CN101541809A - 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 - Google Patents

螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101541809A
CN101541809A CNA2007800442537A CN200780044253A CN101541809A CN 101541809 A CN101541809 A CN 101541809A CN A2007800442537 A CNA2007800442537 A CN A2007800442537A CN 200780044253 A CN200780044253 A CN 200780044253A CN 101541809 A CN101541809 A CN 101541809A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
piperidines
ketone
chromene
volution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800442537A
Other languages
English (en)
Inventor
杰弗里·维恩·克比特
理查德·路易斯·埃利欧特
安德鲁·西蒙·柏尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN101541809A publication Critical patent/CN101541809A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种具有式(1)的化合物或其药学上可接受盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所述；本发明进一步提供了所述化合物或其药学上可接受盐的药物组合物及其在治疗患有超重病症的哺乳动物中的用途。

Description

螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种被取代的1′-(苯甲酰基)螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮化合物，其作为乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂，并且本发明涉及了上述化合物在治疗肥胖中的用途。
背景技术
过度肥胖在美国以及其它国家是一种重要疾病。其并发症包括明显降低预期寿命的高血压、糖尿病、冠心病、中风、充血性心力衰竭、静脉疾病、多发性骨科疾病以及肺动脉瓣关闭不全。各种医学疗法，包括饮食疗法、精神疗法、药物疗法以及行为疗法，在多项试验中获得极差结果。已经试验了数种手术疗法，它们减小小肠的吸收面积或致力于通过分割或支路来缩小胃的大小。已证实这些过程在病态肥胖患者中执行不仅非常危险而且存在多种危及生命的术后并发症。而且，这种手术过程通常难以逆转。
乙酰基-CoA羧化酶(ACC)是一类存在于大多数物种中的酶，其催化乙酰基-CoA生成丙二酰基-CoA从而与脂肪酸的合成和代谢相关。已经确定了在哺乳动物中的ACC酶的两种异型体(isoform)。ACC1在诸如脂肪和肝脏的脂肪形成组织中大量表达，其控制长链脂肪酸生物合成中的首要关键步骤。如果乙酰基-CoA未被羧基化形成丙二酰基-CoA，那么这种乙酰基-CoA通过Krebs循环进行代谢。ACC2是肝ACC中的次要组分但是心脏和骨骼肌中的主要异型体形式，其催化丙二酰基-CoA在线粒体的胞内表面(cystolic surface)上生成，通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节多少脂肪酸被用在β-氧化中。因而，通过提高脂肪酸的利用率并且通过防止脂肪酸全程合成的增加，长期服用ACC-I也可以减少食用高脂肪饮食或低脂肪饮食的肥胖患者中的肝脏和脂肪组织的TG储量，从而使身体脂肪选择性消耗。
目前，没有ACC1或ACC2抑制剂被用作减肥药物。
因此，对于含有ACC1抑制剂和ACC2抑制剂的药物具有持续的需求，这些抑制剂分别通过抑制脂肪酸的合成和通过增加脂肪酸的氧化来治疗肥胖。
发明内容
本发明涉及一种具有式(1)结构的化合物
Figure A20078004425300091
或其药学上可接受盐，其中：
(a)R1是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(b)每个R10独立地是OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
(c)R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NR11R12或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(d)R11和R12是单独的且它们各自独立地是H或C1-3烷基，或者R11和R12与它们连接的氮连在一起形成4-7元杂环烷基；
(e)R4是H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
(f)R6是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(g)R7是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(h)R5是单独的，其是可选地被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基或C1-3取代的4-7元杂芳基；或者
(i)R5与R6或R7连在一起以及与R5和R6或R7所连接的苯基连在一起，从而形成具有含氮环的多环杂环基团，其中至少一个氮原子键合到所述苯基的碳原子上，所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合，并且所述含氮环可选独立地被一个至两个氧代基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂芳基、4-7元杂环烷基或苯基取代，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代，附加条件是R5未与R6连在一起形成苯并***基或苯并噁二唑基，R5未与R7连在一起形成苯并噁二唑基；以及
(j)R8和R9独立地是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基，
附加条件是所述化合物不是1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6-氯-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含具有式(1)的化合物或者以下化合物的其中一种：1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6-氯-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮和6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，或者上述化合物的药学上可接受盐；并且还包含药学上可接受载剂、媒剂、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种治疗需要治疗的哺乳动物中的超重病症的方法，所述方法包括施与所述哺乳动物治疗有效量的式(1)化合物或1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6-氯-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或其药学上可接受盐。
本发明的化合物、盐和药物组合物用于治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、动脉粥样硬化、高脂血症、低脂血症(dislipidemia)、充血性心力衰竭、冠心病、中风和癌症。优选地，本发明的化合物、盐和药物组合物用于治疗用于治疗哺乳动物中的超重或肥胖病症。
具体实施方式
用于描述本发明的术语在本文中具有如下含义。
在本文中，根据IUPAC(国际纯粹和应用化学联合会)推荐的有机化学品的命名法以及CAS索引号规则对本发明的化合物和中间体进行命名。
在本文中，各种含烃片段的碳原子含量可由表示该片段中碳原子最少个数和最多个数的前缀来表示，例如前缀(Ca-Cb)烷基和Ca-b烷基表示含有整数″a″至″b″个碳原子的烷基片段，并包括端点″a″和″b″。从而，例如(C1-C6)烷基和C1-6烷基指含有1至6个碳原子的烷基。
术语“被取代的”意指，基团中的碳原子、氮原子或硫原子上的氢原子被不同的原子或基团替代。替代氢原子的原子或分子也被称为“取代基”。
术语“基团”指一组原子，其作为化学反应中的单一反应物，例如有机基团是赋予含有该有机基团的化合物特征性质的一组原子，或者所述基团在一系列反应或变换中保持不变。
术语“烷基”指线性或支化的饱和碳原子链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”指线性或支化、一价的饱和碳原子链，其键合到氧原子上。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基等等。
术语“卤素”指氯、氟或溴。
术语“卤代烷基”指这样的烷基，其中一个或多个碳被卤素基取代。卤代烷基的实例包括但不限于二氟甲基、三氟甲基和1，2-二氟乙基。
术语“4-7元杂环烷基”指具有含有4-7个环原子的非芳族环的基团，该基团包含1个氮，可选包含1-2个选自O、N和S的额外杂原子。所述4-7元杂环烷基环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。
术语“4-7元杂芳基”指具有含有4-7个环原子的单环芳族环的基团，所述环原子由碳和1-3个选自O、N和S的杂原子组成。上述杂芳基的实例包括但不限于吡咯、吡唑、吡啶、咪唑、噁二唑、嘧啶、噁唑、异噁唑、***、四唑、哒嗪、吡嗪、噻唑和噻二唑。本发明的杂芳基可选地被独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基的取代基取代1-2次。
术语“多环杂环基团”指含有苯环的二环或三环杂环基团，基团中含有的苯环与芳族或非芳族5-6元含氮环稠合，其中所述含氮环含有一个键合到所述苯基的碳原子上的氮原子，并且包含额外一个到两个选自N、O和S的杂原子。多环杂环的含氮环可选地与选自环己烯和5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮的第三环稠合。多环杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、1H-苯并咪唑、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、喹喔啉、1H-吲哚、2，3-二氢-1H-苯并咪唑和1H-苯并[d][1，2，3]***、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚和苯并噁唑。在本发明的多环杂环中，含氮环可选地被1-2个独立地选自氧代基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、苯基和4-7元杂环的取代基取代。
本文中所用短语“相关的盐”指本发明化合物的药学上可接受盐。
短语“药学上可接受”指被指定的载剂、媒剂、稀释剂、赋形剂和/或盐通常在化学上和/或在物理上与包含在制剂中的其它成分相容，并且在生理学上与其接受对象相容。
术语“哺乳动物”指属于哺乳类成员的单个动物。哺乳动物的实例包括但不限于人类、狗、猫、马和牛。在本发明中，优选的哺乳动物是人类、狗和猫。更优选地，哺乳动物是人类。
短语“治疗有效量”指本发明的化合物的用量(i)会治疗或防止本文所述特定疾病、病症或失调症；(ii)会削弱、缓解或消除本文所述特定疾病、病症或失调症的一个或多个症状；或者(iii)或防止或延缓本文所述特定疾病、病症或失调症的一个或多个症状的发作。
本文所用术语“治疗”及其各种词性形式包括防止(例如预防)、减轻、延缓发展和治愈疾病(诸如肥胖)。
在式(I)化合物及其药学上可接受盐的一个实施方式中，其中R5与R7连在一起，可选地被取代的含氮环可选含有第二N、O或S杂原子。所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合。
更优选地，对于其中R5与R7连在一起的化合物和盐，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹喔啉基、1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑基、1H-苯并-[d][1，2，3]***基、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并-[3，4-b]吲哚基或苯并噁唑基。所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
在这个实施方式中，甚至更优选地，多环杂环基团是可选地被取代的1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基或2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚基。然而甚至更优选地，对于其中R5与R7连在一起的化合物和盐，R1是H、卤素、CH3或OCH3；R3是H、卤素、CH3或OCH3；R4是H。
在其中R5与R6连在一起的式(I)化合物及其药学上可接受盐的另一实施方式中，可选地被取代的含氮环可选包含第二N、O或S杂原子。所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合。
更优选地，对于其中R5与R6连在一起的化合物和盐，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑基。所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
在这个实施方式中，甚至更优选地，多环杂环基团是可选地被取代的1H-吲唑基。然而甚至更优选地，对于其中R5与R7连在一起的化合物和盐，R1是H、卤素、CH3或OCH3；R3是H、卤素、CH3或OCH3；R4是H。
当R5单独时，优选的R5是可选地被取代的杂芳基，其选自吡唑基、咪唑基、噁二唑基和嘧啶基。更优选地，R5是可选地被取代的杂芳基，其选自吡唑基和咪唑基。甚至更优选地，R1是H、卤素、CH3或OCH3；R3是H、卤素、CH3或OCH3；R4是H。
本发明的化合物可以包含立体形成中心(stereogenic centers)。这些化合物可以以对映异构体混合物的形式存在或者以纯对映异构体的形式存在。在化合物包含立体形成中心的情况下，可以通过本领域普通技术人员已知的方法将化合物拆分成纯对映异构体，例如通过如下方法：形成可以被分离的非对映异构盐，例如通过结晶；形成可以被分离的立体异构体的衍生物或复合物，例如通过结晶、气液色谱或液相色谱；使一种对映异构体与对映异构体特异试剂进行选择性反应，例如酶酯化；或者在手性环境中，例如在具有结合手性配体的手性载体(例如硅石)上或者在手性溶剂的存在下，进行气液色谱法或液相色谱法。应当认识到，在通过上述分离过程的其中之一将所需立体异构体转化成另一化学实体的情况下，需要进一步的步骤来释放所需对映异构形式。或者可以通过如下合成特定的立体异构体：采用光学活性原料；采用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成；或者通过不对称转化将一种立体异构体转化成另一种立体异构体。
某些式(1)化合物可以以各种不同的稳定构象形式存在，这些构象形式是可分离的。扭转不对称由于围绕不对称单键的旋转受限(例如由于空间位阻或环张力)，因而其可以允许不同的构象形式分离。本发明的化合物进一步包括式(1)化合物的每个构象异构体及其混合物。
本文中所用与本发明化合物相关的药学上可接受盐包括所述化合物的药学上可接受无机盐和有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者可以通过如下制备：使化合物或其前体分别与适当的有机酸或无机酸反应，然后分离由此形成的盐。具有代表性的盐包括但不限于氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等等。这些还可以包含基于如下的阳离子：碱金属和碱土金属，诸如钠、锂、钾、钙、镁等等；以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、以及铵等等。对于其它实施例，参见例如Berge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
本发明的化合物和盐可以以非溶剂化和溶剂化两种形式存在。本文中所用术语“溶剂化物”指含有本发明的化合物和一种或多种药学上可接受溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。药学上可接受溶剂化物包括水合物和其它溶剂化物，其中结晶溶剂可被同位素取代，例如为D2O、d6-丙酮、d6-DMSO(二甲基亚砜)。
某些式(1)化合物及其盐可以以一种以上晶体形式存在。式(1)所表示化合物的多晶型构成本发明的一部分，其可以通过如下制备：在不同条件下使式(1)化合物结晶。例如，使用各种不同的溶剂或各种不同溶剂的混合物进行重结晶；在不同的温度下进行结晶；在结晶过程中使用各种冷却模式，所述冷却模式在非常快速至非常缓慢的范围内。还可以通过如下得到多晶型：加热或熔融式(1)化合物，然后逐步冷却或快速冷却。多晶型的存在可以通过固体探针核磁共振(NMR)谱、红外(IR)光谱、差示扫描量热、粉末X射线衍射或其它技术来测定。
本发明还包括被同位素标记的化合物，这些化合物与式(1)所述那些化合物相同，但其中一个或多个原子被原子数或质量数与自然界中通常存在的原子叔或质量数不同的原子替代。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫和氟的同位素，分别诸如为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36C1、125I、129I和18F。含有上述同位素以及/或者含有其它原子的其它同位素的本发明的化合物和本发明化合物的药学上可接受盐也包含在本发明的范围内。本发明的某些被同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如3H和14C的放射性同位素的那些化合物，可用在药物中和/或用在底物组织分布试验中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于易于制备且可探测因而特别优选。而且，采用诸如氘(即2H)的较重同位素取代由于具有较高的代谢稳定性因而可能提供某些治疗益处，例如提高了体内半衰期或降低了剂量需求，因而在某些情况下是优选的。本发明的被同位素标记的式(1)化合物及其盐通常通过如下制备：实施在以下示意图中以及/或者在以下实施例中公开的过程，其中用易于得到的被同位素标记的试剂替代未被同位素标记的试剂。
本发明的化合物可被分离然后原样使用，或者可以以其药学上可接受盐的形式使用。根据本发明，具有多个碱性氮原子的化合物可以与各种数量当量(″eq.″)的酸形成盐。本领域技术人员将理解到，所有上述盐都落在本发明的范围内。
本发明进一步包括式(1)化合物的前药。式(1)化合物的前药可以是以常规方式形成的化合物，其具有官能团，诸如具有氨基、羟基或羧基。术语“前药”指在体内转化成式(1)化合物或所述化合物的药学上可接受盐的一种化合物。所述转化可以通过各种机理发生，诸如通过在血液中水解。T.Higuchi和W.Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，A.C.S.Symposium Series中以及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中讨论了前药的使用。
例如当本发明化合物中的一些具有胺官能团时，前药可以采用诸如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基的基团替代氨基中的氢原子来形成，所述基团中，R和R’各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基、天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY’(其中Y’是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY0)Y1(其中Y0是(C1-C4)烷基，Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中Y2是H或甲基，Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，那么前药可以采用诸如(C1-C6)烷酰基氧甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基所获得的基团)的基团替代醇基中的氢原子来形成。
如果本发明的化合物包含羧酸官能团，那么前药可以包含通过如下形成的酯：采用诸如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁基内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶代(C2-C3)烷基、吡咯烷(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基的基团替代羧酸的氢原子。合成
一般而言，根据本文所含有的说明内容，可以通过包括化学领域已知工艺的方法来制备本发明的式(1)化合物。以下反应示意图阐明了用于制备本发明的式(1)化合物的某些方法。其它方法在实验部分进行描述。正如本文所述，还制备了用在示意图和实施例中所述反应中的一些起始化合物。
如以下示意图A所示，可以制备式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定义。
示意图A
Figure A20078004425300181
在示意图A中，式(1)化合物通过如下形成：使螺环酮(2)与羧酸在溶液中偶联。螺环酮(2)与羧酸(3)可以通过如下偶联：在活化试剂(诸如N，N-二异丙基乙基胺(DIEA))的存在下使羧酸(3)与诸如2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的肽偶联剂进行接触，从而形成活化的羧酸酯；然后使活化的羧酸酯与螺环酮(2)接触，从而形成式(1)化合物。或者式(1)化合物可以通过如下形成：首先将羧酸(3)转化成酰氯，例如通过与亚硫酰氯反应；然后使酰氯与螺环酮(2)反应，从而形成式(1)化合物。
如示意图B-E所述，可以制备式(2)化合物及其起始原料。
示意图B
Figure A20078004425300191
为了制备螺环酮(2)，将被取代的或未被取代的1-(2-羟苯基)乙酮(5)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡咯烷(1∶1∶1摩尔比)在诸如甲醇的溶剂中的溶液在温度范围在室温至回流之间的温度下搅拌24小时，并蒸发，从而得到N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(4)。然后，向N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(4)在诸如二氯甲烷、异丙醇或二氧杂环己烷的溶剂中的溶液添加诸如HCl或三氟乙酸的酸，然后搅拌，从而通过除去BOC(叔丁基氧羰基)基使胺脱保护，由此形成螺环酮(2)。
示意图C
Figure A20078004425300201
或者，可以如示意图C所示对N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮进行衍生。例如，在适当催化剂(诸如二氯二(三苯基膦)钯II)、碱(诸如三乙胺)的存在下并且在醇溶剂(诸如甲醇)的存在下，用一氧化碳对N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(其中R1、R2、R3或R4的其中之一是溴基)(14)进行处理，从而得到N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮甲酯衍生物(24)。另一种制法需要在适当碱(诸如吡啶)的存在下用三氟甲磺酸酐对羟基-N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]4(3H)-酮(34)衍生化合物在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中的溶液进行处理，从而得到所需N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的三氟甲磺酸盐衍生物(44)。在适当碱(诸如三乙胺)的存在下并且在醇(诸如甲醇)的存在下，用适当催化剂混合物(诸如乙酸钯和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁)以及用一氧化碳对三氟甲磺酸盐在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中的溶液进行处理，从而得到所需甲酯(54)。
Figure A20078004425300211
如示意图D所述，通过示意图B和C所述方法制成的螺环酯可被进一步衍生成酰胺、酯和酸。在酸媒介下，从甲酯中除去N-Boc保护基团得到酯衍生螺环(12)。或者，使被N-Boc保护的螺环皂化，从而得到羧酸中间体(64)。利用本领域普通技术人员已知的方法可以将胺偶联到羧酸上，从而得到酰胺衍生物(74)，当用酸处理该酰胺衍生物时，得到所需螺环胺(22)。
如示意图E所述，由示意图B和C所述方法制成的螺环酯可利用本领域技术人员已知的各种方法被进一步衍生成相应的醛。通过Tanaka，A.等人在J.Med.Chem.1998，41，2390-2410中所述的方法，将所述醛可以转化成各种五元杂环。或者可以采用已知方案(Buchwald，S.L.等人，Org.Lett.2006，在线预出版)将芳基溴直接转化成Weinreb酰胺。可以采用本领域普通技术人员已知的方法将所得Weinreb酰胺转化成所需酮。可以通过Tanaka，A.等人在J.Med.Chem.1998，41，2390-2410中所述的方法将所得酮转化成各种五元杂环。
示意图F
为了制备邻-羟基苯乙酮(5)，将诸如乙酰氯和乙酸酐的乙酰化试剂加入苯酚(6)中，然后将反应混合物在介于室温和回流的温度下搅拌。真空除去过量乙酰化试剂，然后将O-乙酰基化的苯酚用AlCl3处理，接着加热至高温，诸如180℃。然后将反应混合物冷却，用水性酸，诸如稀释的盐酸淬灭，接着过滤，从而得到所需邻-羟基苯乙酮。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的式(1)化合物或所述化合物的药学上可接受盐，以及药学上可接受载剂、媒剂、稀释剂或赋形剂。
在本发明的药物组合物的一个优选实施方式(其中R5和R7连在一起)中，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹喔啉基、1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑基、1H-苯并-[d][1，2，3]***基、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并-[3，4-b]吲哚基或苯并噁唑基。所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
在本发明的药物组合物的另一优选实施方式(其中R5和R6连在一起)中，所述多环杂环基团是与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合的1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑基。所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
在本发明的药物组合物的另一优选实施方式中，R5是单独的，其是可选地被取代的吡唑基、咪唑基、噁二唑基或嘧啶基。
然后，通过组合本发明的化合物以及药学上可接受载剂、媒剂或稀释剂所形成的药物组合物易于以各种药剂形式服用，所述药剂形式诸如为片剂、散剂、锭剂、酏剂、可注射溶液等等。如果需要，这些药物组合物还可以包含额外成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。
由此，对于经口服用，可以将含有各种赋形剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙和/或磷酸钙)的片剂连同各种崩解剂(诸如淀粉、硅藻酸和/或某些复合硅酸盐)以及粘合剂(诸如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和/或***树胶)一起使用。或者，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂也常用于制片目的。类似形式的固体组合物可以被用在软质凝胶胶囊和硬质凝胶胶囊中作为填料。对于这点的优选材料包括乳糖(lactose或milksugar)或高分子量聚乙二醇。当经口服用需要水性悬浮液或酏剂时，可以将本文中活性药学试剂与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳化剂或悬浮剂(如果需要)连同诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其/或其组合的稀释剂进行组合。
对于胃肠外施予，可以采用本发明的化合物或组合物在芝麻油或花生油、水性丙二醇中的溶液，或者在无菌水溶液中的溶液。如果需要，应当适当缓冲上述水溶液，并且用足够的盐水或葡萄糖首先对液体稀释剂进行等压处理。这些特定水溶液尤其适于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药和腹膜内给药。以这种方式，所用无菌水性介质都易于通过本领域普通技术人员已知的标准技术获得。
对于鼻内施予或者通过吸入施予，本发明的化合物或组合物通常可以以溶液或悬浮液形式由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器来进行输送，或者可以以气雾剂喷雾形式由加压的容器、雾化器(其中可使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)来进行输送。在加压气雾器的情况下，通过提供输送定量药物的阀来确定剂量单位。加压的容器或雾化器可以包含本发明化合物的溶液或悬浮液。在吸入器或吹入器中使用的胶囊或弹药筒(例如由凝胶制成)可被配制成含有本发明的化合物和合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者对于本领域技术人员来说根据本发明公开的内容是明显的。用于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。
