JP2017132806A - Herceptin(登録商標)補助療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】非転移性乳癌の被験体のより有効な医療を提供する。
【解決手段】本発明は、非転移性の高リスクの乳癌を有するヒト被験体におけるHERCEPTIN(登録商標)の補助的使用の臨床研究において得られる結果に関する。補助療法の方法であって、該方法は、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する有効量の抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを投与して、該被験体における無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させる工程、を包含し、該DFSまたは該OSを、処置開始の約2年間後〜5年間後に評価する、方法。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、非転移性の高リスクの乳癌を有するヒト被験体におけるHERCEPTIN(登録商標)の補助的使用の臨床研究において得られる結果に関する。補助療法の方法であって、該方法は、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する有効量の抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを投与して、該被験体における無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させる工程、を包含し、該DFSまたは該OSを、処置開始の約2年間後〜5年間後に評価する、方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、HERCEPTIN(登録商標)を使用する非転移性乳癌の補助療法に関する。
(HERレセプターおよびHERレセプターに対する抗体)
レセプターチロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞の増殖、分化および生存の重要なメディエーターである。これらのレセプターファミリーは、上皮増殖因子レセプター(EGFR、ErbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含む、4つの異なるメンバーを包含する。
レセプターチロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞の増殖、分化および生存の重要なメディエーターである。これらのレセプターファミリーは、上皮増殖因子レセプター(EGFR、ErbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含む、4つの異なるメンバーを包含する。
EGFR(これは、erbB1遺伝子によってコードされる)は、ヒト悪性疾患(malignancy)において原因として影響を与えている。特に、EGFRの増大した発現が、乳癌、膀胱癌、肺癌、頭部の癌、頸部の癌および胃癌、ならびに多形膠芽腫において観察された。増大したEGFRレセプター発現は、しばしば、EGFRリガンドの増大した生成、オートクライン刺激経路によるレセプター活性化を生じる同じ腫瘍細胞によるトランスホーミング増殖因子α(TGF−α)と関連する。BaselgaおよびMendelsohn Pharmac.Ther.64:127−154(1994)。EGFRまたはそのリガンド、TGF−αおよびEGFに対するモノクローナル抗体は、このような悪性疾患の処置における治療剤として評価されてきた。例えば、BaselgaおよびMendelsohn.,前出;Masuiら.Cancer Research 44:1002−1007(1984);ならびにWuら.J.Clin.Invest.95:1897−1905(1995)を参照のこと。
HERファミリーの第2のメンバーであるp185neuは、もともと、化学的に処置したラットの神経芽腫からの形質転換遺伝子(transforming gene)の生成物として同定された。neu原癌遺伝子の活性化された形態は、コードされたタンパク質の膜貫通領域における点変異(バリンからグルタミン酸へ)から生じる。neuのヒトホモログの増幅は、乳癌および卵巣癌において観察され、乏しい予後と相関する(Slamonら,Science,235:177−182(1987);Slamonら.,Science,244:707−712(1989);ならびに米国特許第4,968,603号)。現在まで、neu原癌遺伝子における点変異に類似の点変異は、ヒト腫瘍において報告されたことはない。HER2の過剰発現(遺伝子増幅に起因して、頻繁ではあるものの、一様ではない)もまた、他の癌腫(胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓および膀胱の癌腫を含む)において観察された。とりわけ、Kingら,Science,229:974(1985);Yokotaら,Lancet:1:765−767(1986);Fukushigeら,Mol Cell Biol.,6:955−958(1986);Guerinら,Oncogene Res.,3:21−31(1988);Cohenら,Oncogene,4:81−88(1989);Yonemuraら,Cancer Res.,51:1034(1991);Borstら,Gynecol.Oncol.,38:364(1990);Weinerら,Cancer Res.,50:421−425(1990);Kernら,Cancer Res.,50:5184(1990);Parkら,Cancer Res.,49:6605(1989);Zhauら,Mol.Carcinog.,3:254−257(1990);Aaslandら.Br.J.Cancer 57:358−363(1988);Williamsら.Pathobiology 59:46−52(1991);ならびにMcCannら,Cancer,65:88−92(1990)を参照のこと。HER2は、前立腺癌において過剰発現され得る(Guら.Cancer Lett.99:185−9(1996);Rossら.Hum.Pathol.28:827−33(1997);Rossら.Cancer 79:2162−70(1997);ならびにSadasivanら.J.Urol.150:126−31(1993))。
HER2増幅/過剰発現は、侵襲性疾患(aggressive disease)および乏しい予後と関連する、乳癌における初期の事象である。HER2遺伝子増幅は、原発性***腫瘍の20〜25%において見いだされる(Slamonら.Science 244:707-12(1989);Owensら.Breast Cancer Re
s Treat 76:S68 要旨 236(2002))。HER2陽性疾患は、減少した再発なしの全体的生存(Slamonら.Science 235:177-82
(1987);Paulettiら.J Clin Oncol 18:3651-64
(2000))と関連している。HER2遺伝子の増幅は、結節陽性疾患における再発および乏しい生存(Slamonら(1987);Paulettiら(2000))および結節陰性疾患における乏しい結果(Pressら.J Clin Oncol 1997;15:2894-904(1997);Paulettiら(2000))に対する
有意に減少した時間と関連する。
s Treat 76:S68 要旨 236(2002))。HER2陽性疾患は、減少した再発なしの全体的生存(Slamonら.Science 235:177-82
(1987);Paulettiら.J Clin Oncol 18:3651-64
(2000))と関連している。HER2遺伝子の増幅は、結節陽性疾患における再発および乏しい生存(Slamonら(1987);Paulettiら(2000))および結節陰性疾患における乏しい結果(Pressら.J Clin Oncol 1997;15:2894-904(1997);Paulettiら(2000))に対する
有意に減少した時間と関連する。
ラットp185neuおよびヒトHER2タンパク質生成物に対する抗体が、記載されてきた。
Drebinおよび共同研究者は、ラットneu遺伝子生成物であるp185neuに対する抗体を惹起した。例えば、Drebinら,Cell 41:695−706(1985);Myersら,Meth.Enzym.198:277−290(1991);およびWO94/22478を参照のこと。Drebinら.Oncogene 2:273−277(1988)は、p185neuの2つの異なる領域と反応性の抗体の混合物が、ヌードマウスに移植したneu形質転換NIH−3T3細胞に対する相乗的な抗腫瘍効果を生じることを報告する。米国特許第5,824,311号(1998年10月20日発行)もまた参照のこと。
Hudziakら,Mol.Cell.Biol.9(3):1165−1172(1989)は、ヒト***腫瘍細胞株SK−BR−3を使用して特徴づけられたHER2抗体のパネルの生成を記載する。これらの抗体に曝露した後のSK−BR−3細胞の相対的細胞増殖を、72時間後の単層のクリスタルバイオレット染色によって決定した。このアッセイを用いて、最大阻害を、4D5といわれる抗体を用いて得、この抗体は、細胞増殖を56%阻害した。そのパネルにおける他の抗体は、このアッセイにおいてより低い程度まで細胞増殖を減少させた。抗体4D5は、TNF−αの細胞傷害性効果に対して、HER2を過剰発現している***腫瘍細胞株を感作させることをさらに見いだした。米国特許第5,677,171号(1997年10月14日発行)もまた参照のこと。Hudziakらにおいて議論されたHER2抗体は、Fendlyら.Cancer Research 50:1550−1558(1990);Kottsら.In Vitro 26(3):59A(1990);Sarupら.Growth Regulation 1:72−82(1991);Shepardら.J.Clin.Immunol.11(3):117−127(1991);Kumarら.Mol.Cell.Biol.11(2):979−986(1991);Lewisら.Cancer Immunol.Immunother.37:255−263(1993);Pietrasら.Oncogene 9:1829−1838(1994);Vitettaら.Cancer Research 54:5301−5309(1994);Sliwkowskiら.J.Biol.Chem.269(20):14661−14665(1994);Scottら.J.Biol.Chem.266:14300−5(1991);D’souzaら.Proc.Natl.Acad.Sci.91:7202−7206(1994);Lewisら.Cancer Research 56:1457−1465(1996);ならびにSchaeferら.Oncogene 15:1385−1394(1997)においてさらに特徴づけられている。
マウスHER2抗体4D5の組換えヒト化バージョン(huMAb4D5−8、rhuMAb HER2、トラスツズマブ(trastuzumab)またはHERCEPTIN(登録商標);米国特許第5,821,337号)は、徹底的な以前の抗癌治療を受けた、HER2過剰発現転移性乳癌を有する患者において臨床的に活性である(Baselgaら,J.Clin.Oncol.14:737−744(1996))。トラスツズマブは、転移性乳癌を有する患者の処置に、1998年9月25日に食品医薬品局から販売の認可を受けた。彼らの腫瘍は、HER2タンパク質を過剰発現する。トラスツズマブは、パクリタキセルと組み合わせた第1選択肢(first−line)の治療、ならびに第2選択肢および第3選択肢の治療における単一薬剤の両方として、患者の1週間に1回の処置について示される。
臨床試験において、HERCEPTIN(登録商標)は、転移性乳癌患者における化学療法と組み合わせて使用した場合、生存の利益を示した。2001年12月において、Genentechは、FDAの認可を受けて、化学療法単独と比較して、HERCEPTIN(登録商標)および化学療法で最初に処置したHER2陽性転移性乳癌を有する女性のメジアン完全生存において、24%の増加を示したデータを含めた(メジアンは、20.3ヶ月と比較して、25.1ヶ月)。
HERCEPTIN(登録商標)は、種々の化学療法剤と組み合わせて使用されてきており、これらの化学療法剤としては、タキソイド(例えば、パクリタキセル(Slamonら.,N.Engl.J.of Med 344:783−792(2001);Leyland−Jonesら.,J.Clin.Oncol.21(21):3965−3971(2003))、およびドセタキセル(Estevaら.,J.Clin.Oncol.20(7):1800−1808(2002);(Extraら.Breast Cancer Res Treat 82(補遺 1):217(2003));タキソイドおよび白金化合物(Pegramら.,J.Natl.Cancer Inst.96(10):759−69(2004);Yardleyら.Breast Cancer Res Treat 76:S113 要約 439(2002));白金化合物(例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン)(Robertら.,Ann.Oncol.,15(補遺 3):39(要約 144P);(2004);Pegramら.J Clin Oncol 16:2659-71(1998));ビンカ(例えば、ビノレ
ルビン(NAVELBINE(登録商標))(Bursteinら.J.Clin.Oncol.19(10);2722−2730(2001));アロマターゼインヒビター(例えば、レトロゾールおよびアナストラゾール(Jones,A.,Annals of Oncology 14:1697−1794(2003);Wongら.Breast Cancer Res Treat 82(補遺 1):444(2003));抗エストロゲン(例えば、フルベストラント(FASLODEX(登録商標))(Jones,A.,前出);ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))(Millerら.Oncology 15(2):38−40(2001);O’Shaughnessyら.Breast Cancer Res Treat 69:302 要約 523(2001));リポソーム性ドキソルビシン(Theodoulouら.Proc Am Soc Clin Oncol 21:216 要約 216(2002));ドセタキセル/ビノレルビン(G−CSFおよびキノロンの予防とともに) Limentaniら.Breast Cancer Res Treat 76:要約 162(2002));エピルビシンおよびシクロホスファミド(Untchら.Eur.J.Cancer 40:988−97(2004b)を含む)が挙げられる。トラスツズマブを含む種々の組み合わせ療法については、Pegramら,J.Natl.Cancer.Inst.96(10):739−49(2004)もまた参照のこと。
ルビン(NAVELBINE(登録商標))(Bursteinら.J.Clin.Oncol.19(10);2722−2730(2001));アロマターゼインヒビター(例えば、レトロゾールおよびアナストラゾール(Jones,A.,Annals of Oncology 14:1697−1794(2003);Wongら.Breast Cancer Res Treat 82(補遺 1):444(2003));抗エストロゲン(例えば、フルベストラント(FASLODEX(登録商標))(Jones,A.,前出);ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))(Millerら.Oncology 15(2):38−40(2001);O’Shaughnessyら.Breast Cancer Res Treat 69:302 要約 523(2001));リポソーム性ドキソルビシン(Theodoulouら.Proc Am Soc Clin Oncol 21:216 要約 216(2002));ドセタキセル/ビノレルビン(G−CSFおよびキノロンの予防とともに) Limentaniら.Breast Cancer Res Treat 76:要約 162(2002));エピルビシンおよびシクロホスファミド(Untchら.Eur.J.Cancer 40:988−97(2004b)を含む)が挙げられる。トラスツズマブを含む種々の組み合わせ療法については、Pegramら,J.Natl.Cancer.Inst.96(10):739−49(2004)もまた参照のこと。
トラスツズマブ臨床試験を記載する他の参考文献としては、Bendellら、Cancer 97:2972−7(2003);Claytonら.Brit.J.Cancer.91:639−43(2004);Seidmanら.J.Clin.Oncol.20:1215−21(2002);およびEwerら.Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.(abstr.489)(2002)が挙げられる。
種々の特性を有する他のHER2抗体は、Tagliabueら.Int.J.Cancer 47:933−937(1991);McKenzieら.Oncogene 4:543−548(1989);Maierら.Cancer Res.51:5361−5369(1991);Bacusら.Molecular Carcinogenesis 3:350−362(1990);Stancovskiら.PNAS(USA)88:8691−8695(1991);Bacusら.Cancer Research 52:2580−2589(1992);Xuら.Int.J.Cancer 53:401−408(1993);WO94/00136;Kasprzykら.Cancer Research 52:2771−2776(1992);Hancockら.Cancer Res.51:4575−4580(1991);Shawverら.Cancer Res.54:1367−1373(1994);Arteagaら.Cancer Res.54:3758−3765(1994);Harwerthら.J.Biol.Chem.267:15160−15167(1992);米国特許第5,783,186号;ならびにKlapperら.Oncogene 14:2099−2109(1997)において記載されてきた。
ホモロジースクリーニングは、2つの他のHERレセプターファミリーメンバー;HER3(米国特許第5,183,884号および同第5,480,968号ならびにKrausら.PNAS(USA)86:9193−9197(1989))およびHER4(EP特許出願番号599,274;Plowmanら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:1746−1750(1993);ならびにPlowmanら,Nature,366:473−475(1993))の同定を生じた。これらのレセプターはともに、少なくともいくつかの乳癌細胞株上で増大した発現を示す。
そのHERレセプターは、一般に、細胞において種々の組み合わせで見いだされ、ヘテロダイマー化は、種々のHERリガンドに対する細胞応答の多様性を増大させると考えられる(Earpら.Breast Cancer Research and Treatment 35:115−132(1995))。EGFRは、6つの異なるリガンド;上皮増殖因子(EGF)、トランスホーミング増殖因子α(TGF−α)、アンフィレグリン(amphiregulin)、ヘパリン結合上皮増殖因子(HB−EGF)、ベータセルリンおよびエピレグリン(Groenenら.Growth Factors 11:235−257(1994))、によって結合される。単一の遺伝子の選択的スプライシングから生じるヒレグリンタンパク質のファミリーは、HER3およびHER4についてのリガンドである。このヒレグリンファミリーは、αヒレグリン、βヒレグリンおよびγヒレグリン(Holmesら,Science,256:1205−1210(1992);米国特許第5,641,869号;およびSchaeferら.Oncogene 15:1385−1394(1997));neu分化因子(NDF)、グリア増殖因子(GGF);アセチルコリンレセプター誘導活性(ARIA);および感覚ニューロンおよび運動ニューロン由来因子(SMDF)を含む。総説については、Groenenら.Growth Factors 11:235−257(1994);Lemke,G.Molec.&Cell.Neurosci.7:247−262(1996)およびLeeら.Pharm.Rev.47:51−85(1995)を参照のこと。最近、3つのさらなるHERリガンドが同定された;HER3またはHER4のいずれかを結合することが報告されているニューレグリン−2(NRG−2)(Changら.Nature 387 509−512(1997);およびCarrawayら Nature 387:512−516(1997));HER4を結合するニューレグリン−3(Zhangら.PNAS(USA)94(18):9562−7(1997));およびHER4を結合するニューレグリン−4(Harariら.Oncogene 18:2681−89(1999))、HB−EGF、ベタセルリンおよびエピレグリンもまたHER4に結合する。
EGFおよびTGFαは、HER2に結合しないが、EGFは、EGFRおよびHER2を刺激して、ヘテロダイマーを形成し、このヘテロダイマーはEGFRを活性化し、このヘテロダイマーにおけるHER2のトランスリン酸化を生じる。ダイマー化および/またはトランスリン酸化は、HER2チロシンキナーゼを活性化するようである。Earpら,前出を参照のこと。同様に、HER3がHER2と同時発現される場合、活性なシグナル伝達複合体が形成され、HER2に対する抗体は、この複合体を破壊し得る(Sliwkowskiら,J.Biol.Chem.,269(20):14661−14665(1994))。さらに、ヒレグリン(HRG)に対するHER3の親和性は、HER2と同時発現される場合に、より高い親和性状態に増大される。HER2−HER3タンパク質複合体に関しては、Leviら,Journal of Neuroscience 15:1329−1340(1995);Morrisseyら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:1431−1435(1995);およびLewisら,Cancer Res.,56:1457−1465(1996)もまた参照のこと。HER4は、HER3と同様に、HER2との活性なシグナル伝達複合体を形成する(CarrawayおよびCantley,Cell 78:5−8(1994))。
HER抗体に関する特許公報としては、以下が挙げられる:
HER2抗体トラスツズマブで処置した患者は、HER2過剰発現/増幅に基づく治療のために選択され得る。例えば、WO99/31140(Patonら)、US2003/0170234A1(Hellmann,S.)、およびUS2003/0147884(Patonら);ならびにWO01/89566、US2002/0064785、およびUS2003/0134344(Massら)を参照のこと。HER2過剰発現および増幅を検出するための免疫組織化学(IHC)および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)に関して、US2003/0152987、Cohenらもまた参照のこと。
WO2004/053497およびUS2004/024815A1(Bacusら)、ならびにUS2003/0190689(CrosbyおよびSmith)は、トラスツズマブ治療に対する応答を決定することまたは推定することに言及する。US2004/013297A1(Bacusら)は、ABX0303 EGFR抗体治療に対する応答を決定することまたは推定することに関する。WO2004/000094(Bacusら)は、GW572016、低分子、EGFR−HER2チロシンキナーゼインヒビターに対する応答を決定することに関する。WO2004/063709(Amlerら)は、EGFRインヒビター、エルロチニブHClに対する感受性を決定するための生体マーカーおよび方法に言及する。US2004/0209290(Cobleighら)は、乳癌予後についての遺伝子発現マーカーに関する。
ペルツズマブ(pertuzumab)で処置される患者は、HER活性化またはダイマー化に基づいて、治療について選択され得る。ペルツズマブおよびこれを用いた治療のための患者の選択に関する特許公報としては、以下が挙げられる:WO01/00245(Adamsら);US2003/0086924(Sliwkowski,M.);US2004/0013667A1(Sliwkowski,M.);ならびにWO2004/008099A2、およびUS2004/0106161(Bossenmaierら)。
Croninら.Am.J.Path.164(1):35−42(2004)は、保存用(archival)パラフィン包埋組織において遺伝子発現の測定を記載する。Maら.Cancer Cell 5:607−616(2004)は、保存された原発性生検から採取された腫瘍組織切片から単離されたRNAを用いる、遺伝子オリゴヌクレオチドマイクロアレイによる遺伝子プロファイリングを記載する。
(補助療法)
補助療法は、その最も広い意味において、たとえ、その拡大が放射線医学試験または実験的試験によって検出することができないとしても、拡大している可能性がある任意の癌細胞を殺傷する一次治療(primary therapy)に加えて与えられる処置である。同時の臨床試験により、乳癌補助療法のための化学療法剤の効力を評価した(すなわち、BCIRG 001(パクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(TAC)を、フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(FAC)と比較する);CALGB 9741(用量密度治験);およびCALGC 9344(アントラサイクリン+シクロホスファミド(AC)を、AC+パクリタキセル(AC/T)と比較した)。
補助療法は、その最も広い意味において、たとえ、その拡大が放射線医学試験または実験的試験によって検出することができないとしても、拡大している可能性がある任意の癌細胞を殺傷する一次治療(primary therapy)に加えて与えられる処置である。同時の臨床試験により、乳癌補助療法のための化学療法剤の効力を評価した(すなわち、BCIRG 001(パクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(TAC)を、フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(FAC)と比較する);CALGB 9741(用量密度治験);およびCALGC 9344(アントラサイクリン+シクロホスファミド(AC)を、AC+パクリタキセル(AC/T)と比較した)。
BCRIG 001治験において、無疾患生存(DFS)危険比は、0.72(p=0.0010)であり、TACについての5年DFSは75%であり、FACについては、68%であった。全体的生存(OS)危険比は、0.70(p=0.0080)であり、TACについての5年OSは、87%であり、FACについては、81%であった。この治験において、HER2陽性(HER2+)被験体(n=328)について、DFS危険比は、0.60(p=0.0088)であった。
CALGB 9741は、AC×4とT×4;逐次的A×4とT×4とC×4;用量密度逐次的A×4とT×4とC×4;および用量密度AC×4とT×4(A=アントラサイクリン;C=シクロホスファミド;T=パクリタキセル)を比較する用量密度治験であった。DFS危険比(用量密度 対 標準)は、0.74(p=0.010)であった;4年DFSは、82% 対 75%であった。OS危険比(用量密度 対 標準)は、0.69(p=0.013)であった。
CALGB 9344は、ACの効力とAC/Tとの効力を比較した。DFS危険比は、0.83(p=0.002)であり、5年DFSは、ACについて65%であり、AC/Tについて70%であった。OS危険比は、0.82(p=0.0064)であり、5年OSは、ACについて77%であり、AC/Tについて80%であった。
アメリカ癌学会によれば、推定211,000名の女性が、乳癌を有すると診断されており、約40,000名の女性が、米国において2005年にこの疾患で死亡すると思われる。乳癌は、米国の女性の中で癌の最も一般的な原因であり、3分に1名、米国において女性が乳癌と診断される。乳癌と診断された女性の約30%が、リンパ節陽性乳癌を有する。
補助療法に関連した刊行物またはセミナーとしては、以下が挙げられる:Paikら.J.Natl.Cancer Inst.92(24):1991−1998(2000);Paikら.J.Natl.Cancer Inst.94:852−854(2002);Paikら:Successful quality assurance program for HER2 testing in the NSABP Trial for Herceptin.San Antonio Breast Cancer Symposium,2002;Roche PCら.J.Natl.Cancer Inst.94(11):855−7(2002);Albainら.Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Thirty−Eighth Annual Meeting,2002年5月18日〜21日,Orlando,FL,要約 143;The ATAC(Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination)Trialists’ Group.Lancet 359:2131−39(2002);Geyerら,26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium(SABCS),2003年12月,要約
12;Perezら.Proc.ASCO 2005,要約 556。
12;Perezら.Proc.ASCO 2005,要約 556。
本発明は、以下を提供する。
(項目1) 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する有効量の抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを投与して、上記被験体における無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させる工程
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の約2年間後〜5年間後に評価する、方法。
(項目2) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、方法。
(項目3) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目4) 項目1に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、方法。
(項目5) 項目4に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目6) 項目5に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
(項目7) 項目6に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体とを、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与する、方法。
(項目8) 項目7に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目9) 項目1に記載の方法であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目10) 項目7に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目11) 項目1に記載の方法であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、方法。
(項目12) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、約50歳未満である、方法。
(項目13) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、直径2cmを超える腫瘍を有する、方法。
(項目14) 項目11に記載の方法であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、方法。
(項目15) 項目14に記載の方法であって、上記被験体は、4〜9個の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
(項目16) 項目15に記載の方法であって、上記被験体は、10個以上の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
(項目17) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター(ER)陰性である、方法。
(項目18) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター(PG)陰性である、方法。
(項目19) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、方法。
(項目20) 項目1に記載の方法であって、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の4年後に評価する、方法。
(項目21) 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法であって、上記方法は、
根治手術の後の上記被験体集団に対して、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを投与する工程;ならびに
約4年間後に上記被験体集団を評価して、疾患再発が上記集団のうちの少なくとも約80%において生じていないことを確認する工程;
を包含する、方法。
(項目22) 項目21に記載の方法であって、上記集団は、3000人以上のヒト被験体を含む、方法。
(項目23) 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少する方法であって、上記方法は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを上記被験体に対して、根治手術の後に投与する工程、
を包含し、約3年目における疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体と比較して少なくとも約50%減少される、方法。
(項目24) 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを、治療標準である化学療法と比較して無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で投与する工程
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の少なくとも約3年間、1年間当たり少なくとも1回評価し、上記DFSは、上記患者が生存したままであり少なくとも1年間癌の再発がない場合に伸長し、上記OSは、処置開始から少なくとも1年間生存したままである場合に伸長する、方法。
(項目25) 項目24に記載の方法であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、方法。
(項目26) 項目24に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目27) 項目24に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目28) 項目27に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
(項目29) 項目24に記載の方法であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において3年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目30) 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定された非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体を指示する方法であって、上記ヒト被験体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とでの処置を受容する治療標準である化学療法によってのみ処置されている、方法。
(項目31) 項目30に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目32) 項目30に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
(項目33) 項目32に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも6ヶ月間継続する、方法。
(項目34) 根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための宣伝方法であって、上記方法は、
(a)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤;または
(b)化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体;
を宣伝する工程;
を包含する、方法。
(項目35) 項目34に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目36) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
(項目37) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
(項目38) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目39) ビジネス方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目40) 項目39に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目41) 項目39に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目42) ビジネス方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目43) 項目42に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目44) 補助療法の方法であって、上記方法は、 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で投与する工程;
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、上記抗体の初期投与後の少なくとも約1年目に確認する、方法。
(項目45) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と、少なくとも1種の化学療法剤とを、含み、上記DFSまたは上記OSは、上記処置開始の約2年後〜約5年後に評価される、組成物。
(項目46) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、組成物。
(項目47) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目48) 項目45に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、組成物。
