특정한 신호 전달 경로에 맵핑되는 1종 이상의 세포성 단백질의 활성을 조정하는 물질 또는 작용제를 지칭한다. 조정제는 신호전달 분자의 활성 및/또는 발현 수준 또는 패턴을 증대 또는 억제할 수 있다. 조정제는 성분에 직접 결합함으로써 경로 내의 성분을 활성화시킬 수 있다. 조정제는 또한 1종 이상의 연관 성분과 상호작용함으로써 경로 내의 성분을 간접적으로 활성화시킬 수 있다. 경로의 출력은 단백질의 발현 또는 활성 수준의 관점에서 측정될 수 있다. 경로 내의 단백질의 발현 수준은 상응하는 mRNA 또는 관련 전사 인자의 수준 뿐만 아니라 세포하 위치에서의 단백질의 수준에 의해 반영될 수 있다. 예를 들어, 특정 단백질은 핵, 미토콘드리아, 엔도솜, 리소솜 또는 세포의 다른 막 구조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 특정한 세포하 성분 내외로 전위시킴으로써 활성화된다. 경로의 출력은 또한 생리학적 효과, 예컨대 미토콘드리아 생물발생, 지방산 산화 또는 글루코스 흡수의 관점에서 측정될 수 있다.
"활성화제"는 경로 출력을 증가시키는 방식으로 경로에 영향을 미치는 조정제를 지칭한다. 특정한 표적의 활성화는 직접적 (예를 들어, 표적과의 상호작용에 의함) 또는 간접적 (예를 들어, 표적을 포함한 신호전달 경로 내의 표적의 단백질 상류와의 상호작용에 의함)일 수 있다.
생물학적 활성제에 대해 지칭된 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제한다"는 표적과의 직접적 또는 간접적 상호작용을 통해 오프-표적 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 0.1% 미만, 또는 심지어 그 미만의 명시된 성분을 갖는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 비-분지쇄 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 약 1% 미만의 비-분지쇄 아미노산 리신을 가질 수 있다. 예를 들어, 비-분지쇄 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는 것은 주어진 조성물 중 아미노산의 나머지와 비교 시에 1% 미만인 비-분지쇄 아미노산에 의해 입증될 수 있다.
작용제, 활성화제 또는 치료제의 "치료량 미만"은, 그 작용제, 활성화제 또는 치료제에 대한 유효량 미만의 양이지만, 유효량 또는 치료량 미만의 또 다른 작용제 또는 치료제와 조합 시에, 예를 들어 생성된 효과적인 효과에서의 상승작용 및/또는 감소된 부작용으로 인해, 원하는 결과를 생산할 수 있다. 작용제 또는 성분의 치료량 미만은 치료량으로 간주되는 것 미만의 양이도록 할 수 있다. 예를 들어, FDA 가이드라인은 특정한 상태를 치료하기 위한 명시된 수준의 투여를 제안할 수 있고, 치료량 미만은 FDA 제안 투여 수준 미만인 임의의 수준일 것이다. 치료량 미만은 치료량으로 간주되는 양보다 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 50, 75, 90 또는 95% 적을 수 있다. 치료량은 개별 대상체, 또는 대상체의 군에 대해 평가될 수 있다. 대상체의 군은 모든 잠재적인 대상체, 또는 특정한 특징, 예컨대 연령, 체중, 인종, 성별 또는 신체 활동 수준을 갖는 대상체일 수 있다.
"상승작용적" 또는 "상승작용" 효과는 조합 조성물의 1종 이상의 효과가 비슷한 투여 수준에서 각각의 성분 단독의 1종 이상의 효과보다 더 크거나, 또는 각각의 성분이 독립적으로 작용하는 것으로 가정하여 비슷한 투여 수준에서 성분 모두의 효과의 예측된 합계보다 더 클 수 있도록 할 수 있다. 상승작용적 효과는 대상체에 대한 성분 중 1종 단독의 효과 또는 성분 각각의 개별 투여 시에 측정되는 상가적 효과보다 약 10, 20, 30, 50, 75, 100, 110, 120, 150, 200, 250, 350 또는 500% 또는 심지어 그 초과이거나, 또는 그 초과일 수 있다. 이러한 효과는 본원에 기재된 임의의 측정가능한 효과일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유리 아미노산 형태" 또는 "개별 아미노산 형태"는, 예를 들어 펩티드 결합에 의해 다른 아미노산에 결합되지 않은 아미노산을 지칭할 수 있다. 예를 들어, "유리" 또는 "개별" 류신은 펩티드 결합에 의해 다른 아미노산에 결합되지 않은 류신을 지칭한다.
개관
본 발명은 간 지방증의 감소 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소 또는 예방하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 소정량의 시르투인 경로 활성화제, 예컨대 예를 들어 메트포르민을 포함하는 조성물을 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법을 제공한다. 간 지방증을 감소 또는 예방하는 또 다른 예시적인 방법은 (a) 소정량의 유리 아미노산 형태로 존재하는 분지쇄 아미노산 및/또는 그의 대사물, 및 (b) 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분지쇄 아미노산 및/또는 그의 대사물은 류신이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 1종 이상의 시르투인 경로 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 메트포르민 및/또는 PDE 억제제, 예를 들어 실데나필이다. 일부 실시양태에서, 이러한 분지쇄 아미노산 및/또는 그의 대사물 및 추가의 작용제의 공-투여는 작용제 중 어느 1종 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소 또는 예방한다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 (또는 그의 대사물) 및 추가의 작용제의 공-투여는 상승작용적 효과를 가지며, 예를 들어 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 (또는 그의 대사물) 단독의 투여 및 추가의 작용제 단독의 투여의 상가적 효과보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소 또는 예방한다.
간 지방증의 평가
본원에 기재된 본 발명의 임의의 방법은 대상체에서의 간 지방증의 평가를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체에서의 간 지방증의 평가는 대상체가 간 지방증의 감소를 필요로 하는지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 대상체에서의 간 지방증의 평가는 대상체에서 간 지방증을 예방하거나 또는 감소시키는지의 여부 및/또는 그 정도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 간 지방증은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 수단에 의해 평가될 수 있다. 대상체에서의 간 지방증은, 예를 들어 대상체의 간에서의 지방의 축적에 의해 (예를 들어, 대상체의 간 세포에서의 지방의 축적에 의해) 입증될 수 있다. 간에서의 지방의 축적은 여러 수단에 의해, 예를 들어 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기 공명 영상화, 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파르테이트 트랜스아미나제의 측정, 간 크기 또는 중량의 측정, 또는 생검에 의해 제시될 수 있다.
간을 평가하기 위한 초음파검사 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 바와 같을 수 있다. 간 지방증 (예를 들어, 간에서의 지방 축적)의 초음파검사 평가는 통상적인 B-모드 초음파검사의 사용을 포함할 수 있다. 다양한 간 초음파검사 파라미터의 평가는 간 지방증의 평가에 사용될 수 있다. 간 지방증의 평가를 위한 예시적인 초음파검사 파라미터는 (1) 실질 밝기, (2) 간-대-신장 콘트라스트, (3) 딥 빔 감쇠, (4) 밝은 혈관벽 및 (5) 담낭벽 정의를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 초음파검사 파라미터의 평가는 초음파검사 지방증 점수 (USS)를 계산하기 위해 사용될 수 있다. USS는, 예를 들어 하기와 같이 계산될 수 있다: 부재 (점수 0)의 지방증은 정상 간 에코결로 정의되고; 경도 (점수 1)의 지방증은 횡경막 및 문맥 경계가 정상적으로 가시화되는 미세한 실질 에코의 약간의 확산성 증가로서 정의되고; 중등도 (점수 2)의 지방증은 문맥 경계 및 횡경막이 약간 손상되도록 가시화되는 중등도의 확산성 증가로서 정의되고; 중증 (점수 3)의 지방증은 문맥 경계, 횡경막 및 우엽의 후방 부분이 불량하게 가시화되거나 또는 가시화되지 않는 미세한 에코로서 정의된다.
간을 평가하기 위한 CT 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 것일 수 있다. CT 영상은, 예를 들어 방사선과의사에 의해 평가될 수 있다. 대상체의 간의 CT 영상은, 예를 들어 영상 내의 관심 영역의 밀도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 영상 내의 관심 영역은 혈관 또는 다른 인공물 (예를 들어, 운동 인공물)을 함유하지 않도록 선택될 수 있다. CT 영상 내의 관심 영역의 밀도는 하운스필드 단위 (HU)로 측정될 수 있다. 정상 간 조직은 40-60 HU의 HU 측정치를 가질 수 있다. 반면에, 지방은 전형적으로 더 낮은 밀도를 갖는다. 예를 들어, 지방은 예를 들어 약 -100 내지 약 -500의 HU 측정치를 가질 수 있다. 간 지방증은, 예를 들어 40 HU 미만의 HU 측정치에 의해 입증될 수 있다. 간 지방증은 -500 내지 40 HU인 HU 측정치, 예를 들어 -500-1 HU, -100-10 HU, 0-20 HU, 5-30 HU 또는 20-39.9 HU인 HU 측정치에 의해 입증될 수 있다. 간 지방증으로 진단받을 수 있는 대상체는 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23,22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13,12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0, 또는 0 HU 미만의 HU 측정치를 나타내는 대상체이다. 간 지방증은 비장과 간 사이의 HU 측정치의 차이 (예를 들어, HU비장 - HU간)에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 간 지방증은 HU비장 - HU간이 0 초과인 경우, 예를 들어 HU비장 - HU간이 1-10, 10-20, 또는 20 초과인 경우에 입증될 수 있다. 일부 실시양태에서, 18.5인 비장과 간 사이의 HU 측정치의 차이가 간 지방증을 진단하기 위해 사용된다.
간을 평가하기 위한 MRI 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 것일 수 있다. 지방증, 예를 들어 간 지방증을 결정하기 위해 MRI를 사용하는 예시적인 방법은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 20050215882에 기재되어 있다.
간 지방증은 혈청 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준의 측정에 의해 입증될 수 있다. 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준을 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 것일 수 있다. 간 지방증은 간 지방증이 없는 대조군 대상체와 비교하여 혈청 ALT 수준의 증가에 의해 제시될 수 있다. 일부 경우에, 간 지방증은 간 지방증이 없는 대조군 대상체와 비교하여 혈청 ALT 수준 및 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준의 증가에 의해 제시될 수 있다. 일부 경우에, 간 지방증은 1 초과인 알라닌 트랜스아미나제에 대한 아스파르테이트 트랜스아미나제 비에 의해 제시될 수 있다.
간 지방증은 간 중량 및/또는 크기의 측정에 의해 입증될 수 있다. 간 중량 및/또는 크기를 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 것일 수 있다. 간 지방증은 간 지방증이 없는 대조군 대상체와 비교하여 간 중량 및/또는 크기의 증가에 의해 제시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 지방증이 없는 대조군 대상체와 비교하여 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 100%, 또는 100% 초과만큼의 간 중량/크기의 증가는 대상체에서의 간 지방증을 제시할 수 있다.
간 지방증은 조직 생검에 의해 입증될 수 있다. 간 생검 샘플은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해, 예를 들어 바늘 생검에 의해 수득될 수 있다. 샘플은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 수단에 의해 가공될 수 있다. 샘플은 (예를 들어, 포르말린으로) 고정될 수 있거나, 또는 고정되지 않을 수 있다. 샘플은 순간 동결될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 얇은 절편으로 절편화될 수 있다. 절편은, 예를 들어 헤마톡실린 및 에오신으로 염색될 수 있다. 간에서의 지방의 축적은 지질, 예컨대 단지 예로서 트리글리세리드로 충전된 공포의 출현에 의해 입증될 수 있다. 이러한 공포는 광학적으로 "비어있는" 것으로 보일 수 있으며, 이는 지방이 조직학적 조직 프로세싱 동안 용해될 수 있기 때문이다. 따라서, 간 지방증의 수준은 간 지질 공포의 개수, 크기 또는 밀도를 측정함으로써 결정된다.
간 지방증의 수준은 본원에 기재된 임의의 평가 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 간 지방증의 수준은 단지 비제한적 예로서 간에서의 지방 축적의 백분율 (예를 들어, 지방 함량)로서 정량화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 지방증은 0-3 점수에 따라 점수화되며, 여기서 0= <5%의 간에서의 지방 축적이고, 1=5%-33%의 간에서의 지방 축적이고, 2=33%-66%의 간에서의 지방 축적이고, 3= >66%의 간에서의 지방 축적이다. 간 지방 함량은, 예를 들어 양성자 자기 공명 분광분석법, 생검 또는 본원에 기재된 임의의 다른 방법을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 평가될 수 있다.
간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 간 지방증의 감소
본원에 기재된 임의의 화합물의 투여 및/또는 공-투여는 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소시킬 수 있다. 간 지방증의 감소를 필요로 하는 예시적인 대상체는 간 지방증으로 진단받은 대상체를 포함할 수 있다. 간 지방증의 평가에 대해 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 달리 공지된 임의의 방법이 대상체에서의 간 지방증의 진단을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 5% 이상의 간 지방 함량, 10% 이상의 간 지방 함량, 20% 이상의 간 지방 함량, 30% 이상의 간 지방 함량, 40% 이상의 간 지방 함량, 50% 이상의 간 지방 함량, 60% 이상의 간 지방 함량 또는 70% 이상의 간 지방 함량을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증으로 진단받을 수 있다. 대상체가 5%-33%의 간에서의 지방 축적을 나타내는 경우에, 대상체는 1기 간 지방증으로 진단받을 수 있다. 대상체가 33%-66%의 간에서의 지방 축적을 나타내는 경우에, 대상체는 2기 간 지방증으로 진단받을 수 있다. 대상체가 66% 초과의 간에서의 지방 축적을 나타내는 경우에, 대상체는 3기 간 지방증으로 진단받을 수 있다.
대상체는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 나타낼 수 있다. NAFLD의 진단은 간 지방증의 진단을 포함할 수 있다. NAFLD의 진단은 대상체에 의한 평균 1일 알콜 소비량의 결정을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, NAFLD는, 대상체가 간 지방증으로 진단받고 1일당 평균 20 그램 미만의 알콜 (예를 들어, 평균 25 ml 알콜/일 미만)을 소비하는 것으로 결정되는 경우에 대상체에서 진단된다. 대상체에서의 NAFLD는 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 진행할 수 있다.
대상체는 NASH를 나타낼 수 있다. NASH의 진단은 NAFLD의 진단을 포함할 수 있다. NASH의 진단은 간 지방증과 공동으로 대상체의 간에서의 염증의 결정을 추가로 포함할 수 있다. NASH는 대상체에서, 예를 들어 간 지방 축적 (지방증) 및 하기 간 상태 중 1종 이상의 검출 시에 진단될 수 있다: 염증, 간세포의 풍선 변성 (때때로 확인가능한 말로리 소체와 함께), 글리코겐화 간세포 핵, 및 세포주위 섬유증. 세포주위 섬유증은 트리크롬 염색에 의해 확인될 수 있다. 세포주위 섬유증은 트리크롬 염색 시에, 예를 들어 특징적인 "치킨 와이어" 패턴을 나타낼 수 있다. 대상체에서의 NASH는 간경변증으로 진행할 수 있다.
간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체는 간 지방증의 증상을 앓고 있을 수 있다. 예시적인 증상은 피로, 권태감, 설명되지 않는 체중 감소, 쇠약, 식욕의 결여, 오심, 피부 하의 소형 적색 거미 정맥의 출현, 용이한 타박상, 황달, 내부 출혈 (예를 들어, 식도 또는 장에서의 팽윤된 정맥으로부터의 출혈), 성 충동의 상실, 복수, 가려움증, 부종, 정신 혼란, 및 동통 또는 통증 (예를 들어, 상부 우측 복부의 동통 또는 통증)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 무증상 대상체이다.
간 지방증의 감소는 대조군 대상체 및/또는 대조군 집단과의 비교에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 측정되는 간 지방 함량, 간 크기 또는 중량, 간공포 개수, 간공포의 크기, 간공포 밀도, 대상체에서의 혈청 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준 중 어느 1종 이상이 대조군 대상체 및/또는 대조군 집단과 비교하여 감소되는 경우에, 대상체에서의 간 지방증은 감소된 것으로 간주될 수 있다. 대조군 대상체는 본원에 기재된 1종 이상의 화합물이 투여된 바 없는 개체일 수 있다. 마찬가지로, 대조군 집단은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물이 투여된 바 없는 복수의 개체를 포괄할 수 있다. 대조군 대상체는 간 지방증을 가지며 본원에 기재된 1종 이상의 화합물이 투여되지 않은 대상체일 수 있다. 대조군 대상체는 상이한 대상체일 수 있다.
대조군 대상체가 상기 대상체와 상이한 개체일 필요는 없다. 예를 들어, 대조군 대상체는 더 이른 시점의, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 화합물의 제1 용량을 수용하기 전의 동일한 대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 투여 후 대상체에서의 간 지방증의 수준은 1종 이상의 화합물의 제1 투여 전 대상체에서의 간 지방증의 수준과 비교된다.
간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 간 지방증의 감소를 평가하는 예시적인 방법은 제1 시점에서 대상체에서의 또는 대상체로부터 유도된 생물학적 샘플에서의 간 지방증의 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 제1 시점은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 투여 전의 시점일 수 있다. 방법은 제2 시점에서 대상체에서의 또는 대상체로부터 유도된 생물학적 샘플에서의 간 지방증의 수준을 측정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 제2 시점은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 투여 후일 수 있다. 제2 시점에서 측정된 수준은 감소가 일어났는지의 여부를 결정하기 위해 제1 시점에서 측정된 수준과 비교될 수 있다. 간 지방증의 감소는 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 투여의 임상 효능을 나타낼 수 있다. 방법은 대상체에서의 간 지방증의 수준이 감소되는 경우에, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물의 추가의 용량을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 중 어느 1종의 실시는 간 지방증을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과만큼 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 중 어느 1종의 실시는 간 지방증을 5-20%, 10-40%, 30-60%, 40-80%, 60-95%, 또는 75-99%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 작용제의 임의의 조합의 투여는 간 지방증을 약 6주 또는 그 미만 이내에 감소시킨다. 본원에 기재된 작용제의 임의의 조합의 투여는, 예를 들어 간 중량을 약 6주 이내에 25%만큼 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 작용제의 임의의 조합의 투여는, 단지 예로서 간공포 개수, 크기 및/또는 밀도를 약 6주 이내에 25% 초과, 50% 초과, 75% 초과, 또는 90% 초과만큼 감소시킬 수 있다.
간 지방증의 예방
본원에 기재된 임의의 화합물의 투여 및/또는 공-투여는 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 감소시킬 수 있다. 간 지방증의 감소를 필요로 하는 예시적인 대상체는 간 지방증에 대한 성향을 나타내거나 또는 그의 높은 발병 위험을 갖는 대상체를 포함할 수 있다.
