JP7313492B2 - Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
ＣＮ２０１９１０５６８７３８．０、出願日２０１９－０６－２７。
ＣＮ２０２０１００７６１８３．０、出願日２０２０－０１－２３。

ＣＮ２０２０１０２０９３７２．０、出願日２０２０－０３－２３。
［技術分野］
本発明は、一連のＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害剤、それらの使用及び合成方法に関し、具体的には又はＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害剤に関連する薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物、それらの異性体又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

［背景技術］
ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）は、深刻なＤＮＡ損傷として、遺伝物質の欠失、遺伝子組み換えを引き起こし、がん又は細胞死を引き起こす可能性がある。遺伝子の安定性と細胞活性を維持するために、生物は損傷検出、シグナル伝達及び損傷修復のためのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）メカニズムを進化させてきた。ＤＮＡ二本鎖切断修復は、主に二つを含む：相同組み換え（ＨＲ）修復と非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復。ＭＲＮなどのＤＤＲ初期損傷因子は、損傷部位を検出して認識し、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーメンバー（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ）を動員し、Ｈ２ＡＸをリン酸化してγＨ２ＡＸの形成を促進し、関連するシグナルタンパク質（５３ＢＰ１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＢＲＣＡ１、ＮＢＳ１など）を動員して損傷シグナルを伝達し、細胞を細胞周期停止状態にし、関連する修復タンパク質を動員し、損傷したＤＮＡを修復する。

ＤＮＡ損傷修復の重要なメンバーとして、ＤＮＡ－ＰＫは主に非相同末端での二本鎖切断を標的とし、ＫＵ７０、ＫＵ８０、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ、ＣＲＣＣ４、リガーゼＩＶとＡｒｔｅｍｉｓの６つのコアな因子で構成される。ＤＮＡ二本鎖損傷を修復する場合、ＫＵ分子は、事前に形成されたチャネルを介して二本鎖損傷に特異的に結合し、それぞれＤＮＡ鎖の末端を認識して結合し、続いてＡＴＰ依存でＤＮＡ鎖に沿って両端に一定距離スライドし、ＫＵ－ＤＮＡ複合体を形成し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓを損傷部位に吸引し、それと結合してキナーゼの活性を活性化し、更に修復及び損傷シグナル伝達に関与する一連のタンパク質をリン酸化し、修復を完了する。

現在、放射線療法と化学療法（トポイソメラーゼＩＩ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エトポシド）などの方式によってＤＮＡ損傷を誘発することは、腫瘍の成長を制御するための主な方法の一つである。しかし、研究によると、放射性化学療法後の腫瘍組織におけるＤＮＡ－ＰＫの高発現と、放射性化学療法によって損傷した腫瘍細胞の継続的な修復が、放射性化学療法に対する抵抗性の主な原因の一つになっている。

本発明は、放射性化学療法薬との併用によりＤＮＡ－ＰＫ活性を阻害し、それにより腫瘍ＤＮＡ修復を大幅に減少させ、細胞をアポトーシスプログラムに入れるように誘導することができるＤＮＡ－ＰＫの小分子阻害剤を発見することを目的とする。放射性化学療法に対する抵抗性の問題を大幅に克服し、小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がんなどの腫瘍に対する抑制効果を高めることができる。この種類の化合物は、優れた活性を持ち、優れた効果と機能を示し、幅広い使用の見通しを有する。

特許ＷＯ２０１８１７８１３３は、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害剤に属する抗腫瘍小分子化合物の化合物Ｍ３８１４を開示しており、その構造式は以下のとおりである：

［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
ＴはＣＨ、ＣＲ_３又はＮであり、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ_４であり、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ_２であり、
Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲａで置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ｂで置換され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２であり、
ここで、ＴがＣＨであり、Ｒ_２がＦである場合、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又はＮＨ_２である。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃｌ又
はＦであり、その他の変数は本発明によって定義される。
本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基又はＣ_１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－３アルキル基及びＣ_１－３アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲａで置換され、その他の変数は、本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３であり、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、任意選択的に１、２又は３個のＲａで置換され、その他の変数は、本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３であり、その他の変数は、本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基又はＣ_１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－３アルキル基及びＣ_１－３アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ｂで置換され、その他の変数は、本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３である。
本発明のいくつかの態様において、上記Ｔは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（ＮＨ_２）、Ｃ（ＯＣＨ_３）又はＣ（ＣＨＦ_２）であり、その他の変数は本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５は、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ_３）又はＣ（ＣＨ_３）であり、その他の変数は本発明によって定義される。
本発明のいくつかの態様において、上記構造の断片

は

であり、その他の変数は本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記構造の断片

は

であり、その他の変数は本発明によって定義される。

本発明のいくつかの態様において、上記構造の断片

は

であり、その他の変数は本発明によって定義される。

本発明の更にいくつかの態様では、上記変数の任意の組み合わせによって構成される。
本発明のいくつかの態様において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：

ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、本発明によって定義される。
本発明はまた、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは以下から選択される：

本発明のいくつかの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：

本発明はまた、有効成分としての治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＤＮＡ－ＰＫに関連する疾患を治療する薬物の製造における上記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明のいくつかの態様において、上記及びＤＮＡ－ＰＫ関連薬物は、腫瘍を治療するための薬物である。
技術的効果
本発明の化合物は、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼ活性について試験されており、データは、いくつかの化合物の活性が現在の臨床化合物Ｍ３８１４よりも優れているか又は等しいことを示している。ＰＫの結果は、本発明のいくつかの化合物の薬物動態特性がＭ３８１４よりも優れており、経口投与用に開発することができる非常に優れた分子であることを示している。ＮＣＩ－Ｈ６９小細胞肺がん移植腫瘍モデルでは、化学療法薬エトポシド（１０ｍｐｋ）との併用による相乗効果が明らかであり、Ｍ３８１４と比較して、かなりの抗腫瘍効果を示し、安全性がより高い。ＦａＤｕ頭頸部がん移植腫瘍モデルでは、放射線療法との併用により、腫瘍を完全に消失させることができ、後期薬剤を中止した後のリバウンドはなく、本発明の化合物は、様々な腫瘍阻害剤になる可能性がある。

定義及び説明
特に説明がない限り、本明細書で使用する以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図する。一つの特定の用語又はフレーズは、特に定義されていない場合、不確定又は不明と見なすべきではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書において商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を意味する。

ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関して、それらは、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応又はその他の問題又は合併症がなく、適切な利益／リスク比に適合する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的無毒な酸又はアルカリで調製される。本発明の化合物に比較的酸性の機能団が含まれている場合、アルカリ付加塩は、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で十分な量のアルカリをこれらの化合物と接触させることによって調製することができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩などの塩を含む。本発明の化合物が比較的アルカリ性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で化合物を十分な量の酸と接触させることによって調製することができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、例えば塩酸、臭素水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、硫酸水素、ヨウ素酸、亜リン酸等を含む無機酸塩と。酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメチルスルホン酸等の類似の酸を含む有機酸塩とを含む。アミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸等の有機酸の塩を更に含む。本発明のいくつか特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含み、それによって任意のアルカリ又は酸付加塩に変換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸根又はアルカリ基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩の調製方法は以下のとおりである：水又は有機溶媒又は両者の混合物中で、遊離酸又はアルカリ形態のこれらの化合物を介して化学量論的に適切なアルカリ又は酸と反応して調製する。

本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在し得る。本発明で想定される全ての化合物は、シスとトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物などの混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在し得る。全てのこれらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

特に説明がない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係を有する立体異性体を意味する。
特に説明がない限り、「順反異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環状炭素原子の単結合が自由に回転できないことに起因する。

特に説明がない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ以上のキラル中心を有し、且つ分子間が非鏡像関係の立体異性体を指す。
特に説明がない限り、「（＋）」は右旋、「（－）」は左旋、「（±）」はラセミを意味する。

特に説明がない限り、くさび形の実線結合（

）とくさび形の破線結合（

）で立体中心の絶対配置を表し、直線の実線結合（

）と直線の破線結合（

）で立体中心の相対配置を表し、波線（

）でくさび形の実線結合（

）又はくさび形の破線結合（

）を表し、又は波線（

）で直線の実線結合（

）と直線の破線結合（

）を表す。

特に説明がない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合などの二重結合構造があり、且つ二重結合上の各原子に二つの異なる置換基が接続されている場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされ）、該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（

）で接続されている場合、それは該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は二つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記式（Ａ）は、該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一異性体の形態で存在するか、又は式（Ａ－１）及び式（Ａ－２）の二種類の異性体混合物の形態で存在することを示す。下記式（Ｂ）は、該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一異性体の形態で存在するか、又は式（Ｂ－１）及び式（Ｂ－２）の二種類の異性体混合物の形態で存在することを示す。下記式（Ｃ）は、該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一異性体の形態で存在するか、又は式（Ｃ－１）及び式（Ｃ－２）の二種類の異性体混合物の形態で存在することを示す。