(項目49) 項目48に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
(項目50) 項目49に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
(項目51) 項目50に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体とは、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与されるように処方されている、組成物。
(項目52) 項目51に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目53) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目54) 項目51に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目55) 項目45に記載の組成物であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、組成物。
(項目56) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、約50歳未満である、組成物。
(項目57) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、直径2cmを超える腫瘍を有する、組成物。
(項目58) 項目55に記載の組成物であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、組成物。
(項目59) 項目58に記載の組成物であって、上記被験体は、4〜9個の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
(項目60) 項目59に記載の組成物であって、上記被験体は、10個以上の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
(項目61) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター(ER)陰性である、組成物。
(項目62) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター(PG)陰性である、組成物。
(項目63) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、組成物。
(項目64) 項目45に記載の組成物であって、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の4年後に評価する、組成物。
(項目65) 根治手術を行った、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイド
を含む、組成物。
(項目66) 項目65に記載の組成物であって、上記集団は、3000人以上のヒト被験体を含む、組成物。
(項目67) 根治手術を行った、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイド
を含む、組成物。
(項目68) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
根治手術の後の、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の治療標準である化学療法と比較して無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを含み、
上記DFSまたは上記OSは、処置開始の少なくとも約3年間、1年間当たり少なくとも1回評価され、上記DFSは、上記患者が生存したままであり少なくとも1年間癌の再発がない場合に伸長し、上記OSは、処置開始から少なくとも1年間生存したままである場合に伸長する、組成物。
(項目69) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、組成物。
(項目70) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目71) 項目68に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
(項目72) 項目71に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
(項目73) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において3年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目74) 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定されかつ治療標準である化学療法によってのみ処置されている非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記ヒト被験体に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とでの処置を受容するように、指示手段によって指示する工程、を包含する、方法。
(項目75) 項目74に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目76) 項目74に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
(項目77) 項目76に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも6ヶ月間継続する、方法。
(項目78) 化学療法剤を宣伝するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、 根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体におけるHER2陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段によって宣伝する工程、
を包含し、上記処置は、
(a)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤;または
(b)化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体;
を包含する、方法。
(項目79) 項目78に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目80) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
(項目81) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
(項目82) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目83) 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目84) 項目83に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目85) 項目83に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目86) 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目87) 項目86に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目88) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体を、単一薬剤中に含み、上記DFSまたは上記OSは、上記抗体の投与開始の少なくとも約1年間後に評価される、組成物。
(項目89) 項目74〜87のうちのいずれか1項に記載の方法を、コンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラム。
(項目90) コンピュータ読出し可能な記憶媒体であって、上記媒体は、上記媒体中に記録されたプログラムを有し、上記プログラムは、項目74〜87に記載の方法をコンピュータに実施させる、媒体。
(項目91) 項目74〜87のうちのいずれか1項に記載の方法をコンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラムを含む、通信媒体。
(項目1) 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する有効量の抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを投与して、上記被験体における無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させる工程
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の約2年間後〜5年間後に評価する、方法。
(項目2) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、方法。
(項目3) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目4) 項目1に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、方法。
(項目5) 項目4に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目6) 項目5に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
(項目7) 項目6に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体とを、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与する、方法。
(項目8) 項目7に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目9) 項目1に記載の方法であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目10) 項目7に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目11) 項目1に記載の方法であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、方法。
(項目12) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、約50歳未満である、方法。
(項目13) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、直径2cmを超える腫瘍を有する、方法。
(項目14) 項目11に記載の方法であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、方法。
(項目15) 項目14に記載の方法であって、上記被験体は、4〜9個の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
(項目16) 項目15に記載の方法であって、上記被験体は、10個以上の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
(項目17) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター(ER)陰性である、方法。
(項目18) 項目11に記載の方法であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター(PG)陰性である、方法。
(項目19) 項目1に記載の方法であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、方法。
(項目20) 項目1に記載の方法であって、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の4年後に評価する、方法。
(項目21) 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法であって、上記方法は、
根治手術の後の上記被験体集団に対して、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを投与する工程;ならびに
約4年間後に上記被験体集団を評価して、疾患再発が上記集団のうちの少なくとも約80%において生じていないことを確認する工程;
を包含する、方法。
(項目22) 項目21に記載の方法であって、上記集団は、3000人以上のヒト被験体を含む、方法。
(項目23) 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少する方法であって、上記方法は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを上記被験体に対して、根治手術の後に投与する工程、
を包含し、約3年目における疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体と比較して少なくとも約50%減少される、方法。
(項目24) 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを、治療標準である化学療法と比較して無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で投与する工程
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の少なくとも約3年間、1年間当たり少なくとも1回評価し、上記DFSは、上記患者が生存したままであり少なくとも1年間癌の再発がない場合に伸長し、上記OSは、処置開始から少なくとも1年間生存したままである場合に伸長する、方法。
(項目25) 項目24に記載の方法であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、方法。
(項目26) 項目24に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、方法。
(項目27) 項目24に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目28) 項目27に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
(項目29) 項目24に記載の方法であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において3年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、方法。
(項目30) 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定された非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体を指示する方法であって、上記ヒト被験体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とでの処置を受容する治療標準である化学療法によってのみ処置されている、方法。
(項目31) 項目30に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目32) 項目30に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
(項目33) 項目32に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも6ヶ月間継続する、方法。
(項目34) 根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための宣伝方法であって、上記方法は、
(a)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤;または
(b)化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体;
を宣伝する工程;
を包含する、方法。
(項目35) 項目34に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目36) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
(項目37) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
(項目38) 項目34に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目39) ビジネス方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目40) 項目39に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目41) 項目39に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目42) ビジネス方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目43) 項目42に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目44) 補助療法の方法であって、上記方法は、 非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で投与する工程;
を包含し、上記DFSまたは上記OSを、上記抗体の初期投与後の少なくとも約1年目に確認する、方法。
(項目45) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と、少なくとも1種の化学療法剤とを、含み、上記DFSまたは上記OSは、上記処置開始の約2年後〜約5年後に評価される、組成物。
(項目46) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、組成物。
(項目47) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目48) 項目45に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、組成物。
(項目49) 項目48に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
(項目50) 項目49に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
(項目51) 項目50に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体とは、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与されるように処方されている、組成物。
(項目52) 項目51に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目53) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目54) 項目51に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において3年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目55) 項目45に記載の組成物であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、組成物。
(項目56) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、約50歳未満である、組成物。
(項目57) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、直径2cmを超える腫瘍を有する、組成物。
(項目58) 項目55に記載の組成物であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、組成物。
(項目59) 項目58に記載の組成物であって、上記被験体は、4〜9個の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
(項目60) 項目59に記載の組成物であって、上記被験体は、10個以上の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
(項目61) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター(ER)陰性である、組成物。
(項目62) 項目55に記載の組成物であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター(PG)陰性である、組成物。
(項目63) 項目45に記載の組成物であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、組成物。
(項目64) 項目45に記載の組成物であって、上記DFSまたは上記OSを、処置開始の4年後に評価する、組成物。
(項目65) 根治手術を行った、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイド
を含む、組成物。
(項目66) 項目65に記載の組成物であって、上記集団は、3000人以上のヒト被験体を含む、組成物。
(項目67) 根治手術を行った、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイド
を含む、組成物。
(項目68) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
根治手術の後の、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の治療標準である化学療法と比較して無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量で、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とを含み、
上記DFSまたは上記OSは、処置開始の少なくとも約3年間、1年間当たり少なくとも1回評価され、上記DFSは、上記患者が生存したままであり少なくとも1年間癌の再発がない場合に伸長し、上記OSは、処置開始から少なくとも1年間生存したままである場合に伸長する、組成物。
(項目69) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする、組成物。
(項目70) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を含む、組成物。
(項目71) 項目68に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
(項目72) 項目71に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
(項目73) 項目68に記載の組成物であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において3年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約50%減少させる、組成物。
(項目74) 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定されかつ治療標準である化学療法によってのみ処置されている非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記ヒト被験体に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と少なくとも1種の化学療法剤とでの処置を受容するように、指示手段によって指示する工程、を包含する、方法。
(項目75) 項目74に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目76) 項目74に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
(項目77) 項目76に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも6ヶ月間継続する、方法。
(項目78) 化学療法剤を宣伝するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、 根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体におけるHER2陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段によって宣伝する工程、
を包含し、上記処置は、
(a)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤;または
(b)化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体;
を包含する、方法。
(項目79) 項目78に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目80) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
(項目81) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
(項目82) 項目78に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目83) 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目84) 項目83に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
(項目85) 項目83に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目86) 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程;
を包含する、方法。
(項目87) 項目86に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
(項目88) 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2のドメインIVに結合する抗体を、単一薬剤中に含み、上記DFSまたは上記OSは、上記抗体の投与開始の少なくとも約1年間後に評価される、組成物。
(項目89) 項目74〜87のうちのいずれか1項に記載の方法を、コンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラム。
(項目90) コンピュータ読出し可能な記憶媒体であって、上記媒体は、上記媒体中に記録されたプログラムを有し、上記プログラムは、項目74〜87に記載の方法をコンピュータに実施させる、媒体。
(項目91) 項目74〜87のうちのいずれか1項に記載の方法をコンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラムを含む、通信媒体。
本発明は、本明細書において、非転移性の危険性が高い乳癌を有するヒト被験体におけるHERCEPTIN(登録商標)の補助的使用の臨床試験において得られた結果に関する。無疾患生存(DFS)および全体的生存(OS)により評価される効力は、特に、補助的設定において使用するために、臨床試験において最近試験された化学療法剤についてのDFSデータおよびOSデータに比較した場合、顕著であった。驚くべきことに、アントラサイクリン(ドキソルビシン)/シクロホスファミド(AC)化学療法の後に、HERCEPTIN(登録商標)をパクリタキセルと組み合わせて受けている臨床試験中の被験体は、ACに続いて、パクリタキセル単独で処置した被験体と比較して、3年目に、疾患再発(第1の乳癌事象)において52%減少を有した。この差は、非常に有意であった。
結果は、特に印象的であり、被験体がHER2陽性であり、従って再発の危険性が高いことを考慮すれば、驚くべきことであった。なぜなら、HER2増幅または過剰発現は、より侵襲性の疾患およびより高い再発の危険性と関連しているからである。さらに、彼らのHER2陽性は別にすると、治験に含められた被験体は、彼らの再発の危険性のさらなる増大(浸潤されたリンパ節の数、原発性腫瘍の大きさなどが挙げられる)という基準によって選択された。化学療法単独を超える有意な改善は、特に、このような被験体においては予測外である。
本発明は、非転移性乳癌の被験体のより有効な医療を提供する、大きな医療的前進を構成する。
一局面において、本発明は、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術(definitive surgery)後に非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、この被験体における無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を延ばすように、有効量の、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))によって結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体および少なくとも1種の化学療法剤を投与する工程を包含する。ここでこのDFSまたはOSは、処置の開始から約2〜5年後に評価される。
別の局面において、本発明は、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法に関し、この方法は、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを、根治手術後の被験体の集団に投与する工程、および約4年後にこの被験体の集団を評価して、この集団の少なくとも約80%において疾患再発が起こらなかったことを確認する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明は、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団における疾患再発を減少させる方法に関し、この方法は、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを、根治手術後の被験体に投与する工程を包含し、ここで約3年目の疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体に比較して、少なくとも約50%減少している。
これらの方法の特定の実施形態において、この抗体および化学療法剤の投与は、化学療法で処置した被験体(例えば、アントラサイクリン/シクロホスファミドに続いて、パクリタキセル単独で)に比較して、被験体の集団において疾患癌再発を約50%減少させる。別の実施形態において、この被験体は、高い癌再発の危険性を有する。別の実施形態において、この集団は、3000名以上のヒト被験体を含む。
さらなる局面において、本発明は、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術後に、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体および少なくとも1種の化学療法剤を、医療の標準である化学療法に対して無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を延ばすに有効な量で投与する工程を包含する。ここでこのDFSまたはこのOSは、処置の開始後少なくとも約3年にわたって、少なくとも1年に1回評価される。ここでDFSは、少なくとも1年にわたって患者が癌を再発することなく生存し続けている場合に延びており、OSは、処置の開始から少なくとも1年にわたって患者が生存し続けている場合に延びている。
なおさらなる局面において、本発明は、根治手術後に高い癌再発の危険性(癌再発する危険性が高い)または低い生存可能性(生存する可能性が低い)を有すると同定され、かつ治療標準である化学療法単独で処置されている、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体および少なくとも1種の化学療法剤での処置を受けるように指示する方法に関する。
異なる局面において、本発明は、宣伝方法に関し、この方法は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体におけるHER2陽性非転移性乳癌の処置のために:(a)化学療法剤を、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせて;または(b)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を、化学療法剤と組み合わせて、宣伝する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するために、被験体の癌再発の可能性を減少するかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、化学療法剤を販売する工程を包含する、ビジネスメソッドに関する。
さらなる局面において、本発明は、化学療法剤と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の危険性が低いと同定されたヒト被験体においてHER2陽性非転移性乳癌を処置するために、被験体の癌再発の可能性を減少するかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を販売する工程を包含する、ビジネスメソッドに関する。
本発明はまた、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術後に、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存(DFS)または全体的生存(OS)を延ばすに有効な量で投与する工程を包含する。ここでこのDFSまたはOSは、この抗体の最初の投与の少なくとも約1年後に確認される。
全ての局面において、好ましい抗体は、HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする。より好ましくは、この抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))を包む。この化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキセート、リポソーム性ドキソルビシン、ペグ化リポソーム性ドキソルビシン、カペシタビン、およびゲムシタビンからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化学療法剤はタキソイド(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。
全ての局面において、好ましくは、この化学療法剤(例えば、タキソイド)および抗体は、同時に投与される。
全ての局面において、この化学療法剤(例えば、タキソイド)および抗体は、好ましくは、手術後に施される他の標準的な化学療法の後に投与される。好ましい実施形態において、この標準的な化学療法は、アントラサイクリン(ドキソルビシン)およびシクロホスファミドの投与である。
全ての局面において、この被験体は、好ましくは、比較的若く、例えば、約50歳未満であるか、または約45歳未満であるか、または約40歳未満である。
全ての局面において、この方法は、直径2cmを超える腫瘍を有する被験体および/またはリンパ節陽性癌を有する被験体(4〜9個、または10個以上の浸潤されたリンパ節を有する)、ならびに/あるいはエストロゲンレセプター(ER)陰性被験体、および/またはプロゲステロンレセプター(PG)陰性被験体の処置を包含する。
全ての局面において、この抗体は、例えば、インタクトな裸の抗体であり得る。
特定の実施形態において、DFSまたはOSは、処置の開始の5年後に評価される。
さらなる実施形態において、この抗体および化学療法剤の投与は、抗体なしで、化学療法剤で処置された被験体に比較して、被験体の集団における疾患再発を約50%減少させる。
本出願は、HERCEPTIN(登録商標)を使用する非転移性乳癌の補助療法を記載する。
本発明のさらなる局面において、本発明は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定され、かつ治療標準である化学療法でのみ処置されている、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体および少なくとも1種の化学療法剤での処置を受けるように、この被験体に、指示手段により指示する工程を包含する。この局面において、この化学療法剤は、タキソイドであり得る。さらに、この局面において、この被験体は、指示されるように処置され得る。ここでこの処置は、好ましくは、少なくとも6ヶ月間継続される。さらに、この局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム;記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体(ここでこのプログラムは、コンピューターに上記の方法を実行させる);およびコンピューターで上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
本発明のさらなる局面において、本発明は、化学療法剤を宣伝するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体におけるHER2陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段により、宣伝する工程を包含し、この処置は、(a)トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた、化学療法剤;または(b)化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を包含する。この局面において、この化学療法剤はタキソイドであり得る。さらに、この局面において、この宣伝は、化学療法剤または抗体の市販用処方物に付随した包装挿入物によって、あるいは医師または医療介護機関に対する書面による伝達または口頭による伝達によって、であり得る。この局面において、この宣伝の後に、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらに、この局面において、本発明はまた、コンピューターで上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム;記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体(ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる);およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
