JP2016527217A5

JP2016527217A5 -

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Publication number: JP2016527217A5
Application number: JP2016525819A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-11
Publication date: 2017-08-24
Anticipated expiration: 2034-07-11

Description

上記から、本発明の特定の実施形態は、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定める以外、限定されない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(I)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔２〕以下の式（Ｉａ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ia)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔３〕以下の式（Ｉｂ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ib)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔４〕以下の式（Ｉｃ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ic)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔５〕以下の式（Ｉｄ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Id)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔６〕以下の式（Ｉｅ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ie)
［式中、
Ｙ ¹ およびＹ ² は、それぞれ独立して、水素、Ｃ _1-3 アルキルまたはＣ _1-3 ハロアルキルであり、
Ｒ ¹ は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ ² −、−ＣＨＲ ³ −または結合であり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1-3 アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ Ｃ（Ｒ ^a ） ₂ −であり、
Ｒ ^a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ _1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ ^a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ ^b はそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔７〕Ｘが、−Ｏ−である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｘが、−ＮＨ−である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｘが、−ＣＨ ₂ −である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕Ｘが、結合である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕Ｙ ¹ がＣ _1-4 アルキルであり、Ｙ ² が水素である、前記〔１〕から〔１０〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕Ｙ ¹ がメチルであり、Ｙ ² が水素である、前記〔１１〕に記載の化合物。
〔１３〕Ｙ ¹ がＣ _1-4 ハロアルキルであり、Ｙ ² が水素である、前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｙ ¹ がＣＦ ₃ であり、Ｙ ² が水素である、前記〔１３〕に記載の化合物。
〔１５〕Ｙ ¹ が水素、メチルまたはＣＦ ₃ であり、Ｙ ² が水素である、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｙ ¹ およびＹ ² が両方とも水素である、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１７〕Ｒ ¹ が１個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１８〕Ｒ ¹ が４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、前記〔１７〕に記載の化合物。
〔１９〕Ｒ ¹ が２個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２０〕Ｒ ¹ が、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、前記〔１９〕に記載の化合物。
〔２１〕Ｒ ¹ が２，４−ジフルオロフェニルである、前記〔２０〕に記載の化合物。
〔２２〕Ｒ ¹ が３個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕Ｒ ¹ が、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである、前記〔２２〕に記載の化合物。
〔２４〕Ｒ ¹ が、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、前記〔２２〕に記載の化合物。
〔２５〕Ｒ ¹ が、２，４，６−トリフルオロフェニルである、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２６〕Ｒ ¹ が、２，４，５−トリフルオロフェニルである、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２７〕Ｒ ^b がそれぞれ、独立して水素である、前記〔１〕から〔２６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２８〕Ｒ ^b がそれぞれ、独立してハロゲンである、前記〔１〕から〔２６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｒ ^b がそれぞれ、フルオロである、前記〔２８〕に記載の化合物。
〔３０〕

である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３１〕

である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３２〕前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
〔３３〕１〜３種の追加の治療剤をさらに含む、前記〔３２〕に記載の医薬組成物。
〔３４〕前記１〜３種の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、前記〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３５〕前記１〜３種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、前記〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３６〕アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤をさらに含む、前記〔３２〕に記載の医薬組成物。
〔３７〕治療有効量の前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトに投与することによる、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法。
〔３８〕感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
〔３９〕医学的治療法において使用するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔４０〕ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置において使用するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。

Claims

以下の式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(I)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
以下の式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ia)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
以下の式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ib)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
以下の式（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ic)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
以下の式（Ｉｄ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Id)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
以下の式（Ｉｅ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

(Ie)
［式中、
Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり、
Ｒ¹は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＨＲ³−または結合であり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、
Ｒ^aはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ^a基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。

（式中、Ｒ^bはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが、−ＮＨ−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが、−ＣＨ₂−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが、結合である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹がＣ_1-4アルキルであり、Ｙ²が水素である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹がメチルであり、Ｙ²が水素である、請求項１１に記載の化合物。
Ｙ¹がＣ_1-4ハロアルキルであり、Ｙ²が水素である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹がＣＦ₃であり、Ｙ²が水素である、請求項１３に記載の化合物。
Ｙ¹が水素、メチルまたはＣＦ₃であり、Ｙ²が水素である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹およびＹ²が両方とも水素である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が１個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ¹が２個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ¹が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ¹が３個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ¹が、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ¹が、２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ¹が、２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^bがそれぞれ、独立して水素である、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^bがそれぞれ、独立してハロゲンである、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^bがそれぞれ、フルオロである、請求項２８に記載の化合物。
である、請求項１に記載の化合物。
である、請求項１に記載の化合物。
請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
１〜３種の追加の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
前記１〜３種の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記１〜３種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
治療有効量の請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬。
ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
医学的治療法において使用するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置において使用するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。