特に説明がない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、室温において、異なる官能基異性体が動的に平衡し、急速に相互変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン転移互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒとも呼ばれる））は、ケトン－アルケノール異性化及びイミド－アルケニルアミン異性化のようなプロトン転移による相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。ここで、ケトン－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジケトンと４－ヒドロキシペン－３－エン－２－オンの二つの互変異性
体との間の互変である。

特に説明がない限り、「一種の異性体に富む」、「異性体に富む」、「一種の鏡像体に富む」又は「鏡像体に富む」という用語は、一種の異性体又は鏡像体の含有量が１００％未満であり、且つ該異性体又は鏡像体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

特に説明がない限り、「異性体過剰」又は「鏡像体過剰」という用語は、二つの異性体又は二つの鏡像体の相対パーセンテージの差を意味する。例えば、一種の異性体又は鏡像体の含有量が９０％であり、もう一つの異性体又は鏡像体の含有量が１０％であると、異性体又は鏡像体過剰（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像体を得るためには、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ純粋な所望のエナンチオマーを提供するために補助基を開裂させる非対称合成又はキラル助剤の誘導作用によって調製することができる。 又は、分子中にアルカリ性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれている場合、適当な光学活性の酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、その後、本分野で周知の従来方法によりジアステレオマーを分解し、続いて純粋な鏡像体を回収する。また、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、通常、キラル固定相を用い、任意選択的に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーを用いて行われる。

本発明の化合物は、該化合物を構成する一つ以上の原子上に不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識できる。別の例として、水素の代わりに重水素を使用して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成される結合は通常の水素と炭素によって形成される結合よりも堅固であり、未重水素化薬物に比べて重水素化薬物は毒性と副作用の低下、薬物安定性の増加、治療効果の増強、薬物生物半減期の延長などの利点がある。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

「任意選択」又は「任意選択的に」という用語は、後に記載されるイベント又は状況が、必ずしも発生しなくてもよいことを意味し、該説明は、前記イベント又は状況が発生した場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合を含む。

「置換される」という用語は、特定の原子上のいずれか一つ以上の水素原子が置換基で置換されることを意味し、特定の原子の原子価状態が正常であり、且つ置換後の化合物が安定的である限り、重水素及び水素の変異体を含むことができる。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択的に置換される」という用語、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類及び数は化学的に実現可能である上で任意であってもよい。

任意の変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造において一回以上存在する場合、それぞれの場合での定義は独立している。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換されている場合、前記基は任意選択的に多くとも二個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合のＲには独立した選択肢がある。また、置換基及び／又はその変異体の組み
合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する場合に限って許容される。

１つの結合基の数が０である場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、該結合基が単結合であることを示す。
変数の一つが単結合から選択されると、その結合を示す二つの基が直接結合され、例えばＡ－Ｌ－Ｚ中のＬが単結合を示す場合、該構造が実際にＡ－Ｚであることを示す。

一つの置換基が空席である場合、該置換基が存在しないことを示し、例えばＡ－Ｘ中のＸが空席である場合、該構造が実際にＡであることを示す。列挙された置換基において、置換された基にどの原子を介して結合されているかが示されていない場合、この置換基は、その任意の原子を介して結合することができ、例えば、ピリジン基は置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して置換された基団に結合することができる。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合方式を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合方式の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

特に明記しない限り、「Ｃ_１－６アルキル基」という用語は、直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ_１－６アルキル基は、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基などを含む。これは、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）、又は多価（例えばメチレン基）であってもよい。Ｃ_１－６アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、「Ｃ_１－３アルキル基」という用語は、直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ_１－３アルキル基は、Ｃ_１－２及びＣ_２－３アルキル基などを含む。これは、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）、又は多価（例えばメチレン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、「Ｃ_１－６アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合された１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルコキシ基は、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシ基などを含む。Ｃ_１－６アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基（ｎ－プロピオキシ基及びイソプロピオキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、ペンタキシ基（ｎ－オキシペンチル基、イソペンチルオキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキサキシ基などを含むが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ基」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシ基などを含む。Ｃ_１－３アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、それらに限定されない。

特に明記しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれかの具体的な状況を含み、例えばＣ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲を含み、例えばＣ_１－１２は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２などを含む。同様に、ｎ～ｎ＋ｍ元は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であり、例えば、３～１２元環は、３元環、４元環、５元環、６元環、７元環、８元環、９元環、１０元環、１１元環、及び１２元環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲を含み、例えば、３～１２元環は、３～６元環、３～９元環、５～６元環、５～７元環、６～７元環、６～８元環、及び６～１０元環などを含む。

「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親核置換反応）によって別の官能基又は原子によって置換され得る官能基又は原子を意味する。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート基。塩素、臭素、及びヨウ素。メシラート、トシラート、パラブロモベンゼンスルホン酸エステル、パラトルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基。アセトキシル基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基などを含む。

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素部位での副反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なアミノ保護基は以下を含むが、それらに限定されない：ホルミル基。アシル基、例えばアルカノイル基（アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基など）。アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）。アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）。アリールメチル基、例えばベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ビス－（４’－メトキシフェニル基）メチル基。シリル基。例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）など。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基は以下を含むが、それらに限定されない：メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基などのアルキル基。アルカノイル基（例えばアセチル基）などのアシル基。ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）などのアリールメチル基。トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基。

本発明の化合物は、当業者によく知られている種々の合成方法によって調製することができ、以下に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者によく知られている同等の代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、当業者によく知られている従来の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関与する場合、該絶対配置は当業者の従来の技術手段によって確証することができる。例えば単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、育成した単結晶に対してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源がＣｕＫα放射であり、走査方式は以下のとおりである：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析すれば、絶対配置を確証できる。

本発明で使用される溶媒は市販されている。本発明は以下の略号を使用する：ａｑは水を表す。ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートを表す。ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは当量、等量を表す。ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭはジクロロメタンを表す。ＰＥは石油エーテルを表す。ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表す。ＤＭＦはＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨはエタノールを表す。ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表す。ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。ＨＯＡｃは酢酸を表す。 ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は室温を表す。Ｏ／Ｎは一晩を表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを表す。ＣＳ_２は二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩはＮ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表す。ｎ－Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表す。ｍｐは融点を表す。ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表す。ＰＯは経口投与を表す。ＱＤは一日一回の投与を表す。ＩＰは腹腔内注射を表す。ＢＩＤは一日二回の投与を表す。Ｇｙは放射線治療線量の単位がグレイであることを表す。
化合物は本分野の従来の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。

以下、実施形態によって本発明を詳細に説明するが、本発明のいかなる不利な制限も意味しない。本明細書では、本発明について詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態を種々の変更及び改善することが明らかになる。

実施例１＆２

ステップ１
化合物１ａ（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をオキシ塩化リン（１８．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１１．２ｍＬ、５．４２ｅｑ）に添加し、混合物を乾燥条件下、１１０℃で２時間撹拌し、反応終了後、混合物を飽和炭酸カリウム溶液（３００ｍＬ）にゆっくり滴下して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、化合物１ｂを得た。

ステップ２
ｐ－メトキシベンジルアルコール（５．７０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、２ｅｑ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、６０％純度、２ｅｑ）を徐々に添加し、該温度で０．５時間反応を続けた。続いて化合物１ｂ（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、混合物を８０℃で４．５時間撹拌し、反応終了後、水（２５０ｍＬ）を添加して希釈し濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、化合物１ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３４４、３４６実測値３４４、３４６。
ステップ３
化合物１ｃ（６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、モルホリン（７．５９ｇ、８７．２ｍｍｏｌ、７．６７ｍＬ、５ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トリ（ベンジルアセトン）ジパラジウム（７９８ｍｇ、８７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、（±）－２、２－ビス（ジフェニルホスホニル）－１１－ナフタレン（５４２ｍｇ、８７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をトルエン（６０ｍｌ）に添加し、混合物を窒素保護下、１００℃で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、カラムクロマ
トグラフィーにより化合物１ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物１ｄ（５．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃で２０分間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮した後、石油エーテル：酢酸エチル２０：１、スラリーにし、濾過し、乾燥して化合物１ｅを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２３１実測値２３１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．４２（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５
化合物１ｅ（６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をオキシ塩化リン（４５．５ｇ、２９７ｍｍｏｌ、２７．６ｍＬ、１７．０ｅｑ）に添加し、混合物を乾燥条件下、１１０℃で１時間撹拌し、反応終了後、減圧下でオキシ塩化リンの大部分を濃縮し、残りの混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２００ｍＬ）にゆっくり滴下して希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を無水ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル２０：１、スラリーにし、化合物１ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９、２５１実測値２４９、２５１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，４Ｈ）。