다수의 환경적 및 유전적 위험 인자가 대상체의 간 지방증의 발병에 대한 성향을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 대상체가 본원에 기재된 위험 인자의 임의의 조합을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 성향을 나타낼 수 있다. 대상체가 나타내는 더 많은 수의 위험 인자는, 더 적은 수의 위험 인자를 나타내는 대상체와 비교하여, 간 지방증의 발병에 대한 더 높은 성향을 나타낼 수 있다. 대상체가 본원에 기재된 위험 인자 중 심지어 1, 2, 3개 또는 그 초과의 위험 인자를 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있는 것으로 이해된다.
간 지방증의 발병에 대한 예시적인 위험 인자는 비만이다. 따라서, 대상체가 비만인 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체에서의 비만은 체질량 지수 (BMI) 측정을 사용하여 평가될 수 있다. 대상체의 BMI는 대상체의 체중 (kg)을 대상체의 키의 제곱 (m2)으로 나눔으로써 계산될 수 있다. 대상체가 25 kg/m2 초과, 26 kg/m2 초과, 27 kg/m2 초과, 28 kg/m2 초과, 29 kg/m2 초과, 30 kg/m2 초과, 31 kg/m2 초과, 32 kg/m2 초과, 33 kg/m2 초과, 34 kg/m2 초과, 35 kg/m2 초과, 36 kg/m2 초과, 37 kg/m2 초과, 38 kg/m2 초과, 39 kg/m2 초과, 또는 40 kg/m2 초과인 BMI를 나타내는 경우에, 대상체는 비만인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 대상체가 복부 비만을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 복부 비만은 대상체의 허리둘레를 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인 남성인 경우에, 대상체가 102 cm 이상의 허리둘레를 나타내면, 대상체는 복부 비만을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 다른 예를 들어, 대상체가 성인 여성인 경우에, 대상체가 88 cm 이상의 허리둘레를 나타내면, 대상체는 복부 비만을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
간 지방증의 발병에 대한 또 다른 예시적인 위험 인자는 고혈압이다. 따라서, 대상체가 고혈압을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체에서의 혈압은 대상체에서 수축기 및/또는 확장기 혈압 (bp)을 측정함으로써 평가될 수 있다. 대상체가 120 이상, 121 이상, 122 이상, 123 이상, 124 이상, 125 이상, 126 이상, 127 이상, 128 이상, 129 이상, 130 이상, 131 이상, 132 이상, 133 이상, 134 이상, 135 이상, 136 이상, 137 이상, 138 이상, 139 이상, 또는 140 이상인 수축기 bp를 나타내는 경우에, 대상체는 고혈압을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체가 80 이상, 81 이상, 82 이상, 83 이상, 84 이상, 85 이상, 86 이상, 87 이상, 88 이상, 89 이상, 90 이상, 91 이상, 92 이상, 93 이상, 94 이상, 95 이상, 96 이상, 97 이상, 98 이상, 99 이상, 또는 100 이상인 확장기 bp를 나타내는 경우에, 대상체는 고혈압을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
간 지방증의 발병에 대한 또 다른 예시적인 위험 인자는 높은 콜레스테롤이다. 따라서, 대상체가 높은 콜레스테롤을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체에서의 콜레스테롤은 대상체에서 총 혈액 콜레스테롤 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 대상체가, 예를 들어 200 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 초과, 210 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 초과, 220 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 초과, 230 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 초과, 또는 240 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 초과를 나타내는 경우에, 대상체는 높은 콜레스테롤을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체가 200-220 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤, 220-240 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤, 또는 240 mg/dl 총 혈액 콜레스테롤 이상을 나타내는 경우에, 대상체는 높은 콜레스테롤을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체에서의 콜레스테롤은 또한 대상체에서 혈액 저밀도 지단백질 (LDL) 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 대상체가, 예를 들어 130 mg/dl LDL 이상, 135 mg/dl LDL 이상, 140 mg/dl LDL 이상, 145 mg/dl LDL 이상, 150 mg/dl LDL 이상, 155 mg/dl LDL 이상, 160 mg/dl LDL 이상, 165 mg/dl LDL 이상, 170 mg/dl LDL 이상, 175 mg/dl LDL 이상, 180 mg/dl LDL 이상, 185 mg/dl LDL 이상, 또는 190 mg/dl LDL 이상을 나타내는 경우에, 대상체는 높은 콜레스테롤을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체에서의 콜레스테롤은 또한 대상체에서 혈액 고밀도 지단백질 (HDL) 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 대상체가, 예를 들어60 mg/dl HDL 이하, 55 mg/dl HDL 이하, 50 mg/dl HDL 이하, 45 mg/dl HDL 이하, 또는 40 mg/dl HDL 이하를 나타내는 경우에, 대상체는 높은 콜레스테롤을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
간 지방증의 발병에 대한 또 다른 예시적인 위험 인자는 인슐린 저항성이다. 따라서, 대상체가 인슐린 저항성을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 대상체의 인슐린 저항성은 관련 기술분야에 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 수단에 의해 평가될 수 있다. 단지 예로서, 인슐린 저항성은 대상체에서 인슐린 저항성의 항상성 평가 (HOMAIR)를 측정함으로써 평가될 수 있다. HOMAIR은 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해, 예를 들어 하기 방정식에 의해 결정될 수 있다: HOMAIR = 인슐린 (uU/mL) X 글루코스 (mM)]/22.5. HOMAIR 값은 인슐린 저항성이 증가함에 따라 증가하며, (2.6) 초과의 값이 일반적으로 인슐린 저항성인 것으로 간주된다. 대상체가 그 제75 백분위수 초과의 HOMAIR 또는 2.6 초과의 HOMAIR 값을 나타내는 경우에, 대상체는 인슐린 저항성을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 인슐린 저항성은 또한 대상체에서 공복 혈청 인슐린 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 대상체가 60 pmol/L 이상의 공복 혈청 인슐린 수준을 나타내는 경우에, 대상체는 인슐린 저항성을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 인슐린 저항성은 또한 대상체에서 정량적 인슐린 감수성 검사 지수 (QUICKI)를 측정함으로써 평가될 수 있다. QUICKI는 하기 방정식에 의해 결정될 수 있다: QUICKI = 1/(log(공복 인슐린 μU/mL) + log(공복 글루코스 mg/dL)). 대상체가 0.30 이하의 QUICKI를 나타내는 경우에, 대상체는 인슐린 저항성을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 다른 예를 들어, 인슐린 저항성은, 인슐린의 볼루스의 투여 후, 일부 경우에 기간에 걸쳐, 대상체에서 혈액 글루코스 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 인슐린 저항성을 갖는 대상체는 전형적으로 인슐린 저항성이 없는 대상체와 비교하여 인슐린 투여 후 혈액 글루코스 수준의 감쇠된 강하를 나타낸다.
간 지방증의 발병에 대한 또 다른 예시적인 위험 인자는 당뇨병이다. 따라서, 대상체가 당뇨병을 갖거나 또는 그로 진단받은 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 당뇨병은 제I형 또는 제II형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원에 달리 기재된 임의의 수단에 의해 진단될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 높은 공복 혈장 글루코스 수준 (예를 들어, 126 mg/dl 이상)을 나타내는 경우에, 대상체는 당뇨병으로 진단받을 수 있다. 대상체가 글루코스의 볼루스의 투여 후 (예를 들어, 글루코스 내성 검사에서) 높은 혈장 글루코스 수준을 나타내는 경우에, 대상체는 당뇨병으로 진단받을 수 있다. 예를 들어, 대상체가 글루코스의 75 g 볼루스의 투여 2시간 후에 200 mg/dl 혈장 글루코스 이상을 나타내는 경우에, 대상체는 당뇨병으로 진단받을 수 있다.
유전학은 간 지방증의 발병에 대한 위험 인자일 수 있다. 예를 들어, 인도, 아시아 및/또는 멕시코 혈통의 남성은 간 지방증의 발병에 대한 더 높은 위험을 가질 수 있다. 따라서, 대상체가 아프리카, 아시아 및/또는 멕시코 혈통의 남성인 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 유전자 다형성이 또한 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향과 연관되어 있을 수 있다. 예를 들어, 대상체가 APOC3 유전자에서 T455C 또는 C482T 다형성을 나타내는 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
특정 의약은 간 지방증의 발병에 대한 위험을 증가시킨다. 간 지방증의 발병에 대한 위험을 증가시키는 이러한 의약은 경구 코르티코스테로이드 (예를 들어, 특히 프레드니손, 히드로코르티손), 합성 에스트로겐 (예를 들어, 특히 프레마린, 오르토-Est, 타목시펜), 아미오다론 (코다론, 파세론), 딜티아젬, 항레트로바이러스 약물, 예컨대 예를 들어 인디나비르, 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 대상체가 간 지방증의 발병에 대한 위험을 증가시키는 것으로서 본원에 기재된 임의의 의약을 섭취한 경우에, 대상체는 간 지방증의 발병에 대한 증가된 성향을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 간 지방증의 발병에 대한 성향을 나타내는 대상체는 아직 간 지방증이 발병된 바 없다. 예를 들어, 대상체는 간 지방증의 증상을 나타낸 바 없을 수 있다. 다른 예를 들어, 대상체는 간의 상승된 지방 함량을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 간 지방증으로 진단받은 바 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 간 지방증이 없는 대조군 대상체와 비교하여 혈청 ALT 수준의 증가를 나타내지 않는다.
본 발명의 방법 중 어느 1종의 실시는 치료된 대상체의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과에서 간 지방증을 예방하거나 또는 그의 발병을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 중 어느 1종의 실시는 5-20%, 10-40%, 30-60%, 40-80%, 60-95% 또는 75-99%만큼 간 지방증을 예방하거나 또는 간 지방증의 발병을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 작용제의 임의의 조합의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 2, 4, 6, 12 또는 24개월, 그 미만, 또는 그 초과 동안이며, 이러한 투여는 투여된 대상체에서 간 지방증을 예방하거나 또는 그의 발병을 감소시킨다. 간 지방증의 예방은 참조 대상체 및/또는 참조 집단과의 비교에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 측정되는 간 지방 함량, 간 크기 또는 중량, 간공포 개수, 간공포의 크기, 간공포 밀도, 대상체에서의 혈청 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준 중 어느 1종 이상이 참조 대상체 및/또는 참조 집단과 비교하여 증가되지 않거나 또는 더 적은 정도로 증가되는 경우에, 대상체에서의 간 지방증은 예방되거나 또는 그의 발병이 감소된 것으로 간주될 수 있다. 참조 대상체 및/또는 참조 집단은 간 지방증의 발병에 대한 비슷한 성향을 나타내며 간 지방증이 발병된 바 없고 본원에 기재된 1종 이상의 화합물로 치료되지 않은 또 다른 대상체 또는 대상체 집단일 수 있다.
예시적인 화합물
본 발명은 간 지방증의 감소 및/또는 예방을 위한 화합물을 제공한다. 예를 들어, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물 및 추가의 작용제의 공-투여는 대상체에서 간 지방증을 감소 및/또는 예방할 수 있다. 추가의 작용제는 시르투인 경로 활성화제 및/또는 PDE 억제제, 예컨대 PDE5 억제제일 수 있다.
분지쇄 아미노산
분지쇄 아미노산은 2개 이상의 다른 원자와 결합된 분지 탄소 원자를 갖는 지방족 측쇄를 가질 수 있다. 다른 원자는 탄소 원자일 수 있다. 분지쇄 아미노산의 예는 류신, 이소류신 및 발린을 포함한다. 분지쇄 아미노산은 다른 화합물, 예컨대 4-히드록시이소류신을 또한 포함할 수 있다. 이러한 분지쇄 아미노산은 유리 아미노산 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산은 유리 아미노산 형태의 류신이다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산을 포함하는 조성물은 1종 이상의 비-분지쇄 아미노산 또는 그 모두를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 아미노산 형태의 1종 이상의 비-분지쇄 아미노산 또는 그 모두를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 조성물은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판 및/또는 티로신을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 조성물은 유리 아미노산 형태의 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판 및/또는 티로신을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 형태의 이소류신 및/또는 발린을 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 임의의 분지쇄 아미노산의 염, 유도체, 대사물, 이화대사물, 동화대사물, 전구체 및/또는 유사체의 투여를 포함할 수 있다. 대사물은 류신의 대사물, 예컨대 HMB일 수 있다. 분지쇄 아미노산의 대사물은 히드록시메틸부티레이트 (HMB), α-히드록시이소카프로산, 및 케토-이소카프로산 (KIC), 케토 이소발레레이트, 및 케토 이소카프로에이트를 포함할 수 있다. 분지쇄 아미노산의 비제한적인 예시적인 동화대사물은 글루타메이트, 글루타민, 트레오닌, α-케토부티레이트, α-아세토-α-히드록시 부티레이트, α,β-디히드록시-β-메틸발레레이트, α-케토-β-메틸발레레이트, α,β-디히드록시 이소발레레이트, 및 α-케토 이소발레레이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여될 임의의 조성물은 리신, 글루타메이트, 프롤린, 아르기닌, 발린, 이소류신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글리신, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글루타민, 타우린, 카르니틴, 시스틴 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노산을 함유하지 않도록 (또는 배제하도록) 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 조성물은 리신, 글루타메이트, 프롤린, 아르기닌, 발린, 이소류신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글리신, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글루타민, 타우린, 카르니틴, 시스틴 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유리 아미노산을 함유하지 않도록 (또는 배제하도록) 제제화될 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 어떠한 비-분지쇄 아미노산도 함유하지 않다. 일부 경우에, 조성물은 유리 아미노산 형태의 어떠한 비-분지쇄 아미노산도 함유하지 않는다. 조성물 중 비-분지쇄 아미노산의 질량 또는 몰량은 전체 조성물의 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2 또는 5% 미만일 수 있다. 유리 아미노산 형태의 비-분지쇄 아미노산의 질량 또는 몰량은 전체 조성물의 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2 또는 5% 미만일 수 있다. 류신 또는 그의 대사물을 제외한 임의의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 질량 또는 몰량은 전체 조성물의 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2 또는 5% 미만일 수 있다. 류신 또는 그의 대사물을 제외한 유리 아미노산 형태의 임의의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 질량 또는 몰량은 전체 조성물의 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2 또는 5% 미만일 수 있다.
예시적인 시르투인 경로 활성화제
시르투인 경로 활성화제는 시르투인 경로의 1종 이상의 성분을 활성화시키는 임의의 작용제를 포함할 수 있다. 시르투인 경로는, 제한 없이 신호전달 분자, 예컨대 Sirt1, Sirt3 및 AMPK를 포함한다. 경로의 출력은 경로 및/또는 생리학적 효과의 발현 수준 및/또는 활성에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, Sirt1 경로의 활성화는 PGC1-α의 자극 및/또는 미토콘드리아 생물발생 및 지방산 산화의 후속 자극을 포함한다. 시르투인 경로의 증가 또는 활성화는 경로 성분 단백질의 활성의 증가에 의해 관찰될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 Sirt1, PGC1-α, AMPK, Epac1, 아데닐릴 시클라제, Sirt3 또는 도 1에 도시된 신호전달 경로를 따르는 임의의 다른 단백질 및 그의 각각의 연관 단백질일 수 있다 (Park et al., "Resveratrol Ameliorates Aging-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases," Cell 148, 421-433 February 3, 2012). 시르투인 경로 출력의 척도로서 기능할 수 있는 생리학적 효과의 비제한적 예는 미토콘드리아 생물발생, 지방산 산화, 글루코스 흡수, 팔미테이트 흡수, 산소 소비, 이산화탄소 생산, 체중 감소, 열 생산, 내장 지방 조직 손실, 호흡 교환비, 인슐린 감수성, 염증 마커 수준, 혈관확장, 지방 세포의 갈변 및 이리신 생산을 포함한다. 지방 세포의 갈변 징후의 예는 증가된 지방산 산화, 및 1종 이상의 갈색-지방-선택적 유전자 (예를 들어, Ucp1, Cidea, Prdm16 및 Ndufs1)의 발현을 제한 없이 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 출력의 척도로서 기능할 수 있는 1종 이상의 생리학적 효과의 변화는 이리신 생산을 증가시킴으로써 유도된다.
미토콘드리아 생물발생의 증가는 새로운 미토콘드리아의 형성의 증가 및/또는 미토콘드리아 기능의 증가, 예컨대 대상체에서의 증가된 지방산 산화, 증가된 열 발생, 증가된 인슐린 감수성, 증가된 글루코스 흡수, 증가된 혈관확장, 감소된 체중, 감소된 지방 부피, 및 감소된 염증 반응 또는 마커에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 시르투인 활성화제이다. 시르투인 활성화제는 Sirt1 활성화제, Sirt2 활성화제 및/또는 Sirt3 활성화제일 수 있다. Sirt1 활성은 형광단을 사용하여 검출될 수 있는 기질의 탈아세틸화를 측정함으로써 결정될 수 있다. sirt1, sirt2 또는 sirt3의 증가는 시험관내 수행된 상응하는 탈아세틸화 검정에서 상응하는 기질을 적용함으로써 관찰된다. SIRT1 활성을 측정하기 위한 기질은 관련 기술분야에 공지된 임의의 기질 (예를 들어, 인간 p53의 아미노산 379-382 (Arg-His-Lys-Lys[Ac])를 함유하는 펩티드)일 수 있다. SIRT3 활성을 측정하기 위한 기질은 관련 기술분야에 공지된 임의의 기질 (예를 들어, 인간 p53의 아미노산 317-320 (Gin-Pro--Lys-Lys[Ac])을 함유하는 펩티드)일 수 있다.