本发明还涉及一种用于治疗或防止哺乳动物(包括人类)中的超重或肥胖病症的治疗方法，其中，将本发明的式(1)化合物或其盐作为所设计的适当剂量方案的一部分进行施用，从而获得治疗益处。适当的剂量方案、所服用的单次剂量以及化合物剂量之间的间隔取决于所使用的本发明的式(1)化合物、所使用的药物组合物的类型、被治疗研究对象的特征以及病症的严重程度。
一般而言，对于本发明化合物和盐而言，活性化合物在单一剂型或多次剂型中的有效剂量在0.001毫克(mg)/kg/天至100mg/kg/天的范围内，优选在0.01mg/kg/天至10mg/kg/天的范围内。然而，根据被治疗研究对象的病症可对剂量进行一些必要变化。无论如何，开具药方的个体将决定个体研究对象的适当剂量。技术人员将认识到，“kg”指所测定患者的重量，以kg计。对于人类使用，普通的剂量在10-300mg/kg的范围内。具有较高疗效和/或改进药物动力学的化合物具有较低的剂量需求，通常为0.1-10mg/kg。
本发明的化合物或组合物可以单一剂量(例如每天一次)或多次剂量形式服用，或者可以通过持续输注施与。本发明的化合物还可以以单一剂量或多次剂量形式单独服用，或者以单一剂量或多次剂量形式与药学上可接受载剂、媒剂或稀释剂组合服用。适当的药学载剂、媒剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。
本发明的化合物或组合物可以通过各种常规施与方式施与需要治疗的研究对象，所述施与方式包括经口施与和胃肠外施与(例如静脉内施与、皮下施与和腹膜内施与)。而且，本发明的药物组合物可以通过鼻内施与、作为栓剂施与、或者通过使用“快速”制剂施与(即将药物溶于嘴中而不需用水)。
实施例
以下在本文中阐述的实施例仅仅为了说明目的。组合物、方法以及本文所记载的各种参数仅仅为了举例说明本发明的各个方面以及实施方式，并不意欲以任何方式限制本发明所要求保护的范围。
除非另有声明，所有反应物均从商业途径获得。
根据Still等人在J.Org.Chem.，1978，43，2923中描述的方法进行快速色谱。
采用含有KP-SIL硅石(40-63μM，60埃)的40M或40S Biotage
Figure A20078004425300251
柱(Bioatge AB；Uppsala，Sweden)进行本文所述的所有Biotage
Figure A20078004425300252
纯化。
采用填充RediSep
Figure A20078004425300261
硅石的柱子利用CombiFlash
Figure A20078004425300262
Companion***(Teledyne Isco；Lincoln，Nebraska)进行本文所述的所有Combiflash纯化。
在Waters(Waters Corp.；Milford，MA)Micromass Platform II光谱仪上记录质谱。除非另有声明，在Waters(Milford，MA)Micromass Platform II光谱仪上记录质谱。
所列举的质子NMR化学位移从四甲基硅烷开始向低场以份/百万(ppm)计，并且在Varian Unity 400MHz(megaHertz)光谱仪(Varian Inc.；Palo Alto，CA)上进行记录。所列举的NMR化学位移从四甲基硅烷(对于质子)开始或从氟三氯甲烷(对于氟)开始向低场以份/百万(ppm)计。
以下制法被用在在以下实施例中进一步举例说明本发明的化合物的合成中。
螺环酮
螺环酮被用于制备本发明的示例性化合物，采用以下螺环酮制法1-25中的其中一个方法制备螺环酮。
螺环酮的制法1
7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
向1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(Acros Organics USA，Morris Plains，NJ)(83毫克(mg)，0.5毫摩尔(mmol))在甲醇(1毫升(mL))中的溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(111mg，0.56mmol)和吡咯烷(42.5微升(μL)，0.51mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并用Biotage色谱(8％丙酮/庚烷)纯化，从而得到黄色固体状N-Boc-7-甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(89mg，51％)，248(M-Boc，ES+)。
向N-Boc-7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(58mg，0.17mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.40mL)中的4NHCl。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩从而得到7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐，其直接使用不需进一步纯化(45mg，95％)，248(ES+)。
螺环酮的制法2
6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
向1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(831mg，5.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20克(g)，6.0mmol)和吡咯烷(356mg，5.0mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并用Biotage色谱(8％丙酮/庚烷)纯化，从而得到黄色固体状N-Boc-6-甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(1.27g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(d，J＝3，1H)，7.10(dd，J＝9，3，1H)，6.91(d，J＝9，1H)，3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，3.18(t，J＝12，2H)，2.68(br s，2H)，2.01(d，J＝13，2H)，1.57(m，2H)，1.44(s，9H)。
向N-Boc-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(42mg，0.12mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.30mL)中的4NHCl。将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物浓缩从而得到6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，其直接使用不需进一步纯化(34mg，100％)。
螺环酮的制法3
6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
向1-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(371mg，2.0mmol)在苯(2mL)中的溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并用Biotage色谱(10％丙酮/庚烷)纯化，从而得到黄色固体状N-Boc-6-氯-7-甲基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，91％。1H NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，6.87(s，1H)，3.88(m，2H)，3.17(m，2H)，2.66(s，2H)，2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，1.98(m，2H)，1.58(m，2H)，1.44(s，9H)。
向N-Boc-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(60mg，0.16mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.40mL)中的4NHCl。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩从而得到6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐，其直接使用不需进一步纯化(50mg，100％)，266(ES+)。
螺环酮的制法4
5，6，7-三甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
向1-(6-羟基-2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮(452mg，2.0mmol)在苯(2mL)中的溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(438mg，2.2mmol)和吡咯烷(0.2mL，2mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并用Biotage色谱(15％丙酮/庚烷)纯化，从而得到黄棕色固体状N-Boc-5，6，7-三甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(203mg，33％)，308(ES+)。
向N-Boc-5，6，7-三甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(60mg，0.15mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.40mL)中的4NHCl。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩从而得到5，6，7-三甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐，其直接使用不需进一步纯化(53mg，100％)，308(ES+)。
螺环酮的制法5
6-氯-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
在0℃下，向2-羟基-6-甲氧基苯乙酮(500mg，3.0mmol)在二***(4.5mL)中的溶液滴加磺酰氯(0.27mL，3.4mmol)。将所得混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将二***溶液用水洗涤两次，然后将有机相分离并浓缩。用Biotage色谱(40S柱子，6％丙酮/庚烷)纯化所得物质，从而得到黄色液体状1-(3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯基)乙酮(563mg，93％)。ES-m/z199(M-，100％)，1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，7.41(d，J＝9.2，1H)，6.72(d，J＝9.2，1H)，3.92(s，3H)，2.74(s，3H)。
向1-(3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯基)乙酮(563mg，2.8mmol)在甲醇(3mL)中的溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(623mg，3.13mmol)和吡咯烷(0.24mL，2.9mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并用Biotage色谱(7-10％丙酮/庚烷)纯化，从而得到红色色固体状N-Boc-6-氯-5-甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(670mg，63％)。1HNMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝9，1H)，6.74(d，J＝9，1H)，3.88(s，3H)，3.18(m，3H)，2.68(s，3H)，2.43(t，J＝5，1H)，1.97(br d，J＝13，2H)，1.60(m，4H)，1.44(s，9H)。
向N-Boc-6-氯-5-甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(64mg，0.17mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.40mL)中的4N HCl。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩从而得到6-氯-5-甲氧基螺环-[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，其直接使用不需进一步纯化(59mg，100％)，282(ES+)。
螺环酮的制法6
4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸甲酯盐酸盐
(步骤1)向1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(2.0g，9.3mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加吡咯烷(0.8mL，9.6mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.91g，9.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用Biotage色谱(40M柱子，8％-20％乙酸乙酯/庚烷梯度液)纯化，从而得到黄色固体状6-溴-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(3.09g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝2.5，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.5，1H)，6.89(d，J＝8.7，1H)，2.70(s，2H)，1.44(s，9H)。
(步骤2)向6-溴-4-氧代-3，4-二氢-1’H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(0.8g，2mmol)在甲醇(60mL)中的溶液添加三乙胺(0.32mL)和二氯二(三苯基膦)钯II(144mg，0.21mmol)。将反应混合物在80℃、50psi一氧化碳下加热2天。将混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤并用Biotage色谱纯化(40S柱，15％EtoAc/庚烷)，从而得到黄色固体状N-Boc-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸甲酯(677mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝2.1，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.1，1H)，7.04(d，J＝8.7，1H)，3.90(s，3H)，2.76(s，2H)，1.46(s，9H)。
(步骤3)向N-Boc-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸甲酯(225mg，0.60mmol)在甲醇(4mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(1.5mL)中的4N HCl。将混合物在室温下搅拌3小时，浓缩从而得到黄色固体状标题化合物(195mg，100％)。MS(ACPI)m/z 276(M+H)+，HPLC保留时间(″RT″)1.0分钟。
螺环酮的制法7
1-(叔-丁氧基羰基)-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸
向由螺环酮制法6得到的N-Boc-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸甲酯盐酸盐(375mg，1.0mmol)在甲醇/水(1∶1，5mL)中的溶液添加氢氧化锂(49mg)。将混合物在50℃下加热2小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩、用水稀释并用KHSO4酸化至pH 3。将由此形成的沉淀物用EtOAc提取、在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，从而得到黄色固体状标题化合物(260mg，72％)。MS(ACPI)m/z 360(M-H)-，HPLC RT 2.4分钟。1HNMR(CDCl3)δ8.63(2.0，1H)，8.20(dd，J＝8.7，2.5，1H)，6.69(d，J＝8.8，1H)，2.76(s，2H)，1.45(s，9H)。
螺环酮的制法8
6-(吡咯烷-1-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
(步骤1)向1-(叔-丁氧基羰基)-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸酯(54mg，0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加吡咯烷(17mg，20μL，0.24mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(60mg，0.16mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，接着将粗制材料溶于EtOAc中，用水洗涤，然后将有机萃取物浓缩，从而得到粘胶状标题化合物(79mg)，其直接使用无需进一步纯化。MS(ACPI)m/z 415(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟。
(步骤2)向4-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(62mg，0.15mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液添加在二氧杂环己烷(0.15mL)中的4N HCl。将混合物在室温下搅拌2小时，然后添加三乙胺(80μL)以中和酸，然后将混合物浓缩，从而得到粗制产物，其直接使用无需进一步纯化。MS(ACPI)m/z 315(M+H)+，HPLC RT 0.3分钟。
螺环酮的制法9
N-异丙基-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸酯
按照螺环酮制法8中所述的过程，但换作异丙基胺，从而得到胶状6-[(异丙基氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(89mg)，其直接使用无需进一步纯化。MS(ACPI)m/z 403(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟。
根据螺环酮制法8(步骤2)中所述，由6-[(异丙基氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ACPI)m/z 303(M+H)+，HPLC RT 0.6分钟。
螺环酮的制法10
N，N-二甲基-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸酯盐酸盐
按照螺环酮制法8中所述的过程，但换作二甲基胺，从而得到黄色固体状6-[(二甲基氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(58mg)，其直接使用无需进一步纯化。MS(ACPI)m/z 389(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟。
根据螺环酮制法8(步骤2)中所述，由6-[(二甲基氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ACPI)m/z 289(M+H)+，HPLC RT 0.2分钟。
螺环酮的制法11
6-(吗啉-4-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
按照螺环酮制法8中所述的过程，但换作吗啉，从而得到黄色固体状6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(56mg)，其直接使用无需进一步纯化。MS(ACPI)m/z 431(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟。
根据螺环酮制法8(步骤2)中所述，但未添加三乙胺，由6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ACPI)m/z 331(M+H)+，HPLC RT 0.3分钟。
螺环酮的制法12
N-甲基-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺
按照螺环酮制法8中所述的过程，但换作甲胺，从而得到黄色固体状6-[(甲氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，其直接使用无需进一步纯化(52mg)。MS(ACPI)m/z 375(M+H)+，HPLC RT 1.8分钟。
根据螺环酮制法8(步骤2)中所述，由6-[(甲氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ACPI)m/z 275(M+H)+，HPLC RT 0.3分钟。
螺环酮的制法13
4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺
向小瓶中加入根据螺环酮制法6(步骤2)中所述制成的N-Boc-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯(56mg，0.15mmol)和氢氧化铵(1mL)。将混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩，从而得到6-(氨基羰基)-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(56mg，100％)。MS(ACPI)m/z 361(M+H)+。
根据螺环酮制法8(步骤2)中所述，由6-(氨基羰基)-4-氧代-3，4-二氢-1H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ACPI)m/z 261(M+H)+，HPLC RT 1.1分钟。
螺环酮的制法14
6-异丙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐
制备1-(2，5-二羟基苯基)乙酮(3.82g，25.1mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)和吡咯烷(2.1mL，25.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将混合物在60℃下加热2天，然后浓缩并用Biotage色谱纯化，从而得到黄色固体状6-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(7.80g，93％)。
将6-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g，3.00mmol)、丙酮(5.0mL)、异丙基碘化物(3.06g，1.80mL，18mmol)和K2CO3(1.24g，9.0mmol)的混合物在密封试管中、在70℃下加热过夜。通过真空过滤除去固体，并浓缩滤液。将残余物通过Biotage色谱纯化，从而得到6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(890mg，79％)。
将6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(890mg，2.37mmol)、甲醇(5.0mL)和浓HCl的混合物在室温下搅拌过夜，从而得到6-异丙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐(750mg，100％)。
螺环酮的制法15
6-乙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐
将根据螺环酮制法14中所述制成的6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g，3.00mmol)、丙酮(5.0mL)、碘代乙烷(2.81g，1.45mL，18mmol)和K2CO3(1.24g，9.0mmol)在密封试管中、在70℃下加热过夜。通过真空过滤除去固体，并浓缩滤液。将残余物通过Biotage色谱纯化，从而得到6-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g，92％)。
将6-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g，2.77mmol)、甲醇(5.0mL)和浓HCl的混合物在室温下搅拌过夜，从而得到6-乙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐(830mg，100％)。
螺环酮的制法16
5-氯-7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐
向3-氯-5-甲氧基苯酚(4.00g，25.2mmol)添加乙酰氯(9.0mL，5.0mmol)，然后将混合物在60℃下加热过夜。在减压下除去乙酰氯，接着加入AlCl3(1.96g，14.7mmol)，然后将混合物在180℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温。向其中缓缓添加38％HCl/水(30mL/100mL)，然后剧烈搅动4h。过滤混合物，从而得到1-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮和1-(4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮的混合物(5.38g)。
向1-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮和1-(4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮的混合物(5.38g，26.8mmol)添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g，26.8mmol)、甲醇(100mL)、吡咯烷(1.9g，2.2mL，27mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。在减压下除去溶剂，然后用CombiFlash
Figure A20078004425300341
[硅胶色谱]纯化，从而得到7-氯-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.32g)和5-氯-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.40g)。
将5-氯-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(500mg，1.31mmol)在甲醇(5.0mL)和浓HCl(6.6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，从而得到标题化合物(425mg，100％)。
螺环酮的制法17
7-氯-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将7-氯-5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(根据螺环制法16中所述制备)(500mg，1.31mmol)在甲醇(5.0mL)和浓HCl(6.6mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，从而得到标题化合物(420mg，100％)。
螺环酮的制法18
7-甲氧基-5-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐
向1-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酮(0.81g，4.5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液添加吡咯烷(0.38mL，4.5mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(896mg，4.5mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物用CombiFlash
Figure A20078004425300351
[硅胶色谱]纯化，从而得到7-甲氧基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(960mg，59％)。
向7-甲氧基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(960mg，2.66mmol)在甲醇(5.0mL)中的混合物添加2M HCl(13.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，从而得到标题产物(780mg，99％)。
螺环酮的制法19
螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(2-羟基苯基)乙酮(100g，0.74mol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(146g，0.74mol)和吡咯烷(61mL，0.74mol)在甲醇(600mL)中的溶液搅拌24小时，然后蒸发。使残余物在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)，从而得到N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率97％(225g)，218(M-Boc；ES+)。