本発明のなお別の局面において、本発明は、化学療法剤を開発するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体において、被験体の癌再発の可能性を減少させるかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、HER2陽性非転移性乳癌を処置するために、化学療法剤を販売手段によって販売する工程を包含する。この局面において、この化学療法剤は、タキソイドであり得る。この局面において、この販売に続いて、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらにこの局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム;記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体(ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる);およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
本発明のなおさらなる局面において、本発明は、化学療法剤を開発するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、化学療法剤と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体において、被験体の癌再発の可能性を減少させるかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、HER2陽性非転移性乳癌を処置するために、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する抗体を販売手段によって販売する工程を包含する。この局面において、この販売に続いて、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらにこの局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム;記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体(ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる);およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
(I.定義)
本明細書において「補助療法」とは、疾患再発の危険性を減少するように、根治手術後に与えられる治療をいい、ここで、疾患が残っている証拠は何ら検出することはできない。補助療法の目的は、癌の再発を防止し、従って、癌に関連する死亡の可能性を減少させることである。本明細書において補助療法とは、新補助療法(例えば、被験体が、根治手術前に化学療法剤および/またはHERCEPTIN(登録商標)で処置されている場合)を特に除外する。
「根治手術」とは、腫瘍および周辺組織、ならびに全ての浸潤されたリンパ節の完全な除去をいう。このような手術としては、ランペクトミー、***切除術(例えば、単純***切除術と腋窩切除、両側***切除術(double mastectomy)など)が挙げられる。
(I.定義)
本明細書において「補助療法」とは、疾患再発の危険性を減少するように、根治手術後に与えられる治療をいい、ここで、疾患が残っている証拠は何ら検出することはできない。補助療法の目的は、癌の再発を防止し、従って、癌に関連する死亡の可能性を減少させることである。本明細書において補助療法とは、新補助療法(例えば、被験体が、根治手術前に化学療法剤および/またはHERCEPTIN(登録商標)で処置されている場合)を特に除外する。
「根治手術」とは、腫瘍および周辺組織、ならびに全ての浸潤されたリンパ節の完全な除去をいう。このような手術としては、ランペクトミー、***切除術(例えば、単純***切除術と腋窩切除、両側***切除術(double mastectomy)など)が挙げられる。
「乳癌」とは、本明細書において、***細胞または組織に浸潤している癌をいう。
「転移性」乳癌とは、***および局所リンパ節以外の身体の一部に拡がった癌をいう。
「非転移性」乳癌は、***および/または局所リンパ節に限られている癌である。
「生存」とは、患者が生き続けていることをいい、無疾患生存(DFS)および全体的生存(OS)を包含する。
「無疾患生存(DFS)」とは、処置の開始からまたは最初の診断から、規定された期間(例えば、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約10年など)の間、癌が再発することなく患者が生き続けていることをいう。本発明の基礎になった研究において、DFSを、処置目的の本質に従って分析した(すなわち、患者を彼らの割り当てられた治療に基づいて評価した)。DFSの分析に使用した事象には、これまでの事象(乳癌再発または二次的な原発性癌)なしに、癌の局部的、局所的および離れた場所での再発、続発性の癌の発生、患者における何らかの原因による死亡を含めた。
「全体的生存」とは、処置の開始からまたは最初の診断から、規定された期間(例えば、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約10年など)の間、患者が生き続けていることをいう。本発明の基礎になった研究において、生存分析のために使用した事象は、何らかの原因による死亡であった。
用語「有効量」とは、患者における癌を処置するために有効な薬物または薬物の組み合わせの量をいう。その薬物の有効量は、癌細胞数を減少させ得る;腫瘍の大きさを縮小させ得る;周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得る(すなわち、ある程度遅らせる、そして好ましくは停止させる);腫瘍転移を阻害し得る(すなわち、ある程度遅らせ得る、そして好ましくは停止させ得る);腫瘍増殖をある程度阻害し得る;ならびに/あるいは癌と関連した症状のうちの1つ以上をある程度軽減し得る。薬物が存在する癌細胞の増殖を阻害し得、そして/または殺傷し得る程度に、その有効量は、細胞増殖抑制性および/または細胞傷害性であり得る。その有効量は、無疾患生存(DFS)を改善し得るか、全体的生存(OS)を改善し得るか、再発の可能性を低下させ得るか、再発までの時間を延ばし得るか、離れた場所で再発(すなわち、***以外の場所での再発)するまでの時間を延ばし得るか、癌を治癒し得るか、乳癌の症状を改善し得るか(例えば、乳癌特異的調査を用いて判断される)、対側性乳癌を縮小させ得るか、二次的な原発性癌の出現を減少させ得るなどである。
「生存が延びる(生存を延ばす、伸長する)」とは、処置していない患者に対して(すなわち、HER2抗体、HERCEPTIN(登録商標)で処置されていない患者に対して)、あるいはコントロール処置プロトコル(例えば、パクリタキセルのような化学療法剤のみを用いる処置)に対して、処置された患者におけるDFSおよび/またはOSを増すことを意味する。生存は、処置の開始後または最初の診断後、少なくとも約6ヶ月、または少なくとも約1年、または少なくとも約2年、または少なくとも約3年、または少なくとも約4年、または少なくとも約5年、または少なくとも約10年などにわたってモニターされる。
生存分析における「危険比」は、追跡間にわたって、コントロールと比較して、処置に対する死亡の危険性の減少を示す、2つの生存曲線の間の差異の概略(summary)である。危険比は、事象の比率についての統計学的定義である。本発明の目的のために、危険比は、任意の特定の時点での、(実験集団(experimental arm)における事象の可能性)/(コントロール集団(control arm)における事象の可能性)を表すとして規定される。
用語「同時に」とは、2種以上の治療剤の投与であって、投与の少なくとも一部分が、時間的に重なっている投与に言及するために本明細書で使用される。従って、同時の投与は、1種以上の薬剤の投与が1種以上の他の薬剤の投与を中断した後に継続する場合の投薬レジメンを包含する。
本発明の方法に関して、用語被験体に「指示する」とは、何らかの手段によって、しかし好ましくは、書面において(例えば、包装挿入物または他の書面の宣伝用の資料の形態において)、適用可能な治療、薬物療法(medication)、処置、処置レジメンなどのための指示を提供することを意味する。
本発明の方法に関して、用語「宣伝する」とは、何らかの手段(書面(例えば、包装挿入物の形態で)を含む)によって、特定の薬物、薬物の組み合わせ、または処置様式を提案する、広告する、販売する、または記載することを意味する。本明細書において、宣伝とは、適応症(例えば、乳癌)のための補助的治療剤(例えば、HER2抗体または化学療法剤)の宣伝をいい、ここでこのような宣伝は、被験体の集団において統計学的に有意な治療効力および許容できる安全性と関連していると実証されているとして、食品医薬品局(FDA)によって認可されている。
用語「販売」は、製品(例えば、薬物)の宣伝、売り込みまたは流通を記載するために本明細書において使用される。販売は、具体的には、製品を商品化する目的での、包装、広告および任意のビジネス活動を包含する。
「被験体」とは、本明細書において、ヒト被験体である。
被験体の「集団」とは、臨床試験におけるような、または特定の適応症(例えば、乳癌補助療法)についてのFDA認可の後に腫瘍遺伝学者によって調べられるような、乳癌を有する被験体の群をいう。一実施形態において、その集団は、少なくとも3000名の被験体を含む。
「節陽性乳癌」とは、局所リンパ節(通常は、腕の下にあるリンパ節)に拡がった乳癌である。本明細書において、節陽性乳癌を有する被験体は、1〜3個の浸潤された節;4〜9個の浸潤された節;および10個以上の浸潤された節を有する被験体を含めた。4個以上の浸潤された節を有する被験体は、浸潤された節がより少ないまたは全くない被験体よりも再発の危険性が高い。
「癌再発」とは、本明細書において、処置の後に癌が再発することをいい、***における癌の再発、および離れた場所での再発(この場合、癌は、***以外の場所で再発する)を包含する。
「癌再発の危険性が高い(高い癌再発リスクにある)」被験体とは、癌の再発を経験する可能性がより高い被験体(例えば、比較的若い被験体(例えば、約50歳未満))、陽性リンパ節(特に、4個以上の浸潤されたリンパ節(4〜9個の浸潤されたリンパ節、および10個以上の浸潤されたリンパ節を含む))を有する被験体、直径2cmを超える腫瘍を有する被験体、HER2陽性乳癌を有する被験体、およびホルモンレセプター陰性乳癌(すなわち、エストロゲンレセプター(ER)陰性およびプロゲステロンレセプター(PR)陰性)を有する被験体である。被験体の危険性レベルは、熟練した医師によって決定され得る。一般に、このような高危険性の被験体は、リンパ節浸潤を有する(例えば、4個以上の浸潤されたリンパ節を有する);しかし、リンパ節浸潤がない被験体もまた、例えば、彼らの腫瘍が、2cm以上である場合は、危険性が高い。
「エストロゲンレセプター(ER)陽性」癌は、ERの発現について試験陽性である癌である。逆に言えば、「ER陰性」癌は、このような発現について陰性であると判断される。ER状態の分析は、当該分野で公知の任意の方法によって行われ得る。本明細書において研究の目的で、ER陽性腫瘍は、デキストランコーティング炭またはスクロース密度勾配法により、≧10fmol/mg サイトゾルタンパク質として、あるいは酵素イムノアッセイ(EIA)方法により、または免疫組織化学アッセイにより(個々の実験基準を使用して)陽性であると規定される。
「プロゲステロンレセプター(PR)陽性」癌は、PRの発現について試験陽性である癌である。逆にいうと、「PR陰性」癌は、このような発現について陰性であると判断される。PR状態の分析は、当該分野で公知の任意の方法によって行われ得る。本明細書において研究の目的で、受け入れられている方法としては、デキストランコーティング炭またはスクロース密度勾配法、酵素イムノアッセイ(EIA)技術、および免疫組織化学アッセイが挙げられる。
本明細書において、「処置の開始」とは、腫瘍の外科的除去の後の処置レジメンの開始をいう。一実施形態において、このようなことは、手術後のACの投与に言及し得る。あるいは、このことは、HER2抗体および/または化学療法剤の最初の投与に言及し得る。
HER2抗体および化学療法剤の「最初の投与」とは、処置スケジュールの一部としてのHER2抗体または化学療法剤の最初の投薬を意味する。
本明細書において癌の「治癒」とは、補助療法を開始して約4年後または約5年後に癌再発がないことを意味する。
「HERレセプター」は、HERレセプターファミリーに属するレセプタープロテインチロシンキナーゼであり、EGFRレセプター、HER2レセプター、HER3レセプターおよびHER4レセプターを含む。このHERレセプターは、一般に、細胞外ドメインを含み、この細胞外ドメインは、HERリガンドを結合し得、そして/または別のHERレセプター分子;親油性膜貫通ドメイン;保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン;およびリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を含むカルボキシ末端シグナル伝達ドメインと二量体化し得る。このHERレセプターは、HERレセプターにおけるネイティブな配列またはそのアミノ酸配列改変体であり得る。好ましくは、このHERレセプターは、ネイティブ配列のヒトHERレセプターである。
「HER活性化」は、いずれか1以上のHERレセプターの活性化、またはリン酸化をいう。一般に、HER活性化は、シグナル伝達(例えば、HERレセプターまたは基質ポリペプチドにおけるHERレセプターリン酸化チロシン残基の細胞内キナーゼドメインにより引き起こされる)を生じる。HER活性化は、目的のHERレセプターを含むHER二量体に結合するHERリガンドによって媒介され得る。HER二量体に結合するHERリガンドは、二量体におけるHERレセプターの1つ以上のキナーゼドメインを活性化し得、それにより、HERレセプターの1つ以上におけるチロシン残基のリン酸化および/またはさらなる基質ポリペプチド(例えば、AktまたはMAPK細胞内キナーゼ)におけるチロシン残基のリン酸化を生じる。
「ErbB2」および「HER2」の発現は、本明細書において交換可能に使用され、例えば、Sembaら,PNAS(USA)82:6497−6501(1985)およびYamamotoら.Nature 319:230−234(1986)(Genebank登録番号X03363)に記載されるヒトHER2タンパク質をいう。この用語「erbB2」とは、ヒトErbB2をコードする遺伝子をいい、およびneuとは、ラットp185neuをコードする遺伝子をいう。好ましいHER2は、ネイティブ配列のヒトHER2である。
本明細書において、「HER2細胞外ドメイン」または「HER2 ECD」とは、細胞膜に固定されているかまたは循環中にあるかのいずれかである、細胞の外部に存在するHER2のドメイン(そのフラグメントを包含する)をいう。一実施形態において、HER2の細胞外ドメインは、以下の4つのドメインを含み得る:ドメインI(およそ1〜195のアミノ酸残基;配列番号1)、ドメインII(およそ196〜319のアミノ酸;配列番号2)、ドメインIII(およそ320〜488のアミノ酸残基;配列番号3)、およびドメインIV(およそ489〜630のアミノ酸残基;配列番号4)(残基の番号付けは、シグナルペプチドを含まない)。Garrettら、Mol.Cell.11:495〜505(2003)、Choら、Nature 421:756〜760(2003)、Franklinら、Cancer Cell 5:317〜328(2004)、およびPlowmanら、Proc.Natl.Acad.Sci.90:1746〜1750(1993)ならびに本明細書中の図1を参照のこと。
「トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2ドメインIVに結合する」抗体は、HER2 ECDのおよそ489〜630の残基(配列番号4)を含むエピトープに結合する。好ましいそのような抗体は、トラスツズマブまたはその親和性成熟改変体であり、かつ/または改変体Fc領域(例えば、改善したエフェクター機能を有する)を含む。
「HER2に対するトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の結合をブロックする」抗体とは、HER2に対するトラスツズマブの結合をブロックするかまたはHER2に対する結合についてトラスツズマブと競合することが示され得る、抗体である。そのような抗体は、例えば、Antibodies、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、HarlowおよびDavid Lane 編(1988)、またはFendlyら、Cancer Research 50:1550−1558(1990)に記載されるような交差ブロックアッセイを使用して同定され得る。
本明細書における「トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))エピトープ」とは、抗体4D5(ATCC CRL 10463)またはトラスツズマブが結合する、HER2の細胞外ドメイン中の領域である。そのエピトープは、HER2の膜貫通ドメインに近く、かつHER2のドメインIV内にある。このエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、HarlowおよびDavid Lane編(1988)、またはFendlyら、Cancer Research 50:1550−1558(1990)に記載されるような交差ブロックアッセイが、実施され得る。あるいは、エピトープマッピングが、その抗体がHER2のトラスツズマブエピトープ(例えば、HER2 ECDを含むおよそ残基529〜およそ残基625の領域中の任意の1つ以上の残基(残基番号付けはシグナルペプチドを含む))に結合するか否かを評価するために実施され得る。HER2のどのエピトープがこの抗体により結合されるかを知るために、抗体−HER2構造がまた、研究され得る(Franklinら、Cancer Cell 5:317−328(2004))。
本明細書における目的のため、「トラスツズマブ」、「HERCEPTIN(登録商標)」および「huMAb4D5−8」とは、それぞれ、配列番号5および6における軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含む抗体をいう。
本明細書における目的のため、「HER2陽性」癌または「HER2陽性」腫瘍は、正常な***細胞または***組織に見出されるレベルを超えるレベルでHER2を発現する、癌または腫瘍である。このようなHER2陽性は、HER2遺伝子増幅、ならびに/または増加した転写および/もしくは翻訳によって、引き起こされ得る。HER2陽性腫瘍は、種々の方法によって、例えば、(例えば、DAKO HERCEPTEST(登録商標)を使用して)タンパク質の発現/過剰発現免疫組織化学アッセイを評価することにより;(例えば、Vysis PATHVISION(登録商標)FISHアッセイを含む蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)(1998年10月に公開されたWO98/45479を参照のこと)を介してか;サザンブロッティングを介してか;またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術(定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)を含む)を介して)細胞中のHER2核酸を評価することにより;血清のような生物学的流体におけるshed抗原(例えば、HER細胞外ドメイン)を測定することにより(例えば、1990年6月12日に登録された米国特許第4,933,294号;1991年4月18日に公開されたWO91/05264;1995年3月28日に登録された米国特許第5,401,638号;およびSiasらJ.Immunol.Methods 132:73−80(1990)を参照のこと);あるいは、検出可能な標識(例えは、放射性同位体)を用いて必要に応じて標識された抗体に患者の体内の細胞を曝すことにより;同定され得る。そして患者中の細胞に対する抗体の結合が、例えば、放射能について外部スキャンすることによってか、または予めその抗体に曝した患者から採取した生検材料を分析することによって、評価され得る。さらに、HER2陽性の癌サンプルまたはHER2陽性腫瘍サンプルは、例えば、HER2レセプターを介して媒介される下流のシグナル伝達、遺伝子発現プロフィールなどを評価することによって、間接的に同定され得る。
用語「ErbB1」、「HER1」、「上皮増殖因子レセプター」および「EGFR」は、本明細書において互換可能に使用され、そして例えば、Carpenterら、Ann.Rev.Biochem.56:881−914(1987)において開示されるようなEGFR(天然に存在するその改変体形態(例えば、Humphreyら、PNAS(USA) 87:4207−4211(1990)における欠失改変体EGFR)を含む)をいう。
「ErbB3」および「HER3」とは、例えば、米国特許第5,183,884号および同第5,480,968号、ならびにKrausら、PNAS(USA) 86:9193−9197(1989)において開示される、レセプターポリペプチドをいう。
本明細書において用語「ErbB4」および「HER4」とは、例えば、欧州特許出願第599,274号;Plowman ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:1746−1750(1993);およびPlowmanら、Nature、366:473−475(1993)において開示されるレセプターポリペプチドをいい、例えば1999年4月22日に公開されたWO99/19488において開示されるような、そのアイソフォームを含む。
「HERリガンド」によって、HERレセプターに結合し、そして/またはHERレセプターを活性化するポリペプチドが、意味される。本明細書における特に目的とされるHERリガンドは、以下のもののような、ネイティブ配列のヒトHERリガンドである:上皮増殖因子(EGF)(Savageら、J.Biol.Chem.247:7612−7621(1972));トランスフォーミング増殖因子α(TGF−α)(Marquardtら、Science 223:1079−1082(1984));シュワノーマオートクライン増殖因子またはケラチノサイトオートクライン増殖因子としても公知である、アンフィレグリン(Shoyabら、Science 243:1074−1076(1989);Kimuraら、Nature 348:257−260(1990);およびCookら、Mol.Cell.Biol.11:2547−2557(1991));βセルリン(Shingら、Science 259:1604−1607(1993);およびSasadaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.190:1173(1993));ヘパリン結合性上皮増殖因子(HB−EGF)(Higashiyamaら、Science 251:936−939(1991));エピレグリン(Toyodaら、J.Biol.Chem.270:7495−7500(1995);およびKomurasakiら、Oncogene 15:2841−2848(1997));ヒレグリン(以下を参照のこと);ニューレグリン−2(NRG−2)(Carrawayら、Nature 387:512−516(1997));ニューレグリン−3(NRG−3)(Zhangら、Proc.Natl.Acad.Sci.94:9562−9567(1997));ニューレグリン−4(NRG−4)(Harariら、Oncogene 18:2681−89(1999));ならびにクリプト(CR−1)(Kannanら、J.Biol.Chem.272(6):3330−3335(1997))。EGFRを結合するHERリガンドとしては、EGF、TGF−α、アンフィレグリン、βセルリン、HB−EGFおよびエピレグリンが挙げられる。HER3を結合するHERリガンドとしては、ヒレグリンが挙げられる。HER4を結合し得るHERリガンドとしては、βセルリン、エピレグリン、HB−EGF、NRG−2、NRG−3、NRG−4およびヒレグリンが挙げられる。
本明細書において使用される「ヒレグリン」(HRG)とは、米国特許第5,641,869号またはMarchionniら、Nature、362:312−318(1993)において開示される、ヒレグリン遺伝子産物によってコードされるポリペプチドをいう。ヒレグリンの例としては、以下が挙げられる:ヒレグリン−α、ヒレグリン−β1、ヒレグリン−β2およびヒレグリン−β3(Holmesら、Science、256:1205−1210(1992);および米国特許第5,641,869号);neu分化因子(NDF)(Pelesら、Cell 69:205−216(1992));アセチルコリンレセプター誘導活性(ARIA)(Fallsら、Cell 72:801−815(1993));グリア細胞増殖因子(GGF)(Marchionniら、Nature、362:312−318(1993));感覚および運動ニューロン由来因子(sensory and motor neuron derived factor)(SMDF)(Hoら、J.Biol.Chem.270:14523−14532(1995));γ−ヒレグリン(Schaeferら、Oncogene、15:1385−1394(1997))。
本明細書において、「HER二量体」は、少なくとも2つのHERレセプターを含む、非共有結合した二量体である。このような複合体は、2つ以上のHERレセプターを発現する細胞がHERリガンドに曝される場合に形成され得、そして免疫沈降法により単離され得、そして例えば、Sliwkowskiら、J.Biol.Chem.269(20):14661−14665(1994)に記載されるSDS−PAGEによって、分析され得る。他のタンパク質(例えば、サイトカインレセプターサブユニット(例えば、gp130))は、この二量体と会合し得る。好ましくは、HER二量体は、HER2を含む。
本明細書において、「HERヘテロ二量体」は、非共有結合的に会合したヘテロ二量体であり、少なくとも2つの異なるHERレセプター(例えば、EGFR−HER2ヘテロ二量体、HER2−HER3ヘテロ二量体またはHER2−HER4ヘテロ二量体)を含む。
「HERインヒビター」は、HERの活性化またはHERの機能を妨げる薬剤である。HERインヒビターの例としては、以下が挙げられる;HER抗体(例えば、EGFR抗体、HER2抗体、HER3抗体またはHER4抗体);EGFR標的化薬物;低分子HERアンタゴニスト;HERチロシンキナーゼインヒビター;HER2およびEGFRの二重チロシンキナーゼインヒビター(例えば、ラパチニブ(lapatinib)/GW572016);アンチセンス分子(例えば、WO2004/87207を参照のこと);ならびに/または、下流シグナル伝達分子(例えば、MAPKまたはAkt)に結合するかまたはその機能を妨げる、薬剤。好ましくは、HERインヒビターは、HERレセプターに結合する、抗体または低分子である。
「HER2ヘテロ二量体化インヒビター」は、HER2を含むヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。好ましくは、HER2ヘテロ二量体化インヒビターは抗体であり、例えば、そのヘテロ二量体の結合部位に結合する抗体である。本明細書において最も好ましいHER2ヘテロ二量体化インヒビターは、ペルツズマブ(pertuzumab)またはMAb 2C4である。HER2ヘテロ二量体化インヒビターの他の例としては、EGFRに結合しそしてこれとHER2との二量体化を阻害する抗体(例えば、活性化EGFRもしくは非連結EGFRに結合するEGFRモノクローナル抗体806(MAb806);Johnsら、J.Biol.Chem.279(29):30375−30384(2004)を参照のこと);HER3に結合しそしてこれとHER2との二量体化を阻害する抗体;HER4に結合しそしてこれとHER2との二量体化を阻害する抗体;ペプチド二量体化インヒビター(米国特許第6,417,168号);アンチセンス二量体化インヒビター;など。
HER2のヘテロ二量体結合部位に結合するHER2抗体は、ドメインII中の残基に結合し(そして必要に応じて、HER2の細胞外ドメインのうちの他のドメイン(例えば、ドメインIまたはIII)中の残基にも結合する)、そして少なくともある程度まで、HER2−EGFRヘテロ二量体、HER2−HER3へテロ二量体またはHER2−HER4ヘテロ二量体の形成を立体的に妨げ得る。Franklinら、Cancer Cell 5:317−328(2004)は、HER2−ペルツズマブの結晶構造を特徴付け、RCSBタンパク質データバンクに登録した(IDコード IS78)。これは、HER2のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を示す。
タンパク質「発現」とは、遺伝子中にコードされる情報がメッセンジャーRNAへと変換され、次いでタンパク質へと変換されることをいう。
本明細書において、目的のタンパク質(例えばHER2)を「発現する」サンプルまたは細胞とは、このタンパク質をコードするmRNAもしくはこのタンパク質(そのフラグメントを含む)が、そのサンプルもしくはその細胞中に存在することが決定される、サンプルまたは細胞である。
「ネイティブ配列」ポリペプチドは、天然に由来するポリペプチド(例えば、HERレセプターまたはHERリガンド)と同じアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、天然に存在する改変体または対立遺伝子改変体を含む。このようなネイティブ配列ポリペプチドは、天然から単離され得るか、または組換え手段もしくは合成手段により生成され得る。従って、ネイティブ配列ポリペプチドは、天然に存在するヒトポリペプチドのアミノ酸配列、マウスポリペプチドのアミノ酸配列、または任意の他の哺乳動物種由来のポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。
本明細書中の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、そして具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)および抗体フラグメントを、それが所望の生物学的活性を示す限り包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団由来の抗体をいう。すなわち、その集団を含む個々の抗体は同一であり、そして/または同じエピトープを結合するが、モノクローナル抗体の生成の間に発生し得る可能性ある改変体(このような改変体は一般に少量で存在し得る)を除く。このようなモノクローナル抗体としては、代表的に、標的を結合するポリペプチド配列を含む抗体が挙げられる。ここで、標的結合性ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの、単一の標的結合性ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって、取得された。例えば、この選択プロセスは、複数のクローン(例えば、ハイブリドーマクローンのプール、ファージクローンのプール、または組換えDNAクローンのプール)からの、独特のクローンの選択であり得る。選択された標的結合性配列は、例えば、標的に対する親和性を向上させるため、標的結合性配列をヒト化させるため、細胞培養物におけるこの配列の生成を向上させるため、インビボでのその免疫原性を低減させるため、多重特異的尾抗体を作出するためなどのため、さらに改変され得ること、そしてその変更された標的結合性配列を含む抗体もまた本発明のモノクローナル抗体であることが、理解されるべきである。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を代表的に含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、モノクローナル抗体調製物のうちの各々のモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。これらの特異性に加え、モノクローナル抗体調製物は、これらが代表的には他の免疫グロブリンに混入されていないという点において、有利である。修飾句「モノクローナル」は、実質的に均一の抗体集団から取得される場合の抗体の特徴を示し、そして何らかの特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるためのモノクローナル抗体は、以下を含めた、種々の技術によって作製され得る:例えば、ハイブリドーマ法(例えば、Kohlerら、Nature、256:495(1975);Harlowら、Antibodies:A Laboratory Manual、(Cold Spring Harbor
Laboratory Press、第2版、1988);Hammerlingら、Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681、(Elsevier、N.Y.、1981))、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clacksonら、Nature、352:624−628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.、222:581−597(1991);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);およびLeeら、J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)を参照のこと)、ならびにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリンの遺伝子座または遺伝子のうちの一部または全てを有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を生成するための技術(例えば、以下を参照のこと:WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature、362:255−258(1993);Bruggemannら、Year in Immuno.、7:33(1993);米国特許第5,545,806;同第5,569,825号;同第5,591,669号(all of GenPharmの全て);米国特許第5,545,807号;WO 1997/17852;米国特許第5,545,807;同第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;および同第5,661,016号;Marksら、Bio/Technology、10:779−783(1992);Lonbergら、Nature、368:856−859(1994);Morrison、Nature、368:812−813(1994);Fishwildら、Nature Biotechnology、14:845−851(1996);Neuberger、Nature Biotechnology、14:826(1996);ならびにLonbergおよびHuszar、Intern.Rev.Immunol.、13:65−93(1995))。
Laboratory Press、第2版、1988);Hammerlingら、Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681、(Elsevier、N.Y.、1981))、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clacksonら、Nature、352:624−628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.、222:581−597(1991);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);およびLeeら、J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)を参照のこと)、ならびにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリンの遺伝子座または遺伝子のうちの一部または全てを有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を生成するための技術(例えば、以下を参照のこと:WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature、362:255−258(1993);Bruggemannら、Year in Immuno.、7:33(1993);米国特許第5,545,806;同第5,569,825号;同第5,591,669号(all of GenPharmの全て);米国特許第5,545,807号;WO 1997/17852;米国特許第5,545,807;同第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;および同第5,661,016号;Marksら、Bio/Technology、10:779−783(1992);Lonbergら、Nature、368:856−859(1994);Morrison、Nature、368:812−813(1994);Fishwildら、Nature Biotechnology、14:845−851(1996);Neuberger、Nature Biotechnology、14:826(1996);ならびにLonbergおよびHuszar、Intern.Rev.Immunol.、13:65−93(1995))。
本明細書中のモノクローナル抗体は、特に「キメラ」抗体ならびにそのような抗体のフラグメント(これらが、所望の生物学的活性を示す限り)を含み、ここでは、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかまたは相同であり、一方、その鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかまたは相同である(米国特許第4,816,567号およびMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))。本明細書中で目的とするキメラ抗体は、非ヒト霊長類(例えば、旧世界サル、サルなど)由来の可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列とを含む霊長類化抗体、ならびに「ヒト化」抗体を含む。
非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。たいていは、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種(例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類)(ドナー抗体)の超可変領域由来の残基により置換されている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ある場合では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)の残基は、対応する非ヒト残基により置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つそして代表的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応する超可変ループのうちの全てまたは実質的に全てと、FRの全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、必要に応じて免疫グロブリン定常領域(Fc)(代表的にはヒト免疫グロブリンの定常領域)の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593−596(1992)を参照のこと。
ヒト化HER2抗体としては、以下が挙げられる:huMAb4D5−1抗体、huMAb4D5−2抗体、huMAb4D5−3抗体、huMAb4D5−4抗体、huMAb4D5−5抗体、huMAb4D5−6抗体、huMAb4D5−7抗体およびhuMAb4D5−8抗体またはトラスツズマブ(HERCEPTIN7)(特に本明細書において参考として援用される、米国特許第5,821,337号の表3において記載される通り);ヒト化520C9抗体(WO93/21319);ならびにヒト化2C4抗体(例えば、本明細書中に記載されるペルツズマブ(pertuzumab))。