예시적인 시르투인 활성화제는 문헌 [Howitz et al. (2003) Nature 425: 191]에 기재된 것들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 레스베라트롤 (3,5,4'-트리히드록시-트랜스-스틸벤), 부테인 (3,4,2',4'-테트라히드록시칼콘), 피세아타놀 (3,5,3',4'-테트라히드록시-트랜스-스틸벤), 이소리퀴리티게닌 (4,2',4'-트리히드록시칼콘), 피세틴 (3,7,3',4'-테르라히드록시플라본), 퀘르세틴 (3,5,7,3',4'-펜타히드록시플라본), 데옥시라폰틴 (3,5-디히드록시-4'-메톡시스틸벤 3-O-β-D-글루코시드); 트랜스-스틸벤; 라폰틴 (3,3',5-트리히드록시-4'-메톡시스틸벤 3-O-β-D-글루코시드); 시스-스틸벤; 부테인 (3,4,2',4'-테트라히드록시칼콘); 3,4,2'4'6'-펜타히드록시칼콘; 칼콘; 7,8,3',4'-테트라히드록시플라본; 3,6,2',3'-테트라히드록시플라본; 4'-히드록시플라본; 5,4'-디히드록시플라본 5,7-디히드록시플라본; 모린 (3,5,7,2',4'- 펜타히드록시플라본); 플라본; 5-히드록시플라본; (-)-에피카테킨 (히드록시 부위: 3,5,7,3',4'); (-)-카테킨 (히드록시 부위: 3,5,7,3',4'); (-)-갈로카테킨 (히드록시 부위: 3,5,7,3',4',5') (+)-카테킨 (히드록시 부위: 3,5,7,3',4'); 5,7,3',4',5'-펜타히드록시플라본; 루테올린 (5,7,3',4'-테트라히드록시플라본); 3,6,3',4'-테트라히드록시플라본; 7,3',4',5'-테트라히드록시플라본; 캠페롤 (3,5,7,4'-테트라히드록시플라본); 6-히드록시아피게닌 (5,6,7,4'-테트라히드록시플라본); 스쿠텔라레인); 아피게닌 (5,7,4'-트리히드록시플라본); 3,6,2',4'-테트라히드록시플라본; 7,4'-디히드록시플라본; 다이드제인 (7,4'-디히드록시이소플라본); 게니스테인 (5,7,4'-트리히드록시플라바논); 나린게닌 (5,7,4'-트리히드록시플라바논); 3,5,7,3',4'-펜타히드록시플라바논; 플라바논; 펠라르고니딘 클로라이드 (3,5,7,4'-테트라히드록시플라빌리움 클로라이드); 히노키티올 (b-투야플리신; 2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온); L-(+)-에르고티오네인 ((S)-a-카르복시-2,3-디히드로-N,N,N-트리메틸-2-티옥소-1H-이미다졸-4-에탄아미늄 내부 염); 카페인산 페닐 에스테르; MCI-186 (3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온); HBED (N,N'-디-(2-히드록시벤질) 에틸렌디아민-N,N'-디아세트산-H2O); 암브록솔 (트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노) 시클로헥산-HCl; 및 U-83836E ((-)-2-((4-(2,6-디-1-피롤리디닐-4-피리미디닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올.2HCl)을 포함한다. 그의 유사체 및 유도체가 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 AMPK 경로 활성화제이다. AMPK 활성은 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단, 예컨대 예를 들어 ELISA 검정을 통해 또는 웨스턴 블롯에 의해 AMPK 인산화를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. AMPK 경로 활성화제는 비구아니드일 수 있다. 비구아니드의 예는 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 프로구아닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제 (예를 들어, AMPK 경로 활성화제)는 폴리페놀이다. 예시적인 폴리페놀은, 예를 들어 클로로겐산, 레스베라트롤, 카페인산, 피세아타놀, 엘라그산, 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG), 스틸벤, 히드록시신남산, 포도씨 추출물 또는 그의 임의의 유사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 레스베라트롤, 그의 유사체 또는 그의 대사물이다. 예를 들어, 활성화제는 프테로스틸벤 또는 레스베라트롤의 소분자 유사체일 수 있다. 레스베라트롤의 소분자 유사체의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 번호 20070014833, 20090163476 및 20090105246에 기재되어 있다.
폴리페놀은 폴리페놀의 실질적으로 동종인 집단일 수 있다. 폴리페놀은 1종의 유형의 폴리페놀일 수 있으며, 여기서 조성물은 모든 다른 유형의 폴리페놀을 배제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 1종의 유형의 폴리페놀의 투여를 포함하며, 모든 다른 유형의 폴리페놀을 배제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 2, 3 또는 4종의 유형의 폴리페놀의 투여를 포함하며, 모든 다른 유형의 폴리페놀을 배제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 1, 2, 3 또는 4종의 유형의 폴리페놀 및 0.1, 0.5, 1 또는 2% 미만의 임의의 다른 유형의 폴리페놀의 투여를 포함한다.
시르투인 경로 활성화제는 PDE 억제제를 또한 포함할 수 있다. PDE 억제제는 비-특이적 PDE 억제제를 포함할 수 있다. PDE 억제제는 자연 발생성 또는 비-자연 발생성 (예를 들어, 제조된 것)일 수 있으며, PDE 억제제를 포함하는 천연 공급원 또는 그의 추출물 형태 (예를 들어, 정제된 것)로 제공될 수 있다. 비-특이적 PDE 억제제의 예는 카페인, 테오필린, 테오브로민, 3-이소부틸-1- 메틸크산틴 (IBMX), 펜톡시필린 (3,7-디히드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6-디온), 아미노필린, 파라크산틴, 및 그의 염, 유도체, 대사물, 이화대사물, 동화대사물, 전구체 및 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PDE 억제제의 천연 공급원의 비제한적 예는 커피, 차, 과라나, 예르바 마테, 코코아 및 초콜릿 (예를 들어, 다크 초콜릿)을 포함한다.
시르투인 경로 활성화제는 이리신, 퀸산, 신남산, 페룰산, 푸코크산틴, 로시글리타존 또는 그의 임의의 유사체를 포함할 수 있다. 시르투인-경로 활성화제는 이소플라본, 피롤로퀴놀린 (PQQ), 퀘르세틴, L-카르니틴, 리포산, 조효소 Q10, 피루베이트, 5-아미노이미다졸-4-카르복스아미드 리보티드 (ALCAR), 베즈피브레이트, 올티프라즈 및/또는 게니스테인을 또한 포함할 수 있다.
시르투인 경로 활성화제는 Fndc5, PGC1-α 또는 UCP1의 발현을 자극하는 작용제일 수 있다. 발현은 유전자 또는 단백질 발현 수준의 관점에서 측정될 수 있다. 대안적으로, 시르투인 경로 활성화제는 이리신일 수 있다. 이리신 수준을 증가시키는 방법은 문헌 [Bostroem et al., "A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis," Nature, Jan 11, 2012]에 기재되어 있다.
시르투인 경로 활성화제는 티아졸리딘디온을 포함할 수 있다. 예시적인 티아졸리딘디온은, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 그의 임의의 유사체를 포함한다.
예시적인 PDE 억제제
본 발명의 1종 이상의 방법은 PDE 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PDE 억제제는 시르투인 경로 활성화제로서 작용할 수 있다. PDE 억제제는 선택적 또는 비-선택적일 수 있다. PDE 억제제는 PDE 하위부류, 예를 들어 PDE 5에 대한 선택적 억제를 나타낼 수 있다. 선택적 PDE 억제제의 예는 PDE 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 대한 억제제를 포함한다. 비-선택적 PDE 억제제는 포스포디에스테라제의 하위부류 중에서 구별되지 않는 것일 수 있다. 추가로, 일부 비-선택적 PDE 억제제는 1종 초과의 대사 경로와 상호작용할 수 있다. 시험을 위해, 일부 비-선택적 PDE 억제제는 크산틴 유도체이며, 아데노신 길항제로서 기능하고, 다른 대사 경로와의 공지되지 않은 상호작용을 가질 수 있다. 선택적 PDE 억제제는 선택된 PDE와의 우선적 상호작용을 나타내는 PDE 억제제일 수 있다. 예를 들어, PDE 억제제는 PDE 5와의 강한 상호작용 및 다른 PDE 하위부류와의 매우 적은 상호작용을 가질 수 있다.
PDE 억제제는 자연 발생성 또는 비-자연 발생성 (예를 들어, 제조된 것)일 수 있고, PDE 억제제를 포함하는 천연 공급원 또는 그의 추출물 형태 (예를 들어, 정제된 것)로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, PDE 억제제는 비-특이적 PDE 억제제이다. 비-특이적 PDE 억제제의 예는 카페인, 테오필린, 테오브로민, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX), 펜톡시필린 (3,7-디히드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6-디온), 아미노필린, 파라크산틴, 및 그의 염, 유도체, 대사물, 이화대사물, 동화대사물, 전구체 및 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PDE 억제제는 PDE 억제제의 천연 공급원으로부터 공급될 수 있다. PDE 억제제의 천연 공급원의 비제한적 예는 커피, 차, 과라나, 예르바 마테, 코코아 및 초콜릿 (예를 들어, 다크 초콜릿)을 포함한다.
PDE 하위부류, 예컨대 PDE 5의 발현 또는 활성을 선택적으로 및 음성적으로 조절하는 임의의 작용제는 본 발명의 조성물 및 방법에서 선택적 PDE 억제제로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 선택적 PDE 억제제는 대안적으로 적어도, 1, 2, 3종 또는 그 초과의 다른 PDE 하위부류에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배 더 낮은, PDE 하위부류, 예컨대 PDE 5에 대한 50% 억제 농도 (IC50)를 나타내는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 PDE 억제제는 적어도, 모든 다른 PDE 하위부류에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배 이상 더 낮은, PDE 하위부류, 예컨대 PDE 5에 대한 50% 억제 농도 (IC50)를 나타내는 작용제일 수 있다.
한 측면에서, IC50은 세포-기반 검정에서 주어진 PDE의 50%가 억제되는 농도를 결정한다. IC50 결정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 통상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 하의 농도 범위의 억제제의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득된 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대해 플롯팅한다. 50% 효소 활성 (임의의 억제제의 부재 하의 활성과 비교하여)을 나타내는 억제제의 농도를 "IC50" 값으로서 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도가 활성의 적절한 결정을 통해 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 설정에서, 90% 억제 농도, 즉 IC90 등을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
PDE 억제제의 선택성을 측정하는 방법은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Phosphodiesterase-5 Gln-817 is critical for cGMP, vardenafil, or sildenafil affinity: its orientation impacts cGMP but not cAMP affinity" by Zoraghi (2006) 및 "Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Molecular Regulation to Clinical Use" by Bender (2006)]에 기재되어 있다.
대상 생물학적 활성제는 세포-기반 검정 또는 시험관내 키나제 검정에서 확인 시에 PDE 활성을 약 100 nM 이하, 바람직하게는 약 50 nM, 약 25 nM, 약 10 nM, 약 5 nM, 약 1 nM, 100 pM, 50 pM, 25 pM, 10 pM, 1 pM, 또는 그 미만의 IC50 값으로 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, PDE 억제제는 PDE1 억제제, 예컨대 니모디핀, 비노포세틴 및 IC224이다. PDE 1 억제제는 cAMP 및 cGMP 둘 다를 저하시키도록 기능하는 Ca2+/칼모듈린-조절된 포스포디에스테라제인 PDE1과 상호작용할 수 있다. 비노포세틴은 페리윙클 추출물로부터 유래할 수 있으며, 뇌혈관확장제로서 기능할 수 있다. 비노포세틴은 식이성 보충제 형태일 수 있다.
다른 실시양태에서, PDE 억제제는 PDE3 억제제, 예컨대 메리벤단, 아리논 및 실로스타미드이다. PDE 억제제는 PDE4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트, 메셈브린, 이부딜라스트, 피클라밀라스트, 루테올린, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 디아제팜, 롤리프람 및 YM796일 수 있다. PDE 억제제는 PDE4 억제제, 예컨대 롤리프람 및 YM796일 수 있다. PDE4 억제제는 면역 세포에서 우세한 cAMP-특이적 포스포디에스테라제인 PDE 4와 상호작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, PDE 억제제는 PDE5 특이적 억제제이며, 이카리인, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 우데나필 및 자프리나스트이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 이카리인이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 실데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 타달라필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 바르데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 아바나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 로데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 미로데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 우데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 자프리나스트이다. PDE 5 억제제는 cGMP-특이적 PDE인 PDE 5와 상호작용할 수 있다. cGMP 신호전달의 증가는 미토콘드리아 생물발생을 시험관내 및 생체내 둘 다에서 증가시킬 수 있다. PDE 5 억제제는 산화질소 신호전달을 증가시키며 효과적인 혈관확장제일 수 있다. PDE 5 억제제의 다른 예는 각각 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,250,534 및 6,469,012에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, PDE 억제제는 레스베라트롤 또는 다른 시르투인 경로 활성화제 대신에 또는 그에 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 성분을 포함하는 조성물은 레스베라트롤 또는 다른 시르투인 경로 활성화제 대신에 또는 그에 추가로 PDE 억제제를 포함한다.
대상체에서 간 지방증을 감소 및/또는 예방하는 방법은 (a) 시르투인 경로 활성화제, (b) 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물, 및 임의로 (c) PDE 억제제를 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시르투인 경로 활성화제는 AMPK 활성화제이다. 일부 실시양태에서, AMPK 활성화제는 비구아니드이다. 특정한 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산은 류신이다. 일부 실시양태에서, PDE 억제제는 PDE5 억제제이다. 예시적인 PDE5 억제제는 본원에 기재되어 있다. PDE5 억제제는, 예를 들어 이카리인일 수 있다. PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필 또는 자프리나스트 중 어느 1종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 류신의 대사물과 공-투여된다. 특정한 실시양태에서, 류신의 대사물은 HMB이다. 특정한 실시양태에서, 류신의 대사물은 KIC이다. 일부 실시양태에서, 1종 초과의 시르투인 경로 활성화제는 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물과 공-투여된다 (예를 들어, 유리 아미노산 형태의 류신, HMB 또는 KIC와 공-투여됨). 예를 들어, 본 발명의 방법은 비구아니드, 폴리페놀, 및 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물을 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 메트포르민, 레스베라트롤, 및 유리 아미노산 형태의 류신을 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 메트포르민, 레스베라트롤, 및 HMB를 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 메트포르민, 레스베라트롤, 및 KIC를 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 메트포르민, 류신, 및 실데나필을 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다.
대상체에서 간 지방증을 감소 및/또는 예방하는 또 다른 방법은 (a) PDE 억제제, 및 (b) 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물을 대상체에게 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산은 류신이다. 일부 실시양태에서, 류신의 대사물이 공-투여된다. 대사물은, 예를 들어 HMB 또는 KIC일 수 있다. 일부 실시양태에서, PDE 억제제는 PDE5 억제제이다. 예시적인 PDE5 억제제는 본원에 기재되어 있다. PDE5 억제제는, 예를 들어 이카리인일 수 있다. PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필 또는 자프리나스트 중 어느 1종일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물의 특정한 선택은 담당 의사의 진단, 및 개체의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 관한 담당 의사의 판단에 따라 달라진다. 화합물은 임의로 질환, 장애 또는 상태의 성질, 개체의 상태, 및 사용되는 화합물의 실제 선택에 따라, 공동으로 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에), 또는 순차적으로 투여된다. 특정 경우에, 치료 프로토콜 동안의 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 질환 및 개체의 상태의 평가를 기반으로 한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합물로 사용되는 경우에 달라진다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합 요법의 일부 실시양태에서, 공-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 특정한 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 추가로, 1종 이상의 생물학적 활성제와 공-투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 임의로 투여된다. 특정 경우에, 순차적으로 투여되는 경우에, 담당 의사는 추가의 치료제와 조합되는 본원에 기재된 치료 화합물의 적절한 순서를 결정할 것이다.
다중 치료제는 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 임의로 투여된다. 동시인 경우에, 치료제는 임의로 단일 일체 형태로 또는 다수의 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 2개의 개별 환제로서) 제공된다. 특정 경우에, 치료제 중 1종은 다중 용량으로 임의로 주어진다. 다른 경우에, 둘 다는 다중 용량으로 임의로 주어진다. 동시가 아닌 경우에, 다중 용량들 사이의 시점은 임의의 적합한 시점, 예를 들어 0주 초과 내지 4주 미만이다. 추가로, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 작용제만의 사용에 제한되지는 않으며; 다중 치료 조합물 (본원에 기재된 2종 이상의 화합물 포함)의 사용이 또한 예상된다.
특정 실시양태에서, 완화가 요구되는 상태(들)를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 투여 요법은 다양한 인자에 따라 변형된다. 이들 인자는 대상체가 앓고 있는 장애 뿐만 아니라 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 실제로 사용되는 투여 요법은 달라지며, 본원에 기재된 투여 요법과 편차가 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 개별 투여 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서, 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 2단계 투여를 필요로 하는 요법에 의해 투여될 어느 치료 화합물과 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2단계 투여 요법은 활성제들의 순차적 투여 또는 별개의 활성제들의 간격을 둔 투여를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 다중 투여 단계들 사이의 기간은 비제한적인 예로서 몇분 내지 수시간 범위에서, 각각의 제약 작용제의 특성, 예컨대 제약 작용제의 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일에 따라 달라진다.
다양한 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 방법의 실시에 사용하기 위한 조성물은 하기 성분 중 1종 이상을 함유하지 않도록 (또는 배제하도록) 제제화된다: 카페인, 녹차 추출물 또는 과라나 종자 또는 과라나 식물로부터의 추출물. 조성물은 또한, 예를 들어 당, 예컨대 비제한적으로 특히 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 말토스, 프룩토스 및 갈락토스를 포함한 단순 탄수화물과 같은 고혈당 지수 탄수화물을 실질적으로 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
투여량
본원에 기재된 조합 조성물에 사용되는 제약 작용제 또는 임의의 다른 성분의 양은 치료상 유효한 양일 수 있다. 본원에 기재된 조합 조성물에 사용되는 제약 작용제 또는 임의의 다른 성분의 양은 치료량 미만인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만의 작용제 또는 성분을 사용하는 것은 작용제의 부작용을 감소시킬 수 있다. 치료량 미만의 사용은, 특히 다른 작용제 또는 성분과 상승작용적으로 사용되는 경우에도 여전히 효과적일 수 있다.
치료량 미만의 작용제 또는 성분은 치료량으로 간주되는 양 미만이도록 할 수 있다. 예를 들어, FDA 가이드라인은 특정한 상태를 치료하기 위해 명시된 수준의 투여를 제안할 수 있으며, 치료량 미만은 FDA 제안 투여 수준 미만인 임의의 수준일 것이다. 치료량 미만은 치료량으로 간주되는 양보다 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 50, 75, 90 또는 95% 더 적을 수 있다. 치료량은 개별 대상체, 또는 대상체의 군에 대해 평가될 수 있다. 대상체의 군은 모든 잠재적인 대상체, 또는 특정한 특징, 예컨대 연령, 체중, 인종, 성별, 또는 신체 활동 수준을 갖는 대상체일 수 있다.