ステップ６
化合物ｃ（２．６０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ビスピナコラートジボロン（３．１９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を無水ジオキサン（２０．０ｍＬ）に添加し、続いて酢酸カリウム（２．０５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６７ｍｇ，５２３μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、窒素保護下、１３０℃で０．５時間撹拌した後、化合物１ｆ（１．５６ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（３８３ｍｇ，５２３μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２．２２ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）と水（４．００ｍＬ）を添加し、窒素保護下、９０℃で２時間反応させ、反応終了後、減圧下でジオキサンの大部分を濃縮し、水を添加して希釈した後に酢酸エチルで（５０．０ｍＬ＊３）抽出し、併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物１ｈを精製した。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３８２、３８４実測値３８２、３８４。

ステップ７
化合物１ｈ（１．８ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化カリウム（６８８ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）と３，６－ジクロロピリダジン（６３２ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）を添加し、４０℃で１時間反応させ、反応終了後、水（３０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチルで（５０．０ｍＬ＊３）抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物１ｉを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４９４、４９５、４９６実測値４９４、４９５、４９６。
ステップ８
化合物１ｉ（１．８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトニトリル（１５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６８８ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）と３０％過酸化水素水溶液（２．００ｍＬ）を添加し、２０℃で２０分間反応させ、反応終了後、０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加してクエンチした後、水（５０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチルで（５０．０ｍＬ＊３）抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物１ｊを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３、４８４、４８５実測値４８３、４８４、４８５。
ステップ９
化合物１ｊ（１．７５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加し、４０℃で３０分間反応させ、反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で遠心脱水し、化合物１ｋを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９、４８１実測値４７９、４８１。
ステップ１０
化合物１ｋ（１．６ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、ホウ素水素化ナトリウム（１．９０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ，１５ｅｑ）を徐々に添加し、２５℃で１時間反応させ、反応終了後、減圧下でメタノールの大部分を濃縮し、水（３０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチルで（５０．０ｍＬ＊３）抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製後、高速液体クロマトグラフィーにより分離調製後、キラル分離を行った（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：エタノール（０．０５％ジエチルアミンを含む）。グラジエント：４．５分内でＢ相は５％から４０％に上昇し、４０％で２．５分間保持してから、５％のＢ相を１分間保持した］。流速：１分あたり２．８ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：８分）分離により化合物１（保持時間：３．４０６分）と２（保持時間：３．９１３分）を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４８１、４８３実測値４８１、４８３。
化合物１（保持時間：３．４０６分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，４Ｈ）。

化合物２（保持時間：３．９１３分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，４Ｈ）。

実施例３＆４

ステップ１
化合物ａ（４８ｇ，２１５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４２．１ｇ，２３６ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）、過酸化ベンゾイル（１．０４ｇ，４．３０
ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）をアセトニトリル（８０．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で４時間反応させ、反応終了後、減圧下で乾燥し、濾過し、酢酸エチルで（５０．０ｍＬ）濾過ケーキを洗浄し、濾液に飽和食塩水（１００ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチルで（２００ｍＬ）抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水して化合物ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
化合物ｂ（７３．４ｇ，２４３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）と水（３０．０ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（２５．３ｇ，３８９ｍｍｏｌ，１．６０ｅｑ）を反応液にバッチ添加し、２５℃で２時間反応させ、反応終了後、水（５００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬ）、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより化合物ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
化合物ｃ（１０ｇ，４０．２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、３，６－ジクロロトリアジン（８．９９ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５０．０ｍＬ）に溶解し、反応液に水酸化カリウム（３．３９ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をバッチ添加して３０℃で２時間反応させた。反応終了後、水（２５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより化合物ｄを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０、３６２、３６４実測値３６０、３６２、３６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４
化合物ｄ（６．００ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、炭酸カリウム（２．９９ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）をアセトニトリル（１８．０ｍＬ）に溶解し、反応液に３０％質量分率の過酸化水素水（６．０１ｇ，５３．０ｍｍｏｌ，３．１９ｅｑ）を添加して２０℃で２０分間反応させた。反応終了後、反応液をゆっくりと冷たい飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５．０ｍＬ）に滴下し、水（２０．０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０．０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物ｅを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３４９、３５１、３５３実測値３４９、３５１、３５３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５
化合物ｅ（５．７５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５０
ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をメタノール（５０．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で６時間反応させた。反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、濾過し、濾過ケーキを水（４０．０ｍＬ）で２回洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３４５、３４７、３４９実測値３４５、３４７、３４９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）。

ステップ６
化合物ｆ（１０．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）をバッチ添加し、１５℃で１時間反応させた。反応終了後、水（２０．０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ｇを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３４５、３４７、３４９実測値３４５、３４７、３４９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。

ステップ７
化合物ｇ（４０９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とビスピナコラートジボロン（４４８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４１．３１ｍｇ，５８．８６μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）と酢酸カリウム（３４６．６ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。得られた反応液を１３０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して化合物３ｅを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３、３１５実測数値３１３、３１５。
ステップ８
化合物３ａ（２８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を塩酸（５．００ｍＬ）と水（１．００ｍＬ）に添加し、０℃で亜硝酸ナトリウム（１０２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の水（１．００ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で３０分間撹拌反応させ、７０℃に昇温して１２時間撹拌し、反応終了後、水（２０．０ｍＬ）を添加して希釈し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化学化合物３ｂを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２２５、２２７実測数値２２５、２２７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ９
化合物３ｂ（７０ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１ｅｑ）、モルホリン（５４．２ｍｇ，６２２μｍｏｌ，５４．８μＬ，２ｅｑ）、メチルスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフ
ィン－２、６－ジイソプロピルオキシ－１、１－ビフェニル）（２－アミノ－１、１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４３．８ｍｇ、５２．３μｍｏｌ、１．６８ｅ－１ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０５ｍｇ、９３３μｍｏｌ、３ｅｑ）を、無水テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン：メタノール）で化合物３ｃを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２３２実測値２３２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３０－２．２９（ｍ，４Ｈ）。

ステップ１０
化合物３ｃ（７０．０ｍｇ、３０３μｍｏｌ、１ｅｑ）をオキシ塩化リン（２．１８ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。反応完了後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、続いて無水ジオキサン（２０．０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した後に化合物３ｄを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２５０、２５２実測値２５０、２５２。
ステップ１１
化合物３ｅ（２５０ｍｇ、８０１μｍｏｌ、２ｅｑ）、化合物３ｄ（１００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（２３．４ｍｇ、３２．０μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水ジオキサン（５．００ｍＬ）と水（１．００ｍＬ）に添加し、窒素保護下、８０℃で２時間反応させ、反応終了後、減圧下でジオキサンの大部分を濃縮し、水（２０．０ｍＬ）を添加して希釈した後にジクロロメタンで（２５．０ｍＬ＊２）抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製後にキラル分離を行った（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：３分）化合物３（保持時間：０．８４５分）及び化合物４（保持時間：１．８９０分）を得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２、４８４実測数値４８２、４８４。
化合物３（保持時間：０．８４５分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ_３）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，４Ｈ）。

化合物４（保持時間：１．８９０分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ_３）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，４Ｈ）。

実施例５＆６

ステップ１
化合物５ａ（３．３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とモルホリン（１．２２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，１．２３ｍＬ，１ｅｑ）のジオキサン（４０．０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（９．０９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ），Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６３９ｍｇ，６９８μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）と４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルオキシヘテロアントラセン（８０８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した後に窒素保護下、８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し除去した後、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機相を飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗品を得た。カラムクロマトグラフィーにより化合物５ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４３、２４５実測値２４３、２４５。
ステップ２
化合物５ｃ（９００ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のエタノール（１０．０ｍＬ）と水（２．００ｍＬ）溶液に鉄粉（１．２４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，６ｅｑ）と塩化アンモニウム（１．１９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ，７７８μＬ，６ｅｑ）を添加し、得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗品を得て、粗品はカラムクロマトグラフィーにより化合物５ｄを得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２１３、２１５実測値２１３、２１５。

ステップ３
化合物５ｅ（６１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のオルトギ酸トリエチル（４．４６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１０．６６ｅｑ）溶液を１３５℃で１時間還流した。室温（１０～２０℃）まで冷却した後、化合物５ｄ（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応液に添加し、１３５℃で２時間還流した。減圧下で濃縮して溶剤を除去した後に化合物５ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７、３６９実測値３６７、３６９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８－７．７３８（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。