将纯三氟乙酸(80mL)加入[N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯](40g，0.126mol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液。然后，将溶液搅拌过夜，然后蒸发。将水(约300mL)加入残余物，用10N NaOH将所得溶液碱化至pH为约14。然后，用氯仿萃取产物。将萃取物在Na2SO4上干燥，然后蒸发，从而得到螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率为93.7％(25.6g)，218(ES+)。
螺环酮的制法20
7-氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐水合物
将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(200g，1.3mol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(258g，1.3mol)和吡咯烷(108mL，1.3mol)在甲醇(800mL)中的溶液搅拌24小时，然后蒸发。接着将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、0.5N HCl、NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，接着通过薄层SiO2和Na2SO4。蒸发滤液，将残余物用己烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗涤，接着进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯90∶10→80∶20)，从而得到N-Boc-7氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率为33％(144g)，236(M-Boc；ES+)。
将HCl(90mL)加入N-Boc-7氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(44.2g，0.132mol)在异丙醇(150mL)中的溶液中。然后将得到的混合物回流3小时。此后，蒸发混合物，接着将残余物与异丙醇共蒸发两次，用醚洗涤，然后干燥，从而得到7-氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐水合物，产率99％(35.8g)，236(API+)。
螺环酮的制法21
6-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙酮(100g，0.67mol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(133g，0.67mol)和吡咯烷(55.8mL，0.67mol)在甲醇(600mL)中的溶液搅拌24小时，然后过滤。将分离出的晶体用己烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗涤，然后与己烷(150mL)回流，然后再次通过过滤分离。将晶体最终干燥，从而得到6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯，产率89％(195.5g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.36(dd，J＝3，8，1H)，6.94(d，J＝8，1H)，3.67(m，2H)，3.08(m，2H)，2.76(s，2H)，2.23(s，3H)，1.82(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36(s，9H)。
将纯三氟乙酸(80mL)加入6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(40g，0.12mol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。将由此得到的溶液搅拌过夜，然后蒸发。然后将水(200mL)和氯仿(200mL)加入残余物中，用19N NaOH将所得溶液碱化至pH为约12。然后，用氯仿萃取产物。将萃取物通过薄层SiO2和Na2SO4，然后蒸发，从而得到6-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率为96％(26.7g)，232(ES+)。
螺环酮的制法22
6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)乙酮(150g，0.914mol)和吡咯烷(76.3mL，0.914mol)在甲醇(1L)中的溶液搅拌15分钟。然后，添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(182.2g，0.914mol)，并将混合物搅拌24小时。将形成的沉淀物通过过滤分离，用己烷洗涤，然后干燥，从而得到245g纯6，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯。将合并的滤液蒸发，将残余物在一些己烷中结晶，从而得到另外一部分产物(21g)。总产率为77.1％(266g)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，6.76(s，1H)，3.84(brd，J＝13，2H)，3.18(m，2H)，2.64(s，2H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99(br d，J＝12，2H)，1.59(m，2H)，1.44(s，9H)，344(API-)。
在用冷水冷却的情况下，将纯三氟乙酸(80mL)加入6，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-1′H-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(50g，0.145mol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发挥发物。将残余物溶于水中，将水层用醚洗涤两次，然后用NaOH碱化至pH为约14。将产物用CHCl3萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到产物(27.9g；78.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，6.94(s，1H)，3.34(br s，6H)，3.95(br d，J＝12，1H)，3.82(t，J＝12，1H)，2.82(s，1H)，2.24(s，2H)，2.18(s，2H)，2.59(d，J＝15，1H)，2.34(t，J＝11，1H)。LC/MS API+246(MH+)。
螺环酮的制法23
6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(5-氯-2-羟基苯基)乙酮(ASDI Inc.，Newark，DE)(103.9g，0.609mol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2；121.2g，0.609mol)和吡咯烷(50.8mL，0.609mol)在甲醇(500mL)中的溶液搅拌24小时，然后将沉淀出的晶体通过过滤分离，并用己烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗涤。然后添加己烷(150mL)回流；接着将所得混合物回流，然后过滤。将分离出的晶体干燥，从而得到N-Boc-6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率72％(153g)。
将纯三氟乙酸(80mL)加入N-Boc-6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(50g，0.14mol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。将混合物搅拌24小时，然后蒸发。将水(200mL)和氯仿(200mL)加入残余物中，然后用19N NaOH将所得混合物碱化至pH为约12。用氯仿萃取产物。将萃取物通过薄层SiO2和Na2SO4，从而得到6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率为88％(30.8g)，252/254(ES+)。
螺环酮的制法24
5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮(40.5g，0.244mol)和吡咯烷(20.3mL，0.244mol)在甲醇(250mL)中的溶液搅拌15分钟。然后，添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(48.6g，0.244mol)。将混合物进一步搅拌24小时，然后过滤。将分离出的沉淀物用己烷洗涤，然后干燥，从而得到N-Boc-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率83.5％(70.7g)，248(M-Boc；ES+)。
将纯三氟乙酸(80mL)加入在二氯甲烷(200mL)中的N-Boc-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(50g，0.144mol)的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌过夜，接着蒸发。将残余物用水(500mL)稀释，然后用10NNaOH碱化至pH 14。用氯仿萃取产物，然后将萃取物在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离(氯仿/甲醇/三乙胺100∶0∶0→91∶9→0∶86∶14)，从而得到5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，产率为84.7％(30g)，248(ES+)。
螺环酮的制法25
向在适当溶剂(诸如甲醇、苯或甲苯)中的邻-羟基苯乙酮或2-羟基苯甲酰胺和吡咯烷(0.75-1当量)的混合物添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1当量)，然后将混合物在介于室温和回流的温度下搅拌18-48小时。通过过滤分离产物，可选在水处理后用硅胶色谱纯化。
在室温下，使N-Boc-螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮在诸如二氯甲烷、二氧杂环己烷或甲醇的适当溶剂中的溶液用诸如三氟乙酸或在二氧杂环己烷中的4N HCl进行处理，直到反应完成。蒸发挥发物，从而得到所需产物的盐。所述产物呈现盐的形式，或者当制备游离碱时通过如下进行处理：将产物溶于水中，将水层用醚洗涤，接着用NaOH将水相碱化至pH为约14。将产物用CHCl3萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到所需产物的游离碱。
采用这种方法，由如下可商购邻-羟基苯乙酮制备螺环酮：2′-羟基-4′-甲基苯乙酮(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、1-(4-氯-2-羟基-苯基)乙酮(WakoPure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan)、1-(3-羟基-联苯-4-基)乙酮(Bradsher，C.K.；et al，J.Am.Chem.Soc.1954，76，2357-2362)、1-(2-羟基-3，5-二甲基-苯基)乙酮(Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)、1-(2-羟基-5-三氟甲氧基-苯基)乙酮(Apollo Scientific Ltd.，Cheshire，UK)、3-乙酰基-4-羟基-苄腈(Ramidus AB，Lund，Sweden)、4′，5′-二甲氧基-2′-羟基苯乙酮(Indofine Chemical Company，Inc.，Hillsborough，NJ)、1-(3，5-二氯-2-羟基苯基)乙酮(ASDI Inc.，Newark，DE)、3-乙酰基-4-羟基苯甲酸(PrincetonBioMolecular Research Inc.，Monmouth Junction，NJ)、1-(2-羟基-5-(甲磺酰基)苯基)乙酮(CiventiChem，Research Triangle Park，NC)和1-(2-羟基-5-异丙基苯基)乙酮(AstaTech，Inc.，Bristol，PA)。
另外，采用螺环酮制法25，使用如后文所述制成的以下邻-羟基苯乙酮也可制成螺环酮：4′-氯-2′-羟基-5′-甲基苯乙酮、4′-氯-2′-羟基苯乙酮、4′，5′-二氯-2′-羟基苯乙酮、4-乙酰基-3-羟基-苄腈、1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)乙酮、1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙酮、1-(4-氯-5-氟-2-羟基苯基)乙酮、1-(5-溴-2-羟基-4-甲基苯基)乙酮、1-(2，4-二氯-6-羟基苯基)乙酮、1-(3-氯-6-羟基-2，4-二甲基苯基)乙酮和1-(2-氟-6-羟基-3-甲氧基苯基)乙酮。
邻-羟基苯乙酮
采用以下羟基苯乙酮制法1-6的其中一种方法制备邻-羟基苯乙酮，其被用于制备本发明的示例性化合物。
邻-羟基苯乙酮的制法1
1-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)乙酮
向3-氯-4-甲基苯酚(1.97g，13.8mmol)中添加乙酰氯(1.15g，1.04mL，14.6mmol)，然后将所得混合物在60℃下加热2小时。向其中添加AlCl3(1.84g，13.8mmol)，然后将混合物在180℃下加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，然后用38％HCl/水(8mL/17mL)缓缓淬灭并搅拌30分钟。将固体通过过滤除去，用水洗涤，浓缩并干燥，从而得到黄色固体状标题化合物(1.97g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ11.21(s，1H)，7.54(s，1H)，7.00(s，1H)，2.59(s，3H)，2.32(s，3H)。
邻-羟基苯乙酮的制法2
1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)乙酮
将4-三氟甲基-2-溴苯酚(1.00g，4.15mmol)、甲苯(20mL)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷(1.65g，4.56mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(146mg，0.207mmol)的混合物在100℃下加热过夜，然后冷却至室温。向该混合物中添加1N HCl(6mL)，然后将混合物剧烈搅拌约90分钟。将有机相用水(30mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩，从而得到黑色油。将产物用Biotage色谱(EtOAc/庚烷梯度液)纯化，从而得到浅黄色油状标题化合物(335mg，39.5％)。
邻-羟基苯乙酮的制法3
1-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮
向5-甲基-环己烷-1，3-二酮(1.01g，8.0mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液先后添加三乙胺(1.2mL，8.6mmol)和乙酰氯(0.6mL，8.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水洗涤(2x)。用EtOAc反萃取水相。将合并的有机萃取物浓缩并用Biotage(40S柱，15％丙酮/庚烷)纯化，从而得到乙酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯基酯(1.2g，89％)。
将乙酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯基酯(1.2g，7.1mmol)、CH3CN(15mL)、三乙胺(2.1mL)和***(7mg，0.1mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，再次溶于EtOAc中，然后用1N HCl酸化。分离出有机相，然后将其浓缩并用Biotage色谱(40S柱，8％丙酮/庚烷)纯化，从而得到2-乙酰基-5-甲基环己烷-1，3-二酮(0.96g，96％)
将2-乙酰基-5-甲基环己烷-1，3-二酮(0.96g，5.7mmol)在含有碘(2.90g，11.4mmol)的甲醇中的溶液加热回流过夜。将混合物冷却至室温，然后浓缩。将材料溶于CH2Cl2中，然后用水性Na2S2O3洗涤，接着用EtOAc反萃取水相(2X)。将合并的有机萃取物浓缩，并用Biotage色谱(40M柱，10％丙酮/庚烷)纯化，从而的浅黄色固体状标题化合物(550mg，53％)。
邻-羟基苯乙酮的制法4
1-(2-氟-6-羟基-3-甲氧基苯基)乙酮
向1，4-二甲氧基-2-氟苯(1.56g，10mmol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中添加n-BuLi(5.0mL的2.5M己烷溶液，12mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后缓缓添加乙醛(0.79mL，14mmol)。将反应混合物搅拌额外30分钟，然后通过添加甲醇和饱和NH4Cl水溶液终止反应。将反应混合物温热至室温，然后用EtOAc萃取。合并有机萃取物，然后用Biotage色谱(40S柱，15％丙酮/庚烷)纯化，从而得到1-(2-氟-3，6-二甲氧基苯基)乙醇(1.57g，79％)。
向1-(2-氟-3，6-二甲氧基苯基)乙醇(1.57g，7.84mmol)在丙酮(23mL)中的冰***液中缓缓添加Jones试剂(其通过将在1.6mL浓H2SO4中的1.57g CrO3添加到4.7mL冰冷的水中来制成)。将混合物搅拌30分钟，然后去除冷却浴并添加异丙醇(2mL)。通过在硅藻土上过滤除去所得绿色沉淀物，然后用乙酸乙酯(″EtOAc″)洗涤硅藻土。将滤液浓缩并再次溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，接着用Biotage色谱(40S柱，8％丙酮/庚烷)纯化，从而得到黄色油状标题化合物(1.06g，68％)。
邻-羟基苯乙酮的制法5
向苯酚中添加诸如乙酰氯(1.0-2.0)或乙酸酐的乙酰化试剂，然后将反应混合物在介于室温和回流的温度下搅拌2-18小时。真空除去过量乙酰化试剂，然后将O-乙酰基化苯酚用AlCl3(1.0-1.25eq)进行处理，接着加热至诸如180℃下的高温长达30-60分钟。然后将反应混合物冷却，用水性酸淬灭接着过滤，从而得到所需邻-羟基苯乙酮。
采用羟基苯乙酮制法5的方法由以下可商购试剂制成羟基苯乙酮：由3-羟基苄腈制成4-乙酰基-3-羟基苄腈；由4-氯-3-氟苯酚制成1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙酮；3-氯-4-氟苯酚制成1-(4-氯-5-氟-2-羟基苯基)乙酮；由4-溴-3-甲基苯酚制成1-(5-溴-2-羟基-4-甲基苯酚)乙酮；由3，5-二氯苯酚制成1-(2，4-二氯-6-羟基苯基)乙酮；由4-氯-3，5-二甲基苯酚制成1-(3-氯-6-羟基-2，4-二甲基苯基)乙酮。
邻-羟基苯乙酮的制法6
1-(4，5-二氯-2-羟基苯基)乙酮
在室温下，向3，4-二氯苯酚(2.00g；12.3mmol)中添加乙酰氯(1.02g，13mmol)，接着在30分钟后，将反应混合物加热至60℃，耗时45分钟。然后添加AlCl3(1.64g，12.3mmol)，接着将反应混合物在180℃下加热30分钟。允许反应混合物冷却，然后用38％的HCl/H2O(30mL/100mL)淬灭，接着搅拌2.5小时。过滤所得沉淀物，然后用水洗涤，在高真空下干燥，从而得到灰白色固体状产物(2.07g；82％产率)。1H NMR(CDCl3)δ12.16(s，1H)，7.78(s，1H)7.11(s，1H)，2.61(s，3H)；LC-MS m/z@203，205，207(ES-)。
羧酸
以下可商购羧酸被用于制备本发明的示例性式(1)化合物：2-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(DiscoveryLab Ltd.，Russia)、1H-吲唑-5-羧酸(Tyger Scientific，Inc.，Ewing，NJ)、1H-吲唑-6-羧酸(Sinova Inc.，Bethesda，MD)、1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(ASDI Inc.，Newark，DE)、1H-苯并咪唑-5-羧酸(Infarmatik，Inc.，Newark，DE)、2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Aurora Fine Chemicals Ltd.，Graz，Austria)、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Acros Organics USA，Morris Plains，NJ)、1H-吲唑-4-羧酸和1H-吲哚-7-羧酸(J&W PharmLab LLC，Morrisville，PA)、1H-吲哚-6-羧酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸(Maybridge，Cornwall，UK)、2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(Infarmatik，Inc.，Newark，DE)、2-羟基甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(Matrix Scientific，Columbia，SC)、1H-苯并咪唑-4-羧酸(Infarmatik，Inc.，Newark，DE)、2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(Infarmatik，Inc.，Newark，DE)、1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Chemstep，Carbon Blanc，France)、喹啉-6-羧酸(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)、1H-苯并***-5-羧酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、1-甲基-1H-苯并***-5-羧酸(Ryan Scientific，Mt.Pleasant，SC)、3-(1H-吡唑-3-基)-苯甲基(Maybridge.Cornwall，UK)、3-吡唑-1-基-苯甲基(ASDI Inc.，Newark，DE)、-1H-吲哚-4-羧酸(Matrix Scientific，Columbia，SC)、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Ambinter Sarl，Paris，France)、3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸(ASDI Inc.Newark，DE)、1-氧代-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-6-羧酸(J&W PharmLab LLC，Morrisville，PA)、2-苯基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，UK)、1-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基)乙酮(Matrix Scientific，Columbia，SC)、1H-苯并咪唑-6-羧酸(ASDI Inc.，Newark，DE)、2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸(Matrix Scientific，Columbia，SC)、苯并***-5-羧酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸(Matrix Scientific，Columbia，SC)、5-羧基吲哚(Apollo Scientific Ltd.，Cheshire，UK)、1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Matrix Scientific，Columbia，SC)、5-苯并咪唑羧酸Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、苯并***-5-羧酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、1-异丙基苯并***-5-羧酸(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，UK)、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸(Aurora Fine ChemicalsLtd.，Graz，Austria)和喹喔啉-6-羧酸(Ryan Scientific，Inc.，Mount Pleasant，SC)。
通过先前公开的方式制备以下羧酸，其被用于制备本发明实施例中所述的化合物：2-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(Joumal of Organic Chemistry(1980)，45(8)，1546-7，实施例7，1547页)、1-异丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(US2005/020626，17页，制法11)、3-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸(US 2003/0232860，14页，实施例14)和1，3-苯并噁唑-5-羧酸(Sawada，Y.等人的PestManagement Science(2003)，59(1)，25-35)。
另外，根据如下酸制法所述制成的羧酸也被用于制备本发明实施例中所述的化合物：
酸的制法1
7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸
在室温下，向5-溴-7-甲基吲唑(购自PharmaLab，Morrisville，PA)(2.00g，9.47mmol)在无水THF(50ml)中的溶液添加NaH(570mg，14.25mmol；60％的矿物油悬浮液)。20分钟后，将混合物冷却至-78℃，然后滴加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，17ml；23.8mmol)，接着将所得混合物搅拌4小时。然后干CO2鼓泡通过反应混合物1小时，同时允许其温热至室温。然后将混合物在室温下搅拌过夜。添加1N HCl，然后用EtOAc萃取溶液。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤并浓缩。将残余物再次溶于MeOH中，过滤，然后浓缩，从而得到棕色固体状产物(1.445g，86.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.65(s，1H)，2.46(s，3H).LC/MS ES+177(MH+)。
酸的制法2
1H-吲唑-7-羧酸
将2-氨基-3-甲基苯甲酸(15.2g，0.10mol)、二甲基甲酰胺(333mL)和CsCO3(49g，0.15mol)的混合物在室温下搅拌约40分钟，然后滴加在二甲基甲酰胺(″DMF″)(115mL)中的碘代甲烷(14.2g，6.2mL，0.10mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(1L)稀释，然后用二***萃取。用二***反萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将所得材料在室温/0.5mmHg下干燥，从而得到2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(17g，100％)。
向2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(16.5g，0.10mol)在CHCl3(286mL)中的溶液添加乙酸酐(23.5g，21.7mL，0.23mol)，保持内部温度＜40℃。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加乙酸钾(2.94g，30mmol)和异戊基亚硝酸盐(25.8g，30mL，0.22mol)。将所得混合物加热回流过夜。然后向其中添加甲醇(94mL)和6N HCl(94mL)，接着将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，从而得到桔色固体，该固体被乙酸乙酯研磨粉碎，然后通过真空过滤分离固体。将固体在室温/0.5mmHg下干燥，从而得到1H-吲唑-7-羧酸甲酯(15.4g，88％)。
将1H-吲唑-7-羧酸甲酯(14.96g，84.9mmol)在甲醇(180mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加29％的氢氧化钾水溶液(36mL)。除去冰浴，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用浓HCl将pH调节至5.5。通过真空过滤除去挥发物，然后将所得材料悬浮于水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。通过真空过滤分离所得沉淀物，然后用乙酸乙酯进行冲洗。将固体在室温/0.5mm Hg下干燥，从而得到标题化合物(7.54g，55％)。
酸的制法3
2-甲基-2H-吲唑-6-羧酸
根据J.Med.Chem.2000，43(1)，41-58(实施例12b，49页)中公开的过程制备1H-吲唑-6-羧酸己酯。在标准条件(六甲基二甲硅烷钠，THF，碘代甲烷，回流)下进行烷基化，从而得到2-甲基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(44％)。在标准条件(1N NaOH)下进行皂化，从而得到标题产物(53％)。
酸的制法4
3-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