메트포르민의 경우에, 의사 제안 출발 용량은 1일 1000 mg이며, 대상체 특이적 투여는 1일 500 mg 내지 최대 2550 mg 범위를 가질 수 있다 (메트포르민 히드로클로라이드 연장-방출 정제 표지 www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021574s010lbl.pdf). 대상체에 대한 특정한 투여는 용량을 적정하고 치료 반응을 측정함으로써 임상의에 의해 결정될 수 있다. 치료 투여 수준은 공복 혈장 글루코스 수준을 측정하고 글리코실화 헤모글로빈을 측정함으로써 결정된다. 치료량 미만은 메트포르민의 권장 투여 미만인 임의의 수준일 수 있다. 예를 들어, 대상체의 치료 투여 수준이 1일 700 mg인 것으로 결정되는 경우에, 600 mg의 용량은 치료량 미만일 것이다. 대안적으로, 치료량 미만은 개별 대상체보다는 대상체의 군에 대해 결정될 수 있다. 예를 들어, 300 lb 초과의 체중을 갖는 대상체에 대한 메트포르민의 평균 치료량이 2000 mg인 경우에, 치료량 미만은 2000 mg 미만의 임의의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 환자의 의사, 간호사, 영양학자, 약사 또는 다른 건강 관리 전문가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 건강관리 제공자에 의해 권장될 수 있다. 건강 관리 전문가는 건강 관리 시스템과 연관된 개인 또는 실체를 포함할 수 있다. 건강 관리 전문가의 예는 외과의사, 치과의사, 청능 훈련사, 언어병리학자, 의사 (일반 진료의 및 전문의 포함), 의료 보조자, 간호원, 조산사, 제약전문가/약사, 영양사, 치료사, 심리학자, 물리 치료사, 사혈전문가, 직업 치료사, 검안사, 척추 지압사, 임상 관리자, 응급 구조 대원, 준 의료 활동 종사자, 의무 실험실 기술자, 방사선 촬영기사, 의료 보철 기술자, 사회 복지사, 및 일부 유형의 건강 관리 서비스를 제공하도록 훈련된 매우 다양한 다른 인적 자원을 포함할 수 있다.
본 발명은 류신, 류신의 대사물, 예컨대 HMB 또는 KIC, PDE 억제제 (예를 들어, PDE5 억제제, 예컨대 단지 예로서 실데나필, 이카리인), 시르투인 경로 활성화제, 예컨대 예를 들어 AMPK 활성화제, 폴리페놀, 예컨대 예를 들어 레스베라트롤, 및 1종 이상의 공급원으로부터 단리된 시르투인 활성화제와 같은 작용제의 임의의 조합을 포함할 수 있는 조성물을 제공한다. 작용제는 천연 공급원으로부터 단리되거나 또는 합성 공급원으로부터 생성된 다음, 성분의 순도가 증가되도록 농축될 수 있다. 예를 들어, 실데나필은 합성 공급원으로부터 생성된 다음, 1종 이상의 정제 방법에 의해 농축될 수 있다. 추가로, 류신 (예를 들어, 유리 류신)은 천연 공급원으로부터 단리된 다음, 1회 이상의 분리에 의해 농축될 수 있다. 이어서, 단리되고 농축된 성분, 예컨대 예를 들어 메트포르민, 레스베라트롤, 이카리인, 실데나필, 유리 류신, HMB 및 KIC는 대상체에게 투여하기 위해 임의의 조합으로 제제화될 수 있다.
분지쇄 아미노산의 투여량
본 발명의 임의의 방법은 소정 용량의 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 및/또는 소정 용량의 그의 대사물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 용량은 치료 용량일 수 있다. 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 용량은 치료 용량 미만일 수 있다. 유리 아미노산 형태의 류신의 치료 용량 미만은 약 0.25 - 3.0 g (예를 들어, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 유리 아미노산 형태의 류신의 치료 용량 미만은 약 0.25 - 3.0 g/일 (예를 들어, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g/일), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 1일당 3.0 g 미만의 유리 아미노산 형태의 류신을 투여하는 것을 포함한다. HMB의 치료 용량 미만은 약 0.05 - 3.0 g (예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. HMB의 치료 용량 미만은 약 0.05 - 3.0 g/일 (예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g/일), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. KIC의 치료 용량 미만은 약 0.1 - 3.0 g (예를 들어, 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. KIC의 치료 용량 미만은 약 0.1 - 3.0 g/일 (예를 들어, 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3 또는 그 초과 g/일), 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다.
본 발명의 임의의 방법은 소정 용량의 메트포르민을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 메트포르민의 용량은 치료 용량일 수 있다. 치료 용량은 500 mg 초과, 600 mg 초과, 700 mg 초과, 800 mg 초과, 900 mg 초과, 또는 1000 mg (1 g) 초과일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량은 약 1 g, 약 1.1 g, 약 1.2 g, 약 1.3 g, 약 1.4 g, 약 1.5 g, 약 1.6 g, 약 1.7 g, 약 1.8 g, 약 1.9 g, 약 2 g, 또는 2 g 초과일 수 있다. 치료 용량은 500 mg/일 초과, 600 mg/일 초과, 700 mg/일 초과, 800 mg/일 초과, 900 mg/일 초과, 1000 mg/일 (1 g/일) 초과일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량은 약 1 g/일, 약 1.1 g/일, 약 1.2 g/일, 약 1.3 g/일, 약 1.4 g/일, 약 1.5 g/일, 약 1.6 g/일, 약 1.7 g/일, 약 1.8 g/일, 약 1.9 g/일, 약 2 g/일, 또는 2 g/일 초과일 수 있다. 메트포르민의 용량은 치료 용량 미만일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량 미만은 약 1-1000 mg, 약 5-500 mg, 약 10-100 mg, 약 30-90 mg, 약 50-70 mg, 또는 약 62.5 mg일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량 미만은, 예를 들어 1, 5, 10, 15, 25, 50, 125, 250 또는 500 mg일 수 있다. 메트포르민의 용량은 치료 용량 미만일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량 미만은 약 40-70, 25-1000 mg/일, 약 50-500 mg/일, 약 100-500 mg/일일 수 있다. 메트포르민의 치료 용량 미만은 약 1, 5, 10, 15, 25, 50, 60 125, 250 또는 500 mg/일, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 메트포르민은 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 메트포르민의 단위 용량은 1, 5, 10, 15, 25, 50, 62.5, 125 또는 250 mg일 수 있다.
폴리페놀의 투여량
본 발명의 임의의 방법은 소정 용량의 폴리페놀, 예를 들어 레스베라트롤을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 매일 투여될 수 있다. 용량은 저용량, 중용량 또는 고용량일 수 있다. 레스베라트롤의 저용량은 약 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있고; 레스베라트롤의 중용량은 약 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 250mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있고; 레스베라트롤의 고용량은 약 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 레스베라트롤의 1일 저용량은 약 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있고; 레스베라트롤의 1일 중용량은 약 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 250mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있고; 레스베라트롤의 1일 고용량은 약 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
티아졸라딘디온의 투여량
본 발명의 임의의 방법은 소정 용량의 티아졸라딘디온을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 티아졸라딘디온은 본원에 기재되어 있다. 티아졸라딘디온의 용량은 치료 용량 또는 치료 용량 미만일 수 있다. 티아졸라딘디온은 로시글리타존일 수 있다. 로시글리타존의 용량은 적어도 100 μg일 수 있다. 로시글리타존의 용량은 약 4 mg 또는 그 미만일 수 있다. 로시글리타존의 용량은 100 μg - 4 mg일 수 있고, 200 μg - 2 mg일 수 있고, 400 μg 내지 1000 μg일 수 있다. 티아졸라딘디온은 피오글리타존일 수 있다. 피오글리타존의 용량은 적어도 100 μg일 수 있다. 피오글리타존의 용량은 약 15 mg 또는 그 미만일 수 있다. 피오글리타존의 용량은 100 μg - 45 mg일 수 있고, 200 μg - 10 mg일 수 있고, 400 μg 내지 5 mg일 수 있고, 500 μg 내지 1 mg일 수 있다.
PDE 억제제의 투여량
일부 실시양태에서, 조성물은 소정량의 선택적 PDE 억제제 (예를 들어, 실데나필 또는 이카리인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 PDE-5 억제제)를 포함한다. PDE 억제제의 양은 치료량 미만이고/거나, 조성물 중 1종 이상의 다른 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 그에 시간적으로 근접하여 투여되는 화합물 중 1종 이상과 상승작용적 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, PDE 억제제는 저용량, 중용량 또는 고용량으로 투여되며, 이는 2종의 용량 사이의 관계를 기재하고, 일반적으로 임의의 특정한 용량 범위를 정의하지는 않는다.
실데나필의 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 40, 60, 80 또는 100 mg, 또는 그 미만의 실데나필일 수 있다. 실데나필의 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg의 실데나필일 수 있다. 이카리인의 용량은 약 1, 10, 12.5, 20, 25, 50, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg, 또는 그 미만의 이카리인일 수 있다. 이카리인의 용량은 약 1-100, 5-60 또는 10-30 mg의 이카리인일 수 있다. 타달라필의 용량은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg일 수 있다. 타달라필의 용량은 약 0.1-50, 0.5-20 또는 1-10 mg일 수 있다. 바르데나필의 용량은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg일 수 있다. 바르데나필의 용량은 약 0.1-50, 0.5-20 또는 1-10 mg일 수 있다. 아바나필의 용량은 약 1, 10, 20, 50, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 아바나필의 용량은 약 1-100, 5-50 또는 10-40 mg일 수 있다. 로데나필의 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 로데나필의 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다. 미로데나필의 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 미로데나필의 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다. 우데나필의 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 우데나필의 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다.
실데나필의 1일 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 40, 60, 80 또는 100 mg, 또는 그 미만의 실데나필일 수 있다. 실데나필의 1일 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg의 실데나필일 수 있다. 이카리인의 1일 용량은 약 1, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg, 또는 그 미만의 이카리인일 수 있다. 이카리인의 1일 용량은 약 1-100, 10-75 또는 20-40 mg의 이카리인일 수 있다. 타달라필의 1일 용량은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg일 수 있다. 타달라필의 1일 용량은 약 0.1-50, 0.5-20 또는 1-10 mg일 수 있다. 바르데나필의 1일 용량은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg일 수 있다. 바르데나필의 1일 용량은 약 0.1-50, 0.5-20 또는 1-10 mg일 수 있다. 아바나필의 1일 용량은 약 1, 10, 20, 50, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 아바나필의 1일 용량은 약 1-100, 5-50 또는 10-40 mg일 수 있다. 로데나필의 1일 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 로데나필의 1일 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다. 미로데나필의 1일 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 미로데나필의 1일 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다. 우데나필의 1일 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg일 수 있다. 우데나필의 1일 용량은 약 0.05-100, 1-50 또는 5-20 mg일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상승작용 양의 PDE-5 억제제, 예컨대 예를 들어 실데나필, 이카리인, 타달라필, 바르데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필 및 우데나필을 류신, HMB, KIC 및/또는 레스베라트롤과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 한 실시양태는 약 0.25 내지 약 3.0 g 양의 류신 및 약 0.05 내지 약 100 mg 양의 실데나필을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 0.40 - 3.0 g 양의 HMB 및 약 0.05 - 100 mg 양의 실데나필을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g 양의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g 양의 HMB 및 약 0.05 - 100 mg 양의 실데나필을 포함하는 조성물을 제공한다. PDE 억제제를 포함하는 조성물 또는 PDE 억제제를 (1종 이상의 다른 성분과 개별적으로 또는 공동으로) 투여하는 것을 포함하는 방법에서, PDE 억제제는 약 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 500, 1000, 2500, 5000, 10000 또는 그 초과 nM, 그 미만, 또는 그 초과의 최대 혈장 농도를 생산하는 양으로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법의 실시양태는 약 0.25 내지 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신 및 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.10 - 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 50 - 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.20 - 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 50 - 500 mg/일 (또는 50 내지 500 mg/일) 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.5 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.5 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태는 약 0.25 내지 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신 및 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.10 - 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 25 - 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.20 - 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 25 - 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.40 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태는 약 0.25 내지 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.10 - 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.20 - 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.40 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. PDE5 억제제는 본원에 기재된 임의의 PDE5 억제제일 수 있다. PDE5 억제제의 1일 용량은 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것 또는 약 25 및 약 500 mg/일 양의 메트포르민을 공-투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태는 약 0.25 내지 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE5 억제제는 실데나필이다. 다른 실시양태는 0.10 - 3.0 g/일 양의 HMB, 약 25 - 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 0.20 - 3.0 g/일 양의 KIC, 약 25 - 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.40 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB, 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC, 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필을 공-투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 약 0.25 - 약 3.0 g/일 양의 유리 아미노산 형태의 류신, 약 0.10 내지 약 3.0 g/일 양의 HMB, 약 0.20 내지 약 3.0 g/일 양의 KIC, 약 25 내지 약 500 mg/일 양의 메트포르민 및 약 0.05 내지 약 2000 mg/일 양의 PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 약 50 내지 약 500 mg/일 양의 레스베라트롤을 공-투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 상기 작용제는 단위 용량으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 양의 임의의 상기 작용제는 단위 용량으로 투여될 수 있다. 단위 용량은 1일 용량의 분획, 예컨대 1일 용량을 1일당 투여될 단위 용량의 횟수로 나눈 것일 수 있다. 단위 용량은 1일 용량을 1일당 투여될 단위 용량의 횟수로 나누고, 추가로 투여당 단위 용량 (예를 들어, 정제)의 개수로 나눈 1일 용량의 분획일 수 있다. 투여당 단위 용량의 개수는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 1일당 용량의 횟수는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 1일당 단위 용량의 횟수는 1일 용량을 단위 용량으로 나눔으로써 결정될 수 있으며, 1일당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 6, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 단위 용량, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 약 1일 용량이거나 또는 1일 용량의 약 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 1/10일 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 3분의 1이며, 대상체에게 1일 3회 투여될 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 2분의 1이며, 대상체에게 1일 2회 투여될 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 4분의 1일 수 있으며, 여기서 2개의 단위 용량은 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 50 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 레스베라트롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 50 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 메트포르민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 550 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 류신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 200 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 1종 이상의 류신 대사물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 (예를 들어, 류신을 포함하는 단위 용량)은 2개의 단위 용량으로서 1일에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 (예를 들어, 1종 이상의 류신 대사물, 예컨대 HMB를 포함하는 단위 용량)은 1개의 단위 용량으로서 1일에 2회 투여된다.
본원에 기재된 작용제 (예를 들어, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산, 그의 대사물, 시르투인 경로 활성화제, PDE 억제제)는 대상체에게 경구로 또는 임의의 다른 방법에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여의 방법은 조성물을 식이성 보충제 또는 식품 형태를 취할 수 있는, 액체, 고체 또는 반고체로서 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 작용제는 공-투여될 수 있다. 작용제는 동시에, 예를 들어 단일 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 작용제는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 60, 90 또는 120분 이내에 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 작용제는 주기적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 작용제는 1일 1, 2, 3, 4회, 또는 심지어 더 빈번하게 투여될 수 있다. 대상체에게 매 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 1일 3회 투여된다. 투여는 대상체의 식사 시간과 공동일 수 있다. 치료 또는 식이 보충의 주기는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일, 2주, 1-11개월, 또는 1년, 2년, 5년, 또는 심지어 더 오랫동안일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 작용제를 6주 이상 동안 투여한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 치료 기간에 걸쳐 변화하거나 또는 일정하게 유지될 수 있다. 예를 들어, 1일 투여량은 투여 기간에 걸쳐 증가 또는 감소할 수 있다.
투여 기간의 길이 및/또는 투여량은 의사, 영양학자 또는 임의의 다른 유형의 임상의에 의해 결정될 수 있다. 의사, 영양학자 또는 임상의는 투여된 조성물에 대한 대상체의 반응을 관찰하고, 대상체의 능력을 기반으로 하여 투여를 조정할 수 있다. 예를 들어, 에너지 조절에 있어서 감소된 효과를 나타내는 대상체에 대한 투여는 원하는 결과가 달성되도록 증가될 수 있다.
조성물
본원에 기재된 임의의 작용제는 1종 이상의 조성물로 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 임의의 방법의 실시에 사용하기 위한 조성물은 본원에 기재된 작용제의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 1, 2, 3, 4종 또는 4종 초과의 작용제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 다양한 상이한 투여 형태로 배합될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구 투여를 위해, 예를 들어 정제, 씹을 수 있는 정제, 캐플릿, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 로젠지 또는 용액으로서 제제화될 수 있다. 조성물은 비강 스프레이로서 또는 그의 용액 형태인 경우에 주사를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 조성물이다.
일부 실시양태에서, 작용제는 경구 투여에 적합한 조성물로 제제화된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 이산 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 액체 투여 형태 (예를 들어, 현탁액 또는 슬러리) 및 경구 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 벌크 분말) 포함한, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 경구 투여 형태는치료될 개체 또는 환자에 의한 경구 섭취를 위한, 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 1종 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합될 수 있다. 경구 투여에 적합한 캡슐은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 임의로, 경구 사용을 위한 본 발명의 조성물은 조성물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균질하고 치밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 원하는 제시형으로 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 적합한 기계에서, 임의로 부형제, 예컨대 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
조성물은 액체 형태일 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있는 예시적인 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 향미 에멀젼과, 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 본 발명의 방법은 주사가능한 조성물 및 경구 투여를 위한 조성물의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 인공 또는 천연 컬러 및/또는 감미제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 제조는 제약 제제의 제조에 대해 일반적으로 허용되는 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co., PA]을 참조한다. 의도된 용도 및 투여 방식에 따라, 추가로 제약 조성물의 제조 시에 추가로 마그네슘-반대 이온 화합물을 가공하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 가공은 적절한 비-독성 및 비-간섭 성분과 혼합하고, 멸균하고, 용량 단위로 분할하고, 전달 장치 내에 밀봉하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 활성 성분을 포함하는 무수 조성물 및 투여 형태를 추가로 포괄하며, 이는 물은 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 관련 기술분야에서 시간 경과에 따른 제제의 특징, 예컨대 저장 수명 또는 안정성을 결정하기 위해 장기간 저장을 모의실험하는 수단으로서 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 발명의 무수 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수로 제조될 수 있다. 무수 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장된다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 작용제는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질은 경구 액체 제제 (예컨대, 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에, 담체, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있거나; 또는 경구 고체 제제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 락토스의 사용을 이용하지 않는 일부 실시양태에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 분말, 캡슐 및 정제를 고체 경구 제제와 함께 포함한다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸라우레이트, 한천 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 조성물의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.
윤활제는 또한 폴리사카라이드, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드 및 히알루론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 조직 장벽과 함께 사용될 수 있다.