ステップ４
化合物５ｆ（１．３ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をダウサムＡ（３．５４ｍｍｏｌ，１３．０ｍＬ，１ｅｑ）の溶液中で２６０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を室温（１０～２０℃）まで冷却し、冷却に伴って形成された沈殿物を濾過し、石油エーテル（５．００ｍＬ＊３）で洗浄し、化合物５ｇを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６５、２６８実測値２６５、２６８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５
化合物５ｇ（０．５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とオキシ塩化リン（１９．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ，１１．６ｍＬ，６６．３ｅｑ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を１０～２０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品はカラムクロマトグラフィーにより化合物５ｈを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２８３、２８４、２８５実測値２８３、２８４、２８５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ）。

ステップ６
化合物ｇ（４０９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とビスピナコラートジボロン（４４８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４１．３ｍｇ，５８．９μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）と酢酸カリウム（３４７ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。得られた反応液を１３０℃で４時間撹拌した。１０～２０℃まで冷却した後、化合物５ｈ（２００ｍｇ、７０６μｍｏｌ、０．６ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６８．９ｍｇ、９４．２μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）を添加した。反応液を窒素で３回置換した後、９０℃で２時間反応させた。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、続いて酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗品を得た。粗品は高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、ＳＦＣにかけた（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ。移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）。グラジエント：五分内で５％から４０％に上昇し、４０％で２．５分間保持してから、５％で２．５分間保持した。 流速：２．５ミリリットル／分。カラム温度：３５摂氏度。溶出時間：１０分）化合物５（保持時間５．１１８分）と化合物６（保持時間：５．５６９分）を精製した。

化合物５（保持時間５．１１８分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、５１６、５１７実測値５１５、５１６、５１７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４Ｈ）。

化合物６（保持時間５．５６９分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５、５１６、５１実測値５１５、５１６、５１７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，４Ｈ）。

実施例７＆８

ステップ１
化合物７ａ（７．００ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、モルホリン（５．５４ｇ，６３．６ｍｍｏｌ，５．６０ｍＬ，２ｅｑ）、炭酸セシウム（２０．７ｇ，６３．６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、トリ（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（１．４６ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を無水ジオキサンに添加し、混合後に窒素保護下で８５℃まで加熱して３時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）で化合物７ｂを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２２７実測値２２７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５１（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２
化合物７ｂ（２．５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をエタノール（２５．０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）に添加した。続いて鉄粉（６．１７ｇ，１１１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）と塩化アンモニウム（８．８７ｇ，１６６ｍｍｏｌ，５．８０ｍＬ，１５ｅｑ）を添加し、混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、水（５０．０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで化合物７ｃを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋１９７実測値１９７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：６．７８－６．７１８（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，４Ｈ）。

ステップ３
化合物７ｃ（４２０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（５７８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、得られた濾液カラムはカラムクロマトグラフィーにより化合物７ｄを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３２３実測値３２３。
ステップ４
化合物７ｄ（４３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリメチルシリルアセチレン（５２７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、７４３μＬ、４ｅｑ）、ヨード化亜銅（２５．５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７．１ｍｇ、６７．１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をトリエチルアミン（５．００ｍＬ）に添加し、混合物を窒素保護下、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物７ｅを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２９３実測値２９３。
ステップ５
化合物７ｅ（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を希塩酸（３．００ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の水（１．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、この温度で３０分間撹拌した後、２０℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物７ｆを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６８、２７０実測値２６８、２７０。
ステップ６
化合物ｇ（１００ｍｇ，２８８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ビスピナコラートジボロン（１１０ｍｇ，４３２μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）に添加し、続いて酢酸カリウム（８４．７ｍｇ，８６３μｍｏｌ，３ｅｑ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０．１ｍｇ，１４．４μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、窒素保護下、１３０℃で２時間撹拌した後、化合物７ｆ（６９．３ｍｇ、２５９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルリン）ジクロルベートパラジウム（１６．８ｍｇ，２３．０μｍｏｌ，０．０８ｅｑ）、炭酸ナトリウム（６１．０ｍｇ、５７５μｍｏｌ、２ｅｑ）と水（２．００ｍＬ）を添加し、窒素保護下、９０℃で２時
間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水（４０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、キラル分離を行った（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：３分）分離により化合物７（保持時間：０．５８６分）と化合物８（保持時間：０．８３０分）を得た。

化合物７（保持時間：０．５８６分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５００、５０２実測値５００、５０２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，４Ｈ）。

化合物８（保持時間：０．８３０分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５００、５０２実測値５００、５０２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例９＆１０

ステップ１
化合物９ａ（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とモルホリン（６．６０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ、７．０９ｅｑ）を混合して１００℃に加熱し、１２時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物９ｂを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２５５実測値２５５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２
化合物９ｂ（７３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）に添加した。続いて水酸化ナトリウム（２３０ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の水溶液（１．００ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸を滴下して反応液を中性にし、減圧下で濃縮して化合物９ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４１実測値２４１。
ステップ３
化合物９ｃ（１．１０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いてトリホスゲン（２．１１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、５ｅｑ）を反応に添加した。混合物を８０℃で４０分間撹拌した。反応終了後、ゆっくり水（５０．０ｍＬ）に添加し、濾過し、固体を得て減圧下で濃縮した後、石油エーテル（２０．０ｍＬ）でスラリーにし、化合物９ｄを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６７実測値２６７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物９ｄ（７２０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加し、続いてマロノニトリル（３１２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）とトリエチルアミン（３２８ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，４５２μＬ，１．２ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で０．４時間撹拌し、冷たい０．２モルの希塩酸（１４．９ｍＬ）に添加し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、８モルの水酸化カリウム溶液（１５．０ｍＬ）に添加し、１２０℃で４０時間撹拌した。反応終了後、１２モルの塩酸で中性に中和し、濾過して固体を得て、乾燥した後に化合物９ｅを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４実測値２６４。
ステップ５
化合物９ｅ（６５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をオキシ塩化リン（９．２２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ、２４．４ｅｑ）に溶解し、混合物を１２５℃で１２時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水（１０．０ｍＬ）に添加し、混合物を１２５℃で４時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液１モルを滴下して中性に中和し、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮し、化合物９ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２８２、２８４実測値２８２、２８４。
ステップ６
化合物ｇ（２００ｍｇ，５７５μｍｏｌ，１ｅｑ）、ビスピナコラートジボロン（２１９ｍｇ，８６３μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）に添加し、酢
酸カリウム（１６９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０．２ｍｇ，２８．８μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、窒素保護下、１３０℃で２時間撹拌した後、化合物９ｆ（２５０ｍｇ、８８７μｍｏｌ、１．５４ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルリン）ジフェロ塩化パラジウム（３３．７ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）と水（２．００ｍＬ）を添加し、窒素保護下、９０℃で２時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水（４０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、キラル分離を行った（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ）。移動相：＼［Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：メタノール（０．０５％ジエチルアミンを含む）。グラジエント：５％のＢ相を０．５分間保持し、３．５分内でＢ相は５％から４０％に上昇し、４０％で２．５分間保持してから、５％のＢ相を１．５分間保持した］。流速：１分あたり３ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：８分）分離により化合物９（保持時間：４．６０７分）と化合物１０（保持時間：５．１６７分）を得た。

化合物９（保持時間：４．６０７分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４、５１６実測値５１４、５１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ）。

化合物１０（保持時間：５．１６７分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４、５１６実測値５１４、５１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，４Ｈ）。

実施例１１＆１２

ステップ１
化合物１１ａ（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、更にトリホスゲン（１．４５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、２．１７ｅｑ）をゆっくりと反応に添加した。混合物を８０℃で４０分間撹拌した。反応終了後、ゆっくり水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮して化合物１１ｂを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９実測値２４９。
ステップ２
化合物１１ｂ（４９６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に添加し、続いてマロノニトリル（２３０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，３３４μＬ，１．２ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．００ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で０．６時間撹拌し、冷たい０．２モルの希塩酸（１１．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、８モルの水酸化カリウム溶液（１１．１ｍＬ）に添加し、１２０℃で４０時間撹拌した。反応終了後、１２モルの塩酸で中性に中和し、濾過して固体を得て、乾燥して化合物１１ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６実測値２４６。
ステップ３
化合物１１ｃ（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をオキシ塩化リン（４．９５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ，３ｍＬ，１５．８ｅｑ）に溶解し、混合物を１２５℃で１２時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水（１０．０ｍＬ）に添加し、混合物を１２５℃で４時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液１モルを滴下して中性に中和し、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮し、化合物１１ｄを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４、２６６実測値２６４、２６６。
ステップ４
化合物ｇ（２００ｍｇ，５７５μｍｏｌ，１ｅｑ）、ビスピナコラートジボロン（２１９ｍｇ，８６３μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）に添加し、酢酸カリウム（１６９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０．２ｍｇ，２８．８μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、窒素保護下、１３０℃で２時間撹拌した後、化合物１１ｄ（２７３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルリン）ジフェロ塩化パラジウム（３３．７ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）と水（２．００ｍＬ）を添加し、窒素保護下、９０℃で２時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水（４０．０ｍＬ）を添加して希釈した後に酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー精製後にキラル分離を行った（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％（０．０５％ジエチルアミンを含む）イソプロパノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：３分）分離により化合物１１（保持時間：０．７９３分）及び化合物１２（保持時間：１．２０３分）を得た。

