CN111909144A - 喹唑啉类dna-pk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及喹唑啉类DNA‑PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及喹唑啉类DNA-PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的用途。
背景技术
癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。
目前，放疗以及化疗是治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA损伤，其中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)对于癌细胞来讲是最致命的。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高癌细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，癌细胞则会因细胞凋亡或/和有丝***障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制癌细胞增殖。
在人等高等真核生物细胞中，DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase，DNA-PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous endjoining，NHEJ)进行，修复损伤的DNA的作用，保持细胞活性和基因组稳定性。NHEJ修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。NHEJ的核心组成包括Ku70/80亚单位的异质二聚体，和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)，共同组成有活性的DNA-PK酶复合物。
DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；其还包括ATM，ATR，mTOR和4个PI3K异构体。当DNA-PK与DNA断裂结合，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA-PKcs，二者组成DNA-PK全酶并激活DNA-PKcs；活化的DNA-PKcs引导Artemis蛋白(一种内切核酸酶)结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA-连接酶Ⅳ复合物被活化的DNA-PKcs招募，最后由DNA-连接酶Ⅳ定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。XRCC4是与DNA-连接酶IV形成复合体的一种蛋白质，可以增加DNA-连接酶IV的活性。DNA-PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇)和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点出的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。
由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力(癌基因诱导的复制压力)和DNA损伤，并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA-PK的敏感性更高。
目前，开发高效且选择性好的DNA-PK的抑制剂具有重要的临床意义，其可协同增强放疗和化疗药效，有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，减少副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DNA-PK具有良好抑制作用的喹唑啉类化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者对于放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。更进一步的，该类化合物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用用于治疗良性肿瘤或癌症。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
每一X1分别独立的选自-CH2-、-CHR7-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
环A选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1、R2、R3、每一R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基，每一R7取代的位置可以为同一环原子或不同环原子，并且R6和R7不同时为氢；
m、n、q分别独立的选自1、2、3、4或5；
p选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自苯基、5-6元单环杂芳基；
在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元含氮单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含1-2个氮原子的单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(II)所示的结构：
X1选自-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一R4分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R5、R6分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基，每一R7取代的位置可以为同一环原子或不同环原子，并且R6和R7不同时为氢；
m、n、q分别独立的选自1、2或3。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(IIa)所示的结构：
其中，R1、R3分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、丙氧基、异丙氧基、丙硫基、异丙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
m、n分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，X1选自-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
R1选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；
R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基；
m、n分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，X1选自-O-、-NH-或-S-。
在某些实施方案中，X2为N。
在某些实施方案中，Y选自CH、CR4或N；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，m、n分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，R1选自氟、氯、羟基、巯基、氧代基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；
在某些实施方案中，R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或三氟甲硫基；
在某些实施方案中，R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基。
在某些实施方案中，R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(IIb)所示的结构：
其中，R1、R3分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、一氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