本明細書において、「ペルツズマブ(pertuzumab)」および「OMNITARG」とは、それぞれ、配列番号7および8における軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含む抗体をいう。
本明細書において、「インタクトな」抗体とは、2つの抗原結合領域とFc領域とを含む抗体をいう。好ましくは、インタクトな抗体は、機能性Fc領域を有する。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部を含み、好ましくは、この抗体の抗原結合領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、およびFvフラグメント;二重特異的抗体(diabody);直鎖状抗体;単鎖抗体分子;ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
「ネイティブ抗体」は、通常、約150,000ダルトンのヘテロ4量体糖タンパク質であり、2つの同一の軽(L)鎖および2つの同一の重(H)鎖からなる。各々の軽鎖は、共有結合性のジスルフィド結合によって重鎖に結合されるが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変動する。各々の重鎖および軽鎖はまた、規則性に間隔をあけた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各々の重鎖は、一方の末端に可変ドメイン(VH)、続いて多くの定常ドメインを有する。各々の軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン(VL)、そして他方の末端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと整列され、そして軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界面を形成すると考えられる。
用語「可変」とは、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で広範にわたって配列が異なり、そして特定の抗体各々のその特定の抗原に対する結合および特異性において使用されるという事実をいう。しかし、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたり均等には分布しない。可変性は、軽鎖および重鎖の可変ドメインの両方における超可変領域と呼ばれる3つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。ネイティブ重鎖および軽鎖の可変ドメインの各々は、4つのFRを含み、それらのFRは、大部分がβシート構造をとり、3つの超可変領域により連結され、これらの超可変領域は、βシート構造に連結するループを形成し、そして場合によっては、このβシート構造の一部を形成する。各鎖中の超可変領域は、FRによって互いに近位に保持され、そして、他の鎖からの超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。(Kabatら、Sequences of Proteins of
Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接には関与しないが、種々のエフェクター機能(例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)における抗体の関与)を示す。
Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接には関与しないが、種々のエフェクター機能(例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)における抗体の関与)を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「超可変領域」は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基をいう。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」または「CDR」からのアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基24〜34(L1)、残基50〜56(L2)および残基89〜97(L3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基31〜35(Hl)、残基50〜65(H2)および残基95〜102(H3);Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))ならびに/または「超可変ループ」からのアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基26〜32(Ll)、残基50〜52(L2)および残基91〜96(L3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基26〜32(H1)、残基53〜55(H2)および残基96〜101(H3);ChothiaおよびLesk,J.Mol.Biol.,196:901−917(1987))を含む。「フレームワーク領域」または「FR」残基は、本明細書中で規定するような超可変領域の残基以外の、可変ドメイン残基である。
抗体のパパイン消化は、「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメント(各々、単一の抗原結合部位を有する)および残りの「Fc」フラグメント(この名前は、その容易に結晶化する能力を反映する)を生成する。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有するF(ab’)2フラグメントを生じ、そしてこれは、依然として抗原を架橋し得る。
「Fv」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む、最小限の抗体フラグメントである。この領域は、密接に非共有結合した、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この立体配置において、各可変ドメインの3つの超可変領域は、VH−VL二量体の表面上の抗原結合部位を規定するために相互作用する。集団的に、この6つの可変領域は、抗体に抗原結合特異性を与える。しかし、1つの可変ドメイン(または抗原に対して特異的な3つの超可変領域のみを含むFvの半分)でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識および結合する能力を有する。
Fabフラグメントもまた、軽鎖の定常ドメインと、重鎖の第一定常ドメイン(CH1)とを含む。Fab’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の1つ以上のシステインを含む、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端における数残基の付加によって、Fabフラグメントと異なる。Fab’−SHは、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも1つの遊離したチオール基を有するFab’についての、本明細書における名称である。F(ab’)2抗体フラグメントは、元々、間にヒンジシステインを有する一対のFab’フラグメントとして生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングもまた、公知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、2つの明確に区別される型(カッパ(κ)およびラムダ(λ)と呼ばれる)のうちの1つに割り当てられ得る。
本明細書において「Fc領域」は、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を規定するために使用され、ネイティブ配列のFc領域および改変体Fc領域を含む。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変動し得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常、Cys226位またはPro230位のアミノ酸残基からそのC末端までに広がるように規定される。Fc領域のC末端リジン(EU番号付けシステムに従った残基447)は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖コード核酸を組換え操作することによって、取り除かれ得る。従って、インタクトな抗体の組成物は、全てK447残基が除かれた抗体集団、K447が除かれていない抗体集団、およびK447残基を有する抗体とK447残基を有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
他に示されない場合、免疫グロブリン重鎖における残基の番号付けは、Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、MD(1991)(これは、本明細書中で参考として大いに援用される)におけるEU指数の番号付けである。この「KabatにおけるEU指数」とは、ヒトIgG1 EU抗体の残基番号付けをいう。
「機能性Fc領域」は、ネイティブ配列のFc領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、以下が挙げられる:C1q結合;補体依存性細胞傷害性;Fcレセプター結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC);食作用;細胞表面レセプター(例えば、B細胞レセプター;BCR)の下方制御、など。このようなエフェクター機能は、一般的に、結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイン)とFc領域とが結合されることを必要とし、そして例えば、本明細書において開示される種々のアッセイを使用して評価され得る。
「ネイティブ配列のFc領域」は、天然に見出されるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列のヒトFc領域としては、ネイティブ配列のヒトIgG1 Fc領域(非AアロタイプおよびAアロタイプ);ネイティブ配列のヒトIgG2 Fc領域;ネイティブ配列のヒトIgG3 Fc領域;およびネイティブ配列のヒトIgG4 Fc領域、ならびに天然に存在するこれらの改変体が、挙げられる。
「改変体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸改変(好ましくは、1つ以上のアミノ酸置換)によってネイティブ配列のFc領域のアミノ酸配列とは異なる、アミノ酸配列を含む。好ましくは、改変体Fc領域は、ネイティブ配列のFc領域または親ポリペプチドのFc領域に対して比較すると、少なくとも1つのアミノ酸置換(例えば、ネイティブ配列のFc領域または親ポリペプチドのFc領域において、約1〜約10個のアミノ酸置換、そして好ましくは、約1〜約5個のアミノ酸置換)を有する。本明細書において、改変体Fc領域は、好ましくは、ネイティブ配列のFc領域および/または親ポリペプチドのFc領域と、少なくとも約80%の相同性を有し、そして最も好ましくはそれらと少なくとも約90%の相同性を有し、より好ましくはそれらと少なくとも約95%の相同性を有する。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、インタクトな抗体は、異なる「クラス」に分類され得る。5つの主なクラスのインタクトな抗体(IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM)が存在し、そしてそれらのいくつかは、さらに「サブクラス」(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAおよびIgA2)に分類され得る。それらの異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、各々、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ADCC」は、Fcレセプター(FcR)を発現する非特異的細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、およびマクロファージ)が、標的細胞上の結合抗体を認識しそして引き続きその標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性反応をいう。ADCCを媒介するための主要な細胞であるNK細胞は、FcγRIIIのみを発現するが、単球は、FcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIを発現する。造血細胞上でのFcR発現は、RavetchおよびKinet,Annu.Rev.Immunol.,9:457−92(1991)の464頁の表3に要約される。目的の分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号および同第5,821,337号に記載されるようなインビトロADCCアッセイが実施され得る。このようなアッセイのための有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞(PBMC)およびナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のADCC活性は、インビボ(例えば、Clynesら、PNAS(USA),95:652−656(1998)において開示されるような動物モデルにおいて)で評価され得る
「ヒトエフェクター細胞」は、1つ以上のFcRを発現しそしてエフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、そしてADCCエフェクター機能を果たす。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞および好中球が挙げられ;PBMCおよびNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、そのネイティブな供給源から(例えば、本明細書中に記載されるように血液またはPBMCから)単離され得る。
「ヒトエフェクター細胞」は、1つ以上のFcRを発現しそしてエフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、そしてADCCエフェクター機能を果たす。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞および好中球が挙げられ;PBMCおよびNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、そのネイティブな供給源から(例えば、本明細書中に記載されるように血液またはPBMCから)単離され得る。
用語「Fcレセプター」または「FcR」は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記載するために使用される。好ましいFcRは、ネイティブ配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体(γレセプター)を結合するFcRであり、そしてこれらとしては、FcγRIサブクラスのレセプター、FcγRIIサブクラスのレセプターおよびFcγRIIIサブクラスのレセプター(これらのレセプターの対立遺伝子改変体および選択的スプライシングされた形態を含む)が挙げられる。FcγRIIレセプターとしては、FcγRIIA(「活性化レセプター」)およびFcγRIIB(「阻害レセプター」)が挙げられ、これらは、そのレセプターの細胞質ドメイン中で主に異なる、類似するアミノ酸配列を有する。活性化レセプター(FcγRIIA)は、その細胞質ドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含む。阻害レセプター(FcγRIIB)は、その細胞質ドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)を含む。(Daeron,Annu.Rev.Immunol.,15:203−234(1997)中の総説M.を参照のこと)。FcRは、RavetchおよびKinet,Annu.Rev.Immunol.,9:457−92(1991);Capelら、Immunomethods 4:25−34(1994);ならびにde Haasら、J.Lab.Clin.Med.,126:330−41(1995)に概説される。他のFcR(将来同定されるFcRを含む)が、本明細書中の用語「FcR」により包含される。この用語はまた、胎児への母性IgGの移行を担い、免疫グロブリンのホメオスタシスを調節する、新生児レセプター(FcRn)を含む(Guyerら、J.Immunol.,117:587(1976)およびKimら、J.Immunol.,24:249(1994))。
「補体依存性細胞傷害性」または「CDC」は、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力をいう。補体活性化経路は、同族抗原と複合体化された分子(例えば、抗体)への、補体系の第1の成分(Clq)の結合により開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano−Santoroら、J.Immunol.Methods,202:163(1996)に記載されるようなCDCアッセイが行われ得る。
「単鎖Fv」抗体フラグメントまたは「scFv」抗体フラグメントは、抗体のVHドメインおよびVLドメインを含み、ここでこれらのドメインは、一本のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、このFvポリペプチドは、このscFvが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、VHドメインとVLドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの総説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113巻,RosenburgおよびMoore編,Springer−Verlag,New York,269−315頁(1994)中のPlueckthunを参照のこと。HER2抗体のscFvフラグメントは、WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号に記載される。
用語「二重特異性抗体(diabody)」は、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントをいい、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖(VH−VL)中に可変軽鎖ドメイン(VL)に連結されている可変重鎖ドメイン(VH)を含む。同じ鎖上のこの2つのドメイン間で対形成させるには短すぎるリンカーを使用して、これらのドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、そして2つの抗原結合部位を作製する。二重特異性抗体(diabody)は、例えば、EP404,097;WO93/11161;およびHollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993)に、より完全に記載される。
本明細書において、裸の抗体は、細胞傷害性部分とも放射性標識とも結合体化されていない、抗体である。
「単離(された)」抗体は、その天然の環境の成分から同定されそして分離および/または回収された抗体である。その天然の環境の混入物成分は、その抗体についての診断的用途または治療的用途を妨害する物質であり、そしてこれらとしては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様の溶質または非タンパク質様の溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態において、抗体は、(1)ローリー法によって測定した場合に、95重量%を超える抗体にまで、そして最も好ましくは、99重量%を超えるまでに精製されるか、(2)スピニングカップ(spinning cup)配列決定装置の使用により、少なくとも15残基のN末端アミノ酸配列または内部アミノ酸配列を得るに十分な程度に精製されるか、または(3)クーマシーブルー染色または好ましくは銀染色を使用する、還元条件下または非還元条件下でのSDS−PAGEによって均一なまでに精製される。単離された抗体は、組換え細胞内においてインサイチュであるその抗体を含む。なぜなら、その抗体の天然環境の少なくとも1つの成分は存在していないからである。しかし、通常には、単離された抗体は、少なくとも1回の精製工程によって調製される。
「親和性成熟した」抗体とは、その1つ以上の超可変領域中に1つ以上の変異を有する抗体であって、このことが、これら変異を有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらしている。好ましい親和性成熟した抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度またはピコモル濃度の親和性を有する。親和性成熟した抗体は、当該分野で公知である手順によって生成される。Marksら、Bio/Technology 10:779−783(1992)は、VHドメインおよびVLドメインのシャッフリングによる親和性成熟を記載する。CDR残基および/またはフレームワーク残基のランダム変異誘発が、以下によって記載される:Barbasら、Proc Nat.Acad.Sci、USA 91:3809−3813(1994);Schierら、Gene 169:147−155(1995);Yeltonら、J.Immunol.155:1994−2004(1995);Jacksonら、J.Immunol.154(7):3310−9(1995);およびHawkinsら、J.Mol.Biol.226:889−896(1992)。
本明細書において用語「主要種の抗体」とは、組成物中で量的に優勢な抗体分子である、組成物中の抗体構造をいう。一実施形態において、主要種の抗体はHER2抗体(例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合されるHER2 ECDのドメインIVを結合する抗体)である。本明細書における、主要種の抗体の好ましい実施形態は、配列番号5および配列番号6(トラスツズマブ)の軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含むものである。
本明細書において、「アミノ酸配列改変体」抗体は、主要種の抗体とは異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列改変体は、少なくとも約70%の相同性を主要種の抗体と有し、そして好ましくは、これらは主要種との抗体と、約80%の相同性、より好ましくは少なくとも約90%の相同性を有する。アミノ酸配列改変体は、主要種の抗体のアミノ酸配列内の特定の位置またはそのアミノ酸配列に近接する特定の位置に、置換、欠失、および/または付加を有する。本明細書におけるアミノ酸配列改変体の例としては、酸性改変体(例えば、脱アミノ化抗体改変体)、塩基性改変体、その抗体の1つまたは2つの重鎖においてC末端リジン残基を有する抗体、などが挙げられ、そして重鎖および/または軽鎖のアミノ酸配列に対する改変の組み合わせが挙げられる。
本明細書における「グリコシル化改変体」抗体は、主要種の抗体に対して結合された1つ以上の炭水化物部分と異なる、この抗体に対して結合された1つ以上の炭水化物部分を有する抗体である。本明細書におけるグリコシル化改変体の例としては、この抗体のFc領域に結合されたG0オリゴ糖構造の代わりにG1オリゴ糖構造またはG2オリゴ糖構造を有する抗体、抗体の1つまたは2つの軽鎖に結合された1つまたは2つの炭水化物部分を有する抗体、抗体の1つまたは2つの重鎖に結合される炭水化物を有さない抗体、など、ならびにグリコシル化改変の組み合わせが、挙げられる。
抗体がFc領域を有する場合、オリゴ糖構造が、その抗体の1つまたは2つの重鎖に(例えば、残基299(残基のEu番号付けで298)において)結合され得る。
「脱アミノ化」抗体は、その抗体の1つ以上のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸、スクシンイミド、またはイソアスパラギン酸になるように誘導体化されているものである。
本明細書における「腫瘍サンプル」は、患者の腫瘍に由来するサンプルまたは患者の腫瘍由来の細胞を含むサンプルである。本明細書における腫瘍サンプルの例としては、腫瘍生検、循環中の腫瘍細胞、循環中の血漿タンパク質、腹水、腫瘍由来であるかまたは腫瘍様特性を提示する初代細胞培養物または細胞株、ならびに保存された腫瘍サンプル(例えば、ホルマリン固定化腫瘍サンプル、パラフィン包埋腫瘍サンプルまたは凍結腫瘍サンプル)が挙げられるが、これらに限定されない。
「固定(された)」腫瘍サンプルは、固定化剤を使用して組織学的に保存されたものである。
「ホルマリン固定(された)」腫瘍サンプルは、固定化剤としてホルマリンを使用して保存されたものである。
「包埋(された)」腫瘍サンプルは、フィルム(firm)または一般的に硬い媒体(例えば、パラフィン、蝋、セロイジンまたは樹脂)によって囲まれたものである。包埋は、顕微鏡検査のためまたは組織マイクロアレイ(TAM)の調製のための薄い切片の切削を可能にする。
「パラフィン包埋(された)」腫瘍サンプルは、石油由来の固体炭化水素の精製混合物によって囲まれたものである。
本明細書において、「凍結(された)」腫瘍サンプルとは、凍結されるかまたは凍結されている腫瘍サンプルをいう。
本明細書における「遺伝子発現プロフィール」とは、HER2レセプター発現を直接的に決定するための代用としての、1つ以上の遺伝子の発現の評価をいう。
本明細書における「リン−ELISAアッセイ」は、1つ以上のHERレセプター(特にHER2)のリン酸化が、試薬(通常は、抗体)を使用して酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)において評価され、リン酸化HERレセプター、基質、または下流シグナル伝達分子が検出されるアッセイである。好ましくは、リン酸化HER2を検出する抗体が使用される。このアッセイは、好ましくは新鮮な生物学的サンプルまたは凍結された生物学的サンプル由来の細胞溶解物において、実施され得る。
本明細書中で使用される場合、「増殖阻害薬剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞(特に、HER発現癌細胞)の増殖を阻害する化合物または組成物をいう。従って、増殖阻害薬剤は、S期にあるHER発現細胞の割合を有意に減少させる薬剤であり得る。増殖阻害薬剤の例としては、(S期以外で)細胞周期進行をブロックする薬剤(例えば、G1阻止およびM期阻止を誘導する薬剤)が挙げられる。古典的なM期ブロッカーとしては、ビンカ(ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、タキソイド、およびトポIIインヒビター(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシン)が挙げられる。G1を阻止する薬剤はまた、S期阻止をももたらし、例えば、DNAアルキル化剤(例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5−フルオロウラシルおよびara−C)が挙げられる。さらなる情報は、The Molecular Basis of Cancer、MendelsohnおよびIsrael編、第1章、Murakamiらによる表題「Cell cycle regulation、oncogenes、and antineoplastic drugs」(WB Saunders:Philadelphia,1995)(特に、13頁)に見出され得る。
「増殖阻害」抗体の例は、HER2に結合してHER2を過剰発現する癌細胞の増殖を阻害する抗体である。好ましい増殖阻害抗HER2抗体は、細胞培養物中のSK−BR−3乳癌細胞の増殖を、約0.5〜30μg/mlの抗体濃度で、20%よりも高く、好ましくは、50%よりも高く(例えば、約50%〜約100%)阻害する。ここでは、この増殖阻害を、SK−BR−3細胞の抗体への曝露の6日間後に測定する(米国特許第5,677,171号(1997年10月14日発行)を参照のこと)。このSK−BR−3細胞増殖阻害アッセイは、この特許および本明細書以下により詳細に記載される。好ましい増殖阻害抗体は、モノクローナル抗体4D5のヒト化改変体(例えば、トラスツズマブ)である。
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンVの結合、DNAのフラグメント化、細胞収縮、小胞体の拡大、細胞のフラグメント化および/または膜小胞(アポトーシス小体と呼ばれる)の形成によって決定されるような、プログラムされた細胞死を誘導する抗体である。この細胞は、通常、HER2レセプターを過剰発現する細胞である。好ましくは、この細胞は、腫瘍細胞(例えば、***腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、子宮内膜腫瘍細胞、唾液腺腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、甲状腺腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞または膀胱腫瘍細胞)である。インビトロでは、この細胞は、SK−BR−3細胞、BT474細胞、Calu3細胞、MDA−MB−453細胞、MDA−MB−361細胞またはSKOV3細胞であり得る。種々の方法が、アポトーシスに関連する細胞事象を評価するために利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン(PS)トランスロケーションが、アネキシン結合によって測定され得;DNAのフラグメント化が、DNAのラダー形成によって評価され得;そしてDNAのフラグメント化に伴う核/クロマチンの圧縮が、低二倍体細胞の何らかの増加によって評価され得る。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、BT474細胞を使用するアネキシン結合アッセイにおいて、非処理細胞と比較して、約2〜50倍、好ましくは、約5〜50倍、そして最も好ましくは、約10〜50倍のアネキシン結合の誘導を生じる抗体である(以下を参照のこと)。アポトーシスを誘導するHER2抗体の例は、7C2および7F3である。特に、WO98/17797を参照のこと。
「処置」とは、治療的処置および予防的(prophylactic)手段または予防的(preventative)手段の両方をいう。処置を必要とする患者は、すでに癌を患う患者、ならびに癌が予防されるべき患者が挙げられる。従って、本明細書において処置されるべき患者は、癌を患っていると診断され得たか、または癌に対する素因があり得るかまたは癌に対する感受性があり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「細胞傷害性薬剤」とは、細胞の機能を阻害するかもしくは防止し、そして/または細胞の崩壊を引き起こす、物質をいう。この用語は、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体)、化学療法剤、および毒素(例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源または動物起源の低分子毒素または酵素活性な毒素(それらのフラグメントおよび/または改変体を含む))を包含することが、意図される。
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる:アルキル化剤(例えば、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標));アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン);アジリジン(例えば、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)およびウレドーパ(uredopa));エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含む);アセトゲニン(acetogenin)(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);δ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));δ−ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトセシン(合成アナログトポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、CPT−11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン、および9−アミノカンプトセシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;ズオカルミシン(duocarmycin)(合成アナログ、KW−2189およびCB1−TM1を含む);エレウテロビン;パンクラティスタチン;サルコディクチン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);エネジン抗生物質のような抗生物質(例えば、カリチェアマイシン(calicheamicin)、特に、カリチェアマイシンγ1IおよびカリチェアマイシンωI1(例えば、Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183−186(1994)を参照のこと));ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスパラミシン;ならびに、ネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射(DOXIL(登録商標))、リポソームドキソルビシンTLC D−99(MYOCET(登録商標))、ペグ化リポソームドキソルビシン(CAELYX(登録商標))、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンC)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン);代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、テガフル(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポシロン、および5−フルオロウラシル(5−FU));葉酸アナログ(例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート);プリンアナログ(例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン);ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン);抗副腎剤(anti−adrenals)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン);葉酸補助剤(例えば、フロリニン酸(frolinic acid));アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラムブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド(maytansinoid)(例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテシン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);チオテパ;タキソイド(例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、パクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子処方物(ABRAXANETM)、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)));クロランブシル;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金物質(例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン);微小管形成からのチューブリン重合を妨げるビンカ(ビンブラスチン(VELBAN(登録商標))、ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))、ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))、およびビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))を含む);エトポシド(VP−16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ロイコボビン;ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート(ibandronate);トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸のようなレチノイド(例えば、ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標)));クロドロネートのようなビスホスホネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標));トロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関連するシグナル伝達系における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、PKC−α、Raf、H−Ras、および上皮細胞成長因子レセプター(EGF−R)));THERATOPE(登録商標)および遺伝子治療ワクチンのようなワクチン(例えば、ALLOVECTINE(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、およびVAXID(登録商標)ワクチン);トポイソメラーゼ1インヒビター(例えば、LURTOTECAN(登録商標));rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));BAY439006(ソラフェニブ;Bayer);SU−11248(Pfizer);ペリホシン、COX−2インヒビター(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソームインヒビター(例えば、PS341);ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標));CCI−779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))のようなBcl−2インヒビター;ピクサントロン;EGFRインヒビター(以下の定義を参照のこと);チロシンキナーゼインヒビター(以下の定義を参照のこと);ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体;ならびに、上記の2種以上の組み合わせ(例えば、CHOP(シクロホスファミドの併用療法についての略語)、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニソロン、ならびにFOLFOX(5−FUおよびロイコボビンと併用されるオキサリプラチン(ELOXATINTM)による処置レジメンについての略語))。