在氮气氛下，将氢化钠(60％油溶液，2.20g，55mmol)置于烘箱干燥过的反应烧瓶中，然后用10mL己烷洗涤两次，通过倾倒除去己烷。然后，在搅拌的同时，将氢化钠悬浮于30mL的无水1，2-二甲氧基乙烷(″DME″)中。在40分钟内滴加9.0mL(75mmol)的纯三氟乙酸乙酯和3.63g(25mmol)的3-氰基苯乙酮(Aldrich)在40mL DME中的溶液。将反应混合物搅拌额外60分钟，此后通过添加甲醇(约3mL)来破坏过量氢化物。通过在真空下蒸发除去挥发组分，然后将残余物悬浮于30mL水中。用70mL的1M盐酸对混合物进行酸化，然后用醚萃取。将醚用水、饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而得到7.02g含有一些残余三氟乙酸的3-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸的固体残余物。
将步骤1的产物(3.71g，15mmol)溶于30mL甲醇中，然后加热至回流，此刻一次性加入0.97mL的无水肼(31mmol)。持续加热90分钟，此后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用水和醚进行处理，将醚用1M盐酸、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。加入乙腈并重复蒸发，从而得到白色固体，将其溶于15mL的冰醋酸中，加热回流20分钟，然后在真空下浓缩，从而得到3.12g白色固体状3-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苄腈。
将步骤2的产物(3.12g，13mmol)溶于20mL的1-丙醇中。加入4.33g的氢氧化钾在8mL水中的溶液，然后将混合物加热回流2小时。将混合物冷却，并在真空下蒸发。将残余物溶于75mL水中，加热至沸腾，然后用浓盐酸酸化。允许混合物冷却，然后将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，从而得到3.21g白色固体状标题化合物。
酸的制法5
7-氯-1H-吲唑-5-羧酸
向4-氨基-3-氯-5-甲基苄腈(3.00g，18.0mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液添加乙酸酐(3.9mL，41.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加乙酸钾(530mg，5.40mmol)和异戊基亚硝酸盐(5.28mL，39.6mmol)。将混合物加热回流3天。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。向其中先后添加甲醇、水(25mL)和38％HCl(25mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后将pH调节至约7。通过过滤分离固体，然后用水(2×30mL)和庚烷(2×30mL)洗涤固体。用Biotage色谱(CH2Cl2-庚烷(1∶1)/MeOH梯度液)纯化，从而得到白色固体状7-氯-1H-吲唑-5-甲腈(585mg，18％)。
向7-氯-1H-吲唑-5-甲腈(250mg，1.41mmol)在乙醇/水(3∶1，15mL)中的溶液添加氢氧化钾(395mg，7.04mmol)，然后将混合物加热回流。3小时后，蒸馏掉大部分乙醇，添加额外的氢氧化钾(614mg)，接着继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用Et2O(3×20mL)洗涤，然后用1N HCl酸化有机萃取液。通过真空过滤分离所得沉淀物，然后将沉淀物用水(约15mL)和庚烷(约15mL)洗涤，在室温/0.5mm Hg下干燥，从而得到标题化合物(221mg，79.7％)。
酸的制法6
5-溴-1H-吲唑-7-羧酸
在0℃下，向2-氨基-3-甲基苯甲酸(5.00g，33.1mmol)在乙酸(110mL)中的溶液滴加溴(1.7mL，33mmol)和乙酸(50mL)的混合物，耗时约5分钟。添加完成后，除去冷却浴，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，接着在减压下除去乙酸。将混合物用CH2Cl2稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液洗涤。用CH2Cl2反萃取水相。用浓HCl将水相酸化至pH为7.2，其中观察到剧烈起泡。形成大量沉淀物，然后将形成的沉淀物通过真空过滤分离。用浓HCl将滤液进一步酸化至pH为6.3，然后收集第二批沉淀物。将合并的固体在65℃/0.5mm Hg下干燥，从而得到2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(6.43g，85％)。
将2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(6.43g，27.9mmol)在含有碳酸铯(13.7g，41.9mmol)的DMF(93mL)中的溶液在室温下搅拌40分钟，然后滴加碘化甲烷(1.7mL，28mmol)在DMF(21mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2天。将该混合物用水(300mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，从而得到棕色油，其在室温/0.5mm Hg下干燥后被凝固成浅褐色固体，从而得到2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.45g，80％)。
向2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.45g，22.3mmol)在CHCl3(64mL)中的溶液以一定的速率添加乙酸酐(4.9mL)，从而保持内部温度低于40℃。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加乙酸钾(0.66g，6.7mmol)和异戊基亚硝酸盐(6.6mL，49mmol)。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶于甲醇(22mL)和6N HCl(22mL)中，然后在室温下搅拌约4小时。通过真空过滤分离黄色固体，并用水冲洗该黄色固体。将固体在65℃/0.5mm Hg下干燥，从而得到5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(4.90g，86％)。
在0℃下，向5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(250mg，0.98mmol)在甲醇(2mL)中的溶液添加30％的KOH水溶液(0.15g KOH在0.5mL水中)。将混合物在室温下搅拌2天。通过真空过滤分离所得固体，并用MeOH冲洗所得固体。将固体物质在65℃/0.5mm Hg下干燥从而得到浅黄色固体状标题化合物(182mg，67％)。
酸的制法7
3-甲基-1H-吲唑-6-羧酸
将2-氟-4-甲氧基苯乙酮(2.0g，12mmol)在肼(30mL)中的溶液加热回流2天。将混合物冷却至室温，倒入水中，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，溶于最小量的CH2Cl2，然后过滤，从而得到黄色固体状6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(620mg，32％)。
在0℃下，向6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(620mg，3.82mol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(17mL的1M溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液缓缓倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中，从而小心淬灭。分离各相，然后用EtOAc(3x)萃取水相。浓缩合并的有机萃取物，然后将粗制材料用Biotage色谱(40S柱，丙酮/庚烷45％500mL和60％150mL)纯化，从而得到桔色固体状3-甲基-1H-吲唑-6-醇(458mg，81％)。
将3-甲基-1H-吲唑-6-醇(458mg，3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液用氢化钠(0.50g的60％油分散液)进行处理。在最初冒泡减少后，将溶液加热至50℃，耗时1小时，然后冷却至室温并添加N-苯基三氟甲烷-磺酰亚胺(2.50g，7.0mmo1)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水中。用EtOAc(3x)萃取水相。浓缩合并的有机萃取物，然后将粗制材料用Biotage色谱(40M柱，12％丙酮/庚烷)纯化，从而得到桔色固体状3-甲基-1H-吲唑-6-醇(458mg，81％)，从而得到3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)-1H-吲唑-6-基三氟甲磺酸酯(1.13g，89％)。
将3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)-1H-吲唑-6-基三氟甲磺酸酯(0.61g，1.5mmol)在DMF(6mL)中的溶液用二氧化碳冲洗5分钟。向其中添加乙酸钯(68mg，0.30mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(167mg，0.30mmol)、三乙胺(0.33g，0.45mL，3.2mmol)和甲醇(4mL)。将溶液在室温下、在CO气氛下搅拌过夜。将溶液倒入水中，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并用Biotage色谱(40S柱，8％EtOAc/庚烷)纯化，从而得到3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(330mg，69％)。
向3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(590mg，1.83mmol)在MeOH/水(3∶1，72mL)中的溶液添加碳酸钾(1.01g，7.31mmol)，然后将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下除去甲醇。用KHSO4将水溶液酸化至pH 3-3.5。将由此形成的白色沉淀物通过真空过滤分离，溶于EtOAc中，然后用水洗涤。将有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤、浓缩并干燥，从而得到白色固体状标题化合物(259mg，80％)。
酸的制法8
7-乙基-1H-吲唑-5-羧酸
在0℃下，向2-乙基-6-甲基苯胺(2.03g，15mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(2.66g，14.9mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加到饱和NaCl水溶液中。用EtOAc萃取混合物，将有机相用饱和NaCl水溶液(2x)洗涤然并浓缩，然后将粗制物质用Biotage色谱(40M，15％EtOAc/庚烷)纯化，从而得到红棕色液体状4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺(3.21g，100％)。
将4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺(3.21g，15mmol)在乙酸(50mL)中的溶液搅拌3小时，然后添加亚硝酸钠的2M溶液(11mL，22.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，然后将固体溶于EtOAc中并用饱和NaCl(3x)水溶液洗涤。将有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗制物质用Biotage色谱(40M，15-30％EtOAc/庚烷)纯化，从而得到5-溴-7-乙基-1H-吲唑(1.11g，33％)和5-溴-3，7-二甲基-1H-吲唑(0.84g，25％)。
向5-溴-7-乙基-1H-吲唑(225mg，1.00mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的溶液添加六羰基钼(132mg，0.50mmol)、Herrmann催化剂(反式-双(乙酸)二[邻-(二邻甲苯基膦)苄基]二钯)(46.9mg，0.05mmol)和碳酸钠(318mg，3.00mmol)在水(2mL)中的溶液。密封悬浮液，然后在165℃的微波下辐射15分钟(高吸收设置)。打开小瓶，在硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤，然后浓缩，从而得到标题化合物(140mg，74％)。
酸的制法9
3-氯-1H-吲哚-5-羧酸
向吲哚-6-羧酸在二氯甲烷(40mL)和DMF(4mL)中的溶液添加N-氯琥珀酰亚胺，然后将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将粗制物质在二氯甲烷(100mL)中搅拌2小时，过滤，干燥过夜，从而得到标题化合物(1.15g，95％)。
酸的制法10
3，7-二甲基-1H-吲唑-5-羧酸
向含有重新纯化的5-溴-3，7-二甲基-1H-吲唑(根据酸的制法8中所述制备，285mg，1.27mmol)在二氧杂环己烷(1.3mL)中的溶液的反应容器中添加六羰基钼(264mg，1.0mmol)、Herrmann催化剂(93mg，0.1mmol)和Na2CO3在水中的溶液(636mg在2mL水中)。将悬浮液在165℃的微波下辐射15分钟(高吸收)。打开小瓶，用1N HCl酸化(至pH2)。将反应混合物在硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤，然后将有机层用饱和NaCl(3x)水溶液洗涤。浓缩有机萃取物，从而得到粉色固体状标题化合物(65mg，17％)。
酸的制法11
1-甲基-H-吲哚-6-羧酸
向N-甲基吲哚-6-羧酸甲酯在3mL的1∶1∶1∶1乙腈/THF/水/MeOH中的溶液添加LiOH，并将其在室温下搅拌整个周末。将反应混合物在减压下浓缩，然后添加EtOAc和水。分离有机相，将其用1N HCl进行水性酸化并用EtOAC萃取(3×50mL)，接着用水、饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将物质在减压下浓缩，从而得到标题化合物(0.16g，86％)。
酸的制法12
1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
在搅拌下，将3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯(72.01g，0.334mol)悬浮于新蒸馏的乙腈(360mL)中。在剧烈搅拌下，将无水乙酸钠(41.1g，0.5mol)和30％的甲基胺的水溶液(69mL，0.67mol)加入上述悬浮液中。将所得混合物回流7小时，然后放置过夜，其中用TCL进行监测(氯仿/CCl41∶2)。通过过滤分离黄色沉淀物，然后将其与K2CO3(25g)在水(500mL)中的溶液混合。将混合物搅拌30分钟并过滤。将黄色沉淀物用水洗涤至pH7。将滤液在减压下浓缩至体积为约200mL，然后将其与K2CO3(5g)在水(100mL)中的溶液混合。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。将黄色沉淀物用水洗涤至pH7。合并上述两种沉淀物并干燥，从而得到黄色粉末状4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(67.63g，96％)。
在剧烈搅拌下，将4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(63.06g，0.3mol)悬浮于甲醇(700mL)中。将Raney镍(15g，通过用2N NaOH溶液处理镍-铝50/50合金而新制成)在甲醇(30mL)中的悬浮液加入上述悬浮液中。在剧烈搅拌下，将所得混合物加热至40-45℃，然后将肼一水合物(60mL，1.2mol)在低于55℃的温度下滴加到上述悬浮液中，耗时3小时。将混合物在50-55℃下搅拌3小时，然后保持在室温下过夜。在剧烈搅拌下，将反应混合物再次加热至40-45℃。然后将额外的肼水合物(5mL)加入上述混合物中。在剧烈搅拌下，将悬浮液回流2小时，冷却，并用氯仿(1L)稀释。将混合物通过硅藻土(上层2cm，直径17cm)和硅胶(下层5cm)，从而除去Raney镍。将各层用氯仿/甲醇混合物(1∶1，5×600mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用苯(100mL)稀释，然后将混合物在减压下浓缩，从而除水。重复上述操作，从而得到棕色结晶固体状3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(53.6g，99％)，该产物直接用在下一步中无需进一步纯化。
将3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(53.6g，0.3mol)溶于无水二氯甲烷(700mL)中。在搅拌下，将羰基二咪唑(CDI，62.59g，0.386mol)以数次小批量加入上述溶液中，耗时2小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤分离形成的沉淀物，然后将沉淀物用冷醚(3×50mL)洗涤并干燥，从而得到浅粉色晶体状1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(49.75g，81％)。
将磷酰溴(POBr3，102.4g，0.357mol)溶于二氯乙烷(400mL)中。在搅拌下，将1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(36.7g，0.178mol)以数次小批量加入上述溶液中，然后使所得悬浮液回流，其中采用TLC监测(氯仿/1，2-二甲基乙烷10∶1)。反应完成(约19小时)后，将反应混合物在冰浴中冷却，然后用水(50mL)、用Na2CO3(100g)在水(800mL)中的溶液(其中观察到剧烈起泡)中和3小时。用氯仿(2L)萃取淬灭后的混合物。分离各层，然后用氯仿(500mL)再次萃取水层。合并有机层，然后将合并的有机层用水(3×250mL)洗涤，在CaCl2上干燥。在减压下浓缩有机溶液。所得灰白色固体在乙腈中重结晶，从而得到白色固体状2-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(37.1g，77.5％)。
将2-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(40.0g，0.149mol)、吡咯烷(25.37g，30mL，0.357mol)、氟化铯CsF(31.61g，0.208mol)和DMSO(240mL)的混合物置于微波反应器(MILESTONE Microwave Labstation；Shelton，CT)中。将反应混合物在搅拌下用微波辐射进行处理8小时，其中内部温度为115℃，然后将其冷却并倒入冰冷的水(1L)中。通过过滤分离形成的沉淀物，然后将沉淀物用冷水(2×50mL)、己烷(2×100mL)洗涤，接着干燥。将产物与醚(250mL)和乙腈(20mL)混合，然后将混合物置于超声浴中1.5小时。通过过滤分离沉淀物，然后将沉淀物用醚(2×50mL)洗涤，接着干燥，从而得到1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(28.82g，75％)。
将1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(28.8g，0.111mol)在甲醇(200mL)中的悬浮液与KOH(12.44g，0.222mol)在水(200mL)中的溶液混合。将混合物回流3小时，然后保持在室温下过夜。将反应混合物在减压下浓缩，从而除去甲醇。将残余物与KHSO4(30.21g，0.222mol)在水(200mL)中的溶液混合，然后将混合物搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩至干燥，然后用氯仿和异丙醇的温热混合物(1∶1，约7L)从固体残余物中提取产物。将所得提取物在减压下浓缩，然后将残余物溶于二氯甲烷和异丙醇的沸腾混合物(1∶1，500mL)中。将溶液回流30分钟，然后在冰箱中冷却。通过过滤分离由此形成的沉淀物，然后将沉淀物干燥，从而得到黄灰色结晶固体状的1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(18.3g，67％)。
酸的制法13
3-氯-1H-吲哚-6-羧酸
向1H-吲哚-5-羧酸在二氯甲烷(20mL)和DMF(2mL)中的溶液添加N-氯琥珀酰亚胺，然后将其在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物。将粗制物质在二氯甲烷(100mL)中搅拌过夜，过滤并干燥，从而得到标题产物(0.439g，72％)。
酸的制法14
1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸
根据J.Med.Chem.2000，43(1)，41-58(实施例12b，49页)中公开的过程制备1H-吲唑-6-羧酸甲酯。在标准条件(六甲基二甲硅烷钠，THF，碘代甲烷，回流)下进行烷基化，从而得到1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(43％)。在标准条件(1N NaOH)下进行皂化，从而得到标题产物(96％)。
酸的制法15
1，3-二甲基-1H-吲唑-6-羧酸
根据国际申请WO 2005/090305(实施例40a)所述制备甲磺酸2-乙酰基-5-溴苯酯。然后，将甲磺酸2-乙酰基-5-溴苯酯用甲基肼和乙酸铵回流处理6天，从而得到6-溴-1，3-二甲基-1H-吲唑(60％)。将6-溴-1，3-二甲基-1H-吲唑在THF中的溶液先后用正-BuLi和二氧化碳进行处理，从而得到标题化合物(1.23g，60％)。
酸的制法16
3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸
将甲磺酸5-溴-2-丙酰基苯酯用甲基肼和乙酸铵回流处理6天，从而得到6-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吲唑(33％)。将6-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吲唑在THF中的溶液先后用正-BuLi和二氧化碳进行处理，从而得到标题化合物(66％)。
酸的制法17
2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
将5-溴-2-氟苯甲酸(100g，0.457mol)加入HCl在甲醇中的溶液(400mL；约11％)。将悬浮液回流8小时，然后真空蒸发。将残余物溶于苯(500mL)中，然后将溶液用K2CO3水溶液(2×50mL)和水(3×100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空蒸发，从而得到黄色油状5-溴-2-氟苯甲酸甲酯，产率88％(93.7g)。
在氩气氛下，将5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(154.2g，0.66mol)、无水苯(450mL)、乙炔基(三甲基)硅烷(78.0g，0.79mol)、二异丙基铵(100g，0.99mol)和四(三苯基膦)钯(20.0g，0.017mol)置于安装有磁力搅拌和温度计的1升三口圆底烧瓶中。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至10℃。加入碘化酮(12.5g，0.066mol)，然后将所得悬浮液在20℃下搅拌2.5小时，在60℃下搅拌3小时，最后在室温下静置过夜。此后，用醚(200mL)稀释混合物，然后通过过滤分离沉淀物，并将沉淀物用醚(2×100mL)洗涤。将所得有机溶液(800mL)用NH4Cl和NaCl的饱和水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。将粗制产物在硅胶柱上通过色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，从而得到含有13％的5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的2-氟-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基苯甲酸甲酯，产率为约80％(148.1g)。
将2-氟-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基苯甲酸甲酯(171.1g，0.684mol)、二乙酸汞(2+)(12.0g，0.051mol)在THF(400mL)和浓H2SO4(74mL，1.37mol)中的悬浮液在50-60℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却，并在真空下蒸发THF(350mL)。将残余物用醚(700mL)稀释并过滤，从而除去汞盐，将汞盐用酸洗涤。然后，将醚溶液在Na2SO4上干燥并浓缩。将粗制产物(125g)在硅胶柱上通过色谱纯化，首先用己烷/乙酸乙酯混合物(10∶1)洗脱，从而除去5-溴-2-氟苯甲酸甲酯，然后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，从而得到5-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯，产率75％(90.0g)。
将(二甲氧基甲基)二甲基胺(92mL，0.69mol)加入5-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(90.0g，0.46mol)在甲苯(90mL)中的悬浮液中。将混合物回流7小时，该过程中蒸馏掉形成的甲醇。然后，将溶液真空浓缩，接着将残余物(115.2g)通过结晶纯化，从而得到黄色棱晶状5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氟苯甲酸甲酯，产率80％(93.9g)。
将5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(50g，0.2mol)、肼水合物(11.0g，0.22mol)在甲醇(500mL)中的混合物在20℃下静置48小时。然后蒸发溶剂，接着将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，从而得到22.0g含有杂质的2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。将产物在乙醇中通过结晶纯化，从而得到黄色棱晶状2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，产率45％(19.9g)。
将2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(25.2g，0.115mol)在浓HCl(150ml)中回流2小时。然后将反应混合物冷却并过滤。将分离出的沉淀物用乙醇洗涤，干燥，然后在水(200mL)中回流30分钟从而除去痕量甲酯和HCl，接着冷却并过滤。将分离的沉淀物用水洗涤，然后干燥，从而得到标题化合物，产率90.7％(21.4g)。
酸的制法18
2-氯-5-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
在Ar气氛下，将5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(100g，0.38mol)、无水苯(450mL)、乙炔基(三甲基)硅烷(44.7g，0.45mol)、哌啶(38.3g，0.45mol)和四(三苯基膦)钯(22.0g，0.019mol)置于安装有磁力搅拌和温度计的1升三口圆底烧瓶中。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。添加碘化铜(7.23g，0.038mol)，然后将所得悬浮液在30-35℃下进一步搅拌2.5小时并过滤。将分离出的沉淀物用苯洗涤，然后将合并的滤液用NH4Cl和NaCl的饱和水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。将粗制产物在硅胶柱上通过色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，从而得到2-氯-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯，产率95％(101g)。
将2-氯-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯(101g，0.36mol)、二乙酸汞(2+)(8.6g，0.027mol)在THF(250mL)和浓H2SO4(40mL)中的悬浮液在60℃下搅拌3小时。然后，将混合物冷却，用醚(500mL)稀释，然后洗涤至中性介质。然后，将溶液在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上通过色谱(己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到5-乙酰基-2-氯苯甲酸乙酯，产率70％(57g)。
将(二甲氧基甲基)二甲基胺(40mL)加入5-乙酰基-2-氯苯甲酸乙酯(57g，0.25mol)在甲苯(60mL)中的悬浮液中。将混合物回流9小时，该过程中蒸馏掉形成的甲醇。然后，将溶液真空浓缩，接着将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯)纯化，从而得到黄色棱晶状2-氯-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸乙酯，产率80％(57.6g)。
将肼水合物(5.5g，0.11mol)加入2-氯-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸乙酯(28g，0.1mol)在乙醇(100mL)中的悬浮液中。将反应混合物置于20℃下过夜，然后浓缩。将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，从而得到2-氯-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯，产率94％(22.9g)。
将化合物2-氯-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯(22.9g，0.091mol)、甲基化钠(7.4g，0.14mol)在乙醇(250mL)中的悬浮液回流10分钟。分离由此形成的沉淀物，并将其溶于水(1L)中。将所得水性溶液用浓HCl酸化至pH为约2，从而造成沉淀。通过过滤分离沉淀物，将沉淀物用水洗涤，并干燥，从而得到黄色晶体状2-氯-5-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸，产率92％(18.9g)。