每一R7分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羰基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，且至少一个R7不为氢；
m、n、q分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，每一R7分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羰基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，且至少一个R7不为氢。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案，前述通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备药物中的用途，所述药物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用以预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用以预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一个方面，本发明还涉及前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在用于制备使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
进一步，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂在用于制备使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
所述的电离辐射是指患者在接受放疗过程中所接受的各种不同能量的射线的辐射。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗和/或预防良性肿瘤或癌症等疾病，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗和/或预防良性肿瘤或癌症等疾病，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以是减轻或降低本发明化合物在用于治疗受试者疾病时所产生的一种或多种副作用的药物，也可以是增强本发明化合物药效的药物。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如前文所述。
在另一方面，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用以预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物在用于制备使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
在另一方面，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗和/或预防良性肿瘤或癌症等疾病，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与DNAPK过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述与DNAPK过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一方面，本发明还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。
所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“氧代基”是指被取代的位置为碳原子、氮原子或硫原子时，所述的碳原子、氮原子或硫原子可以被氧代形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“R6和R7不同时为氢”是指R6和每一个R7不同时为氢，即R6和每一个R7中至少有一个不为氢，具体的，R6不为氢或者至少一个R7不为氢。
本发明所述的“抗癌剂”是指对肿瘤具有一定治疗作用的药剂，包括但不限于有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等；所述的肿瘤包括良性肿瘤和癌症。
本发明所述的“化疗”是化学药物治疗的简称，主要通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗的目的。
本发明所述的“放疗”是指一种肿瘤治疗方法，即肿瘤放射治疗，主要利用放射线进行肿瘤局部治疗，所述的“放射线”包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
在另一方面，本发明还提供了本发明化合物的制备方法：
制备通式(I)化合物的方法：
其中X、X’独立的选自F，Cl，Br，I；E选自硼酸或硼酸酯；相应X1-X3、R1-R7、A、Y、m、n、p、q的定义如前所述。
中间体1和联硼酸频那醇酯在碱性条件和钯催化剂作用下反应生成中间体2。
中间体2和中间体3在碱性条件、钯催化剂作用以及惰性气体保护的条件下反应生成通式(I)化合物。
以上制备方法中，所有的反应均可在常规溶剂中进行，包括但不限于DMSO、DMF、乙腈、甲醇、四氢呋喃、甲苯、DMF、二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、三氟乙酸、水，反应过程可以采用单一有机溶剂，也可以采用两种或两种以上的混合溶剂。或者，若某一反应物为液体，也可在无其他溶剂的条件下反应。
所述的碱性条件是指含有机碱或无机碱的条件，有机碱包括但不限于吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、N,N-二异丙基乙胺等；优选无机碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。
所述的钯催化剂包括但不限于：Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dppf)Cl2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、Pd2(dba)3、氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。
所述惰性气体包括但不限于氮气、氩气等。
所述的“双联硼”，亦称为“联硼酸频那醇酯”或“双联硼酸频那醇酯”。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱分离，薄层色谱分离，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法："Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry",5th edition(1989),Furniss等人，pub.LongmanScientific&Technical,Essex CM20 2JE,England。
应当理解，化学反应中如果涉及到不需要参与反应的活性基团如-NH2、-OH、-COOH等，可以利用本领域技术人员已知的方法将活性基团先进行保护后再进行下一步反应，保护方法包括但不限于使活性基团形成酯、酰胺、烷基胺、醚等。常见的羧基保护方法包括但不限于与脂肪醇或芳香醇形成酯、与胺或肼形成酰胺或酰肼。常见的氨基保护基包括但限于：(1)烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等；(2)酰基类氨基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基等；(3)烷基类氨基保护基，三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。常见的羟基保护基包括但不限于硅醚保护基、苄醚保护基、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等。上述保护基待反应结束后，可采用本领域技术人员已知的方法进行脱保护，脱保护的条件包括但不限于酸性条件下脱保护、碱性条件下脱保护、氢化脱保护等。