本明細書中において、化学療法剤としては、「抗ホルモン治療剤」または「内分泌物治療剤」が挙げられる。これらの「抗ホルモン治療剤」または「内分泌物治療剤」は、癌の増殖を促進し得るホルモンの効果を、調節、低減、ブロックまたは阻害するように作用する。これらは、ホルモン自体であってもよく、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:アゴニスト/アンタゴニストの混合型プロファイルを有する抗エストロゲン(タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標))、4−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン(FARESTON(登録商標))、イドキシフェン、ドロキシフェン、ラロキシフェン(EVISTA(登録商標))、トリキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)およびSERM3のような選択的エストロゲンレセプターモジュレータ(SERM)が含まれる);アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン(例えば、フルベストラント(fulvestrant;FASLODEX(登録商標))、およびEM800(このような薬剤は、エストロゲンレセプター(ER)二量体化をブロックし得、DNA結合を阻害し得、ER代謝回転を増大させ得、そして/またはERレベルを抑制し得る);アロマターゼインヒビター(フォルメスタンおよびエキセメスタン(AROMASIN(登録商標)のようなステロイド系アロマターゼインヒビター、ならびに、アナストラゾール(anastrazole;ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(letrozole;FEMARA(登録商標))およびアミノグルテチミド(aminoglutethimide)のような非ステロイド系アロマターゼインヒビター、ならびに他のアロマターゼインヒビター(ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、酢酸メゲストロール(MEGASE(登録商標))、ファドロゾール、および4(5)−イミダゾールを含む));黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト(ロイプロリド(LUPRON(登録商標)およびELIGARD(登録商標))、ゴセレリン、ブセレリン、およびトリプテレリンを含む);性ステロイド(プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロールおよびプレマリン)、およびアンドロゲン/レチノイド(例えば、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチノイン酸およびフェンレチニド)を含む);オナプリストン;抗プロゲステロン;エストロゲンレセプターダウンレギュレーター(ERD);抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド);ならびに上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体;ならびに上記の2つ以上の組み合わせ。
本明細書中において、「タキソイド」は、微小管の脱重合を阻害するように機能する化学療法剤である。例としては、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子処方物(ABRAXANE(登録商標))、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))が挙げられる。好ましいタキソイドは、パクリタキセルである。
本明細書中で使用される場合、用語「EGFRインヒビター」とは、EGFRに結合するかそうでなければEGFRと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるかもしくは減少させる化合物をいい、代替的に、「EGFRアンタゴニスト」と称される。そのような因子の例としては、EGFRに結合する抗体および低分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、MAb579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL8508)、MAb 528(ATCC CRL8509)(米国特許第4,943,533号、Mendelsohnら、を参照のこと)、およびそれらの改変体(例えば、キメラ化225(C225またはCetuximab;ERBUTIX(登録商標))、新形態ヒト225(H225)(WO96/40120、Imclone Systems Inc.、を参照のこと));IMC−11F8、完全なヒトのEGFR標的化抗体(Imclone);II型変異体EGFR(米国特許第5,212,290号)に結合する抗体;米国特許第5,891,996号に記載されるようなEGFRに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体;ならびにEGFRに結合するヒト抗体(例えば、ABX−EGFまたはパニツムマブ(WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照のこと));EMD 55900(Stragliottoら、Eur.J.Cancer 32A:636−640(1996));EMD 7200(マツズマブ)EGFR結合に関してEGFおよびTGF−αの両方と競合するEGFRに対して向けられたヒト化EGFR抗体(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax−EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3およびE7.6.3として公知でありUS 6,235,883に記載される、完全なヒト抗体;MDX−447(Medarex Inc);ならびにmAb 806またはヒト化mAb
806(Johnsら、J.Biol.Chem.279(29):30375−303848(2004))が挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞傷害性因子に結合し得、従って、免疫複合体を生成する(例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照のこと)。EGFRアンタゴニストとしては、米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号および同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公報:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016およびWO99/24037に記載される化合物のような低分子が挙げられる。特定の低分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033、2−プロペンアミド、N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−,ジジヒドロクロリド、Pfizer Inc.);ZD 1839、ゲフィチニブ(IRESSAJ)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca;ZM 105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン、Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチナミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテナミド)(Wyeth);AG1478(Sugen);AG1571(SU 5271;Sugen);ラパチニブ(GW 572016またはN−[3−クロロ−4−[(3フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]6[5[[[2メチルスルホニリル)エチル]アミノ]メチル]2−フラニル]−4−キナゾリンアミン;Glaxo−SmithKline)のようなデュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。
806(Johnsら、J.Biol.Chem.279(29):30375−303848(2004))が挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞傷害性因子に結合し得、従って、免疫複合体を生成する(例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照のこと)。EGFRアンタゴニストとしては、米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号および同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公報:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016およびWO99/24037に記載される化合物のような低分子が挙げられる。特定の低分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033、2−プロペンアミド、N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−,ジジヒドロクロリド、Pfizer Inc.);ZD 1839、ゲフィチニブ(IRESSAJ)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca;ZM 105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン、Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチナミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテナミド)(Wyeth);AG1478(Sugen);AG1571(SU 5271;Sugen);ラパチニブ(GW 572016またはN−[3−クロロ−4−[(3フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]6[5[[[2メチルスルホニリル)エチル]アミノ]メチル]2−フラニル]−4−キナゾリンアミン;Glaxo−SmithKline)のようなデュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。
「チロシンキナーゼインヒビター」とは、チロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する分子(例えば、HERレセプター)である。そのようなインヒビターの例としては、上記の段落に記載されるEGFR標的化薬物;低分子HER2チロシンキナーゼインヒビター(例えば、Takedaから入手可能なTAK165);ErbB2レセプターチロシンキナーゼの経口選択的インヒビターであるCP−724,714(PfizerおよびOSI);優先的にEGFRに結合するが、HER2およびEGFRの両方を過剰に発現する細胞を阻害するデュアルHERインヒビター(例えば、EKB−569(Wyethから入手可能));経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼインヒビターであるラパチニブ(GW572016;Glaxo−SmithKlineから入手可能);PKI−166(Novartisから入手可能);パンHERインヒビター(例えば、カネルチニブ(CI−1033;Pharmacia));Raf−1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なRaf−1インヒビター(例えば、アンチセンス因子ISIS−5132); 非HER標的化TKインヒビター(例えば、Glaxoから入手可能なメシル酸イマチニブ(GLEEVACJ));MAPK細胞外調節キナーゼIインヒビターCI−1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン(例えば、PD 153035、4−(3−クロロアニリノ)キナゾリン);ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン(例えば、CGP
59326、CGP 60261およびCGP 62706);ピラゾロピリミジン、4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分含有チロホスチン;PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERをコードする核酸に結合するアンチセンス);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);パンHERインヒビター(例えば、CI−1033(Pfizer));Affinitac(ISIS 3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(Gleevac;Novartis);PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Sugen);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone);または以下の特許公報のいずれかに記載されるもの:米国特許第5,804,396号;WO99/09016(American Cyanamid);WO98/43960(American Cyanamid);WO97/38983(Warner Lambert);WO99/06378(Warner Lambert);WO99/06396(Warner Lambert);WO96/30347(Pfizer,Inc);WO96/33978(Zeneca);WO96/3397(Zeneca);およびWO96/33980(Zeneca)が、挙げられる。
59326、CGP 60261およびCGP 62706);ピラゾロピリミジン、4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分含有チロホスチン;PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERをコードする核酸に結合するアンチセンス);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);パンHERインヒビター(例えば、CI−1033(Pfizer));Affinitac(ISIS 3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(Gleevac;Novartis);PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Sugen);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone);または以下の特許公報のいずれかに記載されるもの:米国特許第5,804,396号;WO99/09016(American Cyanamid);WO98/43960(American Cyanamid);WO97/38983(Warner Lambert);WO99/06378(Warner Lambert);WO99/06396(Warner Lambert);WO96/30347(Pfizer,Inc);WO96/33978(Zeneca);WO96/3397(Zeneca);およびWO96/33980(Zeneca)が、挙げられる。
本明細書中において、「治療標準(standard of care)」である化学療法とは、特定の癌を処置するために日常的に使用される化学療法剤をいう。例えば、手術可能な乳癌(結節陽性な乳癌を含む)について、治療標準の補助療法は、アントラサイクリン/シクロホスファミド(AC)化学療法、シクロホスファミド、メトトレキセート、フルオロウラシル(CMF)化学療法、フルオロウラシル、アントラサイクリンおよびシクロホスファミド(FAC)化学療法、またはACの後のパクリタキセル(T)(AC→T)であり得る。本明細書中の実施例で記載される患者について、「治療標準」は、AC→T処置である。
ここで、抗癌剤(例えば、HERCEPTIN(登録商標))が「単一薬剤」として投与される場合、癌を処置するために処置レジメンの間に被験体に投与される唯一の薬剤である、すなわち、その薬剤は、他の抗癌剤と組み合わせて提供されない。しかし、そのような処置は、実質的にその抗癌剤の投与前または投与後に、他の抗癌剤の投与を含む。
「抗脈管形成剤」とは、血管の発生をある程度までブロックするかまたは妨げる、化合物をいう。抗脈管形成因子は、例えば、新脈管形成の促進に関与する増殖因子または増殖因子レセプターと結合する、低分子または抗体であり得る。本明細書中の好ましい抗脈管形成因子は、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)と結合する抗体(例えば、ベバシズマブ(AVASTIN7))である。
用語「サイトカイン」とは、細胞内媒介因子として別の細胞に対して作用する、ある細胞集団により放出されるタンパク質についての包括的用語である。そのようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および従来のポリペプチドホルモンである。このサイトカインの中に包含されるのは、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン);.副甲状腺ホルモン;サイロキシン;インスリン;プロインスリン;レラキシン;プロレラキシン;糖タンパク質ホルモン(例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH);甲状腺刺激ホルモン(TSH);および黄体形成ホルモン(LH);肝増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤ラクトゲン;腫瘍壊死因子αおよび腫瘍壊死因子β;ミューラー阻害物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;脈管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);神経成長因子(例えば、NGF−β);血小板増殖因子;トランスフォーミング増殖因子(TGF)(例えば、TGF−αおよびTGF−β);インスリン様増殖因子Iおよびインスリン様増殖因子II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導因子;インターフェロン(例えば、インターフェロンα、インターフェロンβおよびインターフェロンγ);コロニー刺激因子(CSF)(例えば、マクロファージCSF(M−CSF);顆粒球マクロファージCSF(GM−CSF);および顆粒球CSF(G−CSF));インターロイキン(IL)(例えば、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12);腫瘍壊死因子(例えば、TNF−αまたはTNF−β);ならびに他のポリペプチド因子(LIFおよびキットリガンド(KL))である。本明細書中で使用される場合、用語「サイトカイン」とは、天然供給源由来のタンパク質、または組換え細胞培養物由来のタンパク質、およびネイティブ配列のサイトカインの生物活性等価物を包含する。
「負荷」用量は、本明細書中において一般に、患者に投与される治療剤の初回量を含み、その1以上の維持用量が続く。一般的に、単一の負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本明細書中で意図される。通常は、投与される負荷用量の量は、投与される維持用量の量を上回り、そして/または負荷用量は、維持用量が達成し得るよりも早く治療剤の所望の定常濃度を達成するように、維持用量よりも頻繁に投与される。
「維持」用量とは、本明細書中において、処置期間にわたって患者に投与される治療剤の1以上の用量をいう。通常は、維持用量は、間のあいた処置間隔(例えば、およそ毎週、およそ2週間毎、およそ3週間毎、またはおよそ4週間毎)で投与される。
(II.抗体の産生)
本発明に従って使用されるHER2抗体の産生についての例示的な技術に関して、以下に説明する。抗体の産生のために使用されるHER2抗原は、例えば、所望のエピトープを含むHER2レセプターの細胞外ドメインまたはその一部分の可溶性形態であり得る。あるいは、細胞表面でHER2を発現する細胞(例えば、HER2を過剰発現するように形質転換されたNIH−3T3細胞;またはSK−BR−3細胞のような癌細胞株、例えば、Stancovskiら、PNAS(USA)88:8691−8695(1991))が、抗体を生成するために使用され得る。抗体を生成するのに有用なHER2の他の形態は、当業者に明らかである。
本発明に従って使用されるHER2抗体の産生についての例示的な技術に関して、以下に説明する。抗体の産生のために使用されるHER2抗原は、例えば、所望のエピトープを含むHER2レセプターの細胞外ドメインまたはその一部分の可溶性形態であり得る。あるいは、細胞表面でHER2を発現する細胞(例えば、HER2を過剰発現するように形質転換されたNIH−3T3細胞;またはSK−BR−3細胞のような癌細胞株、例えば、Stancovskiら、PNAS(USA)88:8691−8695(1991))が、抗体を生成するために使用され得る。抗体を生成するのに有用なHER2の他の形態は、当業者に明らかである。
(i)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射によって動物において惹起される。関連抗原を、二官能剤または誘導化剤(例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する結合)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は異なるアルキル基である)を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター)と結合体化させることは有用であり得る。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射によって動物において惹起される。関連抗原を、二官能剤または誘導化剤(例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する結合)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は異なるアルキル基である)を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター)と結合体化させることは有用であり得る。
動物を、例えば、100μgまたは5μgのタンパク質もしくは結合体(それぞれウサギまたはマウスに対して)を3容量のフロイント完全アジュバントと組み合わせて、そして複数の部位にその溶液を皮内注射することによって、抗原、免疫原性結合体、または誘導体に対して免疫化する。一ヶ月後、その動物を、フロイント完全アジュバント中の初めの量のペプチドまたは結合体の1/5〜1/10の量で複数の部位での皮下注射によりブーストする。7日〜14日後、その動物から採血し、そしてその血清を抗体力価についてアッセイする。動物を、その力価がプラトーになるまでブーストする。好ましくは、その動物を、同じ抗原の結合体(ただし、異なるタンパク質と結合および/または異なる架橋試薬により結合させた)でブーストする。結合体はまた、タンパク質融合物として組換え細胞培養において作製され得る。また、凝集剤(aggregaing agent)(例えば、ミョウバン)を適切に使用して、免疫応答を増強させる。
(ii)モノクローナル抗体
本明細書中におけるモノクローナル抗体を作製するための種々の方法が、当該分野で利用可能である。例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature、256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法、組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)を使用して、作製され得る。
本明細書中におけるモノクローナル抗体を作製するための種々の方法が、当該分野で利用可能である。例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature、256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法、組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)を使用して、作製され得る。
ハイブリドーマ法において、マウスまたは他の適切な宿主動物(例えば、ハムスター)は、本明細書中上記のように免疫化されて、免疫化のために使用されるタンパク質と特異的に結合する抗体を産生するか、または産生し得るリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。次いで、リンパ球を、適切な融合剤(例えば、ポリエチレングリコール)を使用してミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマ細胞を形成させ得る(Goding、Monoclonal Antibodies:Principles and Practice、59〜103頁(Academic Press,1986))。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の親ミエローマ細胞の増殖または生存を阻害する1つ以上の物質を含む適切な培養培地中に播種され、そして増殖される。例えば、親ミエローマ細胞が酵素であるヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠損している場合、ハイブリドーマのための培養培地は、代表的に、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含み(HAT培地)、これらの物質は、HGPRT欠損細胞の増殖を防ぐ。
好ましいミエローマ細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞により抗体の安定な高レベルの産生を支持し、そして培地(例えば、HAT培地)に対して感受性である細胞である。とりわけ好ましいミエローマ細胞株は、マウスミエローマ細胞株(例えば、Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,California USAから入手可能なMOPC−21およびMPC−11マウス腫瘍に由来するミエローマ細胞株、ならびにAmerican Type Culture Collection,Rockville,Maryland USAより入手可能なSP−2またはX63−Ag8−653細胞)である。ヒトミエローマ細胞株およびマウス−ヒトヘテロミエローマ細胞株はまた、ヒトモノクローナル抗体の産生について記載されている(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);およびBrodeurら、Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51−63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
ハイブリドーマ細胞が増殖する培養培地は、抗原に指向されたモノクローナル抗体の産生についてアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ(例えば、放射免疫アッセイ(RIA)または酵素結合免疫測定法(ELISA))によって決定される。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munsonら、Anal.Biochem.,107:220(1980)のScatchard分析により決定され得る。
所望の特異性、親和性、および/または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後、そのクローンは、限界希釈手順によりサブクローン化され得、そして標準的な方法により増殖され得る(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice、59−103頁(Academic Press,1986))。この目的のための適切な培養培地としては、例えば、D−MEMまたはRPMI−1640培地が挙げられる。さらに、このハイブリドーマ細胞は動物の腹水腫瘍としてインビボで増殖され得る。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、従来の抗体精製手順(例えば、プロテインA−Sepharose、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析またはアフィニティークロマトグラフィーなど)によって培養培地、腹水または血清から適切に分離される。
モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離されて、そして配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなDNAの好ましい供給源として役に立つ。一旦単離されると、そのDNAは、発現ベクターの中に配置され得、次いでその発現ベクターは、組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成を獲得するために、宿主細胞(例えば、E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または別の状況では抗体タンパク質を産生しないミエローマ細胞)にトランスフェクトされる。抗体をコードするDNAの細菌における組換え発現に関する概説論文としては、Skerraら、Curr.Opinion in Immunol.,5:256−262(1993)およびPlueckthun,Immunol.Revs.,130:151−188(1992)が挙げられる。
さらなる実施形態において、モノクローナル抗体または抗体フラグメントは、McCaffertyら、Nature、348:552−554(1990)に記載される技術を使用して作製された抗体ファージライブラリーから単離され得る。Clacksonら、Nature、352:624−628(1991)およびMarksら、J.Mol.Biol.,222:581−597(1991)は、それぞれ、ファージライブラリーを使用する、マウス抗体およびヒト抗体の単離を記載している。引き続く出版物は、鎖シャッフリング(Marksら、Bio/Technology、10:779−783(1992))ならびに非常に大規模なファージライブラリーを構築するためのストラテジーとしての組み合わせ感染およびインビボ組換えによる高い親和性の(nM範囲)ヒト抗体の産生を記載している(Waterhouseら、Nuc.Acids.Res.21:2265−2266(1993))。従って、これらの技術は、モノクローナル抗体の単離のための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に対する実行可能な代替技術である。
DNAはまた、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖および軽鎖の定常ドメインをコードする配列に置換することによってか(米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら、Proc.Natl Acad.Sci.USA,81:6851(1984)、または免疫グロブリンコード配列を非免疫グロブリンポリペプチドをコードする配列の全てまたは一部に共有結合させることによって改変され得る。
代表的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗原に対する特異性を有する一つの抗原結合部位および異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作製するために、抗体の定常ドメインに対して置換されるか、またはそれらは、抗体の一つの抗原結合部位の可変ドメインに対して置換される。
(iii)ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野において記載されてきた。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からその抗体に導入された一つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入(import)」残基と称される。この残基は、代表的に「輸入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、超可変領域配列をヒト抗体のその対応配列に置換することによって、本質的にはWinterおよび共同研究者ら(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))の方法に従って実施され得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、ここで実質的にあまりインタクトでないヒト可変ドメインは、非ヒト種由来の対応配列によって、置換されている。実際には、ヒト化抗体は、代表的に、いくつかの超可変領域残基およびおそらくいくつかのFR残基が、げっ歯動物抗体の類似部位に由来する残基によって置換されている、ヒト抗体である。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野において記載されてきた。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からその抗体に導入された一つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入(import)」残基と称される。この残基は、代表的に「輸入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、超可変領域配列をヒト抗体のその対応配列に置換することによって、本質的にはWinterおよび共同研究者ら(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))の方法に従って実施され得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、ここで実質的にあまりインタクトでないヒト可変ドメインは、非ヒト種由来の対応配列によって、置換されている。実際には、ヒト化抗体は、代表的に、いくつかの超可変領域残基およびおそらくいくつかのFR残基が、げっ歯動物抗体の類似部位に由来する残基によって置換されている、ヒト抗体である。
ヒト化抗体を作製する際に使用されるヒト可変ドメイン(軽鎖および重鎖の両方)の選択は、抗原性を減少させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」方法に従って、げっ歯動物抗体の可変ドメインの配列は、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる。次いで、げっ歯動物の配列に最も類似しているヒト配列が、ヒト化抗体のためにヒトフレームワーク領域(FR)として受容される(Simsら、J.Immunol.,151:2296(1993);Chothiaら、J.Mol.Biol.,196:901(1987))。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定小群の全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用され得る(Carterら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Prestaら、J.Immunol.,151:2623(1993))。
抗体が、抗原に対する高い親和性の維持および他の有利な生物学的特性を有することがさらに重要である。この目的を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体は、親配列およびヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列および種々の概念のヒト化産物の分析のプロセスによって調製される。三次元免疫グロブリンモデルは、一般的に利用可能であり、そして当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の有望な三次元コンホメーション構造を例示し、そして表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の綿密な調査は、候補免疫グロブリン配列の機能決定(functioning)する際に、残基の適切な役割を分析すること(すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析)を可能にする。この方法において、FR残基は、レシピエントおよび輸入配列から選択されて、そして組み合わせられ得、その結果、所望の抗体特徴(例えば、標的抗原に対する増大した親和性)が達成される。一般的に、超可変領域残基は、抗原結合に影響を及ぼす際に、直接的かつ最も実質的に関与する。
ヒト化抗体または親和性成熟抗体の種々の形態が意図される。例えば、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、Fabのような抗体フラグメントであり得、これは、必要に応じて、免疫複合体を生成するために、1以上の細胞傷害性因子に結合される。あるいは、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、インタクトなIgG1抗体のようなインタクトな抗体であり得る。
マウス4D5抗体のヒト化改変体(トラスツズマブが挙げられる)を生成するためのヒト化は、米国特許第5,821,337号、同第6,054,297号、同第6,407,213号、同第6,639,055号、同第6,719,971号および同第6,800,738号、ならびにCarterら、PNAS(USA)89:4285−4289(1992)に記載されている。HuMAb4D5−8(トラスツズマブ)は、HER2抗原に、マウス4D5抗体よりも3倍強く結合し、ヒト効果細胞の存在下でヒト化細胞の指定の細胞傷害活性を可能にする二次免疫機能(ADCC)を有した。HuMAb4D5−8は、VLκサブグループIコンセンサスフレームワーク(consensuse framework)に取り込まれた可変軽(VL)CDR残基、およびVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークに取り込まれた可変重(VH)CDR残基を含んだ。その抗体はさらに、VHの位置71、73、78および93(FR残基のKabatナンバリング)にフレームワーク領域(FR)置換;およびVLの位置66(FR残基のKabatナンバリング)にFR置換を含んだ。トラスツズマブは、非Aアロタイプヒトγ1Fc領域を含む。
(iv)ヒト抗体