化合物１１（保持時間：０．７９３分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６、４９８実測値４９６、４９８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，４Ｈ）。

化合物１２（保持時間：１．２０３分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６、４９８実測値４９６、４９８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，４Ｈ）。

実施例１３＆１４

ステップ１
化合物１３ａ（１０．０ｇ，３９．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解し、次いで２，４－ジメトキシベンジルアミン（６．６６ｇ，３９．８ｍｍｏｌ，６．００ｍＬ，１ｅｑ．）と炭酸セシウム（２６．０ｇ，７９．７ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を順次添加した。混合後に６０℃に加熱して２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、石油エーテル酢酸エチル混合溶液（２０：１）（１００ｍＬ）をスラリーにして化合物１３ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２
化合物１３ｂ（６．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、モルホリン（７．４４ｇ、８５．４ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ、５ｅｑ．）、炭酸セシウム（１１．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、トリ（ベンジルアセトン）ジパラジウム（４６９ｍｇ、５１２μｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）及び４，５－ビス（ジフェニルリン）－９，９－ジメチルオキシヘテロアントラセン（５９３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ．）をトルエン（４０．０ｍＬ）に添加し、窒素保護下、１１０℃で４時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、溶出剤０～３０％酢酸エチル／石油エーテル＠３０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１３ｃを精製した。

ステップ３
化合物１３ｃ（６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合溶液に溶解した後、窒素雰囲気下で湿潤パラジウム炭素（１ｇ，１０％純度）を添加し、水素で３回置換した後、水素圧力５０Ｐｓｉを保持して５０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（２３．１０ｇ、２０２．５９ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１３．６６ｅｑ．）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、溶出剤０～３５％酢酸エチル／石油エーテル＠３０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１３ｄを精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：６．６６（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物１３ｄ（３．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をメタノール（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）の混合溶液に添加した。続いて水酸化ナトリウム（２．３６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、メタノールの大部分を減圧下で濃縮し、残りの混合液を１モルの塩酸でｐＨ＝５に調節し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物１３ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：５．９７－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．１８（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５
化合物１３ｅ（１ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）に溶解し、続いてトリホスゲン（２．５５ｇ，８．５９ｍｍｏｌ，２．０６ｅｑ．）を反応に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、残りの混合物をゆっくりと水に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物１３ｆを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．５４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ６
化合物１３ｆ（４３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した後、マロノニトリル（１８６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）とトリエチルアミン（１９６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，２６９μＬ，１．２ｅｑ．）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で０．６時間撹拌した後、冷たい０．２モルの希塩酸（８．８０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、８モルの水酸化カリウム溶液（２０．０ｍＬ）に添加し、１２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、６モルの塩酸で中性に中和し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物１３ｇを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４実測値２６４。
ステップ７
化合物１３ｇ（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をオキシ塩化リン（１１．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、６．８１ｍＬ、６０．２６ｅｑ．）に溶解し、混合物を１２５℃で４時間反応させた。続いて、減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去し、得られた固体混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃で０．５時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１３ｈを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２８２、２８４実測値２８２、２８４。
ステップ８
化合物１３ｈ（５０ｍｇ，１７７μｍｏｌ，１ｅｑ．），化合物３ｅ（４９．９２ｍｇ，１６０μｍｏｌ，０．９ｅｑ．），１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（６．４９ｍｇ，８．８７μｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（３７．６ｍｇ，３５５μｍｏｌ，２ｅｑ．）をジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に添加し、窒素保護下、９６℃で３時間撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより（ＨＰＬＣ）（分離カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ_１８ １５０ｘ２５ｍｍｘ５μｍ。移動相：＼［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］。Ｂ％：３０％－６０％，７ｍｉｎ）精製し、超臨界流体（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００ｘ４．６ｍｍ
Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり２．８ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：８分）化合物１３（保持時間：５．１７１分）と化合物１４（保持時間：５．７６５分）を得た。

化合物１３（保持時間：５．１７１分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４、５１６実測値５１４、５１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６０－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ）。

化合物１４（保持時間：５．７６５分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４、５１６実測値５１４、５１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６１－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ）。

実施例１５＆１６

ステップ１
化合物１５ａ（０．５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）及び１５ｂ（４７５ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ，４６１μＬ，１．３ｅｑ．）のメタンスルホン酸（２ｍＬ）の混合系に五酸化二リン（７９６ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ，３４６μＬ，２ｅｑ．）を添加した。反応系は１３５℃で２時間反応した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、続いて２Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液でＰｈ＞７に調節し、濾過し、濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥して化合物１５ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４５実測値２４５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２
化合物１５ｃ（８．５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の塩化ホスホリル（８．５５ｇ，５１２ｍｍｏｌ，４７．６ｍＬ，１４．７ｅｑ）混合系を１１０℃で１時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して塩化ホスホリルの大部分を除去し、水（３００ｍＬ）を添加して希釈し、且つ飽和炭酸ナトリウム溶液で体系をｐＨ＞７に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）高速シリカゲルカラム、溶出剤０～１００％－酢酸エチル／石油エーテル＠２０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１５ｄを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６３、２６５実測値２６３、２６５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６２（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３
化合物１５ｄ（２ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）のキシレン（５０ｍＬ）溶液に二酸化セレン（２．１１ｇ，１９ｍｍｏｌ，２．０７ｍＬ，２．５ｅｑ．）を添加し、反応系を１００℃、窒素雰囲気下で５時間反応させ、反応終了後、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。２０ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～１００％－石油エーテル／酢酸エチル流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１５ｅを精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物１５ｅ（０．３２ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３７３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ，３０６μＬ，２ｅｑ．）を添加した。反応系は２５℃で２時間反応した。反応終了後、反応液に水１０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。１２ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～１００％－石油エーテル／酢酸エチル流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１５ｆを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２９９、３０１実測値２９９、３０１。
ステップ５
化合物ｇ（０．０５ｇ，１４４μｍｏｌ，１ｅｑ．）、１５ｇ（５４．８ｍｇ，２１６μｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、酢酸カリウム（４２．４ｍｇ，４３２μｍｏｌ，３ｅｑ．）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．０５ｍｇ，７．１９μｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）のジオキサン２ｍＬ混合液を１３０℃、窒素雰囲気下で４時間反応させ、室温まで冷却した後、１５ｆ（２５．８ｍｇ，８６．３μｍｏｌ，０．６ｅｑ．）、炭酸カリウム（５９．７ｍｇ，４３２μｍｏｌ，３ｅｑ．）、１，１－ジ（ｔｅｒｔ－ブチルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（４．６９ｍｇ，７．１９μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）及び水０．４ｍＬに添加し、混合物を１１５℃、窒素雰囲気下で１４時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（分離カラム：超限カラムＣ_１８ １５０ｘ２５ｍｍｘ５μｍ。移動相：＼［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］。Ｂ％：４２％－７２％，７ｍｉｎ）により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ）。移動相：＼［４０％（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：４０℃。溶出時間：３分）分離により化合物１５（保持時間：０．４８７分）と化合物１６（保持時間：０．７５６分）を得た。

化合物１５（保持時間：０．４８７分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１、５３３実測値５３１、５３３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ_３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，４Ｈ）。

化合物１６（保持時間：０．７５６分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１、５３３実測値５３１、５３３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ_３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ）。

実施例１７＆１８

化合物１９ｇ（８０ｍｇ，２８０μｍｏｌ，１ｅｑ．）、化合物１７ａ（３５１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，３．９ｅｑ．）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．５ｍｇ，２２．４μｍｏｌ，０．０８ｅｑ．）、炭酸セシウム（１８３ｍｇ，５６０μｍｏｌ，２ｅｑ．）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に添加し、窒素保護下、９０℃で５時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ_１８１５０ｘ２５ｍｍ，５μｍ。 移動相：＼［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］。Ｂ％：４２％－６２％，７ｍｉｎ）により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：３５℃。溶出時間：２分）分離により化合物１７（保持時間：０．５３８分）と化合物１８（保持時間：１．００８分）を得た。

化合物１７（保持時間：０．５３８分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２、５０４実測値５０２、５０４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６－６．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１８（保持時間：１．００８分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２、５０４実測値５０２、５０４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１９＆２０