酸的制法19
2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
在搅拌下，将5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(1；20g，0.1341mol)、(氯甲基)苯(17.82g，0.1410mol)和Na2CO3(17.1g，0.1613mol)在DMF(50mL)中的混合物加热(110-115℃)2小时。然后，将反应混合物冷却，然后将残余物通过过滤分离并用DMF(15mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后将水(100mL)加入残余物中。将所得混合物真空蒸发，从而除去(氯甲基)苯。然后通过在真空下与甲苯(2×100mL)共蒸发除去痕量水。用己烷(100mL)研磨粉碎残余物，通过过滤分离并干燥，从而得到5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯，产率84.7％(27.17g)。
将(二甲氧基甲基)二甲基胺(28.70g，32.0mL，0.241mol)加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯(27.17g，0.1135mol)在DMF(30mL)中的悬浮液中。在搅拌下，将混合物加热(110-115℃)8小时，该过程中蒸馏掉形成的甲醇。然后，将溶液真空浓缩，接着将残余物用无水醚(150mL)进行处理，过滤分离并用无水醚(30mL)再次进行洗涤，从而得到黄色棱晶状2-(苄氧基)-5-(3-(二甲基氨基)-丙烯酰基)苯甲酸甲酯，产率82.1％(31.63g)。
将2-(苄氧基)-5-(3-(二甲基氨基)-丙烯酰基)苯甲酸甲酯(68.1g，0.20mol)和肼水合物(11.0g，0.22mol)在甲醇(600mL)中的混合物在室温下静置48小时。然后除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯)纯化，从而得到2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，产率70％(43.0g)。
将2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(43.0g，0.139mol)的悬浮液在浓HCl(250mL)中回流2.5小时，除去苄基氯。然后冷却反应混合物，并通过过滤分离所形成的沉淀物，接着将沉淀物用水洗涤，干燥，从而得到标题化合物，产率75.4％(27.0g)。
酸的制法20
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
将2-氯-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)苯甲酸乙酯(在制法15中制成，31.7g，0.13mol)、甲基肼(12.44g，0.32mol)在甲醇(120mL)中的混合物在室温下静置24小时。然后除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，从而得到2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯，产率28％(9.6g)。
将2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯(9.6g，0.046mol)、甲基化钠(4.8g，0.07mol)在乙醇(150mL)中的悬浮液回流30分钟。通过过滤分离沉淀物，然后将沉淀物溶于水中。将水性溶液用浓HCl酸化至pH为约2，从而造成沉淀。通过过滤分离沉淀物，然后将沉淀物用水洗涤并干燥，从而得到晶体状标题化合物，产率为92％。
酸的制法21
3-嘧啶-4-基-苯甲酸
在氩气氛下，将3-溴苯甲酸甲酯(110g，0.51mol)、无水乙腈(500mL)、乙炔基(三甲基)硅烷(60.0g，0.61mol)、二异丙基胺(62.0g，0.61mol)和四(三苯基膦)钯(23.6g，0.02mol)置于安装有磁力搅拌和温度剂的1升三口圆底烧瓶中。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至10℃。添加碘化铜(9.7g，0.06mol)，然后将所得悬浮液在20℃下进一步搅拌2.5小时，最后在60℃下搅拌3小时。然后，将混合物在室温下静置过夜并过滤。将氢溴酸盐的沉淀物用醚进行洗涤，然后将合并的滤液用NH4Cl和NaCl的饱和水溶液进行洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。粗制产物在硅胶柱上通过色谱(己烷)纯化，从而得到3-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，产率为95％(112.8g)。
将3-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(112.8g，0.48mol)、二乙酸汞(2+)(16.2g，0.005mol)在THF(350mL)和浓H2SO4(40mL)中的悬浮液在60℃下搅拌3小时。然后，将混合物冷却，用醚(500mL)稀释，然后过滤以除去沉淀的汞盐，并洗涤至中性介质。然后，将溶液在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上通过色谱(己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到3-乙酰基苯甲酸甲酯，产率75％(65.2g)。
将(二甲氧基甲基)二甲基胺(90mL)加入3-乙酰基苯甲酸甲酯(65.2g，0.27mol)在甲苯(90mL)中的悬浮液中。将混合物回流9小时，该过程中蒸馏掉形成的甲醇。然后，将溶液真空浓缩，接着将残余物在醚中通过结晶纯化，从而得到黄色棱晶状3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯，产率为80％(68.1g)。
将酰亚胺甲酰胺乙酸酯(imidoformamide acetate)(20.3g，0.19mol)加入3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯(30.3g，0.13mol)在甲苯(300mL)中的悬浮液中。将反应混合物回流20小时，该过程中蒸馏掉甲苯和二甲基胺乙酸酯。然后，再次添加酰亚胺甲酰胺乙酸酯(6.7g)和甲苯(175mL)，8小时后真空蒸发混合物。将残余物在硅胶柱上通过色谱(乙酸乙酯/己烷3∶1)纯化，从而得到3-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯，产率为70％(19.5g)。
将3-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(19.5g，0.091mol)、甲基化钠(7.6g，0.14mol)在乙醇(250mL)中的悬浮液回流30分钟。然后将反应混合物冷却，接着通过过滤分离形成的沉淀物，并将其溶于水中。用浓HCl将所得溶液酸化至pH为约2，从而造成沉淀。通过过滤沉淀物，并将其用水洗涤，干燥，从而得到晶体状标题化合物，产率为94％(17.2g)。
酸的制法22
1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
搅拌下，将3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯(72.01g，0.334mol)悬浮于新蒸馏的乙腈(360mL)中。在剧烈搅拌下，将无水乙酸钠(41.1g，0.5mol)和甲基胺的30％水溶液(69mL，0.67mol)加入该悬浮液中。将所得混合物回流7小时，然后保持过夜，其用TLC监测(氯仿/CCl4 1∶2)。通过过滤分离黄色沉淀物，然后将其与K2CO3(25g)在水(500mL)中的溶液混合。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。将黄色沉淀物用水洗涤至pH7。将滤液在减压下浓缩至体积为约200mL，并与K2CO3(5g)在水(100mL)中的溶液混合。将混合物搅拌30分钟并过滤。将黄色沉淀物用水洗涤至pH7。合并以上两种沉淀物，并将沉淀物干燥，从而得到黄色粉末状4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，产率为96％(67.63g)。
将4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(63.06g，0.3mol)在剧烈搅拌下悬浮于甲醇(700mL)中。将Raney镍(15g，用2N NaOH溶液对镍-铝50/50合金进行处理而新制成)在甲醇(30mL)中的溶液加入上述悬浮液中。在剧烈搅拌下，将所得混合物加热至40-45℃，然后在低于55℃的温度下，将阱一水合物(60mL，1.2mol)滴加入上述悬浮液中，耗时3小时。将混合物在50-55℃下搅拌3小时，并保持在室温下过夜。在剧烈搅拌下，将反应混合物再次加热至40-45℃，然后将额外量的阱水合物(5mL)加入上述混合物中。在剧烈搅拌下，将悬浮液回流2小时，冷却并用氯仿(1L)稀释。将混合物通过硅藻土(上层2cm，直径17cm)和硅胶(下层5cm)，从而除去Raney镍。将各层用氯仿/甲醇混合物(1∶1，5×600mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用苯(100mL)稀释，然后将混合物在减压下浓缩，从而除水。重复上述操作，从而得到棕色结晶固体状3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，产率为99％(53.6g)。3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯被直接用在下一步中无需进一步纯化。
将3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(53.6g，0.3mol)溶于无水二氯甲烷(700mL)中。在搅拌下，将羰基二咪唑(CDI，62.59g，0.386mol)以数次小批量加入上述溶液中，耗时2小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤分离形成的沉淀物，然后将沉淀物用冷醚(3×50mL)洗涤并干燥，从而得到浅粉色晶体状1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，产率为81％(49.75g)。
将磷酰溴(POBr3，102.4g，0.357mol)溶于二氯乙烷(400mL)中。在搅拌下，将1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(36.7g，0.178mol)以数次小批量加入上述溶液中，然后使所得悬浮液回流，其中采用TLC监测(氯仿/1，2-二甲基乙烷10∶1)。反应完成(约19小时)后，将反应混合物在冰浴中冷却，然后用水、用Na2CO3(100g)在水(800mL)中的溶液(其中观察到剧烈起泡)中和3小时。用氯仿(2L)萃取所得混合物。分离各层，然后用氯仿(500mL)再次萃取水层。合并有机层，然后将合并的有机层用水(3×250mL)洗涤，在CaCl2上干燥。在减压下浓缩有机溶液。所得灰白色固体在乙腈中重结晶，从而得到白色固体状2-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，产率为77.5％(37.1g)。
将2-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(40.0g，0.149mol)、吡咯烷(25.37g，30mL，0.357mol)、氟化铯CsF(31.61g，0.208mol)和DMSO(240mL)的混合物置于微波反应器中。将反应混合物在搅拌下用微波辐射进行处理8小时，其中内部温度为115℃，然后将其倒入冰冷的水(1L)中。通过过滤分离形成的沉淀物，然后将沉淀物用冷水(2×50mL)、己烷(2×100mL)洗涤，接着干燥。将产物与醚(250mL)和乙腈(20mL)混合，然后将混合物置于超声浴中1.5小时。通过过滤分离沉淀物，然后将沉淀物用醚(2×50mL)洗涤，接着干燥，从而得到1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，产率为75％(28.82g)。
将1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(28.8g，0.111mol)在甲醇(200mL)中的悬浮液与KOH(12.44g，0.222mol)在水(200mL)中的溶液混合。将混合物回流3小时，然后保持在室温下过夜。将反应混合物在减压下浓缩，从而除去甲醇。将残余物与KHSO4(30.21g，0.222mol)在水(200mL)中的溶液混合，然后将混合物搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩至干燥，然后用氯仿和异丙醇的温热混合物(1∶1，约7L)从固体残余物中提取产物。将所得提取物在减压下浓缩，然后将残余物溶于氯仿和异丙醇的沸腾混合物(1∶1，500mL)中。将溶液回流30分钟，然后在冰箱中冷却。通过过滤分离由此形成的沉淀物，然后将沉淀物干燥，从而得到黄灰色结晶固体状的1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，产率为67％(18.3g)。
酸的制法23
7-氯-4-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向在冰/丙酮浴中冷却的浓硫酸(10mL)添加可商购4-(乙酰基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，2.0mmol)，然后搅拌5分钟。向其中滴加发烟硝酸(2mL)，耗时10分钟，同时将温度保持在低于10℃。将反应混合物在0℃下搅拌额外20分钟。将反应混合物小心倒入冰(30mL)中，然后通过过滤分离所得固体并将其真空干燥，从而得到4-(乙酰基氨基)-5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(497mg，85％)。
在30磅每平方英寸(psi)氢气下、在室温下，将4-(乙酰基氨基)-5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.53g，18.3mmol)和Raney镍(500mg)在乙醇(95mL)和水(5mL)中的混合物搅拌5小时。将反应混合物通过arbocel过滤，然后将滤液在真空下浓缩，从而得到4-(乙酰基氨基)-3-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.60g，92％)。
将4-(乙酰基氨基)-3-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.60g，16.9mmol)和对甲苯磺酸(290mg，1.69mmol)溶于甲苯中，然后加热回流1小时。蒸发溶剂，然后将其在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液中进行分配。浓缩有机萃取物，从而得到7-氯-4-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(4.21g，98％)。
将7-氯-4-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(2.00g，7.85mmol)在含有1M NaOH的THF(12mL)中的混合物加热回流3小时。如果该反应未完成，那么添加额外的1M NaOH(6mL)，接着将反应混合物加热回流额外4小时。蒸发THF，然后将所得溶液用浓HCl(1.4mL)小心中和。搅拌10分钟后出现白色沉淀物。在室温下继续搅拌10分钟，然后通过真空过滤过滤，并用水洗涤。在真空下干燥固体，其中残余水与甲醇共沸，从而得到7-氯-4-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.89g，100％)。
实施例
式(1)化合物的制备
采用适当羧酸和螺环酮通过以下六种方法的其中之一制备式(1)化合物。
方法A：向10×75mm的培养试管中添加500μL(1当量(″eq″))的适当羧酸在无水DMF中的0.2M溶液。向其中添加500μL(0.10mmol)的螺环胺6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮在无水二甲基甲酰胺(DMF)中的0.2M溶液。向其中添加200μL(1eq)的三乙胺在无水DMF中的0.5M溶液。向其中添加200μL(1eq)的O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在无水DMF中的0.5M溶液。盖上试管，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。在55℃下采用旋转蒸发***除去试管中的挥发物，耗时4小时。将二甲基亚砜(1540μL，含有0.01％的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT))加入各个试管中(最终理论浓度为0.05M)。用玻璃纸盖上试管，然后搅动5分钟或者直到各个试管中的产物溶解。用LC/MS分析产物。
在方法A中可替换地，可采用如下分析和纯化方法(此后称为”方法A1”)。在方法A1过程中，所用溶剂是：A：水；B：乙腈；C：1％水性三氟乙酸。[体积百分率]。
在4.6×30mm Waters(Waters Corp.)X-Bridge C 18，5μm柱中进行预纯化分析，其中流速为2.5mL/分钟，注射体积为2μL，在DMSO中，以如下梯度：5％乙腈/95％水至95％乙腈/5％水，耗时3.0分钟，保持1％水性三氟乙酸/99％水为1％。所用探测仪包括：二极管阵列探测仪(DAD)；蒸发光散射探测仪(ELSD)；和飞行时间质谱仪：电子喷射正离子模式(TOFMS：ES(+))。
在19×50Waters X-Bridge C-18，5μm柱上进行制备色谱纯化，其中注射体积为900μL，在DMSO(10-30mg)中，梯度根据采用DAD、MS：ES(+)探测仪预纯化分析中获得的保留时间确定，级分收集通过选择离子记录MS来触发；每次注射一个试管。
预纯化保留时间纯化方法
(min)
0.4-0.7    聚焦梯度1
0.7-1.0    聚焦梯度2
1.0-1.4    聚焦梯度3
1.4-1.8    聚焦梯度4
1.8-2.4    聚焦梯度5
2.4-3.0    聚焦梯度6
           时间(min)    ％A/B/C
           0.0          90/5/5
聚焦梯度   12.0         85/10/5
           4.0          5/90/5
           0.0          90/5/5
聚焦梯度   22.0         70/25/5
           4.0          5/90/5
           0.0          85/10/5
聚焦梯度3  2.0          55/40/5
           4.0          5/90/5
           0.0          70/25/5
聚焦梯度4  2.0          40/55/5
           4.0          5/90/5
           0.0          55/40/5
聚焦梯度5  2.0          25/70/5
           4.0          5/90/5
           0.0          40/55/5
聚焦梯度6  2.0          10/85/5
           4.0          5/90/5
在4.6×30mm Waters X-Bridge C8，5/μm柱上进行后纯化分析，其中注射体积为2μL，流速为2.5mL/分钟，在DMSO中，梯度为4％B至95％B，耗时3.0分钟，保持C为1％。所用探测仪包括：DAD、ELSD、TOFMS：ES(+)模式。
方法B：向烧瓶中添加适当量的胺或胺盐酸盐(1当量)、DMF或CH2Cl2(约0.1M)、羧酸、N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(4-6当量)或三乙基胺(TEA)(4-6当量)和HATU(1-1.3当量)。在室温下搅拌混合物，直到LC/MS测定反应完成。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用NaHCO3饱和水溶液(2x)和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将粗制物质用液相色谱纯化，从而得到产物。另一种方式(此后称为“方法B1”)，浓缩粗制反应混合物，然后如方法A1所示通过色谱直接纯化。
方法C：向方法B制成的螺环酮在MeOH/水(约0.1M；V∶V 2∶1)中的溶液添加LiOH(1-5eq.)。将溶液在50℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却，浓缩并通过柱色谱纯化。
方法D：向1dram小瓶中添加260μL的溶于1M三乙胺在CH2Cl2中溶液中的胺的0.25M溶液。向其中添加260μL的羧酸在CH2Cl2中的0.25M溶液。将混合物进行旋涡搅拌，然后向其中添加260μL的HATU在CH2Cl2中的溶液。使小瓶进行旋涡搅拌，然后在室温下摇动16小时。将粗制反应混合物通过液相色谱纯化，从而得到所需产物。
方法E：向96深孔板中的2.2mL孔中添加羧酸溶液(0.5mL的0.5MDMF溶液)、胺溶液(0.5mL的0.5M DMF溶液)和HATU溶液(0.5mL的0.5M DMF溶液)。向其中添加三乙胺(3当量)。将板密封并搅动16小时。通过在减压下离心蒸发除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)中，然后依次用K2CO3(2×0.7mL的0.5M溶液)和水(0.7mL)洗涤，然后转移到收集板中。将最终的水性废液用CH2Cl2(0.5mL)再次萃取，并与首次CH2Cl2萃取物合并，然后蒸发至干燥。
方法F：向螺环酮在MeOH/水(约0.1M；V∶V 2∶1)中的溶液添加LiOH(1-5eq.)。将溶液保持在50℃下3小时。然后将反应混合物冷却下来，浓缩并用柱色谱纯化。
在HPLC色谱上分离含有TFA的水相得到三氟乙酸盐作为最终产物。
实施例(Ex.)A1-A35
Figure A20078004425300651
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50   ACC1n*   ACC2IC50   ACC2n*
  (nM)   (nM)
  A1   B1   H   CH3   CH3   H   23.5   31   36.4   2
  A2   A   H   CH3   CH3   H   30.1   1
  A3   B   H   OCH(CH3)2   H   H   14.5   1   17.2   1
  A4   B   H   OCH2CH3   H   H   19.5   1   29.9   1
  A5   B   H   C(O)NHCH3   H   H   29.5   1
  A6   B   Cl   H   OCH3   H   31.9   1
  A7   B   H   OCH3   H   H   32.5   2   138   2
  A8   B   H   Br   CH3   H   32.6   2
  A9   B   F   OCH3   H   H   37.4   2
  A10   B   H   C(O)NH2   H   H   38.2   1
  A11   B   H   C(O)OCH3   H   H   40.0   1
  A12   B   H   OCF3   H   H   41.9   2
  A13   B   H   Cl   CH3   H   45.0   3
  A14   B   H   Cl   Cl   H   52.0   1
  A15   B   H   CH3   H   H   53.6   3
  A16   B   H   OCH3   H   H   55.1   1
  A17   B   H   H   Cl   H   70.5   1
  A18   B   CH3   Cl   CH3   H   72.0   1
  A19   B   OCH3   H   Cl   H   81.5   1
  A20   B   H   CF3   H   H   96.6   2
  A21   B   H   Cl   F   H   96.6   2
  A22   B   H   F   Cl   H   104   1
  A23   B   H   异丙基   H   H   109   1
  A24   B   H   H   OCH3   H   122   1
  A25   B   OCH3   H   H   H   112   1
  A26   B   H   Cl   H   H   113   1
  A27   B   H   C(O)N(CH3)2   H   H   125   1
  A28   B   CH3   H   OCH3   H   138   1
  A29   B   CH3   H   CH3   H   146   1
  A30   B   Cl   H   Cl   H   209   1
  A31   B   H   -CN   H   H   234   1
  A32   B   H   H   -CN   H   277   1
  A33   C   H   C(O)OH   H   H   303   1
  A34   B   H   H   苯基   H   395   1
  A35   B   H   -S(O)2CH3   H   H   1110   1
*-n是试验进行的次数。
Ex.A1：如下采用方法B1形成6，7-二甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮。将6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(300mg，0.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用三乙胺(0.70mL，5.0mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(″HATU″)(317mg，0.84mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌6小时，然后在减压下除去溶液，接着通过色谱纯化，从而得到标题化合物(50mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，2.66(m，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)。
Ex.A2：如下采用方法A形成6，7-二甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐。向10×75mm的培养试管中添加400μL(0.08mmol)的6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮在无水二甲基甲酰胺(DMF)中的0.2M溶液，接着加入磁力棒。向其中添加400μL(1eq)的适当羧酸在无水DMF中的0.2M溶液。向其中添加160μL(1eq)的三乙胺在无水DMF中的0.5M溶液。向其中添加160μL(1eq)的HATU在无水DMF中的0.5M溶液。用玻璃纸盖上试管，然后将反应混合物搅拌16小时。采用旋转蒸发***除去试管中的挥发物，其中进行中度加热。将二甲基亚砜(1540μL，含有0.01％的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT))加入各个试管中(最终理论浓度为0.05M)。用玻璃纸盖上试管，然后搅动5分钟或者直到各个试管中的产物溶解。MS(ACPI)m/z404(M+H)+，HPLC RT 1.56分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.24(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，2.66(m，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)。
Ex.A3：6-异丙氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+434，HPLC RT 2.4.1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.32(d，1H)，7.27-7.28(m，2H)，7.10-7.12(dd，1H)，6.94-6.96(d，1H)，4.49-4.54(m，1H)，2.75(br s，2H)，2.59(s，3H)，1.32-1.33(d，6H)。
Ex.A4：6-乙氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+420HPLC RT 2.4.1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.30-7.31(d，1H)，7.12-7.14(dd，1H)，6.95-6.97(d，1H)，4.01-4.05(m，2H)，2.75(br s，2H)，2.60(s，3H)，1.40-1.43(t，3H)。
Ex.A5：N-甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z(M+H)+433HPLC RT 1.7。
Ex.A6：5-氯-7-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+440.1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.68(s，1H)，7.25(s，1H)，6.68(m，1H)，6.53-6.54(d，1H)，3.91(s，3H)，2.73(s，2H)，2.58(s，3H)。
Ex.A7：6-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z406(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝3，1H)，7.15(dd，J＝3，8.8，1H)，6.96(d，J＝8.8，1H)，2.77(br s，2H)，2.63(s，3H)。
Ex.A8：6-溴-7-甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z486(M+H)+，HPLC RT 2.64分钟。