本发明制备方法中所直接采用的原料和/或中间体可以市购也可以自制，本领域技术人员可根据已知的常规的化学反应制备方法得到该中间体，其制备方法也在本发明的保护范围之内。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的DNA-PK抑制作用，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够增强癌细胞对放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对良性肿瘤和癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
AIBN:偶氮二异丁腈；TMSCN:三甲基氰硅烷；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Xantphos:4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；TFA:三氟乙酸；Rt：液相色谱出峰保留时间。
制备例一：(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
1.1-溴-5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯的制备
1-溴-4-氯-2-氟-5-甲基苯(20.0g,89.5mmol),NBS(15.9g,89.5mmol)，AIBN(1.47g,9.0mmol)溶于CCl4(400mL)，80℃反应3h。浓缩溶剂硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得标题化合物(24.5g，收率91.4％)。
2.2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)乙腈的制备
1-溴-5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(24.5g,87.7mmol)，K2CO3(13.5g,98.0mmol)溶于乙腈(150mL)，加入TMSCN(12.2g,122.5mmol)，加毕，80℃反应24h。加2N NaOH水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)的标题化合物(11.8g，收率58.2％)。
3.2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙腈的制备
KOH(2.3g,40.2mmol)，溶于DMF(15mL)，20℃搅拌30min，将2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)乙腈(5.0g,20.1mmol)溶于DMF(5mL)加入到反应体系中，20℃搅拌30min，加入3-氯-6-甲氧基哒嗪(1.8g,12.6mmol)，加毕50℃反应2h。降至20℃，倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，C18柱纯化(乙腈＝0-80％)得标题化合物(930mg，收率21.0％)。
4.(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲酮的制备
将2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙腈(930mg,2.6mmol)溶于乙腈(30mL)，加入KOt-Bu(394.0mg,2.6mmol)，20℃搅拌20min，降至0℃，滴加H2O2(0.6mL,5.7mmol)，加毕，0℃搅拌30min，升至20℃反应2h。加水稀释乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(510mg，收率56.6％)。
5.(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲酮(400mg,1.16mmol)溶于甲醇(15mL)，分批次加入NaBH4(194.4mg,5.12mmol)，加毕，25℃反应2h。加饱和NH4Cl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得标题化合物(300mg，收率74.6％)。
制备例二：(R)-4-(4-氯喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉的制备
1.7-溴-4-氯喹唑啉的制备
将7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(10.0g,44.0mmol)溶于POCl3(50mL)，加入DIEA(2.8g,22.0mmol)，加毕，115℃反应3h。浓缩溶剂得标题化合物(10.0g)，粗品直接用于下一步。
2.7-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉的制备
NaH(60％)(993.6mg,24.8mmol)溶于甲苯(100mL)，加入对甲氧基苄醇(2.9g,20.7mmol)，加毕，20℃搅拌1h。分批次加入7-溴-4-氯喹唑啉(5.0g,粗品)，加毕20℃反应12h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得标题化合物(6.0g，两步收率77.9％)。
3.(R)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉的制备
将(7-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉(500mg,1.45mmol)，(R)-3-甲基吗啉(176.3mg,1.74mmol)，Pd2(dba)3(137.4mg,0.15mmol)，XantPhos(173.6mg,0.3mmol)，t-BuONa(278.7mg,2.9mmol)溶于甲苯(25mL)，N2保护下80℃反应12h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(320mg，收率60.4％)。
4.(R)-7-(3-甲基吗啉代)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将(R)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉(320mg,0.88mmol)溶于TFA(10mL)，20℃反应12h。浓缩溶剂，C18柱纯化(乙腈＝0％-60％)得标题化合物(120mg，收率56.1％)。
5.(R)-4-(4-氯喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉的制备
将(R)-7-(3-甲基吗啉代)喹唑啉-4(3H)-酮(120mg,0.45mmol)溶于POCl3(10mL)，加入DIEA(31.6mg,0.24mmol)，加毕115℃反应3h，浓缩溶剂，大板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(100mg，收率77.6％)。
制备例三：4-(4-氯-8-氟喹唑啉-7-基)吗啉的制备
1.7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(5g,21.36mmol)溶于甲酰胺(20mL)中，N2保护下160℃反应4小时，反应完毕，加入冰水(100mL)，过滤得到化合物(4.81g，产率:93.0％)。
2.7-溴-4-氯-8-氟喹唑啉的制备
将7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(3g,12.39mmol)溶于POCl3(25mL)中，20℃下加入DIEA(0.8g,6.2mmol)，加热至120℃反应6小时，反应完毕冷却至室温，加水100mL，乙酸乙酯(3*150mL)萃取，浓缩得到粗品化合物(3.8g)。
3.7-溴-8-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉的制备
将对甲氧基苄醇(1.71g,12.39mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入NaH(60％，0.59g,14.87mmol),20℃反应1小时，将反应液滴加入7-溴-4-氯-8-氟喹唑啉(3.8g粗品)的甲苯溶液(20mL)中，继续搅拌2小时。加水(50mL)，EA(3*150mL)萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标产物(1.89g，两步产率42.2％)。