ステップ１
化合物１９ａ（２６ｇ，９５．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ），ベンゾフェノンイミン（１７．３ｇ，９５．６ｍｍｏｌ，１６．１ｍＬ，１ｅｑ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６３ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ），ＢＩＮＡＰ（５．９５ｇ，９．５６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）とｔ－ＢｕＯＮａ（１３．８ｇ，１４３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のトルエン混合溶液（２６０ｍＬ）を３回泳動窒素置換した後，この雰囲気中、８０℃で１６時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去した後、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により化合物１９ｂを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２、３７４実測値３７２、３７４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．７９－７．７４（ｍ，２ Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２
化合物１９ｂ（２１ｇ，５６．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、モルホリン（９．８３ｇ，１１３ｍｍｏｌ，９．９３ｍＬ，２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（３．５１ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８．１３ｇ，８４．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．５５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）の２１０ｍＬトルエン溶液を窒素で３回置換した後、この雰囲気中、１２０℃で１６時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去した後、水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。併合した有機相を２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過濃縮して粗品を得た。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により化合物１９ｃを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３７９実測値３７９。
ステップ３
窒素雰囲気中で化合物１９ｃ（２１ｇ，５５．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の３００ｍＬメタノール溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，６．８ｇ）を添加した。反応液を水素で３回置換した後、水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、６０℃で１６時間撹拌した。反応液は珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮して粗品を得て、粗品はシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により化合物１９ｄを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２１５実測値２１５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．１７－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０４－３．０８（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物１９ｄ（５．５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（６．０７ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。８０ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～８％酢酸エチル／石油エーテル流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１９ｅを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３４１実測値３４１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：６．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５
化合物１９ｅ（２ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、トリメチルシリルアセチレン（１．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，２．４４ｍＬ，３ｅｑ．）、ヨード化亜銅（１１２ｍｇ，５８８μｍｏｌ，０．１ｅｑ．），ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０６ｍｇ，２９４μｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）をトリエチルアミン（６０ｍＬ）に添加し、混合物を窒素保護下、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。４０ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～１０％酢酸エチル／石油エーテル流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１９ｆを精製した。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３１１実測値３１１。
ステップ６
化合物１９ｆ（１．６ｇ，５．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で亜硝酸ナトリウム（５３３ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、この温度で３０分間撹拌した後、２０℃に昇温して１時間反応させた。反応終了後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液に入れてｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。１２ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～５０％酢酸エチル／ジクロロメタン流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）により化合物１９ｇを精製した。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２８６、２８８実測値２８６、２８８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，４Ｈ）。

ステップ７
化合物１９ｇ（０．６５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．），化合物３ｅ（２．５ｇ，８．００ｍｍｏｌ，３．５２ｅｑ．），１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（８３．２ｍｇ，１１４μｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（７２３ｍｇ，６．８３ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）をジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に添加し、窒素保護下、９５℃で３時間反応させ、反応終了後、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（分離カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ_１８１５０ｘ２５ｍｍ，５μｍ。移動相：＼［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］。Ｂ％：４２％－６２％，７ｍｉｎ）により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：３５℃。溶出時間：２分）分離により化合物１９（保持時間：０．６７１分）と化合物２０（保持時間：１．１２８分）を得た。

化合物１９（保持時間：０．６７１分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８、５２０実測値５１８、５２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．３５－９．１８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）。

化合物２０（保持時間：１．１２８分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８、５２０実測値５１８、５２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．３５－９．１８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）。

実施例２１＆２２

ステップ１
化合物１９ｄ（７ｇ，３２．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をオルトギ酸トリエチル（７１．３ｇ，４８１ｍｍｏｌ，８０ｍＬ，１４．７ｅｑ．）に溶解し、続いてメルドラム酸（１２．５ｇ，８６．７ｍｍｏｌ，２．６５ｅｑ．）を添加した。温度を１４５℃に上げて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物２１ａを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３６９実測値３６９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。

ステップ２
化合物２１ａ（８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）とジフェニルエーテル（１０７ｇ，６２９ｍｍｏｌ，１００ｍＬ，２８．９４ｅｑ．）を２４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、イソプロピルエーテルで希釈して濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物２１ｂを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６７実測値２６７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ３
化合物２１ｂ（５．４５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した後、三臭化リン（８．３１ｇ，３０．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）をゆっくり滴下し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、（２００ｍＬ）飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、
有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。石油エーテルをスラリーにして化合物２１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９、３３１実測値３２９、３３１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４
化合物２１ｃ（１ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，１ｅｑ．），化合物３ｅ（３．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，３．６８ｅｑ．），１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（１１１ｍｇ，１５２μｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（６４４ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）をジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に添加し、窒素保護下、９５℃で３時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮し、水を添加して希釈、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）。２０ｇ高速シリカゲルカラム、溶出剤０～１００％酢酸エチル／石油エーテル流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：３５℃。溶出時間：２．５分）分離により化合物２１（保持時間：０．８０６分）と化合物２２（保持時間：１．２２４分）を得た。

化合物２１（保持時間：０．８０６分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７、５１９実測値５１７、５１９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．２０（ｍ，４Ｈ）。

化合物２２（保持時間：１．２２４分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７、５１９実測値５１７、５１９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．９２－９．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，４Ｈ）。

実施例２３＆２４

ステップ１
化合物２１ｃ（１００ｍｇ，３０４μｍｏｌ，１ｅｑ．），化合物１７ａ（３５１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，３．９ｅｑ．），１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（１７．８ｍｇ，２４．３μｍｏｌ，０．０８ｅｑ．），炭酸ナトリウム（９６．６ｍｇ，９１１μｍｏｌ，３ｅｑ．）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に添加し、窒素保護下、９５℃で３時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（分離カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ_１８
１５０ｘ２５ｍｍ，５μｍ。 移動相：＼［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］。Ｂ％：４２％－６２％，７ｍｉｎ）により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）。移動相：＼［４０％の（０．０５％ジエチルアミンを含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：３５℃。溶出時間：３分）分離により化合物２３（保持時間：０．９２６分）と化合物２４（保持時間：１．５１２分）を得た。

化合物２３（保持時間：０．９２６分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５０１、５０３実測値５０１、５０３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，３Ｈ）。

化合物２４（保持時間：１．５１２分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５０１、５０３実測値５０１、５０３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，３Ｈ）。

実施例２５＆２６

ステップ１
化合物１５ａ（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いて２５ｂ（１．４５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、２．１７ｅｑ）を反応に添加した。混合物を８０℃で４０分間撹拌した。反応終了後、ゆっくりと水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、２５ｃを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９実測値２７９。
ステップ２
化合物２５ｃ（４９６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に添加し、続いてマロノニトリル（２３０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，３３４μＬ，１．２ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．００ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で０．６時間撹拌し、冷たい０．２モルの希塩酸（１１．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、８モルの水酸化カリウム溶液（１１．１ｍＬ）に添加し、１２０℃で４０時間撹拌した。反応終了後、１２モルの塩酸で中性に中和し、濾過し乾燥して化合物２５ｄを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２４７実測値２４７。
ステップ３
化合物２５ｄ（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をオキシ塩化リン（４．９５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ，３ｍＬ）に溶解し、混合物を１２５℃で１２時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水（１０．０ｍＬ）に添加し、混合物を１２５℃で４時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液１モルを滴下して中性に中和し、濾過して化合物２５ｅを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２８３、２８４、２８５実測値２８３、２８４、２８５。
ステップ４
化合物２５ｅ（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５１０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）に溶解し、反応液を６５℃で反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、乾燥して化合物２５ｆを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２６５、２６７実測値２６５、２６７。
ステップ５
化合物２５ｆ（４０ｍｇ，１５１μｍｏｌ，１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解し、続いて酸化銀（３７．４ｍｇ，３０２μｍｏｌ，５．００μＬ，２ｅｑ），ヨウ化メチル（０．４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，１７５μＬ，１８．７ｅｑ），炭酸カリウム（４１．８ｍｇ，３０２μｍｏｌ，２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８．６ｍｇ，４５３μｍｏｌ，７８．９μＬ，３ｅｑ）を添加し、混合物を６０℃で１２時間反応させた。続いてヨウ化メチル（２．１９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９６１μＬ，１０２ｅｑ）を補充し、１時間反応を継続した。反応終了後、得られた固体混合物を水（３０．０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物２５ｇを得た。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９、２８１実測値２７９、２８１。
ステップ６
化合物２５ｇ（３７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、化合物３ｅ（４０ｍｇ、１４４μｍｏｌ，０．６ｅｑ）を無水ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に添加し、続いて炭酸ナトリウム（５０．７ｍｇ，４７８μｍｏｌ，２ｅｑ）及び１，１－ビス（ジフェニルリン）ジメチルフェライト塩化パラジウム（１４．０ｍｇ，１９．１μｍｏｌ，０．０８ｅｑ）を添加し、窒素保護下、９０℃で１時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水（２０．０ｍＬ）を添加して希釈した後、酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル：酢酸エチル）で精製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ，Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５μｍ）にかけた。移動相：＼［４５％の（０．１％アンモニア水を含む）エタノール二酸化炭素溶液］。流速：１分あたり４ミリリットル。カラム温度：３５℃。溶出時間：４分）分離により化合物２５（保持時間：０．７２９分）と化合物２６（保持時間：２．１６８分）を得た。