Ex.A9：5-氟-6-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z424(M+H)+，HPLC RT 2.1分钟。
Ex.A10：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z(M+H)+419HPLC RT 1.6。
Ex.A11：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧酸甲酯，MS(ACPI)m/z434(M+H)+，HPLC RT 2.15分钟。
Ex.A12：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-(三氟甲氧基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z460(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟，1HNMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.38(dd，J＝2.6，9.3，1H)，7.07(d，J＝8.8，1H)，2.80(s，2H)，2.59(s，3H)。
Ex.A13：6-氯-7-甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z424(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟，1HNMR(CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.72(s，1H)，7.34(s，1H)，6.91(s，1H)，2.72(s，2H)。
Ex.A14：6，7-二氯-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z444(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，2.78(s，2H)，2.65(s，3H)。
Ex.A15：6-甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z390(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.68-7.69(m，2H)，7.34(dd，J＝2.6，8.3，1H)，7.27(s，1H)，6.93(d，J＝8.8)，2.75(s，2H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)。
Ex.A16：6-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z406(M+H)+，HPLC RT 2.1分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(d，J＝3.1，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝3.3，1H)，7.16(d，J＝3.1，1H)，7.04(s，1H)，7.02(s，1H)，4.91(s，2H)，3.78(s，3H)，2.60(s，3H)。
Ex.A17：7-氯-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z410(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.82(d，J＝8.2，1H)，7.69(s，1H)，7.26(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02-7.03(m，1H)，2.77(s，2H)，2.58(s，3H)。
Ex.A18：6-氯-5，7-二甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z438(M+H)+，HPLC RT 2.7分钟。
Ex.A19：7-氯-5-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+440。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.69(s，1H)，7.26(s，1H)，6.64(m，1H)，6.43-6.44(m，1H)，3.86(s，3H)，2.76(s，2H)，2.59(s，3H)。
Ex.A20：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-(三氟甲基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z444(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟，1HNMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(dd，J＝2.0，8.8，1H)，7.70(s，1H)，7.27)s，1H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，2.83(s，2H)，2.59(s，3H)。
Ex.A21：6-氯-7-氟-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z426(M-H)-，HPLC RT 2.4分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.95(d，J＝8.3，1H)，7.69(s，1H)，7.27(s，1H)，6.85(d，J＝3.1，1H)，2.77(s，2H)，2.59(s，3H)。
Ex.A22：7-氯-6-氟-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z428(M+H)+，HPLC RT 2.4分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.3，1H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝5.7，1H)，2.78(s，2H)，2.62(s，3H)。
Ex.A23：6-异丙基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z418(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟。
Ex.A24：7-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z406(M+H)+，HPLC RT 2.0分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.82(d，J＝8.8，1H)，7.69(s，1H)，7.27(s，1H)，6.59(dd，J＝8.8，2.6，1H)，6.47(dd，J＝2.0，1H)，3.87(s，3H)，2.73(s，2H)，2.60(s，3H)。
Ex.A25：5-甲氧基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z406(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.69(s，1H)，7.41(t，J＝8.3，1H)，6.62(d，J＝8.8，1H)，6.53(d，J＝8.3，1H)，3.92(s，3H)，2.75(s，2H)，2.60(s，3H)。
Ex.A26：6-氯-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z410(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.84(d，J＝2.6，1H)，7.70(s，1H)，7.46(dd，J＝8.8，3.1，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，2.78(s，2H)，2.61(s，3H)。
Ex.A27：N，N-二甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z(M+H)+447HPLC RT 1.7。
Ex.A28：7-甲氧基-5-甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+420HPLC RT 2.3。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.69(s，1H)，7.27(s，1H)，6.36-6.38(m，2H)，3.85(s，3H)，2.71(s，2H)，2.62(s，3H)，2.59(s，3H)。
Ex.A29：5，7-二甲基-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z404(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟。
Ex.A30：5，7-二氯-1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 444(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟。
Ex.A31：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈，MS(ACPI)m/z401(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.21-8.23(m，2H)，7.77(dd，J＝8.8，1H)，7.74(s，1H)，7.34(s，1H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，2.85(s，2H)，2.66(s，3H)。
Ex.A32：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-7-甲腈，MS(ACPI)m/z401(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.97(d，J＝7.7，1H)，7.71(s，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，2.84(s，2H)，2.62(s，3H)。
Ex.A33：采用方法C制备1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸三氟乙酸盐。向方法B制成的1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯在MeOH/水(1.4mL，2∶1)中的溶液添加LiOH(7.5mg)。将该溶液在50℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却、浓缩并用柱色谱纯化。MS(ACPI)m/z420(M+H)+，HPLC RT 2.0分钟。MS(ACPI)m/z420(M+H)+，HPLC RT1.85分钟。
Ex.A34：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-7-苯基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z452(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟。
Ex.A35：1′-[(7-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-(甲磺酰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 454(M+H)+，HPLC RT 1.85分钟，1HNMR(CDCl3)δ8.47(d，J＝2.6，1H)，8.15(s，1H)，8.07(dd，J＝1.3，8.8，1H)，7.70(s，1H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝8.8，1H)，3.08(s，3H)，2.86(s，2H)，2.60(s，3H)。
实施例B1-B14
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   ACC2IC50(nM)   ACC2n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  B1   B   H   CH3   CH3   H   24.1   1   424   2.3
  B2   B   H   OCH(CH3)2   H   H   16.1   1   31.1   1   454   2.5
  B3   B   H   OCH2CH3   H   H   21.4   1   34.3   1   440   2.4
  B4   B   H   Cl   CH3   H   56.8   2   127   1   444   2.5
  B5   B   H   OCH3   H   H   81.0   1   231   1   426   2.3
  B6   B   OCH3   H   H   H   109   1   426   1.9
  B7   B   H   H   OCH3   H   166   1   426   2.1
  B8   B   H   Cl   H   H   166   1   428   2.5
  B9   B   Cl   H   Cl   H   180   1   465   2.6
  B10   B   H   F   C1   H   209   1   448   2.4
  B11   B   F   OCH3   H   H   217   1   444   2.1
  B12   B   H   CF3   H   H   257   3   464   2.5
  B13   B   H   Cl   F   H   287   1   446   2.5
  B14   B   H   CN   H   H   331   1   421   2.2
*-n是试验进行的次数。
Ex.B1：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，6.80(s，1H)，5.29(s，1H)，2.70(s，2H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)。
Ex.B2：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-异丙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.33(d，1H)，7.10-7.12(dd，1H)，6.94-6.96(d，1H)，4.49-4.54(m，1H)，2.84(br s，2H)，2.75(br s，2H)，1.32-1.34(d，6H)。
Ex.B3：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-乙氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.31(d，1H)，7.12-7.15(dd，1H)，6.95-6.97(d，1H)，4.01-4.05(q，2H)，2.84(s，2H)，2.75(s，2H)，1.40-1.43(t，3H)。
Ex.B4：6-氯-7-甲氧基-1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.47(s，1H)，6.91(s，1H)，2.72(s，2H)，2.38(s，3H)。
Ex.B5：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.75(m，1H)，7.48(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，3.79(s，3H)，2.73(s，2H)。
Ex.B6：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，6.63(d，J＝8.3，1H)，6.54(d，J＝8.3，1H)，3.93(s，3H)，2.75(s，2H)。
Ex.B7：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.83(d，J＝5.2，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，6.59-6.62(m，1H)，6.47-6.48(m，1H)，3.87(s，3H)，2.73(s，2H)。
Ex.B8：6-氯-1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.85(d，J＝3.1，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，2.78(s，2H)。
Ex.B9：5，7-二氯-1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J＝2.1，1H)，7.01(d，J＝1.5，1H)，2.81(s，1H)。
Ex.B10：7-氯-1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J＝8.3，1H)，7.50(s，1H)，7.15(d，J＝5.7，1H)，2.78(s，2H)。
Ex.B11：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-5-氟-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.B12：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-(三氟甲基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，2H)，7.79(s，1H)，7.76(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.51(s，1H)，7.16(d，J＝8.9，1H)，2.84(s，2H)。
Ex.B13：6-氯-1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-7-氟螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，7.47(d，J＝1.2，1H)，6.83(d，J＝9.6，1H)，2.75(s，2H)。
Ex.B14：1′-[(7-氯-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈。
实施例C1-C5
Figure A20078004425300741
  Ex.   方法 R1 R2 R3 R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  C1   B   H   CH3  CH3   H   17.5   2   418   2.5
  C2   B   H   OCH3  H   H   22.6   2   420   2.2
  C3   B   OCH3   H   CH3   H   29.5   2   434   2.2
  C4   B   H   C1   CH3   H   30.6   2   438   2.7
  C5   B   H   CO(O)CH3   H   H   49.8   2   448   2.3
*-n是试验进行的次数。
Ex.C1：1′-[(7-乙基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.C2：1′-[(7-乙基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.C3：1′-[(7-乙基-1H-吲唑-5-基)羰基]-5-甲氧基-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.C4：6-氯-1′-[(7-乙基-1H-吲唑-5-基)羰基]-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.C5：1′-[(7-乙基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯。
实施例D1-D3
Figure A20078004425300751
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  D1   B   H   CH3   CH3   H   57.9   1   404   2.5
  D2   B   H   OCH3   H   H   216   1   406   2.2
  D3   B   H   Cl   CH3   H   250   1   424   2.7
*-n是试验进行的次数。
Ex.D1：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.D2：6-甲氧基-1′-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.D3：6-氯-7-甲基-1′-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
实施例E1-E4
Figure A20078004425300761
Figure A20078004425300762
Figure A20078004425300771
*-是试验进行的次数。
Ex.E1：1′-(1H-吲唑-5-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z390(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟。
Ex.E2：6-氯-1′-(1H-吲唑-5-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z410(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟。
Ex.E3：1′-[(3，7-二甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+418，HPLC RT 2.4。
Ex.E4：1′-[(3，7-二甲基-1H-吲唑-5-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯，MS(ACPI)m/z(M+H)+448HPLC RT 2.3。
实施例F1-F5
Figure A20078004425300772
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  F1   B   H   CH3   CH3   H   35.7   1   404   2.5
  F2   B   H   OCH3   H   H   49.2   1   406   2.1
  F3   B   H   C1   CH3   H   107   1   424   2.5
  F4   B   H   C(O)OCH3   H   H   126   1   434   2.3
  F5   C   H   C(O)OH   H   H   586   1   420   2.0
*-n是试验进行的次数。
Ex.F1：6，7-二甲基-1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.F2：6-甲氧基-1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.F3：6-氯-7-甲基-1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.F4：1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯。
Ex.F5：使用方法C形成1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸三氟乙酸盐。使用方法B制备1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯。向1′-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯在MeOH/水(1.4mL，2∶1)中的溶液添加LiOH(7.5mg)。将溶液在50℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却、浓缩并通过柱色谱纯化(16.6mg，33％)。
实施例G1-G5
Figure A20078004425300781
  Ex.   方法   R1   R2  R3   R4   R9   Ra   Rb   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+   HPLCRT(min)
  G1   A1   H   CH3  CH3   H   H   H   H   271   1   390   1.56
  G2   A1   H   CH3   CH3   H   H   CH3   H  167   2   404   1.67
  G3   A1   H   CH3   CH3   H   H   CH3   CH3  75.4   2   418   1.71
  G4   A1   H   CH3   CH3   H   H   CH3   CH2CH3  80.1   2   432   1.84
  G5   A   H   Cl   H   H   Br   H   H  ＞1,000   1   475   1.77
*-n是试验进行的次数。
Ex.G1：1′-(1H-吲唑-6-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐。
Ex.G2：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.G3：1′-[(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.G4：1′-[(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.G5：1′-[(7-溴-1H-吲唑-6-基)羰基]-6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
实施例H1-H24
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+   HPLCRT(min)
  H1   D   H   CH3   CH3   H   163   2   390   2.5
  H2   B   H   CH3   Cl   H   226   1   410   2.55
  H3   B   H   Br   CH3   H   264   1   454   2.65
  H4   B   OCH3   H   CH3   H   279   1   406   2.1
  H5   B   H   Cl   CH3   H   321   1   410   2.5
  H6   B   F   OCH3   H   H   381   1   410   2.15
  H7   B   H   OCH3   H   H   562   1   392   2.25
  H8   B   CH3   Cl   CH3   H   590   1   424   2.7
  H9   B   H   CH3   H   H   634   1   376   3.2
  H10   B   H   异丙基   H   H   693   1   404   2.6
  H11   B   OCH3   OCH3   OCH3   H   756   1   452   2
  H12   B   H   H   CH3   H   850   2   376   2.3
  H13   E   H   CH3   H   CH3   1320   1   390   3.4
  H14   E   H   C1   H   H   1390   1   396   3.4
  H15   B   Cl   H   Cl   H   1480   1   400   2.6
  H16   E   OCH3   H   H   H   1620   1   392   2.7
  H17   B   OCH3   C1   H   H   1830   1   426   2.3
  H18   B   H   H   苯基   H   2210   1   438   2.65
  H19   D   H   H   F   H   2350   2   380   2.2
  H20   D   OCH3   H   H   H   2430   2   392   2.0
  H21   B   H   H   OCH3   H   2530   1   392   2.1
  H22   B   H   Cl   H   Cl   2660   1   430   2.6
  H23   B   H   H   H   H   ＞3000   1   362   2.2
  H24   B   H   H   H   H   3540   1   362   2.2
*-n是试验进行的次数。
Ex.H1：使用方法D形成1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。具体地，向1dram小瓶中添加260μL的溶解在1M三乙胺的CH2Cl2溶液中的6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的0.25M溶液。向其中添加260μL的1H-吲唑-7-羧酸在CH2Cl2中的0.25M溶液。将混合物进行旋涡搅拌，然后向其中添加260μL的HATU在CH2Cl2中的溶液。使小瓶呈旋涡，然后在室温下摇动16小时。将粗制反应混合物通过液相色谱纯化，从而得到标题产物。