4.4-(8-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)吗啉的制备
将氮气氛围下，将7-溴-8-氟-4–((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉(200mg,0.55mmol),吗啉(57.4mg,0.66mmol),Pd2(dba)3(50.38mg,0.055mmol),Xantphos(57.0mg,0.11mmol)，叔丁醇钠(105.6mg,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃反应6小时，加水(10mL)，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得目标产物(181mg，产率88.8％)。
5.8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将4-(8-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)吗啉(100mg,0.27mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，20℃下搅拌6小时，蒸干，中压制备(乙腈:水＝90:10)得产物(41mg，产率60.7％)。
6.4-(4-氯-8-氟喹唑啉-7-基)吗啉的制备
将8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4(3H)-酮(40mg,0.16mmol)溶于POCl3(5mL)中，20℃下加入DIEA(10.3mg,0.08mmol)，加热至120℃反应6小时，反应完毕冷却至室温，蒸干溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(22mg，产率51.3％)。
制备例四：4-(4-氯喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备
1.4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备
将(7-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉(300mg,0.87mmol)，吗啉-3-酮(105.8mg,1.05mmol)，Pd2(dba)3(79.7mg,87.0μmol)，XantPhos(100.7mg,0.17mmol)，Cs2CO3(595.5mg,1.74mmol)溶于甲苯(10mL)，N2保护下80℃反应3h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，C18柱纯化(乙腈＝0-80％)得标题化合物(100mg，收率31.4％)。
2.4-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备
将4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮(210mg,0.6mmol)溶于TFA(10mL)，20℃反应2h。浓缩溶剂，C18柱纯化(乙腈＝0％-50％)得标题化合物(130mg，收率95.7％)。
3.4-(4-氯喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备
将4-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮(140mg,0.57mmol)溶于POCl3(10mL)，加入DIEA(39.6mg,0.29mmol)，加毕115℃反应3h，浓缩溶剂，大板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得标题化合物(80mg，收率53.3％)。
实施例1 4-(4-(4-氯-2-氟-5-(羟基(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)苯基)喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备(化合物1)
1.(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(100mg,0.29mmol)，双联硼(88.1mg,0.35mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(6.1mg,8.7μmol)，KOAc(85.3mg,0.87mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)加毕，N2保护下130℃反应3h。直接用于下一步。
2.4-(4-(4-氯-2-氟-5-(羟基(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)苯基)喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮的制备
氮气氛围下，将(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(粗品，0.29mmol)，4-(4-氯喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮(76.3mg,0.29mmol),Pd(PPh3)2Cl2(6.1mg,8.7μmol)，Na2CO3(92.2mg,0.87mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入水(0.5mL)，加毕130℃反应2h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩大板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1),再经高压制备(乙腈＝0-60％)得标题化合物(17.6mg，两步收率12.3％)。
分子式:C24H19ClFN5O4分子量:495.1LC-MS(M/e):496.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.37(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝2.4Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(s,1H),4.43(s,2H),4.13-4.15(m,5H),3.98-4.01(m,2H)
实施例2(2-氯-4-氟-5-(8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备(化合物2)
1.(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
氮气氛围下将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(41.5mg,0.12mmol)，联硼酸频那醇酯(36.5mg,0.14mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(2.5mg,3.6μmol)，乙酸钾(35.3mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，130℃下反应6小时，直接用于下一步反应。
2.(2-氯-4-氟-5-(8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
氮气氛围下，将4-(4-氯-8-氟喹唑啉-7-基)吗啉(22mg,0.08mmol),Pd(PPh3)2Cl2(1.75mg,2.5μmol),碳酸钠(25.4mg,0.24mmol)溶于上一步反应瓶中，再加入水(0.5mL)，130℃下反应2小时，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(3.6mg，产率8.7％)。
分子式:C24H20ClF2N5O3分子量:499.9LC-MS(M/e):500.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.07(s,3H),3.89-3.88(m,4H),3.50-3.49(m,4H).