붕해제는 본 발명의 조성물에 사용되어 수성 환경에 노출 시에 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제는 병 내에서 붕해될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적은 경우는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 너무 적지도 너무 많지도 않아 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분량의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식을 기준으로 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제가 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 중의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 및/또는 현탁화제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 존재하거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비-경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사를 위한 조성물에 유용할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나 또는 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도 조정제, 장성개질제, 향미제, 착색제, 부취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 그의 혼합물을 제한 없이 포함한다. 부형제의 예의 비-포괄적 목록은 모노글리세리드, 스테아르산마그네슘, 변형된 식품 전분, 젤라틴, 미세결정질 셀룰로스, 글리세린, 스테아르산, 실리카, 황색 밀랍, 레시틴, 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 크로스포비돈을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 또한 1종 이상의 성분이 시간 경과에 따라 방출되도록 연장-방출, 지속-방출 또는 시간-방출로서 제제화될 수 있다. 지연 방출은 다양한 물질의 매트릭스 내에 1종 이상의 성분을 제제화함으로써 달성되거나 또는 미세캡슐화에 의해 달성될 수 있다. 조성물은 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24시간의 기간에 걸쳐 1종 이상의 성분을 방출하도록 제제화될 수 있다. 1종 이상의 성분은 일정한 또는 변화하는 속도로 방출될 수 있다.
본원에 제공된 제어 방출 투여 형태를 사용하여, 1종 이상의 보조인자는 동일한 양의 성분의 즉시 방출 제제에 대해 관찰되는 것보다 더 느린 속도로 그의 투여 형태로 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어 방출 제제에 대한 투여로부터 최대 농도까지의 정의된 기간에 걸친 농도의 변화로서 측정되는 생물학적 샘플의 변화 속도는 즉시 방출 제제의 속도의 약 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다. 게다가, 일부 실시양태에서, 시간 경과에 따른 농도의 변화 속도는 즉시 방출 제제에 대한 속도의 약 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다.
일부 실시양태에서, 시간 경과에 따른 농도의 변화 속도는 비교적 비례 방식으로 최대 농도까지의 시간을 증가시킴으로써 감소된다. 예를 들어, 최대 농도까지의 시간의 2배 증가는 농도의 변화 속도를 대략 2배만큼 감소시킬 수 있다. 그 결과, 1종 이상의 보조인자는 즉시 방출 투여 형태에 비해 상당히 감소된 속도로 그의 최대 농도에 도달하도록 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 24시간, 16시간, 8시간, 4시간, 2시간 또는 적어도 1시간만큼 최대 농도의 이동을 제공하도록 제제화될 수 있다. 농도의 변화 속도에서의 연관 감소는 약 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 또는 적어도 0.8배일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이는 약 30%, 50%, 75%, 90% 또는 95% 미만의 1종 이상의 보조인자를 이러한 투여 1시간 이내에 순환으로 방출시킴으로써 달성된다.
임의로, 제어 방출 제제는 동일한 투여량의 동일한 보조인자의 즉시 방출 제제의 것의 75%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 초기 (예를 들어, 투여 후 2시간 내지 투여 후 4시간) 경사를 갖는 혈장 농도 곡선을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 용해 연구에서 측정되는 보조인자의 방출 속도는 처음 1, 2, 4, 6, 8, 10 또는 12시간에 걸친 동일한 보조인자의 즉시 방출 제제에 대한 속도의 약 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다.
본원에 제공된 제어 방출 제제는 다양한 포맷을 채택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 액체 투여 형태 (예를 들어, 현탁액 또는 슬러리) 및 경구 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 벌크 분말), 예컨대 비제한적으로 본원에 기재된 것들을 포함한 경구 투여 형태이다.
본원에 개시된 제제의 제어 방출 정제는 매트릭스, 저장소 또는 삼투 시스템일 수 있다. 이들 3종의 시스템 중 임의의 것이 적합하지만, 후자의 2종의 시스템은 개인의 유전자 구성에 따라 비교적 큰 질량을 캡슐화하기 위한, 예컨대 대량의 단일 보조인자의 포함을 위한, 또는 복수의 보조인자의 포함을 위한 더 최적의 용량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 느린-방출 정제는 저장소 시스템을 기반으로 하며, 여기서 1종 이상의 보조인자를 함유하는 코어는, 수화 시에 1종 이상의 보조인자가 확산하는 것을 허용하는 다공성 막 코팅에 의해 캡슐화된다. 유효 성분의 합해진 질량은 일반적으로 그램 양이기 때문에, 효율적인 전달 시스템은 최적의 결과를 제공할 수 있다.
따라서, 정제 또는 환제는 또한 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상의 외피 형태이다. 2종의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 붕괴에 저항하도록 기능하고, 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 허용한다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수의 보조인자를 포함하는 제제는 상이한 속도 또는 상이한 시간에서 방출되는 상이한 보조인자를 가질 수 있다. 예를 들어, 장용 층에 산재된 보조인자의 추가의 층이 존재할 수 있다.
지속 방출 정제를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 공개 2006/051416 및 2007/0065512, 또는 본원에 개시된 다른 참조문헌을 참조한다. 미국 특허 번호 4,606,909, 4,769,027, 4,897,268 및 5,395,626에 기재된 바와 같은 방법이 개체의 유전자 구성에 의해 결정되는 1종 이상의 보조인자의 지속 방출 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 미국 특허 번호 6,919,373, 6,923,800, 6,929,803 및 6,939,556에 기재된 바와 같은 OROS® 기술을 사용하여 제조된다. 미국 특허 번호 6,797,283, 6,764,697 및 6,635,268에 기재된 바와 같은 다른 방법이 또한 본원에 기재된 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 식품 조성물로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 식품 담체를 갖거나 갖지 않는, 음료 또는 다른 액체, 고체 식품, 반고체 식품일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 본원에 기재된 임의의 조성물로 보충된 홍차를 포함할 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 임의의 조성물로 보충된 유제품일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 식품 조성물로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 음료, 고체 식품, 반고체 식품 또는 식품 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 액체 식품 담체는, 음료, 예컨대 보충 쥬스, 커피, 차, 소다, 착향수 등의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 음료는 제제 뿐만 아니라 통상적인 음료에 존재하는 액체 성분, 예컨대 다양한 방취제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예컨대 글루코스 및 프룩토스; 디사카라이드 예컨대 말토스 및 수크로스; 통상적인 당, 예컨대 덱스트린 및 시클로덱스트린; 및 당 알콜, 예컨대 크실리톨 및 에리트리톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 천연 탈취제, 예컨대 타우마틴, 스테비아 추출물, 레바우디오시드 A, 글리시리진 및 합성 탈취제, 예컨대 사카린 및 아스파르탐이 또한 사용될 수 있다. 작용제, 예컨대 향미제, 착색제 등이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 펙틴산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기 산, 보호 콜로이드성 접착제, pH 제어제, 안정화제, 보존제, 글리세린, 알콜 또는 탄화제가 또한 사용될 수 있다. 과일 및 채소가 본원에 논의된 제제를 포함하는 식품 또는 음료의 제조에 또한 사용될 수 있다.
대안적으로, 조성물은 본원에 기재된 임의의 조성물로 보충된 스낵 바일 수 있다. 예를 들어, 스낵 바는 초콜릿 바, 그래놀라 바 또는 트레일 믹스 바일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 식이성 보충제 또는 식품 조성물은 소비에 적합하고 바람직한 맛, 텍스쳐 및 점도를 갖도록 제제화된다. 임의의 적합한 식품 담체가 본 발명의 식품 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 식품 담체는 사실상 임의의 식제품을 포함한다. 이러한 식품 담체의 예는 음식물 바 (그래놀라 바, 단백질 바, 캔디 바 등), 시리얼 제품 (오트밀, 조식용 시리얼, 그래놀라 등), 베이커리 제품 (빵, 도넛, 크래커, 베이글, 패스트리, 케이크 등), 음료 (우유계 음료, 스포츠 드링크, 과일 쥬스, 알콜 음료, 병에 들어 있는 물), 파스타, 곡물 (벼, 옥수수, 귀리, 호밀, 밀, 밀가루 등), 난제품, 스낵 (캔디, 칩, 검, 초콜릿 등), 육류, 과일 및 채소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에 사용된 식품 담체는 바람직하지 않은 맛 (예를 들어, 쓴맛)을 차폐할 수 있다. 원하는 경우에, 본원에 제공된 식품 조성물은 본원에 기재된 임의의 성분의 것보다 더 바람직한 텍스쳐 및 향기를 나타낸다. 예를 들어, 액체 식품 담체가 본 발명의 식품 조성물을 음료, 예컨대 보충 쥬스, 커피, 차 등의 형태로 수득하기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 고체 식품 담체가 본 발명의 식품 조성물을 식사 대용물, 예컨대 보충 스낵 바, 파스타, 빵 등의 형태로 수득하기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 반고체 식품 담체가 본 발명의 식품 조성물을 검, 츄잉 캔디 또는 스낵 등의 형태로 수득하기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
조합 조성물의 투여는 1일 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 회, 그 미만, 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 대상체는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 초과 일, 주 또는 개월, 그 미만, 또는 그 초과의 기간 동안 투여를 수용할 수 있다. 단위 용량은 1일 용량의 분획, 예컨대 예컨대 1일당 투여될 단위 용량의 횟수로 나눈 1일 용량일 수 있다. 단위 용량은 1일당 투여될 단위 용량의 횟수로 나누고 투여당 단위 용량 (예를 들어, 정제)의 개수로 추가로 나눈 1일 용량인 1일 용량의 분획일 수 있다. 투여당 단위 용량의 개수는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 1일당 용량의 횟수는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 1일당 단위 용량의 횟수는 1일 용량을 단위 용량으로 나눔으로써 결정될 수 있으며, 1일당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 6, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 단위 용량, 그 미만, 또는 그 초과일 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 약 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 1/10일 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 3분의 1이며, 대상체에게 1일 3회 투여될 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 2분의 1이며, 대상체에게 1일 2회 투여될 수 있다. 단위 용량은 1일 양의 약 4분의 1일 수 있으며, 여기서 2개의 단위 용량이 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 50 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 레스베라트롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 550 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 류신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 200 mg, 그 미만, 또는 그 초과의 1종 이상의 류신 대사물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량 (예를 들어, 류신을 포함하는 단위 용량)은 2개의 단위 용량으로서 1일당 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 용량 (예를 들어, 1종 이상의 류신 대사물, 예컨대 HMB를 포함하는 단위 용량)은 1개의 단위 용량으로서 1일당 2회 투여된다. 본원에 개시된 조성물은 향미제를 추가로 포함할 수 있으며, 고체, 액체, 겔 또는 에멀젼일 수 있다.
예시적인 조성물:
단위 투여 형태를 포함하는 조성물은 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 투여량을 제공하도록 제제화될 수 있다. 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물의 투여량은 치료 용량 또는 치료 용량 미만일 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량 조성물은 약 10-3000 mg (예를 들어 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750, 1000, 1125, 1500 또는 3000 mg)의 유리 아미노산 형태의 류신, 5-500 mg의 HMB (예를 들어 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400 또는 500 mg의 HMB), 약 20 내지 약 300 mg의 KIC (예를 들어 20, 50, 100, 200, 300 mg의 KIC), 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 (예를 들어, 충전제)를 제외한 조성물 중 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물 (예를 들어, 류신, HMB 또는 KIC)의 중량%는 50-95%이다.
임의의 상기 단위 투여량 조성물은 추가의 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 작용제는 시르투인 경로 활성화제 및/또는 PDE 억제제일 수 있다. 예시적인 시르투인 경로 활성화제 및 PDE 억제제는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 (예를 들어, 충전제)를 제외한 조성물 중 추가의 작용제의 중량%는 5-50%이다. 특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 메트포르민이다. 메트포르민은 단위 투여량 조성물 중에 치료 용량 또는 치료 용량 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량 조성물은 약 2.5 내지 약 500 mg의 메트포르민 (예를 들어 약 2.5, 5, 10, 20, 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 메트포르민)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 PDE 억제제 (예를 들어, PDE5 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 이카리인이다. 이카리인은 단위 투여량 조성물 중에 치료 용량 또는 치료 용량 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량 조성물은 약 1 내지 약 2000 mg의 이카리인 (예를 들어 약 1, 10, 25, 50, 100, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 또는 2000 mg의 이카리인)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 실데나필이다. 실데나필은 단위 투여량 조성물 중에 치료 용량 또는 치료 용량 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량 조성물은 약 1 내지 약 2000 mg의 실데나필 (예를 들어 약 1, 10, 25, 50, 100, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 또는 2000 mg의 실데나필)을 추가로 포함할 수 있다.
단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 900 내지 약 1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 메트포르민을 추가로 포함할 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.01-0.6일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.1-0.5일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.15-0.3일 수 있다. 단위 투여량은 임의로 레스베라트롤을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 단위 투여량 조성물은 약 125 mg 메트포르민, 1.125 g 류신, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 50 mg 메트포르민, 1.125 g 류신, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 250 mg 메트포르민, 1.125 g 류신, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 mg 메트포르민, 1.125 g 류신, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 류신 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 1에 제시되어 있다.
<표 1> 제제 1
Figure pct00001
류신, 메트포르민 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 또 다른 예시적인 제제는 표 2에 제시되어 있다.
<표 2> 제제 2
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 류신 및 이카리인을 포함한다. 단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 900 내지 약 1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.02-0.06일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. 류신 및 이카리인을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 3에 제시되어 있다.
<표 3> 제제 3
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 류신, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 900 내지 약 1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.02-0.06일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.02-0.06일 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. 류신, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 4에 제시되어 있다.
<표 4> 제제 4
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 류신, 이카리인 및 메트포르민을 포함한다. 단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 900 내지 약 1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.02-0.06일 수 있다. 류신에 대한 이카리인의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.01-0.6일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.1-0.5일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.15-0.3일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.22-0.23일 수 있다. 류신, 이카리인 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 5에 제시되어 있다.
<표 5> 제제 5
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 류신, 실데나필, 및 임의로 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 900-1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.00001-0.05일 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.0001-0.03일 수 있다. 류신에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.001-0.02일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.00001-0.05일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.0001-0.03일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.001-0.02일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.005-0.015일 수 있다. 류신 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량, 및 류신, 레스베라트롤 및 실데나필을 포함하는 또 다른 단위 투여량의 2종의 예시적인 제제는 표 6에 제시되어 있다.
<표 6>
Figure pct00006
Figure pct00007
단위 투여량은 약 5-1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 150-400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 메트포르민을 추가로 포함할 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.01-1일 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.5-0.5일 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. 단위 투여량은 임의로 레스베라트롤을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 단위 투여량 조성물은 약 125 mg 메트포르민, 250 mg HMB, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 50 mg 메트포르민, 1250 mg HMB, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 250 mg 메트포르민, 250 mg HMB, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 mg 메트포르민, 500 mg HMB, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. HMB 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 7에 제시되어 있다.
<표 7> 제제 7
Figure pct00008
HMB, 메트포르민 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 또 다른 예시적인 제제는 표 8에 제시되어 있다.
<표 8> 제제 8
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 HMB 및 이카리인을 포함한다. 단위 투여량은 약 5-1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 150-400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. HMB 및 이카리인을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 9에 제시되어 있다.
<표 9> 제제 9
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 HMB, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 5-1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. HMB, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 10에 제시되어 있다.
<표 10> 제제 10
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 HMB, 이카리인 및 메트포르민을 포함한다. 단위 투여량은 약 5 내지 약 1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100 내지 약 500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150 내지 약 400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 200 내지 약 300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. HMB에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.2-4일 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.5-2일 수 있다. HMB에 대한 메트포르민의 중량비는 0.75-1.25일 수 있다. HMB, 이카리인 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 11에 제시되어 있다.
<표 11> 제제 11
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 HMB 및 실데나필을 포함한다. 단위 투여량은 약 5-1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. HMB 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 12에 제시되어 있다.
<표 12> 제제 12
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 HMB, 실데나필 및 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 5-1000 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 HMB를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 HMB를 포함할 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. HMB에 대한 실데나필의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. HMB에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. HMB 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 13에 제시되어 있다.
<표 13> 제제 13
Figure pct00014
단위 투여량은 약 20-1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 150-400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 메트포르민을 추가로 포함할 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.01-1일 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.5-0.5일 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. 단위 투여량은 임의로 레스베라트롤을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 단위 투여량 조성물은 약 50 mg 메트포르민, 250 mg KIC, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 100 mg 메트포르민, 1250 mg KIC, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 250 mg 메트포르민, 250 mg KIC, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 mg 메트포르민, 500 mg KIC, 및 임의로 50 mg 레스베라트롤을 포함할 수 있다. KIC 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 14에 제시되어 있다.
<표 14> 제제 14
Figure pct00015
KIC, 메트포르민 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 또 다른 예시적인 제제는 표 15에 제시되어 있다.
<표 15> 제제 15
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 KIC 및 이카리인을 포함한다. 단위 투여량은 약 20-1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 150-400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. KIC 및 이카리인을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 16에 제시되어 있다.
<표 16> 제제 16
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 KIC, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 20-1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. KIC, 이카리인 및 레스베라트롤을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 17에 제시되어 있다.
<표 17> 제제 17
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 KIC, 이카리인 및 메트포르민을 포함한다. 단위 투여량은 약 50 내지 약 1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100 내지 약 500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150 내지 약 400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 200 내지 약 300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.05-0.5일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.07-0.4일 수 있다. KIC에 대한 이카리인의 중량비는 0.1-0.3일 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.2-4일 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.5-2일 수 있다. KIC에 대한 메트포르민의 중량비는 0.75-1.25일 수 있다. KIC, 이카리인 및 메트포르민을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 18에 제시되어 있다.
<표 18> 제제 18
Figure pct00019
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 KIC 및 실데나필을 포함한다. 단위 투여량은 약 20-1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. KIC 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 19에 제시되어 있다.
<표 19> 제제 19
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 KIC, 실데나필 및 레스베라트롤을 포함한다. 단위 투여량은 약 20-1000 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 100-500 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 150-400 mg의 KIC를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 200-300 mg의 KIC를 포함할 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. KIC에 대한 실데나필의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.01-0.1일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.02-0.08일 수 있다. KIC에 대한 레스베라트롤의 중량비는 0.03-0.05일 수 있다. KIC 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 20에 제시되어 있다.
<표 20> 제제 20
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 단위 투여량은 류신, 메트포르민 및 실데나필을 포함한다. 단위 투여량은 약 250 내지 약 2000 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 500 내지 약 1500 mg의 류신을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 900-1300 mg의 류신을 포함할 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.15-0.3일 수 있다. 류신에 대한 메트포르민의 중량비는 0.22-0.23일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.00001-0.05일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.0001-0.03일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.001-0.02일 수 있다. 류신에 대한 실데나필의 중량비는 0.005-0.015일 수 있다. 류신, 메트포르민 및 실데나필을 포함하는 단위 투여량의 예시적인 제제는 표 21에 제시되어 있다.