ヒト化の代替として、ヒト抗体が生成され得る。例えば、トランスジェニック動物(例えば、マウス)であって、免疫の際に内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の充分なレパートリーを生成し得るものを作製することが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失は、内因性抗体産生の完全阻害を生じることが記載されている。そのような生殖系列変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子のアレイの移入は、抗原攻撃(challenge)に際しヒト抗体の産生を生じる。例えば、以下を参照のこと:Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号。あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552−553(1990))を使用して、免疫していないドナーから免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリー由来のヒト抗体および抗体フラグメントをインビトロで生成し得る。この技術に従って、抗体Vドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージ(例えば、M13またはfd)の主要コートタンパク質遺伝子またはマイナーなコートタンパク質遺伝子のいずれか中にインフレームでクローニングされ、そしてファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示される。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含むことから、その抗体の機能的特性に基づく選択もまた、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択を生じる。従って、そのファージは、B細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、種々の形式で行われ得る;それらの概説については以下を参照のこと:Johnson,Kevin
S.and Chiswell,David J.,Current Opinion
in Structural Biology 3:564−571(1993)。V遺伝子セグメントのいくつかの供給源をファージディスプレイのために使用し得る。Clacksonら、Nature,352:624−628(1991)は、免疫したマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さなランダムコンビナトリアルライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫していないヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーが構築され得、そして多様なアレイの抗原(自己抗原を含む)に対する抗体は、以下に記載される技術に本質的に従って単離され得る:Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1991)、またはGriffithら、EMBO
J.12:725−734(1993)。また、米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号を参照のこと。
(iv)ヒト抗体
ヒト化の代替として、ヒト抗体が生成され得る。例えば、トランスジェニック動物(例えば、マウス)であって、免疫の際に内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の充分なレパートリーを生成し得るものを作製することが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失は、内因性抗体産生の完全阻害を生じることが記載されている。そのような生殖系列変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子のアレイの移入は、抗原攻撃(challenge)に際しヒト抗体の産生を生じる。例えば、以下を参照のこと:Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号。あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552−553(1990))を使用して、免疫していないドナーから免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリー由来のヒト抗体および抗体フラグメントをインビトロで生成し得る。この技術に従って、抗体Vドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージ(例えば、M13またはfd)の主要コートタンパク質遺伝子またはマイナーなコートタンパク質遺伝子のいずれか中にインフレームでクローニングされ、そしてファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示される。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含むことから、その抗体の機能的特性に基づく選択もまた、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択を生じる。従って、そのファージは、B細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、種々の形式で行われ得る;それらの概説については以下を参照のこと:Johnson,Kevin
S.and Chiswell,David J.,Current Opinion
in Structural Biology 3:564−571(1993)。V遺伝子セグメントのいくつかの供給源をファージディスプレイのために使用し得る。Clacksonら、Nature,352:624−628(1991)は、免疫したマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さなランダムコンビナトリアルライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫していないヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーが構築され得、そして多様なアレイの抗原(自己抗原を含む)に対する抗体は、以下に記載される技術に本質的に従って単離され得る:Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1991)、またはGriffithら、EMBO
J.12:725−734(1993)。また、米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号を参照のこと。
上記のように、ヒト抗体はまた、インビトロで活性化したB細胞により生成され得る(米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号を参照のこと)。
ヒトHER2抗体は、以下に記載される:米国特許第5,772,997号(1998年6月30日発行)およびWO 97/00271(1997年1月3日公開)。
(v)抗体フラグメント
種々の技術が、1以上の抗原結合領域を含む抗体フラグメントの産生のために開発されてきた。伝統的には、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、以下を参照のこと:Morimotoら、Journal
of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992);およびBrennanら、Science,229:81(1985))。しかし、これらのフラグメントは、今や、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、その抗体フラグメントは、上記の抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントは、E.coliから直接回収され得、化学的に結合されて、F(ab’)2フラグメントを形成し得る(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチに従って、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントの産生のための他の技術は、当業者に明白である。他の実施形態において、選り抜きの抗体は、単鎖Fvフラグメント(scFv)である。以下を参照のこと:WO 93/16185;米国特許第5,571,894号;および同第5,587,458号。この抗体フラグメントはまた、「線状抗体」(linear antibody)であり得る(例えば、米国特許第5,641,870号に記載されるとおり)。そのような線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
(vi)二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープについての結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3および/またはHER4についての結合部位とを組み合わせ得る。あるいは、HER2アームは、細胞防御機構をHER2発現細胞へと集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2またはCD3)のような白血球上のトリガー分子、あるいはIgGについてのFcレセプター(FcγR(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)))に結合するアームと組み合わされ得る。二重特異性抗体はまた、HER2を発現する細胞に対して細胞傷害性因子を局在化させるために使用され得る。これらの抗体は、HER2結合アーム、および細胞傷害性因子に結合するアーム(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性同位体ハプテン)を有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
種々の技術が、1以上の抗原結合領域を含む抗体フラグメントの産生のために開発されてきた。伝統的には、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、以下を参照のこと:Morimotoら、Journal
of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992);およびBrennanら、Science,229:81(1985))。しかし、これらのフラグメントは、今や、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、その抗体フラグメントは、上記の抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントは、E.coliから直接回収され得、化学的に結合されて、F(ab’)2フラグメントを形成し得る(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチに従って、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントの産生のための他の技術は、当業者に明白である。他の実施形態において、選り抜きの抗体は、単鎖Fvフラグメント(scFv)である。以下を参照のこと:WO 93/16185;米国特許第5,571,894号;および同第5,587,458号。この抗体フラグメントはまた、「線状抗体」(linear antibody)であり得る(例えば、米国特許第5,641,870号に記載されるとおり)。そのような線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
(vi)二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープについての結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3および/またはHER4についての結合部位とを組み合わせ得る。あるいは、HER2アームは、細胞防御機構をHER2発現細胞へと集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2またはCD3)のような白血球上のトリガー分子、あるいはIgGについてのFcレセプター(FcγR(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)))に結合するアームと組み合わされ得る。二重特異性抗体はまた、HER2を発現する細胞に対して細胞傷害性因子を局在化させるために使用され得る。これらの抗体は、HER2結合アーム、および細胞傷害性因子に結合するアーム(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性同位体ハプテン)を有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
WO 96/16673は、二重特異性HER2/FcγRIII抗体を記載し、そして米国特許第5,837,234号は、二重特異性HER2/FcγRI抗体IDM1(Osidem)を開示する。二重特異性HER2/Fcα抗体は、WO98/02463に示されている。米国特許第5,821,337号は、二重特異性HER2/CD3抗体を教示する。MDX−210は二重特異性HER2−FcγRIII Abである。
二重特異性抗体を作製するための方法は、当該分野において公知である。全長二重特異性抗体の伝統的な産生は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づく。ここでは、その2つの鎖は、異なる特異性を有する(Millsteinら、Nature,305:537−539(1983))。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のランダムな組み合わせのために、これらのハイブリドーマ(クアドローマ(quadroma))は、10の異なる抗体分子の潜在的な混合物を産生する。このうち、たった1つが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製(これは、通常、アフィニティークロマトグラフィー工程によってなされる)は、かなり煩雑であり、そしてその産物の収率は低い。類似の手順がWO93/08829、およびTrauneckerら、EMBO J.,10:3655−3659(1991)に開示されている。
異なるアプローチに従って、所望の結合特異性(抗体−抗原組み合わせ部位)を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合する。この融合物は、好ましくは、免疫グロブリン重鎖定常ドメインを伴い、少なくともヒンジ、CH2およびCH3の領域の部分を含む。これらの融合物の少なくとも1つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含む、第一の重鎖定常領域(CH1)を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物、および所望であれば免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAは、別個の発現ベクターに挿入され、そして適切な宿主生物中に同時トランスフェクトされる。これは、その構築において使用される不等の比率の3つのポリペプチド鎖が最適な収率を提供する実施形態において3つのポリペプチドフラグメントの相対比率の調整においてかなりの柔軟性を提供する。しかし、2つまたは3つすべてのポリペプチド鎖についてコード配列を1つの発現ベクター中に挿入することは、等価な比での少なくとも2つのポリペプチド鎖の発現が高収率を生じる場合またはその比率が特に重要ではない場合に可能である。
このアプローチの好ましい実施形態において、その二重特異性抗体は、一方のアームにおいて第一の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、および他方のアームにおいてハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖の対(第二の結合特異性を提供する)から構成される。この非対称性の構造は、所望ではない免疫グロブリン鎖組み合わせから所望の二重特異性化合物の分離を容易にすることが見出された。なぜなら、二重特異性分子の半分のみにおける免疫グロブリン軽鎖の存在が分離の容易な方法を提供するからである。このアプローチは、WO 94/04690に開示される。例えば、二重特異性抗体を生成するさらなる詳細については、Sureshら、Methods in Enzymology,121:210(1986)を参照のこと。
米国特許第5,731,168号において記載される別のアプローチに従って、抗体分子の対の間の界面は、組換え細胞培養物から回収されるヘテロダイマーの百分率を最大化するように操作され得る。この好ましい界面は、抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部分を含む。この方法において、第一の抗体分子の界面からの1つ以上の低アミノ酸側鎖は、より大きな側鎖(例えば、チロシンまたはトリプトファン)に置き換えられる。その大きな側鎖と同一または類似のサイズの代償的な「溝」は、大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖(例えば、アラニンまたはスレオニン)に置き換えることによって第二の抗体分子の界面上に作製される。これは、ホモダイマーのような他の所望されない最終産物よりもヘテロダイマーの収率を増加するための機構を提供する。
二重特異性抗体は、架橋抗体または「ヘテロ結合体」抗体を包含する。例えば、ヘテロ結合体における抗体のうちの一方は、アビジンと結合され得、他方はビオチンに結合され得る。そのような抗体は、例えば、所望されない細胞に免疫系細胞を標的化させることが提唱され(米国特許第4,676,980号)、そしてHIV感染の処置について提唱された(WO 91/00360、WO 92/200373およびEP 03089)。ヘテロ結合体抗体は、任意の従来の架橋方法を用いて作製され得る。適切な架橋剤は当該分野において周知であり、そして米国特許第4,676,980号において、多数の架橋技術とともに開示される。
抗体フラグメントから二重特異性抗体を生成するための技術もまた、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学的結合を用いて調製され得る。Brennanら、Science,229:81(1985)は、インタクト抗体がタンパク質分解的に開裂してF(ab’)2フラグメントを生成する手順を記載する。これらのフラグメントは、ジチオール錯化剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元されて、隣接するジチオールが安定化され、そして分子間のジスルフィド形成が妨害される。次いで、生成されたFab’フラグメントは、チオニトロベンゾエート(TNB)誘導体へと変換される。次いで、Fab’−TNB誘導体の一つは、メルカプトエチルアミンを用いた還元によりFab’−チオールへと再変換され、そして等モル量の他のFab’−TNB誘導体と混合されて、二重特異性抗体を形成する。生成された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用され得る。
最近の進展により、E.coliからのFab’−SHフラグメントの直接の回収を容易にした。このFab’−SHフラグメントは、化学的に結合されて、二重特異性抗体を形成し得る。Shalabyら、J.Exp.Med.,175:217−225(1992)は、完全にヒト化された二重特異性抗体F(ab’)2分子の産生を記載する。各々のFab’フラグメントは、E.coliから別個に分泌され、そしてインビトロでの指向された化学的結合に供されて、二重特異性抗体を形成する。このように形成された二重特異性抗体は、HER2レセプターを過剰発現する細胞および正常なヒトT細胞に結合し得、そしてヒト胸部腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の分解性活性をトリガーし得た。
組換え細胞培養物から二重特異性抗体フラグメントを直接作製し、単離するための種々の技術もまた、記載されている。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを用いて産生された。Kostelnyら、J.Immunol.,148(5):1547−1553(1992)。FosおよびJunのタンパク質からのロイシンジッパーペプチドは、遺伝子融合によって2つの異なる抗体のFab’部分に結合された。その抗体ホモダイマーは、ヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、そして次いで再度酸化されて抗体へテロダイマーを形成した。この方法はまた、抗体ホモダイマーの生成のためにも利用され得る。Hollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993)により記載された「二重特異的抗体(diabody)」技術は、二重特異性抗体フラグメントを作製するための代替機構を提供した。このフラグメントは、リンカーによって軽鎖可変ドメイン(VL)に結合された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。このリンカーは、同じ鎖の上の2つのドメインの間を対合させるには短すぎる。従って、1つのフラグメントのVHおよびVLのドメインは、別のフラグメントの相補的VLおよびVHのドメインと対合されるように強制され、それにより、2つの抗原結合部位を形成する。二重特異性抗体フラグメントを単鎖Fv(sFv)ダイマーの使用によって作製するための別の戦略もまた、報告されている。以下を参照のこと:Gruberら、J.Immunol.,152:5368(1994)。
2つを超える価数を有する抗体が企図される。例えば、三重特異性抗体が調製され得る。Tuttら、J.Immunol.147:60(1991)。
(vii)他のアミノ酸配列改変
本明細書中に記載される抗体のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが好ましくあり得る。この抗体のアミノ酸配列改変体は、適切なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することによるか、またはペプチド合成により調製される。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、および/または挿入および/または置換を包含する。欠失、挿入および置換の任意の組合せは、最終構築物に達するように作製されるが、ただし、その最終構築物は所望の特性を有する。そのアミノ酸変化はまた、その抗体の翻訳後プロセシングを変更してもよい(例えば、グリコシル化部位の数または位置の変化)。
本明細書中に記載される抗体のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが好ましくあり得る。この抗体のアミノ酸配列改変体は、適切なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することによるか、またはペプチド合成により調製される。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、および/または挿入および/または置換を包含する。欠失、挿入および置換の任意の組合せは、最終構築物に達するように作製されるが、ただし、その最終構築物は所望の特性を有する。そのアミノ酸変化はまた、その抗体の翻訳後プロセシングを変更してもよい(例えば、グリコシル化部位の数または位置の変化)。
変異誘発についての好ましい位置である、抗体の特定の残基または領域の同定のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Cunningham and Wells、Science,244:1081−1085(1989)に記載される。本明細書において、標的残基の残基または基(例えば、荷電された残基(例えば、arg、asp、his、lys、およびglu)が同定され、そして中性または陰性に荷電したアミノ酸(最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン)により置換され、抗原とアミノ酸との相互作用に影響を与える。次いで、置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置は、さらにまたは他の改変体を置換の部位またはそれにわたって導入することによって再度調整される。従って、アミノ酸配列バリエーションを導入するための部位が予め決定されるものの、その変異自体の性質は、予め決定される必要はない。例えば、所定の部位での変異の性能を分析するために、alaスキャニングまたはランダム変異誘発が、標的コドンまたは領域に施され、そして発現された抗体改変体が、所望の活性についてスクリーニングされる。
アミノ酸配列挿入としては、1つの残基から百以上の残基を有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および/またはカルボキシ末端の融合物、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端の挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体、または細胞傷害性ポリペプチドに対して融合された抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入改変体としては、酵素(例えば、ADEPT)または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドに対する抗体のN末端もしくはC末端への融合物が挙げられる。
改変体の別の型は、アミノ酸置換改変体である。これらの改変体は、異なる残基によって置換された抗体分子における少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。置換変異誘発のために最も関心ある部位としては、超可変領域が挙げられるが、FR改変もまた企図される。保存的置換は、「好ましい置換」の見出しの以下の表1に示される。そのような置換が生物学的活性における変化を生じる場合、より実質的な変化(「例示的置換」と表1において称するか、またはアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載される)は、導入され得そしてその産物がスクリーニングされ得る。
抗体の生物学的特性における実質的な改変は、(a)置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造(例えば、シートまたはヘリックスコンホメーション)、(b)標的部位における分子の電荷または疎水性)、または(c)側鎖のかさ高さ、を維持することに対するそれらの効果において有意に異なる置換を選択することによって達成される。アミノ酸は、側鎖の特性の類似点に従って以下のような群に分類される(A.L.Lehninger、Biochemistry、第2版、73〜75頁、Worth Publishers、New York(1975)):
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)無電荷極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
あるいは、天然に存在する残基は、一般的な側鎖の特性に基づいて以下の群に分類され得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖方向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖方向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスのものに交換することを包含する。
この抗体の適切なコンホメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基はまた、一般にセリンに置換されて、その分子の酸化に対する安定性を改善し得、そして異常な架橋を妨害し得る。逆に、システイン結合は、その抗体に付加されて、その安定性(特に、その抗体がFvフラグメントのような抗体フラグメントである場合)を改善し得る。
特に好ましい型の置換改変体は、親の抗体(例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体)の1つ以上の超可変領域残基を置換することを包含する。一般に、さらなる開発のために選択された得られた改変体は、それらが生成される親の抗体と比較して改善された生物学的特性を有する。そのような置換改変体を生成するための簡便な方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を包含する。手短には、いくつかの超可変領域部位(例えば、6から7の部位)を変異させてすべての可能なアミノ置換を各部位に生成する。このように生成された抗体改変体は、糸状ファージ粒子から一価の様式で、各粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III産物に対する融合物としてディスプレイされる。次いで、ファージディスプレイされた改変体は、本明細書において開示されるように、それらの生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。改変について候補となる超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャニング変異誘発を行って、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定し得る。あるいはまたはさらに、抗原−抗体結合体の結晶構造を分析して抗体とヒトHER2との間の接触点を同定することも有利であり得る。そのような接触残基および隣接する残基は、本明細書において説明される技術に従う置換のための候補である。一旦そのような改変体が生成されると、改変体のパネルが、本明細書において記載されるスクリーニングに供され、そして1つ以上の関連するアッセイにおいて優越した特性を有する抗体を、さらなる開発のために選択し得る。
本明細書中の例示的なトラスツズマブ改変体としては、以下のVL位置の1つ以上の置換:Q27、D28、N30、T31、A32、Y49、F53、Y55、R66、H91、Y92および/もしくはT94;および/またはVH位置の1つ以上の置換:W95、D98、F100、Y100aおよび/もしくはY102が挙げられる。
この抗体の別の型のアミノ酸改変は、この抗体の元のグリコシル化パターンを変化させる。変化させることによって、抗体に見出される1つ以上の炭水化物部分を欠失すること、および/またはその抗体には存在しないグリコシル化部位を1つ以上付加することが意味される。
抗体のグリコシル化は、代表的には、N結合またはO結合のどちらかである。N結合は、アスパラギン残基の側鎖に炭水化物部位を取りつけることをいう。トリペプチド配列アスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−トレオニン(ここで、Xは、プロリンを除く任意のアミノ酸である)は、アスパラギン側鎖に炭水化物部位を酵素的に取りつけるための認識配列である。従って、ポリペプチドにおけるこれらのトリペプチド配列のどちらかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作製する。O結合のグリコシル化は、N−アセチルガラクトサミン(N−aceylgalactosamine)、ガラクトースまたはキシロースの糖の1つを、ヒドロキシアミノ酸(5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンもまた使用され得るが、最も一般的にはセリンまたはトレオニン)への付着をいう。
グリコシル化部位の抗体への付加は、好都合なことに、上記の1つ以上のトリペプチド配列を含むように、アミノ酸配列を変化させることにより達成される(N結合型グリコシル化部位について)。この変化はまた、元の抗体の配列に、1つ以上のセリンまたはトレオニン残基を付加することによるか、またはこれらにより置換することによって、なされ得る(O結合型グリコシル化部位について)。
抗体がFc領域を含む場合、そこに結合した炭水化物は、変化され得る。例えば、抗体のFc領域に結合したフコースを欠如する成熟炭水化物構造を有する抗体は、米国特許出願US2003/0157108 A1、Presta,Lに記載される。またUS2004/0093621 A1(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)も参照のこと。抗体のFc領域に結合した炭水化物中の二分するN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)を有する抗体は、WO03/011878、Jean−Mairetらおよび米国特許第6,602,684号、Umanaらに参照される。抗体のFc領域に結合したオリゴ糖の少なくとも一つのガラクトース残基を有する抗体は、WO97/30087、Patelらに報告されている。抗体のFc領域に結合した変化した炭水化物を有する抗体に関するWO98/58964(Raju,S.)およびWO99/22764(Raju,S.)もまた参照のこと。
エフェクター機能(例えば、抗体の抗原依存細胞媒介細胞傷害性(ADCC)および/または補体依存細胞傷害性(CDC)を増強するために)に関して、本発明の抗体を改変することが所望され得る。このことは、抗体のFc領域に1つ以上のアミノ酸置換を導入することによって達成され得る。あるいはまたはさらに、システイン残基は、Fc領域に導入され得、これにより、この領域の鎖間ジスルフィド結合形成を可能とする。従って、産生されたホモ二量体抗体は、内部移行能力を改善し得そして/または補体媒介細胞死滅および抗体依存細胞性細胞傷害性(ADCC)を増加させ得る。Caronら、J.Exp Med.176:1191−1195(1992)およびShopes,B.J.Immunol.148:2918−2922(1992)を参照のこと。増強された抗腫瘍活性を有するホモダイマー抗体はまた、Wolffら、Cancer Research 53:2560−2565(1993)に記載されるように、ヘテロ二官能性の架橋剤を使用して調製され得る。あるいは、二重Fc領域を有する抗体が操作され得、そして、それによって、補体溶解およびADCC能力を増強し得る。Stevensonら、Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989)を参照のこと。
WO00/42072(Presta,L.)は、ヒトエフェクター細胞の存在下で、改善されたADCC機能を有する抗体を記載し、ここで、この抗体は、そのFc領域にアミノ酸置換を含む。好ましくは、改善されたADCCを有する抗体は、FC領域の位置298、333および/または334(残基のEu番号付け)に置換を含む。好ましくは、変化したFc領域は、これらの位置の1つ、2つまたは3つにおける置換を含むか、またはそれらからなるヒトIgG1 Fc領域である。このような置換は、必要に応じてC1q結合および/またはCDCを増加させる置換と合わされる。
変化したC1q結合および/または補体依存性細胞傷害性(CDC)を有する抗体は、WO99/51642、米国特許第6,194,551 B1号、米国特許第6,242,195 B1号、米国特許第6,528,624 B1号および米国特許第6,538,124号(Idusogieら)に記載される。この抗体は、そのFc領域のアミノ酸位置270、322、326、327、329、313、333および/または334(残基のEu番号付け)の1つ以上でアミノ酸置換を含む。
抗体の血清半減期を増加させるために、例えば、米国特許第5,739,277号に記載されているように、サルベージレセプター結合エピトープを抗体(特に抗体フラグメント)に組み込み得る。本明細書中で使用される場合、用語「サルベージレセプター結合エピトープ」とは、インビボでのIgG分子の血清半減期を増加させることを担うIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)のFc領域のエピトープをいう。
新生児のFcレセプター(FcRn)への結合が改善され、半減期が増加した抗体は、WO00/42072(Presta,L.)およびUS2005/0014934A1(Hintonら)に記載される。これらの抗体は、Fc領域のFcRnへの結合を改善する1つ以上の置換をその中に有するFc領域を含む。例えば、Fc領域は、位置238、250、256、265、272、286、303、305、307、311、312、314、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、428または434(残基のEu番号付け)の1つ以上に置換を有し得る。改善されたFcRn結合を有する好ましいFc領域を含む抗体改変体は、そのFc領域の位置307、380および434(残基のEu番号付け)の1つ、2つまたは3つにアミノ酸置換を含む。
3つ以上の(好ましくは4つ)の機能性抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、企図される(米国特許出願番号US2002/0004587 A1、Millerら)。
抗体のアミノ酸配列改変体をコードする核酸分子は、当該分野で公知の種々の方法によって調製される。これらの方法としては、天然の供給源からの単離(天然に存在するアミノ酸配列改変体の場合)、またはオリゴヌクレオチド媒介(または部位特異的)変異誘発、PCR変異誘発、以前に調製した改変体または抗体の非改変バージョンのカセット変異誘発が挙げられるが、これらに限定されない。
(viii)所望の特質を有する抗体についてのスクリーニング
抗体を産生するための技術は、上記されている。所望である場合、特定の生物学的特徴を有する抗体をさらに選択し得る。
抗体を産生するための技術は、上記されている。所望である場合、特定の生物学的特徴を有する抗体をさらに選択し得る。
トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合したHER2ドメインIVに結合するHER2抗体を同定するために、単離されたドメインIVペプチド、HER2 ECDに存在するか、またはインタクトなHER2レセプター(ここで、ECDまたはレセプターは、単離され得るか、または細胞の表面に存在し得る)に存在するなどのドメインIVに結合する能力を評価し得る。必要に応じて、目的のHER2抗体が、トラスツズマブもしくは4D5エピトープに結合するか、またはトラスツズマブもしくは4D5のHER2に対する結合をブロックするかもしくは競合するかを評価し得;このような抗体は、必ずトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))により結合したHER2ドメインIVに結合すると考えられる。目的の抗体により結合したHER2上のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、抗体が抗体の結合(例えば、トラスツズマブまたは4D5のHER2に対する結合)をブロックするか否かを評価する慣用的な交差ブロック(cross−blocking)アッセイ(例えば、Antibodies、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor
Laboratory、HarlowおよびDavid Lane編(1988)に記載されるアッセイ)を行い得る。また、Fendlyら、Cancer Research 50:1550〜1558(1990)を参照のこと、この文献では、架橋ブロック研究は、インタクトなHER2陽性細胞に対する直接蛍光によりHER2抗体になされた。HER2モノクローナル抗体は、それぞれが、互いの結合を、無関係のモノクローナル抗体コントロールと比較して50%以上ブロックする場合、エピトープを共有すると考えた。Fendlyらの研究において、3H4および4D5は、同一のエピトープに結合した。あるいは、またはさらに、エピトープマッピングが、当該分野で公知の方法により行なわれ得、そして/またはHER2のどのドメインまたはエピトープが、抗体により結合されるかを知るために、抗体−HER2構造(Franklinら、Cancer Cell 5:317〜328(2004))が研究され得る。