化合物２５（保持時間：０．７２９分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１１、５１３実測値５１１、５１３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，４Ｈ）。

化合物２６（保持時間：２．１６８分）
ＭＳ－ＥＳＩ計算値＼［Ｍ＋Ｈ］^＋５１１、５１３実測値５１１、５１３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，４Ｈ）。

実験例１：ＤＮＡ－ＰＫ、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０σ／ｐ８５α）、ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）キナーゼ阻害活性の体外評価
本実験はＥｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．（ＲＢＣ）で行った。

実験材料及び方法：
ヒト由来ＤＮＡ－ＰＫ。Ｍｇ／ＡＴＰ。ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３。ＥＤＴＡ。Ｓｅｒ１５抗体。ＡＴＰ：１０μＭ。ビオチン化ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸。ＧＳＴタグのＧＲＰ１ ＰＨドメイン。ストレプトアビジン別フィコシアニン。ユーロピウム標識のＧＳＴモノクローナル抗体。

実験方法（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ）：
ＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を、５０ｎＭｇＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物の添加によって開始された。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡを含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液（標識を含む抗ＧＳＴモノクローナル抗体と、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体）を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５α）を、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、ＡＴＰ溶液の添加によって開始された。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸を含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液（ユーロピウム標識を含むＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴタグを有するＧＲＰ１ ＰＨドメイン及びストレプトアビジン別フィコシアニン、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体）を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０β／ｐ８５α）を、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物の添加によって開始された。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸を含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液（ユーロピウム標識を含むＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴタグを有するＧＲＰ１ ＰＨドメイン及びストレプトアビジン別フィコシアニン、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体）を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０σ／ｐ８５α）を、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物の添加によって開始された。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸を含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液（ユーロピウム標識を含むＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴタグを有するＧＲＰ１ ＰＨドメイン及びストレプトアビジン別フィコシアニン、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体）を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号
を測定した。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）を、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物の添加によって開始された。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸を含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液（ユーロピウム標識を含むＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴタグを有するＧＲＰ１ ＰＨドメイン及びストレプトアビジン別フィコシアニン、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体）を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

実験結果：

結論：本発明の化合物は、顕著かつ予想外のＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を有し、より高いＤＮＡ－ＰＫキナーゼ選択性を有する。
注：
「ＮＤ」は、ＩＣ_５０が検出されていないことを示す。
「－」は検出されていないことを示す。

実験例２：薬物動態評価
１．実験方法
被験化合物を１０％ＤＭＳＯ／５０％ＰＥＧ４００／４０％水と混合し、渦巻き超音波により、０．２ｍｇ／ｍＬ又は０．４ｍｇ／ｍＬのほぼ清澄溶液を調製し、微細孔濾過膜で濾過して使用に備えた。１８～２０グラムのＢａｌｂ／ｃ雌性マウスを選択し、１又は２ｍｇ／ｋｇの用量で候補化合物溶液を静脈内投与した。被験化合物を１０％ＤＭＳＯ／５０％ＰＥＧ４００／４０％水と混合し、渦巻き超音波により、０．２ｍｇ／ｍＬ又は１ｍｇ／ｍＬのほぼ清澄溶液を調製し、微細孔濾過膜で濾過して使用に備えた。１８～２０グラムのＢａｌｂ／ｃ雌性マウスを選択し、２又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で候補化合物溶液を経口投与した。一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いて薬物パラメータを計算した。

各パラメータの定義は以下のとおりである：
Ｃ_０：静脈注射後の瞬時の必要濃度。Ｃ_ｍａｘ：投与後の血中濃度最高値。Ｔ_ｍａｘ：投与後のピーク濃度到達に必要な時間。Ｔ_１／２：血中濃度が半分に下がるまでの時間。Ｖ_ｄｓｓ：見かけ分布容積とは、薬物が体内で動的平衡に達したときの体内薬物量と血中薬物濃度の割合定数を指す。Ｃｌ：クリアランスとは、単位時間当たり体内からクリアランスされた薬物の見かけ分布容積数を指す。Ｔ_ｌａｓｔ：最後の検出点の時間。ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}：薬時曲線下面積とは、血中濃度曲線が時間軸に囲まれた面積を指す。Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：薬物が血液循環に吸収される速度と程度の尺度であり、薬物吸収の程度を評価する重要な指標である。

試験結果：
試験結果は表２～表６に示す。

試験結論：被験化合物は、より長い半減期、より低いクリアランス、及びより高い薬物曝露量を示し、参照化合物よりも優れた体内薬物代謝動力学的性質を有する。

実験例３：ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ６９細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの体内薬効学研究：
実験目的：ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ６９細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する測定対象化合物の体内薬効学の研究
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６－８週齢、体重１５－２２グラム。サプライヤー：上海霊暢生物科技有限公司（霊暢、上海）
実験方法とステップ：
３．１細胞培養
ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ６９細胞（ＡＴＣＣ、品番：ＨＴＢ－１１９及びＥＣＡＣＣ－９５１１１７３３）体外懸濁培養、培養条件はＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬペニシリンを添加し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータ培養。週に２回通常の世代交代を行った。細胞飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種した。

３．２腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（１０×１０^６個）のＮＣＩ－Ｈ６９細胞（マトリゲル添加、体積比率１：１）をマウスの右背に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約１１０～１２０ｍｍ^３に達した時に群投与を開始した。

３．３被験化合物の調製：
被験化合物は、１０％ＤＭＳＯ＋５０％ポリエチレングリコール４００＋４０％水を溶媒として５ｍｇ／ｍＬの清澄溶液に調製した。

３．４腫瘍測定と実験指標
実験指標は腫瘍の成長が抑制され、遅延又は治癒されたかどうかを考察することである。腫瘍の直径を週に２回カーソルスケールで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２，ここでａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

化合物の腫瘍抑制効果はＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長抑制率を反映している。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（ある処理群の投与終了時平均腫瘍体積－該処理群の投与開始時平均腫瘍体積）／（溶剤対照群の治療終了時平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時平均腫瘍体積）］×対照群。

相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は以下のとおりである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ群治療開始時（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ。ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に応じて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ_０であり、ここでＶ_０は群投与時（即ちｄ_０）に測定した平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶはＣＲＴＶと同日のデータをとる。

実験終了後、腫瘍重量を測定し、Ｔ／重量パーセントを計算し、Ｔ重量及びＣ重量は、それぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
３．５統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値及び標準誤り（ＳＥＭ）を含む。治療群は、試験終了時に投与後２１日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づいて群間差異を統計学的に分析評価した。両群間の比較はＴ－ｔｅｓｔで分析し、三群又は複数群間の比較はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡで分析し、Ｆ値に有意差があれば、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を用いて検査した。Ｆ値に有意差がなければ、Ｄｕｎｎｅｔ（２－ｓｉｄｅｄ）法を用いて分析した。ＳＰＳＳ１７．０を用いて全てのデータ分析を行った。ｐ＜０．０５で有意差が認められた。

３．６実験結論と討論
１）溶媒群と比較して、ヒト乳がんヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、Ｍ３８１４（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトキシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）、実施例２（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトキシド（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、３日間投与、４日間投与中止）、実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）、及び実施例１９（８０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与）は、溶媒対照群と比較して有意差があり、ＴＧＩはそれぞれ７４％、８９％、６４％、８０％であった。各群の体重変化は、Ｍ３８１４（４０ｍｇ／ｋｇ、－１６．００％）、実施例２（４０ｍｇ／ｋｇ、－１６．６６％）、実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、－５．８８％）、及び実施例１９（８０ｍｇ／ｋｇ、０．１３％）であった。実施例１９は、顕著な腫瘍抑制効果及びより高い安全性を有する。

２）２４日間投与した時、Ｍ３８１４（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）、実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）及び実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）のＴ／Ｃはそれぞれ４３．１％、３８．６％、２８．４％であった。ＴＧＩはそれぞれ６６．１％、７０．５％、８１．５％であり、いずれも腫瘍成長を著しく抑制する作用があり、溶媒対照群と比較してｐ＜０．０５であった。Ｍ３８１４（４０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ）、実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）、実施例１９（１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）、実施例１９（２０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間休薬）のＴ／Ｃはそれぞれ８４．１％、７５．６％、８５．８％、６１．２％、５０．６％、ＴＧＩはそれぞれ１９．８％、３３．４％、１６．８％、４６．５％、５６．８％であった。溶媒対照群と比較してｐ値はそれぞれ０．６０３、０．５７０、０．４７１、０．００５及び＜０．００１であり、一定の腫瘍抑制作用を有する。