实施例2-1(S)-(2-氯-4-氟-5-(8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(化合物2-1)和(R)-(2-氯-4-氟-5-(8-氟-7-吗啉代喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(化合物2-2)的制备
拆分方法：高效液相色谱
拆分条件：
| 色谱柱型号 | CHIRALPAK IA(IA00CD-RF007) |
| 色谱柱规格 | 0.46cm I.D.×15cm L |
| 进样量 | 5.0μl |
| 流动相 | MeOH |
| 流速 | 1.0ml/min |
| 波长 | UV 214nm |
| 柱温 | 35℃ |
| HPLC设备 | Aglient 1200 |
拆分结果：
实施例3(2-氯-4-氟-5-(7-((S)-3-甲基吗啉基)喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备(化合物4)
1.(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
氮气环境下将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(100mg,0.29mmol)，联硼酸频那醇酯(88.1mg,0.35mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(6.1mg,8.7μmol)，乙酸钾(85.3mg,0.87mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，130℃下反应6小时，直接用于下一步反应。
2.(2-氯-4-氟-5-(7-((S)-3-甲基吗啉基)喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
氮气氛围下，将(S)-4-(4-氯喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉(76.3mg,0.29mmol),Pd(PPh3)2Cl2(6.1mg,8.7μmol),碳酸钠(92.2mg,0.87mmol)溶于上一步反应瓶中，再加入水(0.5mL)，130℃下反应2小时，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(5.3mg，产率为3.7％)。
分子式:C25H23ClFN5O3分子量:495.9LC-MS(M/e):496.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.120(s,1H),7.738-7.720(d,J＝7.2Hz,1H),7.587-7.556(m,1H),7.386-7.329(m,2H),7.259-7.220(m,1H),7.168-7.162(d,J＝2.4Hz,1H),6.978-6.955(d,J＝9.2Hz,1H),6.414-6.404(s,1H),4.125-4.103(s,3H),4.095-4.069(m,2H),3.853-3.849(s,2H),3.711-3.703(m,1H),3.472-3.470(m,1H),3.347(m,1H),1.281-1.264(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4(2-氯-4-氟-5-(7-((R)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备(化合物3)
1.(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(50mg,0.14mmol)，双联硼(44.0mg,0.0.17mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(3.0mg,4.3μmol)，KOAc(42.3mg,0.43mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加毕，N2保护下130℃反应3h。直接用于下一步。
2.(2-氯-4-氟-5-(7-((R)-3-甲基吗啉代)喹唑啉-4-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
氮气氛围下，(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(粗品，0.14mmol)，(R)-4-(4-氯喹唑啉-7-基)-3-甲基吗啉(36.8mg,0.14mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(3.01mg,4.3μmol)，Na2CO3(45.6mg,0.43mmol)，溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入水(0.5mL)，加毕130℃反应3h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩大板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得标题化合物(19.6mg，两步收率27.4％)。
分子式:C25H23ClFN5O3分子量:495.1LC-MS(M/e):496.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.17(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz 1H),7.61-7.64(m,1H),7.31-7.44(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.01-7.03(m,1H),6.46(s,1H),4.18(s,3H),4.12-4.15(m,2H),3.90(s,2H),3.75-3.76(m,1H),3.52-3.55(m,1H),3.40-3.41(m,2H),1.28-1.35(m,3H).
实施例5(2-氯-5-(7-(2,2-二氟吗啉代)喹唑啉-4-基)-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备(化合物5)
1、7-(2,2-二氟吗啉代)喹唑啉-4-醇的制备
将2,2-二氟-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-7-基)吗啉(250mg,0.65mmol)溶于二氯乙烷(9mL)，加入TFA(148mg,1.3mmol)，于30℃反应1.5h，反应完毕，旋干，经正相制备分离(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得粗品(280mg)。
2、4-(4-氯喹唑啉-7-基)-2,2-二氟吗啉的制备
将7-(2,2-二氟吗啉代)喹唑啉-4-醇(230mg粗品)，溶于POCl3(20mL)，滴加DIEA(0.2mL)，加毕，于110℃反应18h。反应完毕，旋干，经反相C18制备色谱分离(水：乙腈＝3:1～1:1)得产品(64mg，两步产率42.3％)。
3、(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
将(5-溴-2-氯-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(150mg,0.44mmol)，联硼酸频那醇酯(222mg,0.88mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(12mg,0.018mmol)，乙酸钾(129mg,1.3mmol)，溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，于90℃下反应5h。反应完毕，直接用于下一步。
4、(2-氯-5-(7-(2,2-二氟吗啉代)喹唑啉-4-基)-4-氟苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇的制备
将4-(4-氯喹唑啉-7-基)-2,2-二氟吗啉(55mg,0.19mmol)，(2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(上步粗品)，Pd(PPh3)2Cl2(12mg,0.018mmol)，Na2CO3(140mg,1.3mmol)，溶于1,4-二氧六环(5mL)，加水(1mL)，N2保护下，于90℃反应10h，反应完毕，旋干，经高压制备色谱分离(乙腈/水＝50％～70％)得纯品(4mg，粗品12mg)。