Laboratory、HarlowおよびDavid Lane編(1988)に記載されるアッセイ)を行い得る。また、Fendlyら、Cancer Research 50:1550〜1558(1990)を参照のこと、この文献では、架橋ブロック研究は、インタクトなHER2陽性細胞に対する直接蛍光によりHER2抗体になされた。HER2モノクローナル抗体は、それぞれが、互いの結合を、無関係のモノクローナル抗体コントロールと比較して50%以上ブロックする場合、エピトープを共有すると考えた。Fendlyらの研究において、3H4および4D5は、同一のエピトープに結合した。あるいは、またはさらに、エピトープマッピングが、当該分野で公知の方法により行なわれ得、そして/またはHER2のどのドメインまたはエピトープが、抗体により結合されるかを知るために、抗体−HER2構造(Franklinら、Cancer Cell 5:317〜328(2004))が研究され得る。
トラスツズマブは、インビトロアッセイおよび動物の両方において、HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された。Hudziakら、Mol.Cell Biol.9:1165〜1172(1989);米国特許第5,677,171号;Lewisら Cancer Immunol.Immunother 37:255〜263(1993);Pietrasら、Oncogene 1998;17:2235〜49(1998);およびBaselgaら、Cancer Res.58:2825〜2831(1998)。HERCEPTIN(登録商標)は、HER2陽性腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制効果および細胞傷害効果の両方を有する(Lewisら、(1993))。
この特性を有する別の増殖阻害HER2抗体を選択するために、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが増殖阻害生物学的活性に関してHER2抗体をスクリーニングするために使用され得る。特に、増殖阻害HER2抗体を同定するために、インビトロでHER2を過剰発現する癌細胞の増殖を阻害する抗体をスクリーニングし得る。一実施形態において、最適な増殖阻害抗体は、細胞培養において、約0.5〜30μg/mlの抗体濃度で、約20〜100%、好ましくは約50〜100%まで、SK−BR−3細胞の増殖を阻害し得る。このような抗体を同定するために、米国特許第5,677,171号に記載されるSK−BR−3アッセイが行われ得る。このアッセイに従って、SK−BR−3細胞は、F12と10%ウシ胎仔血清、グルタミンおよびペニシリン、ストレプトマイシンを補充したDMEM培地との1:1混合物中で増殖される。SK−BR−3細胞は、35mmの細胞培養ディッシュに20,000細胞で(2ml/35mm皿)でプレーティングされる。1つのディッシュあたり0.5〜30μg/mlのHER2抗体が添加される。6日後、未処理の細胞と比較した細胞の数を、電子COULTER J細胞計数機を用いて計数する。SK−BR−3細胞の増殖を約20〜100%または約50〜100%阻害する抗体が、増殖阻害抗体として選択され得る。増殖阻害抗体(例えば、4D5および3E8)をスクリーニングするアッセイについては、米国特許第5,677,171号を参照のこと。
インビボにおいてHER2陽性腫瘍の増殖を阻害するHER2抗体を選択するために、異種移植研究(例えば、Pietrasら(1998)およびBaselgaら(1998)に記載される研究)が、この性質に関してHER2抗体をスクリーニングするために使用され得る。
トラスツズマブは、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)のメディエーターである。Hotalingら、Proc.Am.Assoc.Cancer Res.37:471(1996)、要約3215;Pegramら、Proc.Am.Assoc Cancer Res 38:602(1997)、要約4044;米国特許第5,821,337号、同第6,054,297号、同第6,407,213号、同第6,639,055号、同第6,719,971号および同第6,800,738号;Carterら、PNAS(USA)89:4285〜4289(1992);およびClynesら、Nature Medicine6:443〜6(2000)。ADCCを媒介する他のHER2抗体が、種々のアッセイ(これらの参考文献に記載されるアッセイを含む)を用いて同定され得る。
トラスツズマブはまた、HER2外部ドメイン切断を阻害することが報告されている(Molinaら、Cancer Res.61:4744〜4749(2001))。この機能を有する他のHER2抗体が、例えば、Molinaらにより使用された方法を用いて同定され得る。
HERCEPTIN(登録商標)はまた、脈管形成因子の効果を調節することによりHER2陽性ヒト***腫瘍における腫瘍脈管構造の標準化および回帰を誘導すると報告されている(Izumiら、Nature 416:279〜80(2002))。この特性を有する他のHER2抗体は、Izumiらに記載される実験を用いて同定され得る。
(ix)HERCEPTIN(登録商標)組成物
HERCEPTIN(登録商標)組成物は概して、主要な種の抗体の混合物(配列番号5および6それぞれの軽鎖配列および重鎖配列)、およびこれらの改変形態(特に、脱アミド化した改変体を含む酸改変体)を含有する。好ましくは、組成物中のこのような酸改変体の量は、約25%未満である。米国特許第6,339,142号を参照のこと。また、カチオン交換クロマトグラフィーにより分離可能なトラスツズマブの形態(ピークA(両方の軽鎖のAspに脱アミド化したAsn30);ピークB(一方の重鎖のイソAspに脱アミド化したAsn55);ピーク1(一方の軽鎖のイソAspに脱アミド化されたAsn30);ピーク2(一方の軽鎖のAspに脱アミド化したAsp30、および一方の重鎖のイソAspに異性化されたAsp102);ピーク3(主要なピーク形態または主要な種の抗体);ピーク4(一方の重鎖のイソAspに異性体化されたAsp102)およびピークC(一方の重鎖のAsp102スクシンイミド(Asu)を含む)に関しては、Harrisら、J.Chromatography B 752:233〜245(2001)を参照のこと。このような改変形態および組成物は、本明細書の本発明に包含される。
HERCEPTIN(登録商標)組成物は概して、主要な種の抗体の混合物(配列番号5および6それぞれの軽鎖配列および重鎖配列)、およびこれらの改変形態(特に、脱アミド化した改変体を含む酸改変体)を含有する。好ましくは、組成物中のこのような酸改変体の量は、約25%未満である。米国特許第6,339,142号を参照のこと。また、カチオン交換クロマトグラフィーにより分離可能なトラスツズマブの形態(ピークA(両方の軽鎖のAspに脱アミド化したAsn30);ピークB(一方の重鎖のイソAspに脱アミド化したAsn55);ピーク1(一方の軽鎖のイソAspに脱アミド化されたAsn30);ピーク2(一方の軽鎖のAspに脱アミド化したAsp30、および一方の重鎖のイソAspに異性化されたAsp102);ピーク3(主要なピーク形態または主要な種の抗体);ピーク4(一方の重鎖のイソAspに異性体化されたAsp102)およびピークC(一方の重鎖のAsp102スクシンイミド(Asu)を含む)に関しては、Harrisら、J.Chromatography B 752:233〜245(2001)を参照のこと。このような改変形態および組成物は、本明細書の本発明に包含される。
(x)免疫結合体
別の局面において、本発明は、細胞傷害性薬剤(例えば、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素またはそれらのフラグメント))に結合体化した抗体、または放射性同位体に結合体化した抗体(すなわち、放射性結合体)を含む免疫結合体、または抗体−薬物結合体(ADC)を提供する。
別の局面において、本発明は、細胞傷害性薬剤(例えば、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素またはそれらのフラグメント))に結合体化した抗体、または放射性同位体に結合体化した抗体(すなわち、放射性結合体)を含む免疫結合体、または抗体−薬物結合体(ADC)を提供する。
細胞傷害性薬剤または細胞増殖抑制剤(すなわち、癌の処置において腫瘍細胞を殺傷するかまたは阻害する薬物)の局所送達のための抗体−薬物結合体の使用(SyrigosおよびEpenetos Anticancer Research 19:605〜614(1999);Niculescu−DuvazおよびSpringer Adv.Drug Del.Rev.26:151〜172(1997);米国特許第4,975,278号)は、薬物部分の腫瘍への標的化送達、およびその細胞内蓄積を可能にし、ここで、これらの非結合体化薬剤の全身投与は、正常な細胞への受け入れられないレベルの毒性を生じ得、腫瘍細胞は、除去されることが求められる。それにより、最小限の毒性での最大限の有効性が、求められる。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方が、これらの方法において有用であることが報告されている(Rowlandら、Cancer Immunol.Immunother.21:183〜87(1986))。これらの方法に使用される薬物としては、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびビンデシンが挙げられる。抗体−毒素結合体に使用される毒素としては細菌性毒素(例えば、ジフテリア毒素、リシンなどの植物毒素、ゲルダナマイシン(geldanamycin)などの低分子毒素(Mandlerら、Jour.of the Nat.Cancer Inst.92(19):1573〜1581(2000);Mandlerら、Bioorganic & Med.Chem.Letters 10:1025〜1028(2000);Mandlerら、Bioconjugate Chem.13:786〜791(2002))、メイタンシノイド(maytansinoid)(EP 1391213;Liuら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618〜8623(1996))、およびカリケアミシン(calicheamicin)(Lodeら、Cancer Res.58:2928(1998);Hinmanら、Cancer Res.53:3336〜3342(1993))が挙げられる。毒素は、チューブリン結合、DNA結合またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構により細胞傷害性効果および細胞増殖抑制性効果に影響し得る。いくつかの細胞傷害性薬物は、大きい抗体またはタンパク質レセプターリガンドに結合体化される場合、不活性であるかまたはあまり活性ではない傾向がある。
免疫結合体の産生に有用な化学療法剤は、上に記載される。使用され得る酵素学的に活性な毒素およびそのフラグメントとしては、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、α−サルシン(sarcin)、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチン(dianthin)タンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI,PAPII,およびPAP−S)、momordica charanitaインヒビター、カーシン(curcin)、クロチン(crotin)、sapaonaria officinalisインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトジェリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン(enomycin)、およびトリコテセン(tricothecene)が挙げられる。例えば、1993年10月28日公開のWO93/21232を参照のこと。
抗体および細胞傷害性薬剤の結合体は、種々の二官能性タンパク質カップリング剤(例えば、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオネート(SPDP)、イミノチオラン(iminothiolane)(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、ジメチルアジピン酸HCL)、活性化エステル(例えば、ジスクシンイミジルスベリン酸)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(例えば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス−ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6−ジイソシアネート)、およびビス−活性フッ素化合物(例えば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン)を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Vitettaら、Science 238:1098(1987)に記載されるように、調製され得る。炭素14標識した1−イソチオシアネートベンジル−3−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸(MX−DTPA)は、抗体への放射性ヌクレオチドの結合体化についての例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照のこと。
抗体および一種以上の低分子毒素(例えば、カリケアミシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウリスタチン、トリコテセン(trichothecene)およびCC1065)ならびに毒性活性を有するこれらの毒素の誘導体の結合体もまた、本明細書中に企図される。
いくつかの実施形態において、免疫結合体は、一種以上のメイタンシノイド分子に結合体化した本発明の抗体(全長またはフラグメント)を含む。
メイタンシノイドは、チューブリンポリマー化を阻害することにより作用する有糸***阻害剤である。メイタンシンは、最初に、東アフリカの低木Maytenus serrataから単離された(米国特許際3,896,111号)。その後、特定の微生物もまた、メイタンシノイド(例えば、メイタンシノールおよびC−3メイタンシノールエステル)を産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノールならびにその誘導体およびそのアナログが、例えば、米国特許第4,137,230号、同第4,248,870号、同第4,256,746号、同第4,260,608号、同第4,265,814号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,308,268号、同第4,308,269号、同第4,309,428号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,317,821号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,450,254号、同第4,362,663号および同第4,371,533号に開示される。
メイタンシノイド薬物部分は、抗体薬物接結合体における魅力的な薬物部分である。なぜならば、それらは、以下:
(i)発酵または発酵産物の化学的改変、誘導体化により比較的調製しやすく、(ii)抗体に対する非ジスルフィドリンカーを介した結合に適した官能基の誘導体化を受けやすく、(iii)血漿中で安定であり、そして(iv)種々の腫瘍細胞株に対して有効であるからである。
(i)発酵または発酵産物の化学的改変、誘導体化により比較的調製しやすく、(ii)抗体に対する非ジスルフィドリンカーを介した結合に適した官能基の誘導体化を受けやすく、(iii)血漿中で安定であり、そして(iv)種々の腫瘍細胞株に対して有効であるからである。
メイタンシノイド薬物部分の例示的な実施形態としては、以下の構造を有するDM1;DM3;およびDM4が挙げられ:
ここで、波線は、上記薬物の硫黄原子の、抗体薬物結合体のリンカー(L)に対する共有結合を示す。SMCCによりDM1に結合したHERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)が報告されている(WO 2005/037992)。
他の例示的なメイタンシノイド抗体薬物結合体は、以下の構造および略称を有する(ここで、Abは、抗体であり、pは、1〜約8である):
メイタンシノイドを含む免疫結合体、それを作製する方法およびそれらの治療的用途は、例えば、米国特許第5,208,020号、同第5,416,064号および欧州特許EP0 425 235 B1に開示され、その開示は、本明細書中で参考として明白に援用される。Liuら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618〜8623(1996)は、ヒト結腸直腸癌に対するモノクローナル抗体C242に結合するDM1と名付けられたメイタンシノイドを含む免疫結合体を記載する。この結合体は、培養結腸癌細胞に対して高い細胞毒性であることが見出されていて、そして、インビトロ腫瘍増殖アッセイにおいて抗腫瘍活性を示した。Chariら、Cancer Research 52:127〜131(1992)は、メイタンシノイドが、ヒト結腸癌細胞株に対する抗原に結合するマウス抗体A7、または、HER2に結合する別のマウスモノクローナル抗体TA.1にジスルフィドリンカーを介して結合体化した免疫結合体を記載する。抗体−メイタンシノイド結合体は、抗体またはメンタンシノイド分子のどちらかの生物学的活性を有意に減少させることなく、抗体をメイタンシノイド分子に化学的に結合することにより調製される。例えば、米国特許第5,208,020号を参照のこと。毒素/抗体の一分子は、元の抗体の使用に対して細胞毒性を増すことが予測されたが、抗体1分子あたり平均3〜4個結合体化したメイタンシノイド分子は、抗体の機能または溶解性にネガティブに影響することなく、標的細胞の細胞毒性の増強において効果を示した。メイタンシノイドは、当該分野で周知であって、公知の技術によって合成され得るか、天然の供給源から単離され得る。適切なメイタンシノイドは、例えば、米国特許第5,208,020号ならびに上に参照した他の特許文献および非特許出版物に開示される。好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノールおよび芳香環またはメイタンシノール分子の他の位置が改変されたメイタンシノールアナログ(例えば、種々のメイタンシノールエステル)である。
抗体−メイタンシノイド結合体を作製するための当該分野で公知の多数の結合基が存在し、それらは、例えば、米国特許第5208020号または欧州特許0425235 B1、Chariら、Cancer Research 52:127〜131(1992)に開示される。リンカー構成要素SMCCを含む抗体メイタンシノイド結合体がまた調製され得る。上記結合基は、上で特定した特許に開示されるジスルフィド基、チオエステル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基またはエステラーゼ不安定基が挙げられ、ジスルフィド基およびチオエステル基が好ましい。さらなる結合基は、本明細書中に開示され、例示される。
抗体とメイタンシノイドとの結合体は、種々の二官能性タンパク質結合剤(例えば、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、イミノチオレン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、ジメチルアジピミデートHCl)、活性エステル(例えば、ジスクシンイミジルスベレート)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(例えば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス−ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6−ジイソシアネート)およびビス−活性フッ素化合物(例えば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン)を使用して作製され得る。ジスルフィド結合を提供するための特に好ましい結合剤としては、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)(Carlssonら、Biochem J.173:723〜737(1978))およびN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)が挙げられる。
上記リンカーは、その結合の型に依存して種々の位置でメイタンシノイド分子に結合し得る。例えば、エステル結合は、従来の結合技術を用いてヒドロキシル基との反応により形成され得る。上記反応は、ヒドロキシル基を有するC−3位、ヒドロキシメチルで改変されたC−14位、ヒドロキシル基で改変されたC−15位、およびヒドロキシル基を有するC−20位で生じ得る。好ましい実施形態において、上記結合は、メイタンシノールまたはメイタンシノールアナログのC−3位で形成される。
いくつかの実施形態において、上記免疫結合体は、ドラスタチンまたはドロスタチンのペプチドアナログおよびペプチド誘導体ならびにアウリスタチン(米国特許第5,635,483号および同第5,780,588号)に結合体化した本発明の抗体を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管動力学、GTP加水分解ならびに核***および細胞***(Woykeら、Antimicrob.Agents and Chemother 45(12):3580〜3584(2001))を干渉し、抗癌活性(米国特許第5,663,149号)および抗菌活性(Pettitら、Antimicrob Agents Chemother 42:2961〜2965(1998))を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチンの薬物部分は、ペプチドの薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合し得る(WO
02/088172)。
02/088172)。
例示的なアウリスタチン実施形態は、N末端結合型モノメチルアウリスタチン薬物部分DEおよびDFを含み、このことは、Senterら、Proceedings of the American Association for Cancer Research、第45巻、要約番号623(2004年3月28日)に開示される。
例示的なアウリスタチン実施形態は、MMAEである(ここで、波線は、抗体薬物結合体のリンカー(L)に対する共有結合を示す)。
MMAEまたはMMAFおよび種々のリンカー構成要素(さらに本明細書中に記載される)を含むさらなる例示的な実施形態は、以下の構造および略称を有する(ここで、Abは、抗体を意味し、pは、1〜約8である)。
代表的に、ペプチドベースの薬物部分は、二つ以上のアミノ酸および/またはペプチドフラグメントの間にペプチド結合を形成することにより調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野では周知の液相合成法に従って調製され得る(E.SchroederおよびK.Luebke、「The Peptides」、第1巻、76〜136頁、Academic Press(1965))。アウリスタチン/ドラスチン薬物部分は、US 5635483;US 5780588;Pettitら、J.Am.Chem.Soc.111:5463〜5465(1989)およびPetitら、Anti−Cancer Drug Design 13:243〜277(1998)の方法に従って調製され得る。
他の実施形態において、上記免疫結合体は、一つ以上のカリケアミシンに結合体化した本発明の抗体を含む。抗体のカリケアミシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNAの切断を生じ得る。カリケアミシンファミリーの結合体の調製については、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、同第5,877,296号を参照のこと(これらは全てAmerican Cyanamid Companyに譲渡される)。使用され得るカリケアミシンの構造アナログとしては、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAGおよびθ1 I(Hinmanら、Cancer Research 53:3336〜3342(1993)、Lodeら、Cancer Research 58:2925〜2928(1998)および前述のAmerican Cyanamidの米国特許)が挙げられるが、これらに限定されない。抗体が結合体化され得る別の抗腫瘍薬物は、葉酸拮抗薬であるQFAである。カリチェミアシンおよびQFAは両方とも細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って抗体に媒介される内在化を介したこれらの物質の細胞摂取は、それらの細胞毒性効果を大きく増強する。
本発明の抗体に結合され得る他の抗腫瘍物質としては、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチンおよび5−フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同第5,770,710号に記載される集合的にLL−E33288複合体として公知の物質およびエスペラマイシン(米国特許第5,877,296号)のファミリーが挙げられる。
使用され得る酵素的に活性な毒素およびそれらのフラグメントとしては、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、エキソトキシンA鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチンタンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAP I、PAP IIおよびPAP−S)、mormordica charantiaインヒビター、カーチン、クロチン、sapaonaria officinalisインヒビター、ゲロニン、マイトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテセンが挙げられる。例えば、1993年10月28日に公開されたWO 93/21232を参照のこと。
本発明はさらに、抗体と核酸溶解活性(例えば、リボヌクレアーゼまたはデオキシリボヌクレアーゼなどのDNAエンドヌクレアーゼ;DNase)を有する化合物との間に形成される免疫結合体を企図する。
腫瘍の選択的破壊のために、抗体は、高い放射性原子を含み得る。種々の放射性同位体は、放射性結合(radioconjugated)抗体の生成のために利用可能である。例としては、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体が挙げられる。結合体が検出のために使用される場合、この結合体は、シンチグラフィー研究のための放射性原子(例えば、Tc99mもしくはI123)または核磁気共鳴(NMR)画像化(磁気共鳴画像化、mriとしても公知)のためのスピン標識(例えば、ヨウ素−123再び、ヨウ素−131、インジウム−111、フッ素−19、炭素−13、窒素−15、酸素−17、ガドリニウム、マンガンまたは鉄)を含み得る。
放射性標識または他の標識は、公知の方法で結合体に組み込まれ得る。例えば、ペプチドは、生合成され得るか、または適切なアミノ酸前駆体(例えば、水素の代わりにフッ素−19を含む)を使用して化学アミノ酸合成によって合成され得る。標識(例えば、Tc99mまたはI123、Re186、Re188およびIn111)は、ペプチド中のシステイン残基を介して結合され得る。イットリウム−90は、リジン残基を介して結合され得る。Frankerら、Biochem.Biophys.Res.Commun.80:49057(1987)に開示される方法が、ヨウ素−123を組み込むために使用され得る。
抗体および細胞傷害剤の結合体は、種々の二官能性タンパク質カップリング剤(例えば、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、ジメチルアジピイミデートHCl)、活性化エステル(例えば、ジスクシンイミジルスベレート)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(例えば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス−ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6−ジイソシアネート)、およびビス−活性フッ素化合物(例えば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン))を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Vitettaら、Science 238:1098(1987)に記載されるように、調製され得る。炭素14標識した1−イソチオシアナトベンジル−3−メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX−DTPA)は、抗体への放射性ヌクレオチドの結合体化についての例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照のこと。そのリンカーは、細胞中の細胞傷害剤の放出を容易にする「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー(Chariら、Cancer Research 52:127−131(1992);米国特許第5,208,020号)が使用され得る。
本発明の化合物は、明らかに、架橋試薬:BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC−SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ−EMCS、スルホ−GMBS、スルホ−KMUS、スルホ−MBS、スルホ−SIAB、スルホ−SMCC、およびスルホ−SMPB、ならびにSVSB(スクシンイミジル−(4−ビニルスルホン)ベンゾエート)を用いて調製されたADC(これらに限定されない)を企図する。これらの試薬は、市販されている(例えば、Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)。2003−2004 Applications Handbook and Catalogの467〜498頁を参照のこと。
本発明の抗体薬物結合体(ADC)において、抗体(Ab)は、リンカー(L)を介して、1つ以上の薬物部分(D)に結合される(例えば、抗体当たり約1〜約20個の薬物部分)。式IのADCは、種々の経路によって、当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を使用して、調製され得る。これには、以下が挙げられる:(1)抗体の求核基と二価リンカー試薬とが反応して、共有結合を介してAb−Lを形成し、続いて、薬物部分Dと反応すること;(2)薬物部分の求核基と二価リンカー試薬とが反応して、共有結合を介してD−Lを形成し、続いて、抗体の求核基と反応すること。ADCを調製するためのさらなる方法は、本明細書中に記載される。
Ab−(L−D)p I
リンカーは、1つ以上のリンカー成分から構成され得る。例示的なリンカー成分としては、6−マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン−シトルリン(「val−cit」)、アラニン−フェニルアラニン(「ala−phe」)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(「PAB」)、N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」)、およびN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)が挙げられる。さらなるリンカー成分は、当該分野において公知であり、いくつかが本明細書中に記載される。
リンカーは、1つ以上のリンカー成分から構成され得る。例示的なリンカー成分としては、6−マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン−シトルリン(「val−cit」)、アラニン−フェニルアラニン(「ala−phe」)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(「PAB」)、N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」)、およびN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)が挙げられる。さらなるリンカー成分は、当該分野において公知であり、いくつかが本明細書中に記載される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、アミノ酸残基を含み得る。例示的なアミノ酸リンカー成分としては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン−シトルリン(vcまたはval−cit)、アラニン−フェニルアラニン(afまたはala−phe)が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン−バリン−シトルリン(gly−val−cit)およびグリシン−グリシン−グリシン(gly−gly−gly)が挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基としては、天然に存在する残基、ならびに少量のアミノ酸および非天然のアミノ酸アナログ(例えば、シトルリン)が挙げられる。アミノ酸リンカー成分は、特定の酵素(例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンB、カテプシンCおよびカテプシンD、またはプラスミンプロテアーゼ)による酵素的切断のために設計され得、それらの選択性が最適化され得る。
例示的なリンカー成分構造は、以下に示される(ここで、波線は、ADCの他の成分への共有結合の部位を示す):
抗体上の求核基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:(i)N末端アミン基、(ii)側鎖アミン基(例えば、リジン)、(iii)側鎖チオール基(例えば、システイン)、および(iv)糖ヒドロキシル基またはアミノ基(ここで、抗体は、グリコシル化されている)。アミン基、チオール基、およびヒドロキシル基は、求核性であり、リンカー部分およびリンカー試薬上の求電子剤と共有結合を形成するように反応し得る:これには、以下が挙げられる:(i)NHSエステル、HOBtエステル、ハロホルメート、および酸ハロゲン化物のような活性エステル;(ii)ハロアセトアミドのようなハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジル;(iii)アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、およびマレイミド基。特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド(すなわち、システイン架橋)を有する。抗体は、DTT(ジチオスレイトール)のような還元剤での処理によってリンカー試薬との結合のために反応性にされ得る。このように、各システイン架橋は、理論的に、2つの反応性チオール求核剤を形成する。さらなる求核基は、リジンと2−イミノチオラン(Traut試薬)とが反応してアミンをチオールに変化することによって、抗体に導入され得る。反応性チオール基は、1つ、2つ、3つ、4つまたはそれより多いシステイン残基を導入する(例えば、1つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する)ことによって、抗体(またはそのフラグメント)に導入され得る。
本発明の抗体薬物結合体はまた、求電子部分(リンカー試薬または薬物上の求核置換基と反応し得る)を導入するために、抗体の改変によって作製され得る。グリコシル化抗体の糖部分は、例えば、ペリオデート酸化試薬を用いて酸化されて、アルデヒド基またはケトン基を形成し得、これは、リンカー試薬または薬物部分のアミン基と反応し得る。得られたイミンシッフ塩基の基は、安定な結合を形成し得るか、または例えば、ホウ水素化試薬によって還元されて、安定なアミン結合を形成し得る。1つの実施形態において、グリコシル化抗体の炭水化物部分とガラクトースオキシダーゼまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかとの反応によって、薬物上の適切な基と反応し得るタンパク質中のカルボニル(アルデヒドおよびケトン)基を生じ得る(Hermanson,Bioconjugate Techniques)。別の実施形態において、N末端セリン残基またはスレオニン残基を含むタンパク質は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応して、第1アミノ酸の代わりにアルデヒドの生成を生じ得る(Geoghegan & Stroh,Bioconjugate Chem.3:138−146(1992);米国特許第5,362,852号)。このようなアルデヒドは、薬物部分またはリンカー求核剤と反応し得る。
同様に、薬物部分上の求核基としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:リンカー部分およびリンカー試薬上の求電子基と共有結合を形成するように反応し得る、アミン基、チオール基、ヒドロキシル基、ヒドラジド基、オキシム基、ヒドラジン基、チオセミカルバゾン基、ヒドラジンカルボキシレート基、およびアリールヒドラジド基;以下が挙げられる:(i)NHSエステル、HOBtエステル、ハロホルメート、および酸ハロゲン化物のような活性エステル;(ii)ハロアセトアミドのようなハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジル;(iii)アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、およびマレイミド基。
あるいは、抗体および細胞傷害剤を含む融合タンパク質は、例えば、組換え技術またはまたはペプチド合成によって作製され得る。DNAの長さは、互いに隣接するかまたは結合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されるかのいずれかである、結合体の2つの部分をコードするそれぞれの領域を含み得る。
なお別の実施形態において、抗体は、腫瘍プレ標的化(pre−targeting)において利用するための「レセプター」(例えば、ストレプトアビジン)に結合され得(ここで、この抗体−レセプター結合体は、患者に投与される)、続いて、クリアリング(clearing)剤を使用して循環から未結合の結合体が除去され、次いで、細胞傷害剤(例えば、放射性ヌクレオチド)に結合される「リガンド」(例えば、アビジン)が投与される。