<표 21> 제제 21
Figure pct00022
일부 실시양태에서, (b) 선택적 PDE 억제제에 대한 (a) 분지쇄 아미노산 및/또는 그의 대사물의 몰비는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100, 120 또는 150, 또는 그 초과이다. 다른 실시양태에서, 대상 조성물에 함유된 선택적 PDE 억제제에 대한 1종 이상의 분지쇄 아미노산 및/또는 그의 대사물의 몰비는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 250, 300, 350, 400 또는 500, 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 성분 (b)에 대한 (a)의 몰비는 약 20, 40, 60, 80, 100, 120 또는 150 초과이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 성분 (b)에 대한 (a)의 몰비는 약 80, 100, 120 또는 150 초과이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 성분 (b)에 대한 (a)의 몰비는 약 80, 100, 120 또는 150 초과이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 성분 (b)에 대한 (a)의 몰비는 약 200, 250 또는 300 초과이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 성분 (b)에 대한 (a)의 몰비는 약 40, 150, 250 또는 500 초과이다.
일부 실시양태에서, 류신, 류신의 임의의 대사물, PDE 억제제 (예컨대, PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필)의 투여는 류신, 류신의 대사물 및/또는 PDE 5 억제제의 명시된 생리학적 농도 또는 순환 수준을 달성하도록 설계될 수 있다. 생리학적 농도는 대상체의 혈류로 측정되는 순환 수준일 수 있다. 대상체는 인간 또는 동물일 수 있다. 선택된 투여는 대상체의 특징, 예컨대 체중, 에너지 대사율, 유전학, 민족성, 신장 또는 임의의 다른 특징을 기반으로 하여 변경될 수 있다. 단위 용량 중 류신의 양은 대상체에서의 류신의 순환 수준이 약 0.25 mM, 0.5 mM, 0.75 mM 또는 1 mM, 또는 그 초과이도록 한다. 약 1,125 mg 류신 (예를 들어, 유리 류신)의 투여는 약 0.5 mM인 대상체에서의 류신의 순환 수준을 달성할 수 있다. 약 300 mg 류신 (예를 들어, 유리 류신)의 투여는 약 0.25 mM인 대상체에서의 류신의 순환 수준을 달성할 수 있다. 약 실데나필의 투여는 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5 또는 10 nM, 또는 그 미만의 순환 농도를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 실데나필의 표적 또는 달성 순환 농도는 약 1 nM 미만이다. 약 20 mg의 실데나필의 단위 용량은 약 100 nM의 실데나필의 순환 농도를 달성할 수 있다. 약 0.2 mg의 실데나필의 단위 용량은 약 1 nM의 실데나필의 순환 농도를 달성할 수 있다. 약 이카리인의 투여는 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5 또는 10 nM, 또는 그 미만의 순환 농도를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이카리인의 표적 또는 달성 순환 농도는 약 1 nM 미만이다. 약 20 mg의 이카리인의 단위 용량은 약 100 nM의 이카리인의 순환 농도를 달성할 수 있다. 약 0.1 mg의 이카리인의 단위 용량은 약 1 nM의 이카리인의 순환 농도를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 몰비 또는 질량비는 1종 이상의 조성물을 대상체에게 투여한 후에 달성되는 순환 몰비 또는 질량비이다. 조성물은 본원에 기재된 조합 조성물일 수 있다. 투여 형태의 조합 조성물의 몰비는 원하는 순환 몰비가 달성되도록 조정될 수 있다. 몰비는 조합 조성물의 1종 이상의 성분의 생체이용률, 흡수 및 대사 프로세싱을 담당하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 성분의 생체이용률이 낮은 경우에는, 조합 조성물 중 다른 성분에 대해 그 성분의 몰량을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 순환 몰비 또는 질량비는 투여 후 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 3, 5, 또는 10, 12, 24, 또는 48시간 이내에 달성된다. 순환 몰비 또는 질량비는 약 0.1, 1, 2, 5, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72 또는 96시간, 또는 그 초과의 기간 동안 유지될 수 있다.
일부 실시양태에서, 실데나필에 대한 류신의 순환 몰비는 약 100,000, 250,000, 500,000, 750,000 또는 그 초과, 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 실데나필에 대한 HMB의 순환 몰비는 약 1,000, 2,500, 5,000, 7,500 또는 그 초과, 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 실데나필에 대한 레스베라트롤의 순환 몰비는 약 50, 100, 200, 400, 800 또는 그 초과, 또는 그 초과이다.
조성물은 선택된 총 1일 용량의 조성물이 대상체에게 투여되도록 대상체에게 투여될 수 있다. 총 1일 용량은 24시간의 기간에 걸쳐 투여되는 용량의 합계에 의해 결정될 수 있다. 조성물의 총 1일 용량은 약 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 40, 60, 80 또는 100 mg의 실데나필을 포함할 수 있다. 조성물의 총 1일 용량은 약 1, 10, 20, 50, 100, 150, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg의 이카리인을 포함할 수 있다. 조성물의 총 1일 용량은 약 1, 10, 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900 또는 1000 mg의 메트포르민을 포함할 수 있다. 조성물의 총 1일 용량은 적어도 약 250, 500, 750, 1000, 1125, 2000, 2250 mg, 2550 mg 또는 그 초과의 분지쇄 아미노산 또는 그의 대사물을 포함할 수 있다. 분지쇄 아미노산은 류신, HMB 또는 본원에 기재된 임의의 다른 분지쇄 아미노산일 수 있다.
일부 실시양태에서, 선택된 용량의 조성물은 대상체가 조성물의 원하는 순환 수준이 달성되도록 대상체에게 투여될 수 있다. 류신의 원하는 순환 수준은 적어도 약 0.25, 0.5, 0.75, 1 mM 또는 그 초과의 류신일 수 있다. 실데나필의 원하는 순환 수준은 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10 nM 또는 그 초과의 실데나필일 수 있다. 이카리인의 원하는 순환 수준은 약 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10 nM 또는 그 초과의 이카리인일 수 있다. 메트포르민의 원하는 순환 수준은 약 1, 2, 4, 5 μM 또는 그 초과의 메트포르민일 수 있다. 로시글리타존의 원하는 순환 수준은 약 1, 10, 25, 50, 100, 400 nM 또는 그 초과의 로시글리타존일 수 있다. 피오글리타존의 원하는 순환 수준은 약 0.25, 0.50, 1.0, 2.0 μM 또는 그 초과의 피오글리타존일 수 있다. 선택된 용량은 대상체의 특징, 예컨대 체중, 신장, 민족성 또는 유전학을 기반으로 하여 선택될 수 있다.
실시예
실시예 1: 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 만성 고지방 식이의 효과.
만성 고지방 식이를 간 지방증의 실험 모델로서의 C57Bl/6 마우스에서 사용하였다. 수컷 C57/BL6 마우스를 표준 저지방 식이 (대조군; LFD; 지방으로부터 10% 에너지) 상에서 유지하거나, 또는 비만 및 간의 지방성 침윤을 유도하도록 6주령에서 고지방 식이 (HFD; 지방으로부터 60% 에너지, 리서치 다이어츠(Research Diets) #D12492, 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재의 리서치 다이어츠, 인크.(Research Diets, Inc)) 상에서 유지하였다. 고지방 식이 6주 후, 간 질량의 유의한 실질적인 증가가 있었다 (p<0.0001, 도 2). 도 3에서 조직학적으로 제시된 바와 같이, 간 질량의 이러한 증가는 간 지질 침윤의 현저한 상승을 동반하였다. LFD로 급식된 동물은 간 세포에서 정상 세포 구조를 갖는다. 흑색 점은 세포 핵을 나타낸다. 전형적으로, 세포 핵은 헤마톡실린, 메틸렌 블루, 나일 블루 또는 중성/톨루일렌 레드로 염색함으로써 설명될 수 있다. 반면에, HFD로 급식된 동물은 증가된 간 질량을 갖고, 증가된 간 지질 침윤이 HFD 패널에서 나타났다. 수많은 지질 소포가 HFD 패널의 간 세포에서 발견되었으며, 화살표는 예시적인 지질 소포를 지시하고 있다. 핵의 분포에 의해 제시된 바와 같이, HFD 패널의 간 세포는 또한 파괴된 세포 구조를 가졌다. 이들 결과는 만성 HFD 마우스에서 간 지방증을 유발하는 것을 나타낸다. 하기 실시예에 명시된 바와 같이, 동물을 이어서 군당 10마리 동물로 추가 6주 동안의 치료에 대해 무작위화하였다. 모든 실시예에 대한 데이터는 1원 분산 분석을 통해 분석하였으며; ANOVA가 유의차를 나타내는 경우에, 평균을 터키 다중 비교 검정 (그래프패드 프리즘(Graphpad Prism), 버전 6.0)을 통해 분리하였다.
실시예 2: 간 질량 및 간 지방증에 대한 메트포르민, 레스베라트롤 및 류신의 다양한 조합의 효과.
본 연구에서, 간 중량 및 간 지질 축적에 대한 메트포르민 단독 (치료 용량), 치료량미만의 메트포르민 단독, 치료량 미만의 류신, 및 류신, 메트포르민 및 레스베라트롤의 다양한 조합의 효과를 평가하였다. 1.5 g/kg 식이의 메트포르민은 인간에서 메트포르민의 치료 유효 용량에 상응한다. 나머지 메트포르민 용량 (0.05 - 0.5 g/kg)은 독립적인 효과를 표출하지 않는 치료 용량 미만을 나타낸다. 류신의 24 g/kg 용량은 마찬가지로 간 질량 또는 간 지방증에 대한 유의한 독립적인 효과를 표출하지 않는 것으로 예상되는 치료 용량 미만을 나타낸다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 간 지방증의 유도 후, 동물을 표 21에 제시된 바와 같은 하기 치료군에 따라 치료하였다.
<표 21> 실시예 2 치료군
Figure pct00023
도 4 및 5는 상기 연구의 결과를 도시한다. 고지방 식이는 대략 70%만큼 간 중량을 증가시켰다 (도 4). 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 다시 대조군 수준으로 부분적으로 역전시켰다 (HFD 및 LFD에 대해 p<0.02, 도 4). 치료량 미만의 류신 단독의 투여는 간 중량에 대한 유의한 효과가 없었다 (도 4). 치료량 미만의 류신 + 치료량 미만의 레스베라트롤의 투여는 마찬가지로 간 중량에 대한 유의한 효과가 없었다 (도 4). 놀랍게도, 치료량 미만의 류신, 치료량 미만의 레스베라트롤 및 치료량 미만의 메트포르민 (0.15 g/kg)을 조합하는 것은 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 유의하게 감소시켰다 (HFD 및 LFD에 대해 p<0.02, 도 4). 게다가, 치료량 미만의 류신, 치료량 미만의 레스베라트롤 및 0.25 g/kg 메트포르민을 조합하는 것은 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과의 다시 대조군 수준으로의 완전 역전을 실시하였다 (HFD에 대해 p<0.0002; LFD에 대해 n.s., 도 4).
조직학적 분석은 저지방 식이 (LFD)로 급식된 동물이 정상 세포 구조를 가지며 검출가능한 지질 소포를 나타내지 않은 것을 밝혀내었다. 반면에, 고지방 식이 (HFD)로 급식된 동물은 유의한 간 지방증을 유도하였다 (도 5). 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 지방증에 대한 HFD의 효과의 부분 역전을 실시하였다 (도 5). 세포는 감소된 간 축적 및 감소된 지질 소포를 보였다. 류신 단독의 투여도 류신 + 레스베라트롤의 투여도 지질 소포 출현 및 지질 축적에 의해 제시된 바와 같이 간 지방증을 유의하게 감소시키는 것으로 보이지 않았다 (도 5). 그러나, 치료 투여량 미만의 류신, 레스베라트롤 및 메트포르민으로의 조합 요법은 감소된 간 지질 축적 및 감소된 지질 소포에 의해 제시된 바와 같이 간 지방증을 역전시키는 것으로 보였다 (도 5). 세포는 또한 LFD 패널의 세포와 비슷한 세포 구조를 나타내는 것으로 보였다.
실시예 3: 간 질량 및 간 지방증에 대한 메트포르민 및 류신의 다양한 조합의 효과.
본 연구에서, 간 중량 및 간 지질 축적에 대한 메트포르민 단독 (치료 용량) 대 치료량 미만의 메트포르민 및 류신으로의 조합 요법의 효과를 평가하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 간 지방증의 유도 후, 동물을 표 22에 제시된 바와 같이 하기 치료군에 따라 6주 동안 치료하였다.
<표 22> 실시예 3 치료군
Figure pct00024
도 6-8은 상기 연구의 주요 결과를 도시한다. 고지방 식이는 간 중량을 대략 30%만큼 증가시키고 (도 6), 간 트리글리세리드를 대략 5배만큼 증가시켰다 (도 7). 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 다시 대조군 수준으로 역전시켰다 (HFD에 대해 p<0.02, LFD와 비교하여 n.s., 도 6). 놀랍게도, 치료 투여량 미만의 류신을 치료 투여량 미만의 메트포르민 (0.25 및 0.5 g/kg)과 조합하는 것은 또한 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 다시 대조군 수준으로 역전시켰다 (HFD에 대해 p<0.02, LFD와 비교하여 n.s., 도 6). 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 트리글리세리드에 대한 고지방 식이의 효과를 부분적으로 역전시켰지만 (도 7), 류신과 조합된 치료 투여량 미만의 메트포르민 (0.5 g/kg)은 유의하게 더 효과적이었으며, 완전히 간 트리글리세리드에 대한 고지방 식이의 효과를 완전 역전시켰다 (도 7).
조직학적 분석은 저지방 식이 (LFD)로 급식된 대조군 동물이 간 세포에서 검출가능한 지질 축적을 갖지 않는 것을 밝혀내었다. 반면에, 고지방 식이 (HFD)로 급식된 동물은 유의한 간 지방증을 유도하였다 (도 8). 치료 투여량의 류신의 투여는 간 세포에서의 감소된 지질 축적 및 지질 소포에 의해 제시된 바와 같이 간 지방증을 부분적으로 역전시켰다. 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 세포에서의 감소된 지질 축적 및 지질 소포에 의해 제시된 바와 같이 간 지방증을 부분적으로 역전시켰다 (도 8). 치료 투여량 미만의 류신을 메트포르민 (0.5 g/kg)과 조합하는 것은 또한 간 지방증을 역전시켰다 (도 8). 간 세포에서의 지질 소포의 개수 및 지질 축적은 류신 및 메트포르민 조합으로 치료된 동물에서 매우 감소된 것으로 보였다. 세포 구조는 또한 LFD 패널의 세포와 비슷한 것으로 보였다.
고지방 식이는 현저하게 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC), 스트레아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1) 및 지방산 신타제 (FAS)를 포함한 지질생성 유전자의 간 발현을 증가시키는 (도 9) 반면에, 류신과 저용량 메트포르민을 첨가하는 것은 지질생성 유전자 발현에서 유의한 용량-의존성 감소를 일으켰다 (도 9). 주목할만하게는, 메트포르민 (0.5 g/kg) 및 류신의 조합은 ACC 감소에 대해 치료 용량의 메트포르민보다 유의하게 더 큰 효과를 표출하였다 (도 9).
간 염증성 유전자 인터류킨 (IL)-6, IL-1β, 종양 괴사 인자 (TNF)-α 및 단핵구 화학주성 단백질 (MCP)-1의 발현은 고지방 식이에 의해 유의하게 증가되고, 류신-메트포르민 조합에 의해 감소되었으며, 저용량 조합은 IL1β 및 MCP-1에 대해 치료 용량의 메트포르민이 표출하는 것보다 유의하게 더 큰 효과를 표출하였다 (도 10).
실시예 4: 간 질량 및 간 지방증에 대한 메트포르민 및 HMB의 다양한 조합의 효과.
본 연구에서, 간 중량 및 간 지질 축적에 대한 메트포르민 단독 (치료 용량) 대 치료량 미만의 메트포르민 및 HMB로의 조합 요법의 효과를 평가하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 간 지방증의 유도 후, 동물을 표 23에 제시된 바와 같이 하기 치료군에 따라 6주 동안 치료하였다.
<표 23> 실시예 4 치료군
Figure pct00025
도 11 및 12는 상기 연구의 결과를 도시한다. 고지방 식이는 간 중량을 대략 25%만큼 증가시켰다 (도 11). 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 다시 대조군 수준으로 역전시켰다 (p<0.03, 도 8). 놀랍게도, 치료 투여량 미만의 HMB을 치료 투여량 미만의 메트포르민 (0.25 및 0.5 g/kg)과 조합하는 것은 또한 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 다시 대조군 수준으로 역전시켰다 (p<0.03, 도 11).
조직학적 분석은 저지방 식이 (LFD)로 급식된 대조군 동물이 정상 세포 구조를 가지며 검출가능한 지질 축적을 갖지 않는 것을 밝혀내었다. 반면에, 고지방 식이 (HFD)로 급식된 동물은 간 세포에서의 지질 축적 및 수많은 지질 소포의 출현에 의해 제시된 바와 같이 유의한 간 지방증을 유도하였다 (도 12). 간 세포에서의 감소된 지질 축적 및 감소된 지질 소포에 의해 제시된 바와 같이, 치료 투여량의 메트포르민의 투여는 간 지방증을 부분적으로 역전시켰다 (도 12). 치료 투여량 미만의 HMB를 메트포르민 (0.25 g/kg)와 조합하는 것은 또한 간 지방증을 역전시켰다 (도 12). 간 세포는 LFD 패널의 간 세포와 비슷한 세포 구조를 갖는 것으로 보였다.
실시예 5: 간 질량 및 간 지방증에 대한 PDE5-특이적 억제제 류신의 다양한 조합의 효과.
본 연구에서, 간 중량 및 간 지질 축적에 대한 류신 단독 대 류신 및 PDE5-특이적 억제제 이카리인으로의 조합 요법의 효과를 평가하였다. 이카리인에 대한 이전에 공개된 연구에서는 간 질량 또는 간 지질 축적에 대한 25 mg 이카리인/kg 식이 (4 mg/kg 체중/일에 상응함)의 효과가 입증된 바 없었다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 간 지방증의 유도 후, 동물을 표 24에 제시된 바와 같이 하기 치료군에 따라 6주 동안 치료하였다.
<표 24> 실시예 5 치료군
Figure pct00026
도 10 및 11은 상기 연구의 결과를 도시한다. 고지방 식이는 간 중량을 대략 75%만큼 증가시켰다 (도 13). 류신 단독의 투여는 간 중량에 대한 효과를 갖지 않았다 (도 10). 놀랍게도, 치료 투여량 미만의 류신을 치료 투여량 미만의 이카리인 (25 mg/kg)과 조합하는 것은 간 중량에 대한 고지방 식이의 효과를 유의하게 감소시켰다 (HFD에 대해 p<0.01, 도 13).