Ex.H2：7-氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H3：6-溴-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H4：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5-甲氧基-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H5：6-氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H6：5-氟-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H7：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H8：6-氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H9：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H10：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-异丙基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H11：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5，6，7-三甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H12：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H13：使用方法E形成1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6，8-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。向96深孔板中的2.2mL孔中添加1H-吲唑-7-羧酸溶液(0.5mL的0.5M DMF溶液)、6，8-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮溶液(0.5mL的0.5M DMF溶液)和HATU溶液(0.5mL的0.5M DMF溶液)。向其中添加三乙胺(3当量)。将板密封并搅动16小时。通过在减压下离心蒸发除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)中，然后依次用K2CO3(2×0.7mL的0.5M溶液)和水(0.7mL)洗涤，然后转移到收集板中。将最终的水性废液用CH2Cl2(0.5mL)再次萃取，并与首次CH2Cl2萃取物合并，然后蒸发至干燥。MS(ACPI)m/z 390.(M+H)+，HPLC RT 3.4分钟。
Ex.H14：6-氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H15：5，7-二氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H16：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H17：6-氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H18：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-7-苯基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H19：7-氟-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H20：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.85(d，J＝7.9，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，6.61(d，J＝8.3，1H)，6.52(d，J＝8.3，1H)，3.90(s，3H)，2.72(s，2H)。
Ex.H21：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-7-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H22：6，8-二氯-1′-(1H-吲唑-7-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H23：1′-[(1H-吲唑-7-基)羰基]-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.H24：1′-[(1H-吲唑-7-基)羰基]-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
实施例J1-J3
Figure A20078004425300831
Figure A20078004425300832
*-n是试验进行的次数。
Ex.J1：1′-[(5-溴-1H-吲唑-7-基)羰基]-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z488(M+H)+，HPLC RT 2.8分钟。
Ex.J2：6-氯-1′-(1H-吲唑-4-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z410(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.83(s，1H)，7.59(d，J＝8.3，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.23(d，J＝6.8，1H)，6.95(s，1H)，2.75(s，2H)，2.40(s，3H)。
Ex.J3：6，7-二甲基-1′-[(2-甲基-2H-吲唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z404(M+H)+，HPLC RT 2.4分钟。
实施例K1-K3
Figure A20078004425300841
  Ex.   方法 R1 R2 R3 R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*  MS(ACPI)m/z(M+H)+   HPLCRT(min)
  K1   A   H   CH3   CH3   H   9.98   1   458   1.62
  K2   A   OCH3   H   H   H   28.8   1   460   1.28
  K3   A   H   Cl   H   H   106   1   464   1.66
*-n是试验进行的次数。
Ex.K1：6，7-二甲基-1′-[(1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.K2：5-甲氧基-1′-[(1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.K3：6-氯-1′-[(1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
实施例L1-L48
Figure A20078004425300842
Figure A20078004425300861
Figure A20078004425300871
Figure A20078004425300891
Figure A20078004425300901
*-n是试验进行的次数。
Ex.L1：1′-(1H-吲哚-7-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z389(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟。
Ex.L2：1′-(1H-吲哚-6-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 389(M+H)+，HPLC RT 1.80分钟。
Ex.L3：6，7-二甲基-1′-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 403(M+H)+，HPLC RT 1.89分钟。
Ex.L4：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z403(M+H)+，HPLC RT 1.88。
Ex.L5：6-氯-1′-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 409(M+H)+’HPLC RT 2.08。
Ex.L6：1′-[(3-氯-1H-吲哚-6-基)羰基]-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z425(M+H)+，HPLC RT 1.63。
Ex.L7：6-氯-1′-[(3-氯-1H-吲哚-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 429(M+H)+，HPLC RT 1.9。
Ex.L8：6-氯-1′-(1H-吲哚-5-基羰基)-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 456(M+H)+，HPLC保留时间2.8分钟，1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，7.63-7.64(m，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.17(s，1H)，7.14-7.15(m，2H)，6.48(s，1H)，2.87(s，2H)，2.35(s，3H)。
Ex.L9：1′-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 423(M+H)+，HPLC RT 1.85。
Ex.L10：1′-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)羰基]-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 425(M+H)+，HPLC RT 1.54。
Ex.L11：1′-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 419(M+H)+，HPLC RT 1.68。
Ex.L12：6-氯-1′-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z423(M+H)+，HPLC RT 1.88。
Ex.L13：6，7-二甲基-1′-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 405(M+H)+，HPLC RT 1.45。
Ex.L14：1′-(1H-吲哚-4-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 389(M+H)+，HPLC RT 1.7771分钟。
Ex.L15：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 403(M+H)+，HPLC RT 1.88分钟。
Ex.L16：5-甲氧基-1′-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 445(M+H)+，HPLC RT 1.7。
Ex.L17：1′-(1H-苯并咪唑-4-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 390(M+H)+，HPLC RT 1.24分钟。
Ex.L18：1′-(1H-苯并咪唑-4-基羰基)-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 410(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟，1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.72(d，J＝8.3，1H)，7.64(s，1H)，7.34(t，J＝7.8，1H)，7.29(d，J＝7.3，1H)，7.16(s，1H)，2.86(s，2H)，2.35(s，3H)。
Ex.L19：6，7-二甲基-1′-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 404(M+H)+，HPLC RT1.28分钟。
Ex.L20：1′-{[2-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]羰基}-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 420(M+H)+，HPLCRT 1.17分钟。
Ex.L21：1′-[(1-异丙基-1H-苯并咪唑-4-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 432(M+H)+，HPLC RT1.38分钟。
Ex.L22：1′-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 390(M+H)+，HPLC RT 1.17分钟。
Ex.L23：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 404(M+H)+，HPLC RT1.21分钟。
Ex.L24：6，7-二甲基-1′-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 404(M+H)+，HPLC RT1.18分钟。
Ex.L25：6，7-二甲基-1′-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 458(M+H)+，HPLCRT 1.68分钟。
Ex.L26：6，7-二甲基-1′-[(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 467(M+H)+，HPLCRT 1.47分钟。
Ex.L27：1′-[(4-氯-7-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 474(M+H)+，HPLC RT1.45分钟。
Ex.L28：1′-[(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 344，HPLC RT 1.21分钟。
Ex.L29：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 473(M+H)+，HPLC RT1.33分钟。
Ex.L30：1′-{[2-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 496(M+H)+，HPLC RT 2.4分钟。
Ex.L31：1′-{[2-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 526(M+H)+，HPLC RT2.1分钟。
Ex.L32：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 420(M+H)+，HPLCRT 1.46分钟。
Ex.L33：1′-(1H-苯并咪唑-6-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 390(M+H)+，HPLC RT 1.16。
Ex.L34：1′-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 396(M+H)+，HPLC RT 1.13。
Ex.L35：5-甲氧基-1′-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基)-羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 468(M+H)+，HPLC RT 1.12。
Ex.L36：6，7-二甲基-1′-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 467(M+H)+，HPLCRT 1.30分钟。
Ex.L37：1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 391(M+H)+，HPLC RT 1.57分钟。
Ex.L38：1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-6-氯螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 397(M+H)+，HPLC RT 1.47分钟。
Ex.L39：1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 391(M+H)+，HPLC RT 1.46分钟。
Ex.L40：1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(s，1H)，7.16(s，1H)，2.87(s，2H)，2.35(s，3H)；MS(ACPI)m/z 411(M+H)+，HPLCRT 2.4分钟。
Ex.L41：6，7-二甲基-1′-[(1-甲基-1H-1，2，3-苯并***-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 405(M+H)+，HPLC RT 1.53分钟。
Ex.L42：6-氯-1′-[(1-异丙基-1H-1，2，3-苯并***-5-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 439(M+H)+，HPLC RT 1.72分钟。
Ex.L43：6，7-二甲基-1′-(喹啉-6-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z401(M+H)+，HPLC RT 1.38分钟。
Ex.L44：6，7-二甲基-1′-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)羰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z419(M+H)+，HPLC 1.49分钟。
Ex.L45：6，7-二甲基-1′-(喹喔啉-6-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z402(M+H)+，HPLC 1.53分钟。
Ex.L46：1′-(1，3-苯并噁唑-5-基羰基)-6-氯-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z(M+H)+411.1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，6.99-7.01(m，1H)，6.94(s，1H)，6.79-6.81(d，1H)，2.74(s，2H)，2.41(s，3H)。
实施例M1-M36
Figure A20078004425300941
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   ACC2IC50(nM)   ACC2n*
  M1   B   OCH3   H   CH3   H   37.5   2
  M2   B   H   CH3   CH3   H   73.6   1
  M3   B   H   Cl   CH3   H   105   1   434   1
  M4   B   H   -C(O)NHCH3   H   H   110   1
  M5   B   H   -C(O)NH2   H   H   118   1
  M6   B   H   OCH3   H   H   129   1
  M7   B   H   CH3   Cl   H   140   1
  M8   B   H   Cl   Cl   H   178   1
  M9   B   H   吡咯烷-1基-C(O)-   H   H   179   1
  M10   B   H   Br   CH3   H   201   1
  M11   B   H   C(O)OCH3   H   H   202   1
  M12   B   H   H   CH3   H   205   1
  M13   B   H   OCF3   H   H   220   1
  M14   B   F   OCH3   H   H   223   1
  M15   B   H   H   Cl   H   233   1
  M16   B   Cl   H   Cl   H   319   1
  M17   B   H   C(O)NHCH(CH3)2   H   H   350   1
  M18   B   OCH3   Cl   H   H   374   1
  M19   B   H   CF3   H   H   418   1
  M20   B   H   -S(O)2CH3   H   H   434   1
  M21   B   OCH3   OCH3   OCH3   H   439   1
  M22   B   CH3   Cl   CH3   H   452   1
  M23   B   H   CH3   H   H   475   2
  M24   B   H   Cl   F   H   478   1
  M25   B   H   H   OCH3   H   481   1
  M26   B   H   异丙基   H   H   516   1
  M27   B   OCH3   H   H   H   545   4
  M28   B   H   H   -CN   H   556   1
  M29   B   H   -C(O)N(CH3)2   H   H   574   1
  M30   B   H   Cl   H   H   613   1
  M31   B   H   OCH3   OCH3   H   697   1
  M32   B   H   吗啉-4-基-C(O)-   H   H   737   1
  M33   B   H   -CN   H   H   816   2   1860   1
  M34   B   H   H   F   H   817   4
  M35   B   H   Cl   H   Cl   1400   1
  M36   B   H   F   Cl   H   1990   1
*-n是试验进行的次数。
Ex.M1：5-甲氧基-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 432(M+H)+，HPLC RT 2.1分钟。
Ex.M2：6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z416(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟。
Ex.M3：6-氯-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 436(M+H)+，HPLC RT 2.58分钟。
Ex.M4：N-甲基-4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z 445(M+H)+，HPLC RT 1.7分钟。
Ex.M5：4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z431(M+H)+，HPLC RT 1.6分钟。
Ex.M6：6-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z418(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟。
Ex.M7：7-氯-6-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 436(M+H)+，HPLC RT 2.59分钟。
Ex.M8：6，7-二氯-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z456(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝2.6，1H)，7.49(t，J＝7.8，1H)，7.38(d，J＝7.8，1H)，7.21(s，1H)，6.68(d，J＝2.6，1H)，2.77(s，2H)。
Ex.M9：1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z485(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟。
Ex.M10：6-溴-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 480(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟。
Ex.M11：4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸甲酯，MS(ACPI)m/z 446(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟。
Ex.M12：7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 402(M+H)+，HPLC RT 2.4分钟。
Ex.M13：1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6-(三氟甲氧基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z472(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟，1HNMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.89(d，J＝7.8，1H)，7.80(m，1H)，7.73-7.74(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.07(d，J＝9.4，1H)，6.72(br s，1H)，2.81(s，2H)。
Ex.M14：5-氟-6-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 436.(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟。
Ex.M15：7-氯-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 422(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.85(m，3H)，7.82(d，J＝8.8，1H)，7.50(t，J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.01-7.08(m，2H)，6.70(s，1H)，2.80(s，2H)。
Ex.M16：5，7-二氯-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 456(M+H)+，HPLC RT[2.6]分钟。
Ex.M17：N-异丙基-4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z 473(M+H)+，HPLC RT 2.0分钟。
Ex.M18：6-氯-5-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z452.(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟。
Ex.M19：1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6-(三氟甲基)螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z456(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟，1HNMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝2.0，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.65-7.66(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.15(d，J＝8.3，1H)，6.66(d，J＝2.6，1H)，2.82(s，2H)。
Ex：M20：6-(甲磺酰基)-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z456(M+H)+，HPLC RT 1.7分钟，1HNMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝2.1，1H)，8.10(dd，J＝2.6，8.8，1H)，7.88(br s，2H)，7.73(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.34(d，J＝8.8，1H)，6.75(s，1H)，5.51(s，1H)，3.32(s，3H)，3.13(s，2H)。
Ex.M21：5，6，7-三甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z478(M+H)+，HPLC RT 2.1分钟。
Ex M22：6-氯-5，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z450(M+H)+，HPLC RT 2.85分钟。
Ex.M23：6-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z402(M+H)+，HPLC RT[2.4]分钟。
Ex.M24：6-氯-7-氟-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 440(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.94-7.97(m，1H)，7.84-7.85(m，2H)，7.69(d，J＝2.1，1H)，7.50(t，J＝7.8，1H)，7.40(d，J＝7.2，1H)，6.84(d，J＝9.3，1H)，6.69(d，J＝2.1，1H)，2.77(s，2H)。
Ex.M25：7-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z418.(M+H)+，HPLC RT 2.25分钟。
Ex.M26：5-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 430(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟。
Ex.M27：5-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 418(M+H)+，HPLC RT 2.0分钟。