腫瘍に基づいて計算したＴ／Ｃ値は体積に基づいて計算したＴ／Ｃ値に近く，且つ傾向は一致した。上記結果は、ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ６９ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、Ｍ３８１４（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）併用群が顕著な抗腫瘍作用を有することを示唆した。また、実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）及び実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、３日間投与、４日間投与中止）の併用群も顕著な抗腫瘍作用を有し、後者の抗腫瘍作用は量効依存性を示した（高用量群は低用量群と比較してｐ＜０．０５）。実施例１９（４０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）＋エトポシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１週間の前３日間投与、後４日間投与中止）は、二つの対応する単剤群と比較してｐ値＜０．０５であり、相乗効果があった。

結論：２回の体内薬効試験の結果によると、実施例１９の化合物併用エトポシドは明らかな相乗作用を有し、腫瘍抑制効果が顕著であった。

実験例４：ヒト頭頚がんＦａＤｕ細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの体内薬効学研究：
実験目的：本試験はヒト頭頚がんＦａＤｕ細胞皮下異種移植腫瘍ヌードマウスモデルを用いて被験化合物の抗腫瘍作用を評価する
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６－８週齢、体重１７－２３グラム。サプライヤー：上海西普爾－必凱実験動物有限公司
実験方法とステップ：
４．１細胞培養
ヒト頭頚がんＦａＤｕ細胞（ＡＴＣＣ、マナサス、バージニア州、品番：ＨＴＢ－４３）、体外単層培養、培養条件はＥＭＥＭ培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍＬペニシリンを添加し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータ培養。１週間に２回インスリン－ＥＤＴＡを用いて通常の消化処理継代を行った。

４．２腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
各マウスは右背位置に０．１ｍＬ（５×１０^６）ＦａＤｕ細胞を皮下接種し、腫瘍の平均体積が約１０６ｍｍ^３に達した場合、ランダムにグループ化し、投与を開始した。

４．３被験化合物の調製：
被験化合物は、１０％ＤＭＳＯ＋５０％ポリエチレングリコール４００＋４０％水を溶媒として５ｍｇ／ｍＬの清澄溶液に調製した。３日ごとに調製した。

４．４腫瘍測定と実験指標
実験指標は腫瘍の成長が抑制され、遅延又は治癒されたかどうかを考察することである。腫瘍の直径を週に２回カーソルスケールで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２，ここでａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

化合物の腫瘍抑制効果はＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長抑制率を反映している。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（ある処理群の投与終了時平均腫瘍体積－該処理群の投与開始時平均腫瘍体積）／（溶剤対照群の治療終了時平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時平均腫瘍体積）］×対照群。

相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は以下のとおりである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ群治療開始時（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ。ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に応じて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり、ここでＶ_０は群投与時（即ちｄ_０）に測定した平均腫瘍体積であり、Ｖ_ｔはある測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶはＣＲＴＶと同日のデータをとる。

実験終了後、腫瘍重量を測定し、Ｔ／重量パーセントを計算し、Ｔ重量及びＣ重量は、それぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
４．５統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値及び標準誤り（ＳＥＭ）を含む。治療群は、試験終了時に投与後２１日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づいて群間差異を統計学的に分析評価した。両群間の比較はＴ－ｔｅｓｔで分析し、三群又は複数群間の比較はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡで分析し、Ｆ値に有意差があれば、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を用いて検査した。Ｆ値に有意差がなければ、Ｄｕｎｎｅｔ（２－ｓｉｄｅｄ）法を用いて分析した。ＳＰＳＳ１７．０を用いて全てのデータ分析を行った。ｐ＜０．０５で有意差が認められた。

４．６実験の結論と討論
１）本実験では、ヒト頭頚がんＦａＤｕ細胞異種移植腫瘍モデルにおける実施例１９の化合物の薬効を評価し、溶媒群を参照した。投与２１日間、放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）、Ｍ３８１４（５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）、実施例１９（２５ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）及び実施例１９（５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）のＴ／Ｃ値はそれぞれ４．３５％、０．２４％、０．０８％及び０．０８％であり、ＴＧＩはそれぞれ１０３．９１％、１０８．４６％、１０８．６１％及び１０８．６４％であり、いずれも腫瘍成長を著しく抑制する作用があり、溶媒対照群と比較していずれもｐ＜０．００１であった。Ｍ３８１４（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）及び実施例１９（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）のＴ／Ｃ値はそれぞれ９９．６０％と１１４．３５％、ＴＧＩはそれぞれ－０．４３％と－１５．３７％であり、溶媒対照群と比較してｐ＝１．０００と０．９９０であり、有意な腫瘍抑制作用は認められなかった。

上記結果は、ヒト頭頚がんＦａＤｕ細胞ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）とＭ３８１４（５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）の併用群が顕著な抗腫瘍作用を有することを示唆した。また、実施例１９（２５ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）及び実施例１９（５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）＋放射線治療群（２Ｇｙ、放射線治療５日間、２日間停止）の併用群はいずれも有意な抗腫瘍作用を有した。詳細は表９と表１０を参照されたい。

２）このモデルにおける全投与群の動物の体重は有意に低下しなかったが、照射された４群の動物の体重はわずかに低下したが、平均値はいずれも１０％未満であった。照射されていない動物腫瘍の半数は、グループ化投与後の２１日目に潰瘍及びかさぶたが出現し、そのうちＧｒｏｕｐ３（Ｍ３８１４、５０ｍｇ／ｋｇ）の動物１匹は、グループ化投与後２３日目に死亡を認めた。Ｇｒｏｕｐ４（実施例１９，５０ｍｇ／ｋｇ）の動物１匹は、腫瘍潰瘍により安楽死基準に達し、投与開始後の２２日目に安楽死を行った。Ｇｒｏｕｐ１（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、Ｇｒｏｕｐ３（Ｍ３８１４、５０ｍｇ／ｋｇ）及びＧｒｏｕｐ４（実施例１９、５０ｍｇ／ｋｇ）は、平均腫瘍体積が２０００ｍｍ^３に近いことから、３群すべての残りの動物はいずれも投与開始後の２４日目に安楽死を行った。

討論：本試験では、単独照射群と併用群が腫瘍成長にいずれも顕著な抑制作用を有し、治療期間中、併用群の平均腫瘍体積は常に単独照射群より小さく、すべての併用群の平均腫瘍体積はグループ化後の３１日目にゼロに低下したが、同日の単独照射群の平均腫瘍体積は最小値２４ｍｍ^３に達した。投与停止後７週間の間に単独照射群の動物の腫瘍がリバウンドを開始することが観察されたが、併用群の腫瘍はいずれも完全に消失し、いずれもリバウンドしなかった。これは、より低用量のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が放射線治療の治療効果を増強し、併用が長期的な腫瘍抑制効果を有することを示唆した。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）で示される化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ここで、
   ＴはＣＨ、ＣＲ_３又はＮであり、
   Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ_４であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ_２であり、
   Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ａで置換され、
   Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ｂで置換され、
   Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２であり、
   ここで、ＴがＣＨであり、Ｒ_２がＦである場合、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又はＮＨ_２である。）
2. Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨ、Ｃｌ又はＦであり、
   あるいは、Ｒ_３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基又はＣ_１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－３アルキル基及びＣ_１－３アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ａで置換され、
   あるいは、Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基又はＣ_１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ_１－３アルキル基及びＣ_１－３アルコキシ基は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ｂで置換され、
   あるいは、ＴはＣＨ、Ｎ、Ｃ（ＮＨ_２）、Ｃ（ＯＣＨ_３）、又はＣ（ＣＨＦ_２）であり、
   あるいは、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ_３）又はＣ（ＣＨ_３）であり、
   あるいは、
   における構造の断片
   

   

   （ただし、Ｒ _４ 及びＲ _ｂ におけるＯＨを除く）は
   

   

   である、請求項１に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３であり、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、任意選択的に１、２又は３個のＲ_ａで置換される、請求項２に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３である、請求項３に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＯＣＨ_３である、請求項２に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
6. 構造の断片
   

   

   は
   

   

   である、請求項２に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
7. 構造の断片
   

   

   は
   

   

   である、請求項６に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
8. 以下から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ここで、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１～５のいずれか１項によって定義される。）。
9. 以下の式で示される化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   
10. 以下から選択される、請求項９に記載の化合物、その（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
11. 活性成分としての治療有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその（Ｒ）－異性体、（Ｓ）－異性体、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
12. ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療するために使用される請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記ＤＮＡ－ＰＫ関連は腫瘍から選択される、医薬組成物。