조직학적 분석은 저지방 식이 (LFD)로 급식된 대조군 동물이 정상 세포 구조를 가지며 검출가능한 지질 축적을 갖지 않는 것을 밝혀내었다. 반면에, 고지방 식이 (HFD)로 급식된 동물은 간 세포에서의 지질 소포 출현 및 지질 축적에 의해 제시된 바와 같이 유의한 간 지방증을 유도하였다 (도 14). 치료 투여량 미만의 류신을 이카리인과 조합하는 것은 간 지방증을 역전시키는 것으로 보였다 (도 14). 간 세포는 LFD 패널의 간 세포와 비슷한 세포 구조를 나타내었다.
치료 투여량 미만의 류신을 이카리인과 조합하는 것은 간 지방산 산화 유전자 발현의 현저한 자극을 일으켰다 (도 15).
마찬가지로, 치료 투여량 미만의 류신을 이카리인과 조합하는 것은 간 염증성 유전자 인터류킨 (IL)-6, IL-1β, 종양 괴사 인자 (TNF)-α 및 단핵구 화학주성 단백질 (MCP)-1의 현저한 억제를 일으켰다 (도 16). 더욱이, 순환 C-반응성 단백질 (CRP)을 간 염증성 스트레스의 통합된 마커로서 사용하면, 류신-PDE5 억제제 조합은 CRP의 HFD-유도된 상승을 역전시키는 반면에, 류신 단독은 독립적인 효과를 표출하지 않았다 (도 17).
실시예 6: 간 지방증에 대한 류신, 메트포르민 및 레스베라트롤의 다양한 조합의 예방적 효과.
본 연구에서, 간 질량 및 간 지방증에 대한 메트포르민 단독, 및 메트포르민, 류신 및 레스베라트롤의 다양한 조합의 예방적 효과를 평가하였다. C57Bl/6 마우스를 표 25에 제시된 바와 같이 하기 실험군에 배정하였다.
<표 25> 실시예 6 실험군
Figure pct00027
약물 치료 및 고지방 식이 급식 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 동일한 날에서 개시하고, 6주 동안 수행하였다. 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 치료 및 식이의 효과를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 평가하였다. 고지방 식이 단독은 상승된 간 질량 및 간 지질 축적을 일으켰다. 고지방 급식과 공동으로의 치료 투여량의 메트포르민 단독의 투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가를 감쇠시켰다. 레스베라트롤의 존재 또는 부재 하의 류신 및 치료 용량 미만의 메트포르민의 공-투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가를 방지하였다.
실시예 7: 간 지방증에 대한 HMB, 메트포르민 및 레스베라트롤의 다양한 조합의 예방적 효과.
본 연구에서, 간 질량 및 간 지방증에 대한 메트포르민 단독, 및 메트포르민, HMB 및 레스베라트롤의 다양한 조합의 효과를 평가하였다. C57Bl/6 마우스를 표 26에 제시된 바와 같이 하기 실험군에 배정하였다.
<표 26> 실시예 7 실험군
Figure pct00028
약물 치료 및 고지방 식이 급식 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 동일한 날에서 개시하고, 6주 동안 수행하였다. 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 치료 및 식이의 효과를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 평가하였다. 고지방 식이 단독은 상승된 간 질량 및 간 지질 축적을 일으켰다. 고지방 섭식과 공동으로의 치료 투여량의 메트포르민 단독의 투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가를 감쇠시켰다. 레스베라트롤의 존재 또는 부재 하의 HMB 및 치료 용량 미만의 메트포르민의 공-투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가를 방지하였다.
실시예 8: 간 지방증에 대한 류신 및 PDE5-특이적 억제제의 다양한 조합의 예방적 효과.
본 연구에서, 간 질량 및 간 지방증에 대한 치료량 미만의 류신 단독, 및 류신 및 PDE5-특이적 억제제 이카리인의 공-투여의 예방적 효과를 평가하였다. C57Bl/6 마우스를 표 27에 제시된 바와 같이 하기 실험군에 배정하였다.
<표 27> 실시예 8 실험군
Figure pct00029
약물 치료 및 고지방 식이 급식 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 동일한 날에서 개시하고, 6주 동안 수행하였다. 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 치료 및 식이의 효과를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 평가하였다. 고지방 식이 단독은 상승된 간 질량 및 간 지질 축적을 일으켰다. 치료량 미만인 치료 투여량의 류신 단독의 투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가에 유의한 효과를 갖지 않았다. 류신 및 치료 용량 미만의 이카리인의 공-투여는 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 HFD-유도된 증가를 방지하였다.
실시예 9. 간세포에서의 류신, 메트포르민 및 실데나필의 상호작용 효과.
본 연구에서, 간세포 시르투인 신호전달, 지방 산화 및 트리글리세리드 함량에 대한 치료 용량 미만의 류신 (0.5 mM), 메트포르민 및 실데나필 (0.1 - 10 nM)로의 PDE5 억제의 시험관내 효과를 HepG2 세포에서 평가하였다.
류신-메트포르민 및 류신-실데나필은 Sirt1 및 AMPK 활성화를 자극하였지만, 3원 조합은 2원 조합 둘 다 (류신-메트포르민, 류신-실데나필) 중 어느 것보다 유의하게 더 큰 정도로 Sirt1 및 AMPK 둘 다를 자극하였다.
더욱이, 류신-메트포르민 및 류신 실데나필 둘 다는 간세포 지방 산화를 자극하고 팔미테이트-유도된 간세포 트리글리세리드 축적을 억제하였지만, 류신, 메트포르민 및 실데나필의 3원 조합은 2원 조합 중 어느 것에 비해 2배 효과적이다 (도 18).
실시예 10. 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 마우스 모델에서의 류신-메트포르민-실데나필 대 류신-메트포르민 및 류신-실데나필의 상호작용 효과.
본 연구에서, 치료량 용량 미만의 류신, 메트포르민 및 실데나필의 효과를 2원 및 3원 조합과 비교하였다. 표 28에 제시된 바와 같이, C57Bl/6 마우스를 하기 실험군에 배정하였다.
<표 28> 실시예 10 실험군
Figure pct00030
약물 치료 및 고지방 식이 급식 (실시예 1에 기재된 바와 같음)을 동일한 날에서 개시하고, 6주 동안 수행하였다. 간 질량 및 간 지질 축적에 대한 치료 및 식이의 효과를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 평가하였다.
HF/ATH 식이는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; 도 19)의 ~6배 증가에 의해 입증된 바와 같이 유의한 간세포 손상을 일으켰다. 류신-메트포르민-실데나필 조합의 치료 효능은 치료 2주 이내에 명백해졌으며; 류신-메트포르민 및 류신-실데나필 둘 다는 ALT 수준을 감소시켰지만, 삼중 조합물은 2주에서 ALT의 ~50% 감소 (도 19) 및 6주에서 >60%의 감소 (도 20)를 일으켜서 유의하게 더 큰 효과를 표출하였다. HF/ATH 식이는 또한 체중-정규화된 간 질량의 유의한 29% 증가를 일으켰다 (p<0.0001; 도 21). 류신-메트포르민 및 류신-실데나필 조합 둘 다는 간 질량의 비-유의한 감소를 일으켰다. 그러나, 류신, 메트포르민 및 실데나필의 삼중 조합물은 간 지질 축적의 감소를 반영하여, 간 질량의 12% 감소를 일으켰다 (p<0.003).
실시예 11. 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 갖는 인간에서의 류신-메트포르민-실데나필 대 류신-메트포르민 및 류신-실데나필의 상호작용 효과.
본 연구에서, 치료량 용량 미만의 류신, 메트포르민 및 실데나필의 효과는 2원 및 3원 조합과 비교하였다.
비-알콜성 지방간염을 갖는 인간을 표 29에 제시된 바와 같은 하기 실험군에 배정하였다. 이러한 시행의 지속시간은 약 12개월을 포함한다.
<표 29> 실시예 11 실험군
Figure pct00031
간 지질 축적에 대한 치료 및 식이의 효과를 간 생검, 혈액 시험, 피브로테스트(FibroTest), 스테아토테스트(SteatoTest), 실시예 3 및 실시예 4에 제공된 유전자의 유전자 발현 프로파일링, 또는 그의 조합을 사용하여 평가하였다. 간 생검을 수행하고, NAFLD 활성 점수 (NAS)의 개선을 평가하였다. NASH의 해소의 개선을 또한 평가하였다.
위약군은 유의한 간세포 손상을 유지할 것으로 예상된다. 치료에 반응 시에, 둘 다의 류신 및 메트포르민 이중 조합에서 NAFLD 활성 점수를 적어도 2 포인트만큼 개선시키고 섬유증에서 NASH의 해소를 개선시킬 것으로 예상되며, 유의한 추가의 개선은 류신, 메트포르민 및 실데나필 삼중 조합물로부터 생성된다.
상기로부터 특정한 구현예가 설명 및 기재되었지만, 그에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본원에서 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 명세서 내에서 제공된 구체적 예에 의해 제한되도록 의도된 것은 아니다. 본 발명은 상기 언급된 명세서를 참조하여 기재되었지만, 바람직한 실시양태의 기재 및 설명은 제한적 의미로 해석되는 것을 의미하지는 않는다. 게다가, 본 발명의 모든 측면은 다양한 조건 및 변수에 따라 달라지는 본원에 제시된 구체적 도시, 형상 또는 상대 비율에 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 실시양태의 형태의 다양한 변형 및 세부사항은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 이러한 변형, 변경 및 등가물을 또한 포괄하는 것으로 고려된다.

Claims (73)

  1. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물; 및
    b) 소정량의 시르투인 경로 활성화제
    를 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법.
  2. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물; 및
    b) 소정량의 PDE5-특이적 억제제
    를 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법.
  3. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물; 및
    b) 소정량의 시르투인 경로 활성화제
    를 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법.
  4. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신 및/또는 그의 대사물; 및
    b) 소정량의 PDE5-특이적 억제제
    를 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a) 및 (b)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법.
  5. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신;
    b) 소정량의 메트포르민; 및
    c) 소정량의 실데나필
    을 간 지방증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a), (b) 및 (c)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 방법.
  6. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신;
    b) 소정량의 메트포르민; 및
    c) 소정량의 실데나필
    을 간 지방증에 대한 성향을 나타내는 대상체에게 간 지방증 증상의 징후 전에 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 (a), (b) 및 (c)의 투여는 (a) 단독의 투여보다 더 큰 정도로 간 지방증을 감소시켜 상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 것인,
    상기 대상체에서 간 지방증을 예방하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 제2 시르투인 경로 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 시르투인 활성화제를 포함하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 시르투인 활성화제를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 티아졸리딘디온을 포함하는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 시르투인 활성화제를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 PDE5-특이적 억제제를 포함하는 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 티아졸리딘디온을 포함하는 것인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 비구아니드를 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 PDE5-특이적 억제제를 포함하는 것인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 티아졸리딘디온을 포함하고, 제2 시르투인 경로 활성화제가 PDE5-특이적 억제제를 포함하는 것인 방법.
  14. 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 성분 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 조성물을 적어도 2개월의 과정에 걸쳐 주기적으로 투여하는 것인 방법.
  15. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 상기 간 지방증으로 진단받은 바 있는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 간 지방증이 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기 공명 영상화, 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파르테이트 트랜스아미나제의 측정, 및 생검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법에 의해 검출가능한 간 세포에서의 지방의 축적에 의해 입증되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 간 지방증의 감소가 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 혈청 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파르테이트 트랜스아미나제의 자기 공명 영상화 측정, 및 생검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법에 의해 검출가능한 간 지방의 감소에 의해 입증되는 것인 방법.
  18. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 나타내는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, NAFLD가 비-알콜성 지방간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 NASH-관련 간경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 쇠약, 피로, 설명되지 않는 체중 감소, 통증 및 황달로 이루어진 군으로부터 선택된 간 지방증의 1종 이상의 증상을 나타내는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 그의 류신 대사물이 β-히드록시 β-메틸부티레이트 (HMB) 또는 케토-이소카프로산 (KIC)인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 류신의 양이 약 0.25-3 g/일인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 류신의 양이 약 0.25-3 g인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 류신 대사물의 양이 약 0.2-3 g/일인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 류신 대사물의 양이 약 0.2-3 g인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 제외한 조성물 중 류신의 중량%가 50-95 중량%인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 제외한 조성물 중 류신 대사물의 중량%가 50-95 중량%인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 제외한 조성물 중 시르투인 경로 활성화제의 중량%가 5-50 중량%인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제에 대한 류신의 몰비가 적어도 약 20인 방법.
  30. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 히드록시메틸부티레이트이고, 성분 (b)가 메트포르민인 방법.
  31. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 유리 아미노산 형태로 존재하는 류신이고, 성분 (b)가 메트포르민인 방법.
  32. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 시르투인 활성화제인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 시르투인 활성화제가 레스베라트롤인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 시르투인 활성화제가 클로로겐산, 레스베라트롤, 카페인산, 신남산, 페룰산, 피세아타놀, 엘라그산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 포도씨 추출물 및 그의 임의의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리페놀인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 대상체에게 투여되는 레스베라트롤의 양이 0.5-100 mg/일인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 대상체에게 투여되는 클로로겐산, 카페인산, 신남산, 페룰산, 피세아타놀, 엘라그산, 에피갈로카테킨 갈레이트 또는 포도씨 추출물 또는 그의 임의의 유사체의 양이 0.5 - 500 mg/일인 방법.
  37. 제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE5-특이적 억제제가 이카리인, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필 및 우데나필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 이카리인의 양이 1-2000 mg/일인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 실데나필의 양이 0.05-100 mg/일인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 타달라필의 양이 0.01-20 mg/일인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 바르데나필의 양이 0.01-20 mg/일인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 아바나필의 양이 1-200 mg/일인 방법.
  43. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 로데나필의 양이 1-200 mg/일인 방법.
  44. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 미로데나필의 양이 1-100 mg/일인 방법.
  45. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 우데나필의 양이 1-200 mg/일인 방법.
  46. 제37항에 있어서, 대상체에게 투여되는 자프리나스트의 양이 1-2000 mg/일인 방법.
  47. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 AMPK 활성화제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, AMPK 활성화제가 비구아니드인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 메트포르민의 양이 메트포르민의 치료량인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 메트포르민의 치료량이 약 1 g 내지 약 2.55 g/일인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 메트포르민의 치료량이 약 0.5 g 내지 약 1.25 g인 방법.
  53. 제49항에 있어서, 메트포르민의 양이 메트포르민의 치료량 미만인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 메트포르민의 치료량 미만이 약 20-1000 mg 메트포르민/일인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 메트포르민의 치료량 미만이 약 10-500 mg 메트포르민인 방법.
  56. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제가 PGC-1α 활성화제인 방법.
  57. 제56항에 있어서, PGC-1α 활성화제가 티아졸리딘디온인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 티아졸리딘디온이 로시글리타존 및 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 투여되는 로시글리타존의 양이 0.1 - 4 mg인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 투여되는 피오글리타존의 양이 0.1 - 45 mg인 방법.
  61. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시르투인 경로 활성화제의 양이 치료량 미만인 방법.
  62. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 간 지방증의 감소가 간의 간공포 개수 또는 크기 또는 밀도의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)의 양이 공-투여되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, (a) 및 (b)의 양이 단일 조성물로서 동시에 투여되는 것인 방법.
  65. 제63항에 있어서, (a) 및 (b)의 양이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 모든 양이 15분, 60분 또는 2시간 이내에 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 조성물의 모든 성분이 15분, 60분 또는 2시간 투여되는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)를 1일당 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 초과로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)를 1일 3회 투여하는 것을 포함하며, 대상체의 간 질량이 6주 이내에 25%만큼 감소되는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유리 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
  71. a) 소정량의 유리 아미노산 형태의 류신;
    b) 소정량의 메트포르민; 및
    c) 소정량의 실데나필
    을 포함하며,
    여기서 류신의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 50-95 중량%이고, 메트포르민의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 5-50 중량%이고, 실데나필의 양은 (a), (b) 및 (c)의 총 중량의 약 0.01-1 중량%인
    조성물.
  72. 제71항에 있어서, 약 900-1200 mg의 류신, 약 200-550 mg의 메트포르민 및 약 0.1 내지 10 mg의 실데나필을 포함하는 단위 용량으로서 제제화되는 조성물.
  73. 제71항에 있어서, 1일 2회 투여되는 조성물.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3400944B1 (en) 2010-11-08 2020-07-15 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
EP3466418A1 (en) 2011-07-15 2019-04-10 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
WO2014078459A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing energy metabolism
MX2015011195A (es) 2013-03-15 2016-03-11 Nusirt Sciences Inc La leucina y el acido nicotinico reducen los niveles de lipidos.
RU2016138136A (ru) 2014-02-27 2018-04-02 Нусерт Сайенсиз, Инк. Композиции и способы уменьшения или профилактики жировой дистрофии печени
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
TW201613600A (en) * 2014-09-02 2016-04-16 Jansfat Biotechnology Co Ltd Piperazinyl derivative reduces HFD-induced accumulation of fat in the liver, therapeutically
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN107174593B (zh) * 2016-03-09 2021-03-02 中国农业大学 银杏叶提取物与支链氨基酸在制备预防/治疗脂肪肝和/或脂肪变性的药物中的应用
US20170312286A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-02 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods for lipid metabolism disorder
WO2017214383A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 The Johns Hopkins University USE OF C1q/TNF-RELATED PROTEIN-1 (CTRP1) TO TREAT FATTY LIVER DISEASE
JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
PE20200747A1 (es) 2017-08-14 2020-07-24 Axcella Health Inc Composiciones de aminoacidos para el tratamiento de enfermedad hepatica
US20200323773A1 (en) * 2017-11-07 2020-10-15 Poviva Corp. Food and beverage compositions comprising pde5 inhibitors
JP7428655B2 (ja) 2017-12-11 2024-02-06 フィルトリシン， インコーポレイテッド がん処置および代謝介入治療のための組成物、方法、キットおよびシステム
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR115585A1 (es) 2018-06-20 2021-02-03 Axcella Health Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de la infiltración de grasa en músculo
KR20210024033A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 알비레오 에이비 오데빅시바트의 약학 제제
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10568352B1 (en) 2018-10-25 2020-02-25 Wiser Concepts, LLC Nutritional compositions and methods of treatment therewith
CA3125341A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HRP20230039T1 (hr) 2019-02-06 2023-06-09 Albireo Ab Benzotiadiazepinski spojevi i njihova uporaba kao modulatora žučnih kiselina
ES2955799T3 (es) 2019-02-06 2023-12-07 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3946336A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946334A1 (en) 2019-04-04 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2020205026A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Christos Mantzoros Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2020205024A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2020205025A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
CA3143834A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Xiyan LI Compositions, methods, kits and systems for cancer treatment and metabolic intervention therapy and other uses
WO2021076616A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI4069360T3 (fi) 2019-12-04 2024-02-20 Albireo Ab Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CN111000854B (zh) * 2019-12-30 2023-06-09 昆药集团股份有限公司 曲札茋苷在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病产品中的应用
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022051319A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor
WO2022051323A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a ppar agonist
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
WO2022051318A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a thyroid receptor beta agonist
WO2022051321A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a fxr agonist
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN113197884A (zh) * 2021-06-24 2021-08-03 云南大学 α-酮丁酸在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN115181721A (zh) * 2022-07-13 2022-10-14 山东省农业科学院畜牧兽医研究所 一种抑制肉羊皮下脂肪细胞增殖和脂肪合成代谢的方法

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936527A (en) 1969-12-19 1976-02-03 Damon Corporation Treatment of pets
US3810994A (en) 1972-06-01 1974-05-14 Ethyl Corp Method and composition for treating obesity
NL7804375A (nl) 1977-05-16 1978-11-20 Ralston Purina Co Voedsel voor dieren.