分子式:C24H19ClF3N5O3分子量:517.9LC-MS(M/e):518.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),7.77-7.79(d,1H,J＝8.0Hz),7.65-7.70(m,1H),7.34-7.47(m,2H),7.24(s,1H),6.97-6.99(d,1H,J＝8.0Hz),6.42(s,1H),5.20(s,1H),4.28-4.31(t,2H),4.13(s,3H),3.75-3.79(t,2H),3.60(s,2H)。
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学活性
缩写
EDTA：乙二胺四乙酸
DMSO：二甲基亚砜
Tris：三羟甲基氨基甲烷
Brij-35：月桂醇聚氧乙烯醚
DTT：二硫苏糖醇
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：
实验方法：
1.配制1倍的激酶缓冲液
1)1倍激酶缓冲液
40mM Tris,pH 7.5
0.0055％Brij-35
20mM MgCl2
0.05mM DTT
2.化合物配制
1)化合物的检测起始浓度为1μM，配置成100倍浓度，即100μM。取2μl 10mM化合物，加入198μl 100％DMSO，配制成100μM化合物溶液。在96孔板上第二个孔中加入100μl的100倍的化合物，其他孔加入60μl的100％DMSO。从第二孔中取30μl化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀释，共稀释10个浓度。
2)转移100μl 100％DMSO和阳性对照wortmannin的最高浓度(400nM)分别到两个空的孔中作为Max孔和Min孔。
3)使用Echo转移50nl化合物到384孔板中。
3.配制2x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍DNA-PK激酶溶液。
2)转移2.5μl 2倍酶溶液到384孔板反应孔中。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍底物溶液。
2)转移2.5μl 2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应和终止
1)将384孔板盖上盖子，于28℃下孵育3小时。
2)转移5μl ADP-Glo reagent，于28℃下孵育2小时。
6.反应结果的检测
1)转移10μl激酶检测试剂到384孔板反应孔中终止反应。
2)室温下静止30分钟。
7.数据读取
在Envision读取样品数值。
8.抑制率计算
1)从Envision上复制数据。
2)把其转化成抑制率数据。
抑制百分数＝(max-conversion)/(max-min)*100.其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率，conversion是指测试化合物各浓度下的转化率。
3)将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合。
实验结果：
表1本发明化合物体外酶学活性数据
实验结论：
结果表明，本发明化合物对DNA-PK激酶活性有较好的抑制作用。
Claims (14)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
每一X1分别独立的选自-CH2-、-CHR7-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
环A选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1、R2、R3、每一R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基，每一R7取代的位置可以为同一环原子或不同环原子，并且R6和R7不同时为氢；
m、n、q分别独立的选自1、2、3、4或5；
p选自1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
环A选自苯基、5-6元单环杂芳基；
优选的，环A选自苯基或5-6元含氮单环杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(II)所示的结构：
X1选自-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一R4分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R5、R6分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基，每一R7取代的位置可以为同一环原子或不同环原子，并且R6和R7不同时为氢；
m、n、q分别独立的选自1、2或3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(IIa)所示的结构：
其中，R1、R3分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、丙氧基、异丙氧基、丙硫基、异丙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
m、n分别独立的选自1或2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
X1选自-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
X2、X3分别独立的选自CH或N；
Y选自CH、CR4或N；
R1选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；
R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基；
m、n分别独立的选自1或2。
7.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有如下通式(IIb)所示的结构：
其中，R1、R3分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氧代基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、丙氧基、丙硫基、异丙氧基、异丙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲硫基；
每一R4分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、羟基、氨基、硝基或氰基；
每一R7分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羰基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，且至少一个R7不为氢；
m、n、q分别独立的选自1或2。
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，选自如下化合物：
9.含有权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
10.含有权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
11.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体、权利要求9所述的药物制剂、或权利要求10所述的药物组合物在用于制备与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用以预防和/或治疗良性肿瘤或癌症的药物中的用途，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
12.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体、权利要求9所述的药物制剂、或权利要求10所述的药物组合物在用于制备使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。
13.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体、权利要求9所述的药物制剂、或权利要求10所述的药物组合物在用于制备治疗和/或预防良性肿瘤或癌症的药物中的用途，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
14.一种试剂盒，其由如下部分构成：
(a)有效量的一种或多种权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
和(b)有效量的一种或多种其他抗癌剂。
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