他の免疫結合体が、本明細書中で企図される。例えば、抗体または抗体フラグメントは、種々の非タンパク質ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー)のうちの1つに連結され得る。抗体はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ(メチレンメタクリレート)マイクロカプセル)中、コロイド薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)中、またはマクロエマルジョン中に閉じ込められ得る。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th edition,Oslo,A.,Ed.,(1980)に開示される。
本明細書中に開示される抗体はまた、イムノリポソームとして処方され得る。抗体を含むリポソームは、当該分野において公知の方法によって調製され、例えば、Epsteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985);Hwangら,Proc.Natl Acad.Sci.USA,77:4030(1980);米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号;ならびにWO97/38731(10月23日,1997年に公開された)に記載される。向上した循環時間を有するリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示される。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)を含む脂質組成物を用いる逆相エバポレーション方法によって作製され得る。リポソームは、規定孔サイズのフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームを生じる。本発明の抗体のFab’フラグメントは、ジスルフィド交換反応によってMartinら、J.Biol.Chem.257:286−288(1982)に記載されるようにリポソームに結合され得る。化学療法剤は、必要に応じて、リポソーム内に含まれる。Gabizonら、J.National Cancer Inst.81(19)1484(1989)を参照のこと。
(III.治療のための患者の選択)
本明細書中の患者は、一般的に、HER2陽性被験体を同定するために、治療の前に診断試験に供される。例えば、診断試験は、HER2発現(過剰発現を含む)、増幅および/または活性化(リン酸化またはダイマー化を含む)を評価し得る。
本明細書中の患者は、一般的に、HER2陽性被験体を同定するために、治療の前に診断試験に供される。例えば、診断試験は、HER2発現(過剰発現を含む)、増幅および/または活性化(リン酸化またはダイマー化を含む)を評価し得る。
一般的に、診断試験が実行される場合、サンプルは、治療の必要な患者から得られ得る。被験体が癌を有する場合、サンプルは、一般的に、腫瘍サンプルである。好ましい実施形態において、腫瘍サンプルは、乳癌生検由来である。本明細書中の生物学的サンプルは、固定化サンプル、例えば、ホルマリン固定、パラフィン埋め込み(FFPE)サンプル、または凍結サンプルであり得る。
癌におけるHER2発現または増幅を決定するために、種々の診断/予後アッセイが利用可能である。1つの実施形態において、HER2過剰発現は、例えば、HERCEPTEST(登録商標)(Dako)を使用して、IHCによって分析され得る。腫瘍生検由来のパラフィン埋め込み組織切片は、IHCアッセイに供され得、以下のHER2タンパク質染色強度基準に一致され得る:
スコア0 染色が観察されないか、または膜染色が、腫瘍細胞の10%未満において観察される。
スコア1+ わずかな/かすかに認識可能な膜染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて検出される。細胞は、それらの膜の一部においてのみ染色される。
スコア2+ 弱い〜中程度の完全な膜の染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて観察される。
スコア3+ 中程度〜強い完全な膜の染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて観察される。
スコア0 染色が観察されないか、または膜染色が、腫瘍細胞の10%未満において観察される。
スコア1+ わずかな/かすかに認識可能な膜染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて検出される。細胞は、それらの膜の一部においてのみ染色される。
スコア2+ 弱い〜中程度の完全な膜の染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて観察される。
スコア3+ 中程度〜強い完全な膜の染色が、腫瘍細胞の10%より多くにおいて観察される。
HER2過剰発現評価についての0または1+のスコアの腫瘍は、HER2を過剰発現しないと特徴付けられ得、2+または3+のスコアの腫瘍が、HER2を過剰発現するとして特徴付けられ得る。
HER2を過剰発現する腫瘍は、細胞当たりで発現されるHER2のコピー数に対応する免疫組織化学スコアによって評価され得、生化学的に決定され得る:
0=0〜10,000コピー/細胞、
1+=少なくとも約200,000コピー/細胞、
2+=少なくとも約500,000コピー/細胞、
3+=少なくとも約2,000,000コピー/細胞。
0=0〜10,000コピー/細胞、
1+=少なくとも約200,000コピー/細胞、
2+=少なくとも約500,000コピー/細胞、
3+=少なくとも約2,000,000コピー/細胞。
3+レベルでのHER2の過剰発現(チロシンキナーゼのリガンド非依存性活性化を導く(Hudziakら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:7159−7163(1987)))は、乳癌の約30%において生じ、これらの患者において、再発のない生存および全体的な生存が減少する(Slamonら,Science,244:707−712(1989);Slamonら,Science,235:177−182(1987))。
あるいは、またはさらに、INFORMTM(Ventana,Arizonaによって販売される)またはPATHVISIONTM(Vysis,Illinois)のようなFISHアッセイは、腫瘍におけるHER2増幅の程度(存在する場合)を決定するために、ホルマリン固定、パラフィン埋め込み腫瘍組織で実行され得る。
HER2陽性はまた、例えば、検出される分子を結合し、検出可能な標識(例えば、放射性同位体)でタグ化される分子(例えば、抗体)を投与し、そして標識の局在化について患者を外部から走査することによって、インビボ診断アッセイを使用して評価され得る。
HER2陽性腫瘍を同定するための他の方法が、本明細書中において企図され、これには、遊出(shed)抗原の測定、およびHER2レセプターによって媒介される下流シグナル伝達を評価するような間接的なHER2陽性腫瘍の検出、遺伝子発現プロファイリングなどが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、免疫組織化学(IHC)によって評価されるようにHER2を過剰発現し、そして/またはFISHによって評価されるようにHER2遺伝子を増幅しているHER2陽性腫瘍またはサンプルを有する被験体が、選択される。
(IV.薬学的処方物)
本発明に従って使用されたHER2抗体の治療的処方物は、所望の程度の純度を有する抗体を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と、一般的に凍結乾燥処方物または水溶液の形態で混合することによって、保存のために調製される。抗体結晶もまた企図される(米国特許出願2002/0136719を参照のこと)。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、これには、以下が挙げられる:リン酸、クエン酸および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノールアルコール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸;単糖類、二糖類、および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む);EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩形成対イオン;金属複合体(例えば、亜鉛−タンパク質複合体);および/またはTWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性物質が挙げられる。
本発明に従って使用されたHER2抗体の治療的処方物は、所望の程度の純度を有する抗体を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と、一般的に凍結乾燥処方物または水溶液の形態で混合することによって、保存のために調製される。抗体結晶もまた企図される(米国特許出願2002/0136719を参照のこと)。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、これには、以下が挙げられる:リン酸、クエン酸および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノールアルコール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸;単糖類、二糖類、および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む);EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩形成対イオン;金属複合体(例えば、亜鉛−タンパク質複合体);および/またはTWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性物質が挙げられる。
凍結乾燥された抗体処方物は、明確に本明細書中に参考として援用される米国特許第6,267,958号、同第6,685,940号および同第6,821,515号に記載される。好ましいHERCEPTIN(登録商標)処方物は、静脈内(IV)投与のための、滅菌、白色〜淡黄色、保存剤を含まない凍結乾燥粉末であり、これは、440mgトラスツズマブ、400mg α,α−トレハロース二水和物、9.9mg L−ヒスチジン−HCl、6.4mg L−ヒスチジン、および1.8mgポリソルベート 20,USPを含む。20mLの注射のための静菌水(BWFI)(保存剤として1.1%ベンジルアルコールを含む)の再構成は、約6.0のpHで、21mg/mLトラスツズマブを含む多用量溶液を生じる。
治療的使用のための好ましいペルツツマブ(pertuzumab)処方物は、20mMヒスチジンアセテート、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)中に30mg/mlペルツズマブを含む。代替のペルツツマブ処方物は、25mg/mLペルツツマブ、10mMヒスチジン−HCl緩衝液、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)を含む。
本明細書中の処方物はまた、処置される特定の適応症に必要な1つより多くの活性化合物(好ましくは、互いに有害に影響しない相補的な活性を有するもの)を含み得る。HER2抗体と組み合わされ得る種々の薬物が、以下の補助療法の節に記載されている。このような分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせで適切に存在する。
活性成分はまた、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)中か、またはマクロエマルジョン中に、例えば、コアセルベーション技術によるかまたは界面重合(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−(メチルメタキシレート)マイクロカプセル)によって調製されたマイクロカプセル中に閉じ込められ得る。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th edition、Oslo,A.Ed.(1980)において開示される。
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例は、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは、例えば、フィルム、またはミクロカプセルなどの成形品の形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸とγエチル−L−グルタミン酸とのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、LUPRON DEPOTTM(乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注入可能なミクロスフェア)のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与で使用される処方物は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
(V.補助療法)
本発明は、根治手術に続いて、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、疾患を含まない生存(DFS)または全体的な生存(OS)を延長するのに有効な量で、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))に結合したHER2ドメインIVに結合する抗体を投与する工程を包含する補助療法の方法を提供する。ここで、DFSまたはOSは、抗体の最初の投与の約2〜5年後に評価される。好ましくは、被験体のDFSまたはOSは、処置の開始後または最初の診断後、約3〜5年、約4〜5年、または少なくとも約4年、または少なくとも約5年で評価される。好ましくは、抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))である。
本発明は、根治手術に続いて、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体に、疾患を含まない生存(DFS)または全体的な生存(OS)を延長するのに有効な量で、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))に結合したHER2ドメインIVに結合する抗体を投与する工程を包含する補助療法の方法を提供する。ここで、DFSまたはOSは、抗体の最初の投与の約2〜5年後に評価される。好ましくは、被験体のDFSまたはOSは、処置の開始後または最初の診断後、約3〜5年、約4〜5年、または少なくとも約4年、または少なくとも約5年で評価される。好ましくは、抗体は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))である。
本明細書中で処置される被験体は、一般的に、高い再発の危険性がある。被験体の腫瘍がHER2陽性である場合、これは、より攻撃的であることが公知であり、より高い再発の可能性に関連づけられている。さらに、被験体は、より若い年齢に起因して危険が増加し得(例えば、被験体が約50才未満である場合):大きな原発性腫瘍を有していた可能性があり(例えば、2センチメートルの直径より大きい腫瘍);リンパ節陽性であり得(例えば、4個以上の関連するリンパ節(4〜9個の関連するリンパ節、および10個以上の関連するリンパ節を含む)を有する);エストロゲンレセプター(ER)ネガティブであり得;そして/またはプロゲステロンレセプター(PG)ネガティブであり得る。
HER2抗体は、公知の方法(静脈内投与(例えば、ボーラス投与)、または一定の期間にわたる継続的な注入(筋内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、関節内経路、滑液包内経路、髄腔内経路、経口経路、局所経路、または吸入経路)などによる)に従って、ヒト患者に投与される。抗体の静脈内投与が、好ましい。
HER2抗体の好ましい投薬量は、約1mg/kg〜約20mg/kg、最も好ましくは、約2mg/kg〜約12mg/kgの範囲である。トラスツズマブの好ましい投薬量レジメンとしては、90分注入として投与される4mg/kgトラスツズマブ、続く、2mg/kgトラスツズマブの毎週の維持用量(これは、初期負荷用量が十分耐性である場合、30分の注入として投与され得る)が挙げられる。しかし、トラスツズマブについての他の投薬量レジメンが企図され、これには、毎週未満の投薬、例えば、3週間毎の投与、例えば、6mg/kg、8mg/kgまたは12mg/kgの用量が挙げられ;そして8mg/kgの初期用量、続いて、3週間毎の6mg/kgが挙げられる(米国特許第6,627,196号B1,Baughmanら;Leyland−Jonesら、J.Clin.Oncol. 21:3965−71(2003)を参照のこと)。投与されるトラスツズマブの用量の数は、少なくとも20以上、好ましくは、少なくとも50、例えば、52用量(この抗体は、毎週投与される)であり得る。トラスツズマブのより少ない頻度の投薬(例えば、3週間毎の投薬)が使用される場合、より少ない用量が投与され得る。一般的に、被験体は、少なくとも約1年間、トラスツズマブを受容し、そして被験体の進行は、その時間の後に続く。
HER2抗体が単一の薬剤として投与され得るものの、患者は、好ましくは、HER2抗体と、一種以上の化学療法剤との組み合わせで処置される。好ましくは、化学療法剤の少なくとも一種がタキソイドである。組み合わせ投与としては、別々の処方物または単一の薬学的処方物を使用する同時投与(coadministration)または同時投与(concurrent administration)、ならびにいずれかの順での連続投与を含み、ここで、好ましくは、両方(または全て)の活性剤が、同時にそれらの生物学的活性を発揮する時間が存在する。従って、化学療法剤は、HER2抗体の投与の前、または後に投与され得る。この実施形態において、化学療法剤の少なくとも1つの投与とHER2抗体の少なくとも1つの投与との間のタイミングは、好ましくは、約1ヶ月以下、最も好ましくは、約2週間以下である。あるいは、化学療法剤およびHER2抗体は、単一の処方物でまたは別々の処方物で患者に同時に投与される。化学療法剤(例えば、タキソイド)およびHER2抗体(例えば、トラスツズマブ)の組み合わせでの処置は、患者に対して、相乗的または相加的よりも大きな治療的利点を生じ得る。
化学療法剤は、投与される場合、通常、それについての公知の投薬量で、または薬物の組み合わせ作用もしくは抗代謝物化学療法剤の投与に起因するネガティブな副作用に起因して必要に応じて下げられる。このような化学療法剤についての調製および投薬スケジュールは、製造業者の指示に従って使用され得るか、または当業者によって経験的に決定され得る。化学療法剤がパクリタキセルである場合、好ましくは毎週(例えば、80mg/m2)または3週間毎(例えば、175mg/m2または135mg/m2)に投与される。適切なドセタキセル投薬量としては、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、100mg/m2(3週間毎);または35mg/m2もしくは40mg/m2(毎週)が挙げられる。
組み合わされ得る種々の化学療法剤が上に開示される。HER2抗体と組み合わされる好ましい化学療法剤は、以下からなる群より選択される:タキソイド(ドセタキセルおよびパクリタキセルを含む)、ビンカ(例えば、ビノレルビンまたはビンブラスチン)、白金化合物(例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン)、アロマターゼインヒビター(例えば、レトロゾール、アナストラゾールまたはエキセメスタン(exemestane))、抗エストロゲン(例えば、フルベストラント、またはタモキシフェン)、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、ゲムシタビン、COX−2インヒビター(例えば、セレコキシブ)、またはプロテオソームインヒビター(例えば、PS342)。
最も好ましくは、HER2抗体は、トキソイド(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)と、必要に応じて、少なくとも一種の他の化学療法剤(例えば、白金化合物(例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン))と組み合わせて、組み合わされる。
アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンまたはエピルビシン)が被験体に投与される場合、好ましくは、これは、例えば、以下の実施例1に開示されるプロトコルで、HER2抗体の投与の前および/または後に与えられ、ここで、アントラサイクリン/シクロホスファミドの組み合わせは、手術の後で、HER2抗体およびトキソイドの投与の前に被験体に投与されていた。しかし、心臓毒性の減少した、改変アントラサイクリン(例えば、リポソームドキソルビシン(TLCD−99;(MYOCET(登録商標))、ペグ化リポソームドキソルビシン(CAELYX(登録商標))、またはエピルビシン)は、HER2抗体と組み合わされ得る。
抗体の投与および化学療法は、化学療法(例えば、パクリタキセルのようなタキソイド)単独で処置された被験体と比較して、3年で約50%(ここで、「約50%」は、本明細書中では、約45%〜約70%の範囲を含む)、被験体の集団で、疾患の再発(***での癌の再発および/または遠位の再発)を減少させ、例えば、3年で約52%、***での再発を減少させ、そして/または3年で約53%遠位の再発を減少させ得る。
本明細書中において、本発明は、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転位性乳癌を処置する方法を提供し、この方法は、根治手術に続いて、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを被験体に投与する工程、および4年(またはそれ以上)後に被験体を評価して、少なくとも約80%(好ましくは、少なくとも85%)の被験体で疾患の再発が無いことを確認する工程を包含する。この集団は、3000以上のヒト被験体を含み得る。
本発明はさらに、非転移性HER2陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において疾患の再発を減少させる方法に関し、この方法は、根治手術に続いて、有効量のトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))およびタキソイドを被験体に投与する工程を包含し、ここで、疾患の再発は、タキソイド単独で処置される被験体と比較して、3年で少なくとも約50%減少する。
HER2抗体および化学療法剤の他に、他の治療レジメンがこれらと組み合わされ得る。例えば、第2(第3、第4など)の化学療法剤が、投与され得、ここで、この第2化学療法剤は、別の異なるタキソイド化学療法剤、またはタキソイドではない化学療法剤のいずれかである。例えば、第2の化学療法剤は、タキソイド(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、ビンカ(例えば、ビノレルビン)、白金化合物(例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン)、抗ホルモン剤(例えば、アロマターゼインヒビター、または抗エストロゲン)、ゲムシタビン、カペシタビンなどであり得る。例示的な組み合わせとしては、トキソイド/白金化合物、ゲムシタビン/タキソイド、ゲムシタビン/ビノレルビン、ビノレルビン/タキソイド、カペシタビン/タキソイドなどが挙げられる。異なる化学療法剤の「カクテル」が投与され得る。例示的な化学療法カクテルとしては、以下が挙げられる:TAC(TAXOTERE(登録商標)、ADRIAMYCIN(登録商標)、シクロホスファミド);CEF(経口投与されるシクロフホスファミド、エピルビシン、5−FU);CMF(シクロホスファミド、メトトレキサート、5−FU);用量密な(dose dense)ACT(サイトカイン支持体とともに2週間毎に投与されるADRIAMYCIN(登録商標)、G−CSF、シクロホスファミド、TAXOTERE(登録商標))、AC(ADRIAMYCIN(登録商標)、シクロホスファミド);FEC(5−FU、エピルビシン、シクロホスファミド、全ての薬物が静脈内投与される);FAC(5−FU、ADRIAMYCIN(登録商標)、シクロホスファミド)。
本明細書中の好ましい処置レジメンは、乳腺腫瘍摘除/***切除および病理学的に関連するリンパ節を有する腋窩(axilliary)の切開、続く、アントラサイクリン+シクロホスファミド(AC)を例えば、4サイクル、続いて、約1年間、HERCEPTIN(登録商標)を伴うタキソイドの投与を含む。
HER2抗体と組み合わされ得る他の治療剤としては、以下の任意の1つ以上が挙げられる:第2の異なるHER2抗体(例えば、ペルツツマブのようなHER2ヘテロダイマー化インヒビター、または7C2、7F3またはそのヒト化改変体のようなHER2過剰発現細胞のアポトーシスを誘導するHER2抗体);EGFR、HER3、HER4のような異なる腫瘍関連抗原に指向された抗体;抗ホルモン化合物または内分泌治療剤(例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物、またはアロマターゼインヒビター);心臓保護剤(治療と関連する任意の心筋機能不全を妨げるかまたは減少させるため);サイトカイン;EGFRインヒビター(例えば、TARCEVA(登録商標)、IRESSA(登録商標)またはセツキシマブ(cetuximab));抗脈管形成剤(特に、商品名AVASTIN(登録商標)でGenentechから販売されるベバシズマブ(bevacizumab));チロシンキナーゼインヒビター;COXインヒビター(例えば、COX−1インヒビターまたはCOX−2インヒビター);非ステロイド抗炎症薬、セレコキシブ(CELEBREX(登録商標));ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、Tipifarnib/ZARNESTRA(登録商標) R115777(Johnson and Johnsonから入手可能)またはLonafarnib SCH66336(Schering−Ploughから入手可能));HER2ワクチン(例えば、HER2 AutoVacワクチン(Pharmexia製)、またはAPC8024タンパク質ワクチン(Dendreon製)、またはHER2ペプチドワクチン(GSK/Corixa製));別のHER標的化治療(例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ABX−EGF、EMD7200、ゲフィチニブ、エルロチニブ(erlotinib)、CP724714、CI1033、GW572016、IMC−11F8、TAK165など);Rafおよび/またはrasインヒビター(例えば、WO 2003/86467を参照のこと);ドキソルビシンHClリポソーム注入(DOXIL(登録商標));トポイソメラーゼIインヒビター(例えば、トポテカン);タキソイド;HER2およびEGFR二重チロシンキナーゼインヒビター(例えば、ラパチニブ(lapatinib)/GW572016;TLK286(TELCYTA(登録商標));EMD−7200;AB1007(第XII因子重鎖抗体、B7C9);エベロリムス(everolimis)(CERTICAN(登録商標));シロリムス(sirolimus)(ラパマイシン、RAPAMUNE(登録商標));体温低下医薬(例えば、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、またはメペリジン;造血増殖因子など。
任意の上記の同時に投与される薬剤の適切な投薬量は、現在使用される量であり、薬剤およびHER2抗体の組み合わせ作用(相乗作用)に起因して低下され得る。
上記治療レジメンに加えて、患者は、放射線療法に供され得る。
好ましくは、投与されるHER2抗体は、インタクトな裸の抗体である。しかし、HER2抗体は、細胞傷害剤と結合され得る。好ましくは、結合抗体および/またはその結合抗体が結合する抗原は、細胞によって内在化され、結合する癌細胞を殺傷する際に結合体の治療効力を増加する。好ましい実施形態において、細胞傷害剤は、癌細胞内の核酸を標的とするかまたは妨害する。このような細胞傷害剤の例としては、メイタシノイド(maytansinoids)、カリチアミシン(calicheamicins)、リボヌクレアーゼおよびDNAエンドヌクレアーゼが挙げられる。
(VI.材料の寄託)
以下のハイブリドーマ細胞株は、American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,VA 20110−2209,USA(ATCC)に寄託された:
抗体名称 ATCC番号 寄託日
7C2 ATCC HB−12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB−12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL10463 1990年 5月24日
2C4 ATCC HB−12697 1999年 4月 8日
本発明のさらなる詳細は、以下の非限定的な実施例によって説明される。本明細書中の全ての引用文献の開示は、本明細書中において参考として明確に援用される。
以下のハイブリドーマ細胞株は、American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,VA 20110−2209,USA(ATCC)に寄託された:
抗体名称 ATCC番号 寄託日
7C2 ATCC HB−12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB−12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL10463 1990年 5月24日
2C4 ATCC HB−12697 1999年 4月 8日
本発明のさらなる詳細は、以下の非限定的な実施例によって説明される。本明細書中の全ての引用文献の開示は、本明細書中において参考として明確に援用される。
(実施例1)
本実施例は、National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project(NSABP B−31)およびNorth Central Cancer Treatment Group(NCCTG)Intergroup N9831乳癌臨床試験において処置されたヒト乳癌被験体において得られた結果のジョイントインターム(joint interm)分析に関する。NCCTG研究は、2000年6月にその最初の患者を登録し、現在まで3,406人の患者を登録している;NSABP研究は、2000年3月に登録を始め、現在まで2,085人の患者を登録している。本実施例の合間(interim)分析は、3,300人の患者からの情報に基づいた。これらの試験は、高い危険の手術可能な乳癌に対する補助療法としてのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の効力を評価した。
本実施例は、National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project(NSABP B−31)およびNorth Central Cancer Treatment Group(NCCTG)Intergroup N9831乳癌臨床試験において処置されたヒト乳癌被験体において得られた結果のジョイントインターム(joint interm)分析に関する。NCCTG研究は、2000年6月にその最初の患者を登録し、現在まで3,406人の患者を登録している;NSABP研究は、2000年3月に登録を始め、現在まで2,085人の患者を登録している。本実施例の合間(interim)分析は、3,300人の患者からの情報に基づいた。これらの試験は、高い危険の手術可能な乳癌に対する補助療法としてのトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))の効力を評価した。
(研究設計)
NSABP B−31研究およびNCCTG N9831研究の設計は、図4Aに示される。
NSABP B−31研究およびNCCTG N9831研究の設計は、図4Aに示される。
NSABP B−31試験において、被験体は、アントラサイクリン(60mg/m2)およびシクロホスファミド(600mg/m2)で、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)で処置され、次いで、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))(175mg/m2)、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)(集団 1)またはパクリタキセル(175mg/m2)3週間毎に4サイクルおよびトラスツズマブ(4mg/kg/wk負荷用量(LD)、4週間)、続いて、51週間、2mg/kg/wk維持用量(集団 2)のいずれかを受容した。
NCCTG N9831試験(これは、NSABP B−31試験の修正版である)において、以下の処置プロトコルを使用した:
集団 A:アントラサイクリン(60mg/m2)およびシクロホスファミド(600mg/m2)、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)、続いて、パクリタキセル(80mg/m2/wk)12週間。
集団 A:アントラサイクリン(60mg/m2)およびシクロホスファミド(600mg/m2)、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)、続いて、パクリタキセル(80mg/m2/wk)12週間。
集団 B:アントラサイクリン(60mg/m2)およびシクロホスファミド(600mg/m2)、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)、続いて、パクリタキセル(80mg/m2/wk)12週間、続いて、トラスツズマブ(4mg/kg/wk負荷用量(LD)、4週間および2mg/kg/wk維持用量、51週間)。
集団 C:アントラサイクリン(60mg/m2)およびシクロホスファミド(600mg/m2)、3週間毎に4サイクル(q 3wk×4)、続いて、パクリタキセル(80mg/m2/wk)12週間、およびトラスツズマブ(4mg/kg/wk負荷用量(LD)、4週間および2mg/kg/wk維持用量、51週間)。
2つの研究設計のジョイント分析において使用されるアームは、図4Bに示される。
HERCEPTIN(登録商標)は、静脈内(IV)投与のための滅菌、白色〜淡黄色保存剤を含まない凍結乾燥粉末である。それぞれのHERCEPTIN(登録商標)バイアルの名目内容量は、440mgトラスツズマブ、400mg α,α−トレハロース二水和物、9.9mg L−ヒスチジン−HCl、6.4mg L−ヒスチジン、および1.8mgポリソルベート 20,USPである。20mLの注射のための静菌水(BWFI)(保存剤として1.1%ベンジルアルコールを含む)の再構成は、約6.0のpHで、21mg/mLトラスツズマブを含む多用量溶液を生じる。HERCEPTIN(登録商標)は、4mg/kgの負荷用量、続く、毎週の2mg/kgの維持用量として投与された。
これらの試験に適するために、患者は、侵襲性乳癌、乳腺腫瘤摘出または全体的な***切除のいずれかおよび病理学的に関連するリンパ節を有する腋窩(axilliary)の切開を有することが必要であった。プロトコル(N9831において修正した)は、高い危険の節ネガティブ患者の協力を可能にした。患者は、局所的に進行した疾患または遠位の疾患を有することが可能でなく、正常な血液学的機能、肝臓機能および腎臓機能を有し、以前のアントラサイクリン治療もタキサン治療も受けておらず、有意な感覚神経障害/運動神経障害を有さなかった。患者は、中心的に確証された(N9831)かまたは認証された参照ラボ(B31)によって、FISHによりHER2陽性または免疫組織化学(IHC)により+++であった。
これらの研究における被験体についての患者の特性および腫瘍の特性を図5に示す。ジョイント分析集団は、アジュバント臨床試験に含まれるより典型的な被験体と比較して、再発および死の非常に高い危険の群を示す。特に、被験体は、より若く(中央値年齢=48);より大きな腫瘍を有し(60%が2cmより大きい);より関連したリンパ節を有し(14〜15%が10より多くの関連するリンパ節を有した);そして全てが、HER2陽性(HER2+)であった。処置集団の結果は、現在利用可能な化学療法で非常に悪いことが予期された。
(結果)
これらの試験の最初の終点は、処置の意図の原理に従って分析して、疾患を含まない生存(DFS)であった。すなわち、患者は、割り当てられた治療に基づいて評価された。第2の終点は、全般的な生存(OS)および第1の遠位の再発の時間であった。明確な分析は、710のDFS事象後にスケジュールされた。最初のインターム分析は、355のDFS事象後、次いで、6ヶ月毎の後にスケジュールされた;両方の試験での395の事象の合計を本明細書中に報告する。試験は、等価物がp=0.0005(2p=0.001)で拒絶された場合のみ、停止されるべきであった。
これらの試験の最初の終点は、処置の意図の原理に従って分析して、疾患を含まない生存(DFS)であった。すなわち、患者は、割り当てられた治療に基づいて評価された。第2の終点は、全般的な生存(OS)および第1の遠位の再発の時間であった。明確な分析は、710のDFS事象後にスケジュールされた。最初のインターム分析は、355のDFS事象後、次いで、6ヶ月毎の後にスケジュールされた;両方の試験での395の事象の合計を本明細書中に報告する。試験は、等価物がp=0.0005(2p=0.001)で拒絶された場合のみ、停止されるべきであった。
合わせたB31およびN9831研究についてのDFSを図6に示す。
図7は、全てのデータ(両方の研究から)に対しての、年齢、ホルモンレセプター状態、腫瘍サイズ、および陽性な節の数に基づいて分類された種々の患者群についてのDFSデータを表し、ハザード比として表現される。2つの研究(N9831およびB031、それぞれ)についての個々の結果を、プロットの底部に示す。
図8は、個々に、N9831試験およびB−31試験についてのDFSの結果を示す。
N9831およびB−31の組み合わせた結果についての最初の遠位再発の時間を図9に示す。
図10は、アントラサイクリンおよびシクロホスファミド(AC)、続く、パクリタキセルおよびトラスツズマブ(TH)処置で処置された患者と比較した、アントラサイクリンおよびシクロホスファミド(AC)、続く、パクリタキセル(T)で処置された患者についての、ランダム化試験B31/N9831についての遠位再発の危険を示す。この図は、TH処置を受けた群において、遠位再発の危険の劇的な減少を示す。
同様に、図11に示す生存データは、TH処置群の患者の生存が、T処置群の患者の生存を有意に超えたことを示す。ランダム化から3年で、AC+TH群は、AC+T群の92%に対して、94%であった。差異は、4年においてさらに大きかった:AC+TH群で91% 対 AC+T群で87%。
2つの研究についての効力終点分析を、図12に要約する。
評価可能なコホートにおける心臓事象の累積の発生率を、図13に示し、要約する。
(結論)
節陽性HER2陽性乳癌について、AC化学療法に続くパクリタキセルで同時に与えられたトラスツズマブは、最初の乳癌事象の危険を3年で52%減少させた。
節陽性HER2陽性乳癌について、AC化学療法に続くパクリタキセルで同時に与えられたトラスツズマブは、最初の乳癌事象の危険を3年で52%減少させた。
相対的な危険の減少の利益は、分析される患者の全てのサブセットにおいて存在し、類似の大きさである。
トラスツズマブの添加は、3年で53%、遠位の再発の可能性を減少させ、遠位の転移を発生する危険性を時間にわたって減少するようであった。
2年の中央値フォローアップの結果は、33%の相対的危険の減少という統計的に有意な生存の利点を示す。
Claims (1)
- 本願図面に記載の発明。
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