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
US4769027A (en) 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
IE58246B1 (en) 1984-12-21 1993-08-11 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Theophylline sustained release formulation
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US5087624A (en) 1989-03-21 1992-02-11 Nutrition 21 Chromic picolinate treatment
US5886012A (en) 1989-03-22 1999-03-23 Peter K. T. Pang Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers
GB8919131D0 (en) 1989-08-23 1989-10-04 Riker Laboratories Inc Inhaler
US4992470A (en) 1990-02-08 1991-02-12 Iowa State University Research Foundation, Inc. Method of enhancing immune response of mammals
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
US5419283A (en) 1992-04-08 1995-05-30 Ciuffo Gatto S.R.L. Animal chew toy of starch material and degradable ethylene copolymer
JP3219838B2 (ja) 1992-05-12 2001-10-15 沖電気工業株式会社 半導体素子の製造方法
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
LU88369A1 (fr) 1993-07-12 1994-04-01 Michel Urso Prof Medecin Et Ch Acides aminés à chaînes ramifiées
US5339771A (en) 1993-09-15 1994-08-23 Axelrod Herbert R Animal chew toy containing animal meal
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US5395626A (en) 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5616569A (en) 1994-03-28 1997-04-01 The Iams Company Pet food product containing fermentable fibers and process for treating gastrointestinal disorders
US6048903A (en) 1994-05-03 2000-04-11 Robert Toppo Treatment for blood cholesterol with trans-resveratrol
US5776913A (en) 1995-10-10 1998-07-07 Colgate Palmolive Company Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma
ATE245999T1 (de) 1996-01-09 2003-08-15 Riken Aminosäurezusammensetzungen
US6395292B2 (en) 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
PT862863E (pt) 1997-01-09 2002-04-29 Nestle Sa Produto cerealifero contendo probioticos
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
IT1291113B1 (it) 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
US6063414A (en) 1997-08-18 2000-05-16 Seal Rock Technologies Incorporated Combination container and dry pet food for increased shelf life, freshness, palatability, and nutritional value
JP3611456B2 (ja) 1997-09-30 2005-01-19 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性錠剤
WO1999057124A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Andreas Johannes Kesel Monomeric, oligomeric and polymeric knoevenagel condensation products
US6387419B1 (en) 1998-06-02 2002-05-14 Biofiber-Damino A/S Piglet feeding method
US6031000A (en) 1998-06-23 2000-02-29 Iowa State University Research Foundation, Inc. Composition comprising β-hydroxy-β-methylbutyric acid and at least one amino acid and methods of use
US6403142B1 (en) 1998-12-11 2002-06-11 Ralston Purina Company Hypoallergenic pet food
IL143691A0 (en) 1998-12-17 2002-04-21 Alza Corp Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6797283B1 (en) 1998-12-23 2004-09-28 Alza Corporation Gastric retention dosage form having multiple layers
CA2366602A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Medicure Inc. Pyridoxal analogues for vitamin b-6 disorders
FR2790645B1 (fr) 1999-03-12 2001-06-08 Arkopharma Laboratoires Complement alimentaire et procede de traitement cosmetique a base d' un extrait de raisin riche en polyphenols
AU7596100A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Rutgers, The State University Resveratrol analogs for prevention of disease
US6527711B1 (en) 1999-10-18 2003-03-04 Bodymedia, Inc. Wearable human physiological data sensors and reporting system therefor
US6280779B1 (en) 1999-12-28 2001-08-28 Colgate-Palmolive Company Pet food for maintaining normal bowel health
US20010043983A1 (en) 2000-01-25 2001-11-22 Hamilton Nathan D. Nutritional supplements for aged pets
US7261690B2 (en) 2000-06-16 2007-08-28 Bodymedia, Inc. Apparatus for monitoring health, wellness and fitness
CA2538758C (en) 2000-06-16 2014-10-28 Bodymedia, Inc. System for monitoring and managing body weight and other physiological conditions including iterative and personalized planning, intervention and reporting capability
US7689437B1 (en) 2000-06-16 2010-03-30 Bodymedia, Inc. System for monitoring health, wellness and fitness
US6605038B1 (en) 2000-06-16 2003-08-12 Bodymedia, Inc. System for monitoring health, wellness and fitness
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US6384087B1 (en) 2000-09-01 2002-05-07 University Of Tennesseee Research Corporation, Inc. Materials and methods for the treatment or prevention of obesity
US6517877B2 (en) 2000-12-29 2003-02-11 Martin Francis Gannon Animal food product
EA006429B1 (ru) 2001-03-09 2005-12-29 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Композиция для предупреждения или восстановления возрастных функциональных дефицитов у млекопитающих и способ ее применения
US6338862B1 (en) 2001-03-26 2002-01-15 Sarfaraz K Niazi Composition and method of use in treating sexual dysfunction using cGMP-specific phosphodiesterase type 5 inhibitors
US6595929B2 (en) 2001-03-30 2003-07-22 Bodymedia, Inc. System for monitoring health, wellness and fitness having a method and apparatus for improved measurement of heat flow
WO2003042362A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PGC-1β, A NOVEL PGC-1 HOMOLOGUE AND USES THEREFOR
US20030187055A1 (en) 2002-02-25 2003-10-02 Riker Donald K. Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity
CN1320886C (zh) 2002-05-17 2007-06-13 杜克大学 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途
WO2004002565A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Alza Corporation Minimally compliant, volume efficient piston for osmotic drug delivery systems
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
US7020508B2 (en) 2002-08-22 2006-03-28 Bodymedia, Inc. Apparatus for detecting human physiological and contextual information
CA2817028A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Bodymedia, Inc. Method and apparatus for auto journaling of continuous or discrete body states utilizing physiological and/or contextual parameters
US20050064070A1 (en) 2002-10-11 2005-03-24 Jeffrey Liebrecht Beverage compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same
US7744930B2 (en) 2002-11-22 2010-06-29 Shaklee Corporation Compositions, methods and kits for enhancing weight loss while inhibiting loss of lean body mass
JP2004305201A (ja) 2002-11-27 2004-11-04 Hayashibara Biochem Lab Inc アクリルアミドの生成抑制方法とその用途
CN1504424A (zh) 2002-12-05 2004-06-16 上海金创投资管理有限公司 含亮氨酸婴儿饮用水
US20040254357A1 (en) 2002-12-19 2004-12-16 Zaloga Gary P. Fatty acid phenolic conjugates
US7288570B2 (en) 2002-12-20 2007-10-30 Nutricia N.V. Stimulation of in vivo production of proteins
US20040120983A1 (en) 2002-12-23 2004-06-24 Philip Connolly Nutritional supplement
RU2344146C2 (ru) 2003-03-13 2009-01-20 Вектор Юэсэй Инк. Пленка для упаковки продуктов
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7160565B2 (en) 2003-03-31 2007-01-09 Breakthru Products, Llc Hydration beverage and method of delivering nutrients
US20050042362A1 (en) 2003-04-02 2005-02-24 Clark Harry M. Pet food composition and method
EP1638586B1 (en) 2003-05-14 2008-03-26 Indus Biotech Pvt. Ltd. A synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
US20070203083A1 (en) 2003-06-13 2007-08-30 Mootha Vamsi K Methods Of Regulating Metabolism And Mitochondrial Function
US8633247B2 (en) 2003-08-11 2014-01-21 Hill's Pet Nutrition, Inc. Method for decreasing cartilage damage in dogs
JP2005097273A (ja) 2003-08-19 2005-04-14 Toyo Shinyaku:Kk 運動能力向上組成物
JP5174348B2 (ja) 2003-09-12 2013-04-03 ボディーメディア インコーポレイテッド 心臓関連状態パラメータのモニター方法及び装置
AU2004285593B2 (en) 2003-11-03 2010-12-02 Hill's Pet Nutrition, Inc. Coated pet food composition
US7495101B2 (en) 2003-11-19 2009-02-24 Dsm Ip Assets B.V. Manufacture of vitamin B6
WO2005049006A1 (ja) 2003-11-21 2005-06-02 Ajinomoto Co., Inc. 糖尿病治療剤
DK1694137T3 (da) 2003-11-26 2009-04-27 Hills Pet Nutrition Inc Fremgangsm de til at reducere lugt af aff ring fra k ledyr
CA2548671C (en) 2003-12-29 2015-02-24 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US20050215882A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
EP1781261A1 (en) 2004-06-17 2007-05-09 Forest Laboratories, Inc. Modified release formulation of memantine
US20070244202A1 (en) 2004-06-28 2007-10-18 Kao Corporation Ampk Activator
US8299083B2 (en) 2004-08-17 2012-10-30 The Johns Hopkins University PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
WO2006057073A1 (ja) 2004-11-29 2006-06-01 Toyo Shinyaku Co., Ltd. 運動能力向上組成物
US20060165824A1 (en) 2005-01-26 2006-07-27 The Procter & Gamble Company Compositions, kits, and methods for enhancing gastrointestinal health
AU2006212022B2 (en) 2005-02-11 2011-02-03 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Combination of methylxanthine compounds and steroids to treat chronic respiratory diseases
US20060188611A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Emine Unlu Edible pet chew
WO2006094236A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
US20070014833A1 (en) 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
ES2376114T3 (es) 2005-05-13 2012-03-09 Nestec S.A. Producción de glucosamina a partir de especies vegetales.
AU2006259619A1 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278504B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007041641A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 University Of Tennessee Research Foundation Methods of reducing the production of reactive oxygen species and methods of screening or identifying compounds and compositions that reduce the production of reactive oxygen species
EP1973607A1 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Hill's Pet Nutrition Inc. Methods for altering stool quality and/or stool frequency
RU2421017C2 (ru) 2006-01-10 2011-06-20 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Композиции и способы, стимулирующие потерю жировой массы
CA2644057A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Trustees Of Boston University Methods to identify factors associated with muscle growth and uses thereof
DE102006016903A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
US20090182036A1 (en) 2006-05-10 2009-07-16 Krammer-Lukas Stephanie J M Animal food composition comprising genistein and polyunsaturated fatty acids
JP2007306851A (ja) 2006-05-18 2007-11-29 仁 ▲吉▼井 食塩組成物およびその製造方法
US20070286909A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Daniel S. Smith Amino acid compositions
US20090291958A1 (en) 2006-06-08 2009-11-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted PDE5 inhibitors
EP2038252B1 (en) 2006-07-12 2016-11-02 University of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
ITRM20060427A1 (it) 2006-08-04 2008-02-05 Nuraging Biotech S R L Composizioni antiossidanti comprendenti estratti di rosmarino e mirto
JP2008063328A (ja) 2006-08-07 2008-03-21 Kowa Co 糸球体疾患治療剤
JP5507802B2 (ja) 2006-08-10 2014-05-28 花王株式会社 筋肉老化抑制剤
US8703174B2 (en) 2006-09-15 2014-04-22 I Did It Inc Joint preserving nutritional vitamin, mineral and herbal pet supplement
US20080102137A1 (en) 2006-10-31 2008-05-01 Guffey Manning V R Composition and method for etiological treatment and prevention of diseases and/or complications associated with chronic glucose metabolism destabilization
AU2007341981A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
DK2118279T3 (en) 2007-01-16 2018-02-26 Ipintl Llc HIS UNKNOWN COMPOSITION FOR TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME
US20080319855A1 (en) 2007-02-16 2008-12-25 Stivoric John M Advertising and marketing based on lifeotypes
BRPI0721343A2 (pt) 2007-02-23 2014-03-18 Hills Pet Nutrition Inc Composição, métodos para prevenir ou tratar obesidade em um animal sem perda concomitante de massa de músculo magro, para a preservação de massa de músculo magro em um animal, e para o ganho de massa de músculo magro em um animal, e, uso das composições.
WO2008115563A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Liquid nutrient composition for improving performance
US20080242727A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Tim Romero Dietary compositions containing alpha amino n-butyrate and methods of enhancing lean body mass
US20100210692A1 (en) 2007-03-28 2010-08-19 Farmer Stephen R Methods of treatment using sirt modulators and compositions containing sirt1 modulators
US20080268038A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Wolfe Robert R Compositions and Approaches for Increasing Diet Induced Thermogenesis, Inducing Weight Loss and Maintaining Muscle Mass and Strength
EP2163252A4 (en) 2007-05-17 2012-01-11 Kaneka Corp COMPOSITION CONTAINING A POLYPHENOL DERIVED FROM THE LICENSE
US20100204204A1 (en) 2007-06-06 2010-08-12 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions
US20090054450A1 (en) 2007-06-19 2009-02-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
TW200918542A (en) 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US7989007B2 (en) 2007-07-03 2011-08-02 Vincent James Enterprises, Llc Weight loss composition
WO2009003798A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Unilever N.V. Food composition comprising trans-resveratrol and its use to control blood pressure
US20100130597A1 (en) 2007-07-06 2010-05-27 The United State Of America, As Represented By The Secretary Of The Dept Of Health And Human Service Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
US8529965B2 (en) 2007-07-09 2013-09-10 Hill's Pet Nutrition, Inc. Compositions and methods for altering stool quality in an animal
US8370549B2 (en) 2007-09-07 2013-02-05 Nike, Inc. Wearable device assembly having athletic functionality
US20110082189A1 (en) 2007-10-23 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Use of compounds activating sirt-3 for mimicking exercise
US20090156648A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Iovate T. & P. Inc. Preparations containing pyridoxine and alpha-hydroxyisocaproic acid (HICA)
JP5452501B2 (ja) 2007-12-21 2014-03-26 ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド ペット用飼料組成物
US8716249B2 (en) 2008-01-31 2014-05-06 Energy Light Llc Compositions and methods for improving cardiovascular health
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
US8088044B2 (en) 2008-03-03 2012-01-03 Nike, Inc. Interactive athletic equipment system
CA2716923A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 The Procter & Gamble Company User-customizable dosing system
WO2009124193A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Nike, Inc. Wearable device assembly having athletic functionality
EP2308493A4 (en) 2008-07-07 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA
US20100021573A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Michael J Gonzalez Compositions and methods for the prevention of cardiovascular disease
CA2733907C (en) 2008-08-15 2019-03-12 Nestec S.A. Use of soy isoflavones for enhancing metabolism in canines
CN102300578A (zh) 2008-12-01 2011-12-28 延寿有限责任公司 用于改变健康、安康和寿命的方法和组合物
US20120035105A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Sdg, Inc. Insulin Therapies for the Treatment of Diabetes, Diabetes Related Ailments, and/or Diseases or Conditions Other Than Diabetes or Diabetes Related Ailments
CA2937259C (en) 2009-04-26 2019-01-08 Nike Innovate C.V. Athletic watch
US20100303967A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Gregory Dean Sunvold Pet Food Having Improved Animal Preference
US20100303966A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Gregory Dean Sunvold Pet Food in the Form of a Coated Kibble
EP2448413A4 (en) 2009-07-01 2013-02-13 Magceutics Inc SLOW RELEASE MAGNESIUM COMPOSITION AND USES THEREOF
WO2011011472A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Hill's Pet Nutrition, Inc. Companion animal nutrition system
US8691303B2 (en) 2009-07-31 2014-04-08 The Iams Company Dusted animal food
US20110064712A1 (en) 2009-09-16 2011-03-17 Daniel Moses Amato Dietary Supplement Compositions and Methods of Making and Using the Same
CN102630161A (zh) 2009-09-18 2012-08-08 珀利弗诺斯自然有限公司 通过用岩藻黄质和石榴油酸的组合激活去乙酰化酶Sirtuin来延缓衰老过程的方法
WO2011051974A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Metformin and a-amino acids
US8173181B2 (en) 2009-11-09 2012-05-08 Bio-Engineered Supplements & Nutrition, Inc. Method and composition for improved anabolism
RU2518455C2 (ru) 2009-12-29 2014-06-10 Хилл`С Пет Ньютришн, Инк. Включающие пируват составы для домашних животных и способы их применения
JP5820819B2 (ja) 2010-01-06 2015-11-24 ネステク ソシエテ アノニム カロリー制限の模倣に有効な食餌療法
US20110208153A1 (en) 2010-02-24 2011-08-25 John Alvey Formulations and methods for nutrient delivery
US8663716B2 (en) 2010-04-28 2014-03-04 Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treatment of aesthenopia
US20120058088A1 (en) 2010-06-28 2012-03-08 Resveratrol Partners, Llc Resveratrol-Containing Compositions And Methods Of Use
CN102077936B (zh) 2010-09-20 2013-04-24 王强 一种糖尿病患者专用的海洋特膳食品
US9167991B2 (en) 2010-09-30 2015-10-27 Fitbit, Inc. Portable monitoring devices and methods of operating same
CA2823397C (en) * 2011-01-07 2020-03-10 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
WO2012097064A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Abbott Laboratories Nutritional compositions and methods for controlling blood glucose
EP3466418A1 (en) 2011-07-15 2019-04-10 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
EP2744356A4 (en) 2011-08-19 2015-05-27 Musclepharm Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING INCOUNTERANCE IN ANIMALS
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
KR101409330B1 (ko) 2012-05-11 2014-06-18 안국약품 주식회사 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법
WO2014078459A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing energy metabolism
EP2945616B1 (en) 2013-01-15 2018-11-28 NuSirt Sciences, Inc. Treating pulmonary conditions
MX2015011195A (es) 2013-03-15 2016-03-11 Nusirt Sciences Inc La leucina y el acido nicotinico reducen los niveles de lipidos.
AU2014238377A1 (en) 2013-03-15 2015-09-10 Nusirt Sciences, Inc. Treatment of pets with sirtuin activators
US20160213639A1 (en) 2013-10-07 2016-07-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
RU2016138136A (ru) 2014-02-27 2018-04-02 Нусерт Сайенсиз, Инк. Композиции и способы уменьшения или профилактики жировой дистрофии печени
WO2017040407A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for the reduction or prevention of non-alcoholic steatohepatitis (nash)

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