Ex.M28：1′-(1H-吲唑-7-基羰基)-6-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z413(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝7.8，1H)，7.94(m，1H)，7.89(d，J＝7.7，1H)，7.81(d，J＝2.6，1H)，7.53(t，J＝7.8，1H)，7.44(d，J＝7.8，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝6.7，1H)，6.72(d，J＝2.0，1H)，2.86(s，2H)。
Ex.M29：N，N-二甲基-4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-碳酰胺，MS(ACPI)m/z459(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟。
Ex.M30：6-氯-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 422.(M+H)+，HPLC RT 2.4分钟。
Ex.M31：6，7-二甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z448(M+H)+，HPLC RT 2.3分钟
Ex.M32：6-(吗啉-4-基羰基)-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z501(M+H)+，HPLC RT 1.9分钟。
Ex.M33：4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈，MS(ACPI)m/z 413(M+H)+，HPLC RT 2.2分钟，1H NMR(CDCl3)δ8.21(d，J＝2.1，1H)，7.90(s，1H)，7.87(d，J＝7.8，1H)，7.76(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.72(d，J＝2.6，1H)，7.50(t，J＝7.7，1H)，7.40(d，J＝7.3，1H)，7.15(d，J＝8.3，1H)，6.69(d，J＝2.0，1H)，2.84(s，2H)。
Ex.M34：7-氟-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z406(M+H)+，HPLC RT 2.25分钟。
Ex.M35：6，8-二氯-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z456.(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟。
Ex.M36：7-氯-6-氟-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z440(M+H)+，HPLC RT 2.5分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.88(m，2H)，7.70(d，J＝2.1，1H)，7.62(d，J＝8.3，1H)，7.49(t，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝7.8，1H)，7.14(d，J＝5.7，1H)，2.77(s，2H)。
实施例N1-N3
Figure A20078004425300991
  Ex.   甲基   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*   ACC2IC50(nM)   ACC2n*   MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  N1   C   H   C(O)OH   H   H   891   1   432   1.9
  N2   B   H   O CH2CH3   H   H   43.2   1   91.7   1   432   2.5
  N3   B   H   OCH(CH3)2   H   H   48.3   1   54.8   1   446   2.6
*-n是试验进行的次数。
Ex.N1：4-氧代-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-3，4-二氢[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-羧酸三氟乙酸盐。
Ex.N2：6-乙氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67-7.68(d，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.37-7.39(d，1H)，7.30(m，1H)，7.12-7.14(dd，1H)，6.94-6.96(d，1H)，6.66-6.67(d，1H)，4.01-4.05(q，2H)，2.74-2.75(m，2H)，1.40-1.43(t，3H)。
Ex.N3：6-异丙氧基-1′-[3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.31-7.32(d，1H)，7.09-7.11(dd，1H)，6.93-6.95(d，1H)，6.66-6.67(m，1H)，4.49-4.55(q，1H)，2.74-2.75(m，2H)，1.32-1.33(d，6H)。
实施例O1-O4
Figure A20078004425301001
  Ex.   方法   R1   R2   R3   R4   ACC1IC50(nM)   ACC1n*  MS(ACPI)m/z(M+H)+  HPLCRT(min)
  O1   B   H   H   H   H   916   1   388   2.1
  O2   B   Cl   H   OCH3   H   55.0   1   452
  O3   B   OCH3   H   Cl   H   455   1   452
  O4   B   CH3   H   OCH3   H   468   1   432   2.5
*-n是试验进行的次数
Ex.O1：1′-[3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
Ex.O2：5-氯-7-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.84-7.85(d，1H)，7.63-7.64(d，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，6.66-6.67(d，1H)，6.63-6.64(d，1H)，6.53(m，1H)，3.91(s，3H)，2.71-2.72(m，2H)。
Ex.O3：7-氯-5-甲氧基-1′-[3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.84-7.85(d，1H)，7.63-7.64(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.35-7.36(m，1H)，6.63(m，2H)，6.42-6.43(m，1H)，3.85(s，3H)，2.72-2.73(m，1H)。
Ex.O4：7-甲氧基-5-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7.64-7.65(d，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.36-7.38(d，1H)，6.65(d，1H)，6.35-6.37(d，1H)，3.84(s，2H)，2.69-2.70(m，1H)，2.61(s，3H)。
实施例P1-P15
Figure A20078004425301011
Figure A20078004425301012
Figure A20078004425301021
Figure A20078004425301031
*-n是试验进行的次数。
Ex.P1：采用方法F，如下制备6，7-二甲基-1′-{3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基}螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮。向烧瓶中添加3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(84.5mg，0.33mmol)和亚硫酰氯(357mg，3.0mmol)，然后将混合物加热至60℃，耗时1小时。将反应混合物浓缩，并与甲苯共沸(3X)，然后将残余物在减压下干燥。将6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(73.6mg，0.3mmol)溶于CH2Cl2(1mL)和DIEA(85mg，0.12mL，0.66mmol)中。将该溶液加入酰氯在CH2Cl2中的溶液(加至最终浓度为1M)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将采用用液相色谱(Biotage Flash 40，98∶2 CH2Cl2/MeOH)纯化，从而得到标题化合物(96mg，70％)。MS(ACPI)m/z 484(M+H)+，HPLC RT 2.9分钟，1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝7.4，1H)，7.35-7.39(m.，1H)，7.29-7.31(m，1H)，，6.78(s，1H)，6.70(s，1H)，2.68(s，2H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)。
Ex.P2：6-氯-7-甲基-1′-{3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基}螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 504(M+H)+，HPLC RT 3.0分钟。
Ex.P3：1′-[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 464(M+H)+，HPLC RT 1.88分钟。
Ex.P4：1′-[2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 434(M+H)+，HPLC RT 1.71分钟。
Ex.P5：1′-[2-氯-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 450(M+H)+，HPLC RT 1.76分钟。
Ex.P6：1′-[2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 432(M+H)+，HPLC RT1.48分钟。
Ex.P7：1′-[2-乙氧基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 460(M+H)+，HPLC RT1.73分钟。
Ex.P8：1′-[2-乙氧基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 460(M+H)+，HPLC RT 2.6分钟。
Ex.P9：6-氯-1′-[2-乙氧基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-7-甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 480(M+H)+，HPLC RT 2.8分钟。
Ex.P10：1′-[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 464(M+H)+，HPLC RT 1.83分钟。
Ex.P11：6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 416(M+H)+，HPLC RT 1.78分钟。
Ex.P12：1′-[3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰基]-6，7-二甲基螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮三氟乙酸盐，MS(ACPI)m/z 416(M+H)+416，HPLC RT1.26。
Ex.P13：6，7-二甲基-1′-[3-(嘧啶-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 428(M+H)+，HPLC RT 1.64分钟。
Ex.P14：6，7-二甲基-1′-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 432(M+H)+，HPLC RT 1.82分钟。
Ex.P15：6，7-二甲基-1′-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，MS(ACPI)m/z 446(M+H)+，HPLC RT 1.95分钟。
生物试验
式(1)化合物以及所述化合物的药学上可接受盐在治疗动物(特别是哺乳动物，例如人类)中各类疾病(诸如本文详细描述的疾病)中的效用可以在相关领域普通技术人员所熟知的常规试验(包括下述体外试验和体内试验)中通过其活性来表明。这些试验还提供了一种手段，从而可以将式(1)化合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较。
当然以下方案可由本领域技术人员进行调整。
直接抑制ACC1和ACC2的活性
通过具有标准程序的方法表明本发明式(1)化合物以及这种化合物的盐对ACC的抑制活性。例如，采用得自大鼠肝脏的ACC1和得自大鼠骨骼肌的ACC2的制剂来确定式(1)化合物对ACC1和ACC2活性的直接抑制作用。
[1]制备ACC1和ACC2。根据诸如Thampy和Wakil(J.Biol.Chem.260：6318-6323；1985)所描述的那些标准程序，采用如下方法由大鼠肝脏得到ACC1，由大鼠骨骼肌得到ACC2。
使重150-200g的雄性CD大鼠禁食2天，然后喂养高蔗糖饲料(AIN-76A啮齿动物饲料：Cat#D10001，Research Diets Inc.，New Brunswick，N.J.)3天，此后用CO2使其窒息死亡。取出肝脏组织(为了ACC1制剂)或骨骼肌组织(为了ACC2制剂)，然后用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)对其进行冲洗，并在4℃下，将其在5体积的匀化缓冲液(50mM磷酸钠，pH 7.5，10mM EDTA，10mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒，0.2mM苯基甲磺酰氟(PMSF)，5mg/L各种抑酶肽(leupeptin、aprotinin和antitrypsin))中，在Waring
Figure A20078004425301061
共混机中匀化1分钟。所有随后的操作在4℃下实施。通过添加50％的聚乙二醇(PEG)溶液制成相对于PEG为3％的匀浆，然后将其在20,000x g下离心15分钟。通过添加50％PEG溶液，将所得上层清液调节至5％PEG，然后将其搅拌5分钟。通过在20,000x g下离心20分钟收集小球(含有ACC活性)，然后将其用冰冷的二次蒸馏水进行冲洗从而除去过量PEG，接着用匀化缓冲液使其再悬浮成初始匀浆体积的1/4。搅拌的同时缓缓添加硫酸铵(200g/升)。45分钟后，通过在20,000x g下离心30分钟收集酶，然后将其再悬浮于10ml的50mMHEPES，pH7.5，0.1mM DTT，1.0mM EDTA和10％丙三醇中，接着在被同种缓冲液平衡的SephadexTM G-25柱(2.5cm×50cm)(Pharmacia，Piscataway New Jersey now GE Healthcare)[有13种不同的G25柱，使用哪一种？]上脱盐。将脱盐的酶制剂以等分试样形式储存在-70℃下。使用之前，将冷冻的ACC1或ACC2等分试样解冻，并在含有50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、10mM柠檬酸三钾、2.0mM二硫苏糖醇(DTT)和0.75mg/ml无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)的缓冲液中稀释至500μg/ml，然后在37℃下预培养30分钟。
[2]测定ACC抑制作用。用于测定ACC1抑制作用和ACC2抑制作用的过程是相同的，不同之处在于同工酶的来源不同。为了测定ACC活性并评估ACC抑制作用，将测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后将1μL等分试样置于0.5ml聚丙烯试管中。对照试管仅含有1μL的DMSO。将各试管在37℃的恒温水浴中进行培养。向所有试验试管中添加139μL的含有50mM HEPES，pH7.5、2.0mM MgCl2、2.0mM柠檬酸三钾、2mM DTT、0.75mg/ml BSA、25μM乙酰基-CoA、4.0mM ATP和12.5mMKH[14C]O3(2×106cpm)的底物缓冲液。然后，通过添加10μL如上所述制备的预培养ACC片段来引发反应。7分钟后，通过添加50μL的6N HCl终止反应，然后将150μL的反应混合物等分试样转移到玻璃闪烁瓶中，并在90℃下蒸发至少1小时，从而蒸发至干燥。然后将干燥的小瓶冷却，并添加0.5ml的水和5.5ml的Ready Safe液态闪烁液(Beckman Coulter Inc.，Fullerton，CA)，接着采用液体闪烁计数仪测定放射性。在接收ACC之前接受HCl的试管作为空白。
[3]对ACC1和ACC2抑制作用的特异性。化合物对抑制ACC1和ACC2的特异性可以通过如下测定：对抑制ACC1等分试样中所含50％活性需要的测试化合物的浓度与抑制ACC2等分试样的50％活性需要同种化合物的浓度进行比较。
测定在培养细胞中的ACC抑制作用
通过基于标准程序的方法来证实本发明的化合物以及这种化合物的盐在被培养的人细胞中的ACC抑制活性。例如，因为ACC促进脂肪酸生物合成中的首要关键步骤，所以某些式(1)化合物的体内活性通过如下证实：测量化合物以及这种化合物的盐防止经辐射标记的乙酸酯在被培养的哺乳动物肝细胞中或在被培养的人肝细胞瘤的Hep-G2细胞系(ATCC HB8065)中形成经辐射标记的脂肪酸的能力。还可以直接评估在由组织(合成脂肪酸的组织(例如肝脏组织和脂肪组织)或不合成脂肪酸的组织(例如骨骼肌))中分离出的细胞中的丙二酰-CoA生成，从而确定在由这些组织中分离出的细胞中的ACC抑制作用。
[1]测定对被培养细胞中脂肪酸合成的抑制作用。通过如下评价在被培养的哺乳动物肝细胞中或在被培养的人肝细胞瘤的Hep-G2细胞系中的脂肪酸合成：根据先前所述用于评估甾醇合成的方法(Harwood等人的Biochem.Pharmacol.53：839-864，1997；Petras等人的J.Lipid Res.40：24-38，1999)将[2-14C]乙酸酯***可皂化脂质中，其中进行如下修正从而允许评估脂肪酸的合成。例如，使Hep-G2细胞在T-75烧瓶中生长，然后如先前所述(Harwood等人的Biochem.Pharmacol.53：839-864，1997；Petras等人的J.Lipid Res.40：24-38，1999)通过胰蛋白酶处理进行释放，接着将所得Hep-G2细胞以1.2×105细胞/孔的密度播种到24孔板中，并使其在37℃、5％CO2培养皿中在1.0mL的Supplemented Dulbecco最低必需培养基(DMEM培养基，含有10％加热失活的胎牛血清、2mM L-谷氨酸盐和40.μg/mL庆大霉素)中保持7天，其中培养基在第3天和第5天发生变化。此刻，培养物达到80-90％融合，并且细胞的生存能力＞90％(台盼蓝染色排除法)。第8天，取出培养基，更换为含有1％DMSO±测试化合物的新培养基。化合物的添加完成后，立即将25μL含有4μCi的[2-14C]乙酸酯(56mCi/mmol)的培养基加入各个培养孔中。然后用Parafilm密封以避免蒸发，接着在缓缓摇动下将细胞在37℃培养6小时。培养后，样品通过如下皂化：首先向每个孔中添加1ml的5N KOH在MeOH中的溶液，然后在70℃下培养2小时，接着在室温下培养过夜。将混合物转移到玻璃锥管中，然后用4.5ml己烷萃取三次，从而除去不可皂化脂质(例如胆固醇、后角鲨烯胆固醇前驱体(post-squalene cholesterol precursors)和其它不可皂化脂质)。通过添加0.5ml的12M HCl将剩余水相(含有脂肪酸钠盐)酸化至pH＜2。将所得混合物转移到玻璃锥管中，然后用4.5ml的己烷萃取三次。将合并的有机级分(含有质子化的脂肪酸)在氮气下干燥，然后再悬浮于50μL的氯仿∶甲醇：1∶1(v/v)中，接着涂敷于Silica Gel 60CTLC板的1×20cm通道上。所选定的TLC板上包括含有非放射性脂肪酸的通道作为分离标记。将TLC板在己烷∶二***∶乙酸(70∶30∶2)中进行冲洗，空气干燥，然后通过使用Berthold Linear放射性分析仪(Berthold，Gaithersburg，Md.，USA)进行分析使放射性脂肪酸显现，其中所述放射性分析仪报道放射峰的位置和积分峰面积。测试化合物对脂肪酸合成的抑制作用表示为：在37℃、6小时培养期间，掺入可皂化脂质中的dpm[2-14C]乙酸酯减少50％所需的浓度。
[2]测定在培养细胞中对丙二酰-CoA生成的抑制作用。还可以根据先前所述方法(McGarry et al.J.Biol.Chem.253：8291-8293，1978)，通过如下对丙二酰-CoA在组织(合成脂肪酸的组织(例如肝脏组织和脂肪组织)或不合成脂肪酸的组织(例如骨骼肌))中的生成进行直接评估：丙二酰-CoA在纯脂肪酸合成酶和辐射标记乙酸酯的存在下化学计量转化成经辐射标记棕榈酸酯，从而确定在这些组织中的ACC抑制作用。以下概述了涉及全组织的过程，本领域普通技术人员可以将其容易地调整为适用培养细胞。
急性体内评估对试验动物的ACC抑制作用
可以通过如下证实本发明的化合物以及这种化合物的盐的体内ACC抑制活性：通过基于标准过程的方法来评价所述化合物以及所述化合物的盐抑制肝脏脂肪酸生成以及刺激全体脂肪酸氧化的能力。例如，因为ACC催化脂肪酸生物合成中的首要关键步骤，所以这些化合物的体内活性可以通过如下证实：测量本发明的化合物以及这种化合物的盐防止经辐射标记的乙酸酯在被治疗哺乳动物的肝脏中形成经辐射标记的脂肪酸的能力。
还可以直接评估经辐射标记的乙酸酯在组织(合成脂肪酸的组织(例如肝脏组织和脂肪组织)或不合成脂肪酸的组织(例如骨骼肌))中生成经辐射标记的丙二酰-CoA，从而确定在这些组织中的ACC抑制作用。因为由ACC抑制作用造成的丙二酰-CoA水平降低会减轻对以丙二酰-CoA为媒介的肉碱-棕榈酰转移酶1(CPT1)(该酶会催化线粒体脂肪酸氧化作用中的限速反应)的反馈抑制，所以可以通过如下确定本发明的化合物以及这种化合物的盐的体内活性：测量所述化合物以及所述化合物的盐提高作为能源的脂肪酸的利用率，这通过被治疗哺乳动物中呼吸商的减少来评价。
[1]测量对试验动物中脂肪酸合成的抑制作用。可以根据先前所述用于评估肝甾醇合成的方法(Harwood等人的Biochem.Pharmacol，40：1281-1293，1990；Harwood等人的Biochem.Pharmacol.53：839-864，1997)，向哺乳动物(例如CD1小鼠、C57BI/6J-ob/ob小鼠、Sprague Dawley大鼠(得自Charles River Boston，Mass.或Jackson Labs Bar Harbor，Me.))肝脏中的可皂化脂质***[2-14C]乙酸酯，其中进行如下修正从而允许评估脂肪酸的合成。例如，施与Sprague Dawley大鼠每40g体重0.1ml的口服药丸媒剂(例如水或0.5％甲基纤维素水溶液)±测试化合物。服用化合物后1-4小时，对动物进行腹膜内注射0.5ml的[2-14C]乙酸酯(64μCi/ml；57mCi/mmol)。在进行放射性标记后1小时，用CO2使动物窒息死亡，然后取出2片(0.75g)肝脏，并在1.5ml的2.5M NaOH中以70μC.皂化120分钟。皂化后，将2.5ml的纯EtOH加入各个样品中，然后混合溶液并静置过夜。然后将石油醚(4.8ml)加入各个样品中，然后将混合物剧烈摇动2分钟，然后在台式Sorvall
Figure A20078004425301101
中以1000x g离心5分钟。除去所得石油醚层并丢弃，所述石油醚层含有不可皂化脂质(例如胆固醇、后角鲨烯胆固醇前驱体和其它不可皂化脂质)。通过添加0.6ml的12M HCl将剩余水层(含有脂肪酸钠盐)酸化至pH＜2，然后用4.8ml的石油醚萃取两次。将合并的有机级分(含有质子化的脂肪酸)转移到液体闪烁管中，在氮气下干燥，并溶于7ml的水溶胶液态闪烁流体中，接着采用液体闪烁计数仪评价放射性。测试化合物对脂肪酸合成的抑制作用表示为：在可辐射标记乙酸酯注射和CO2窒息的1小时时间间隔中，掺入可皂化脂质中的dpm[2-14C]乙酸酯减少50％所需的浓度。
如上所述评估本发明的一些化合物对脂肪酸合成的抑制作用。如下所述，观察到这些化合物会抑制脂肪酸的体内合成。
  化合物   10mg/kg下的抑制百分率   30mg/kg下的抑制百分率
  A16   68   83
  A13   64
  A21   59.5
  A12   38.7
  A1   35.4
  A9   33.5
  E1   30.9
  E2   30.7
[2]测量对试验动物中丙二酰-CoA生成的抑制作用。还可以根据先前所述方法(McGarry等人的J.Biol.Chem.253：8291-8293，1978)，通过如下对丙二酰-CoA在组织(合成脂肪酸的组织(例如肝脏组织和脂肪组织)或不合成脂肪酸的组织(例如骨骼肌))中的生成进行直接评估：丙二酰-CoA在纯脂肪酸合成酶和辐射标记乙酰基-CoA的存在下化学计量转化成经辐射标记棕榈酸酯，从而确定在这些组织中的ACC抑制作用。正如上述[1]测量对试验动物的脂肪酸合成的抑制作用中所述，采用媒剂±测试化合物对动物进行治疗。简而言之，在被塞子塞住的玻璃试管中两次进行试验。反应混合物包含在1.025ml的200mM磷酸钠缓冲液(pH＝7.0)中的2.5mM二硫苏糖醇、2.0mM EDTA、0.2mM NADPH、1mg/ml无脂肪酸牛血清白蛋白、4.4μM[3H]乙酰基-CoA(.约.150,000dpm/nmol)和适量的丙二酰-CoA标准物或测试组织提取物。组织提取物由例如肝脏和骨骼肌的组织(所述组织在CO2窒息后10秒内冷冻夹紧(freeze-clamp))通过如下制成：首先在液氮下将组织研磨成分，然后用5ml的6％(w/v)HClO4提取1g粉状组织，接着用KOH将提取物中和至pH为6.0，最终离心除去颗粒状残余物。通过添加25毫单位(mU)的纯脂肪酸合成酶引发反应。在37℃下培养45分钟后，通过添加25μL的70％(w/v)HClO4终止反应，然后先后向各个试管中添加1ml EtOH和5ml石油醚萃取新生棕榈酸酯。在剧烈混合30秒并离心以促进相分离后，将石油醚相转移到含有2ml水的另一玻璃试管中，摇动，再次离心，然后将2.0ml的石油醚相转移到液体闪烁管中，干燥，并且在添加了10ml水溶胶液态闪烁流体(PerkinElmer，Shelton，CT)后在液体闪烁计数仪上评价放射性。每组测定中包含既未添加丙二酰-CoA也未添加肝脏提取物的空白组，从所有数值中减去空白组数值。测试化合物对丙二酰-CoA生成的抑制作用表示为：在37℃下培养45分钟的过程中，***棕榈酸酯中的dpm[2-14C]乙酰基-CoA减少50％所需的浓度。
[3]测定对大鼠中脂肪酸氧化的刺激作用。
可以通过如下进一步证实本发明的化合物以及这种化合物的盐的体内ACC抑制活性：通过采用基于标准过程的方法评价抑制ACC以提高脂肪酸利用率的能力。例如，在由碳水化合物的氧化到脂肪酸的氧化的转变中或者在由脂肪酸合成到氧化的转变中，呼吸商(RQ)减小，RQ＝产生的CO2/消耗的O2的比。因为脂肪酸处于比碳水化合物(诸如葡萄糖)更还原的状态(reduced state)，所以产生一个CO2消耗的氧气量更多，因而RQ更小。如果动物仅利用碳水化合物，那么RQ＝1.0，如果动物仅利用脂肪酸，那么RQ＝0.7。因而，动物(包括人类和伴侣动物)中的RQ是其所利用燃料类型的间接量度。相关领域中普通技术人员经常在动物(包括人类)中使用间接量热法来测量RQ。
本领域技术人员了解到，减小RQ并且伴随着对燃料的利用从氧化碳水化合物转移到氧化脂肪，这些都可以减少体内脂肪储量，因而对于治疗诸如肥胖、代谢综合征和糖尿病有效。
根据如下方案可以表明本发明的化合物以及这种化合物的盐降低RQ响应的能力。这个体内筛选方案被设计为评估作为ACC抑制剂的化合物的功效，其使用全身氧气消耗量、CO2生产量和RQ作为功效终点量度。所述方案包括：使Sprague Dawley大鼠服用单一剂量的化合物。在开始研究之前，将体重在约350-400g范围内的雄性Sprague Dawley大鼠安置在标准实验室条件下。
在测试化合物的当天，采用开放电路间接量热仪(Oxymax，ColumbusInstruments，Columbus，Ohio 43204)测量氧气消耗量和RQ。每次试验之前，用N2气和气体混合物(约0.5％的CO2、约20.5％的O2和约79％的N2)校准Oxymax气体传感器。从笼中取出研究大鼠，然后记录其体重。将大鼠置于密封的Oxymax的室(43×43×10cm)中(每室中一只大鼠)，然后将室置于活动监测仪中，其中通过各室的空气流速被设定为约1.6L/min。Oxymax软件根据通过各室的空气流速以及入口和出口处氧气含量的差异计算大鼠的氧气消耗量(mL/kg/h)。活动监测仪具有15条在一个轴向上彼此间隔约1英寸的红外光束，当两条连续光束中断时记录走动行为，并将结果记数。
每10分钟测量基线氧气消耗量、RQ和走动行为，测量约1-3.5个小时。在获得基线数据后，打开各室，通过口服强饲施与单一剂量的测试化合物和媒剂。将测试化合物溶于含有约0.5％的甲基纤维素水溶液的媒剂中或其它媒剂中。给药体积为约1ml。给药后，使大鼠返回Oxymax室中，关闭各室的盖子，然后每隔10分钟进行测量，测量给药后约3-6个小时。通过如下计算各个大鼠响应于测试化合物或媒剂的RQ变化：将给药后数值(不包括在走动行为超过100次的时间段内获得的数值)的平均值除以给药前基线数值(不包括头5个数值以及在走动行为超过100次的时间段内获得的数值)的平均值，然后所得数据被表示为RQ的变化％。
在试验动物中的亚慢性功效和慢性功效
本发明的化合物容易适用于临床应用作为高胰岛素血症逆转剂、胰岛素增敏剂、抗肥胖试剂和抗动脉粥样硬化试剂。上述活性可以通过如下测定：在例如Sprague Dawley大鼠(在施与测试化合物之前以及过程中喂养高葡萄糖饲料或高脂肪饲料3-8周)、雄性ob/ob小鼠或者胆固醇喂养的野兔的哺乳动物中，相对于没有测试化合物的对照媒剂，使胰岛素水平降低；使响应于口服葡萄糖挑战的胰岛素和葡萄糖水平的提高钝化和/或使响应于口服葡萄糖挑战的胰岛素和葡萄糖水平的降低加速；使体重减轻和/或使身体组分减少(例如使身体脂肪的百分率降低)；使血管壁中脂质沉积的堆积减少的测试化合物的量。
而且，因为血液中胰岛素的浓度与促进脉管细胞生长和高肾钠潴留相关(除了例如促进葡萄糖利用率的其它作用以外)并且这些作用是高血压的已知病因，所以本发明的化合物由于具有降低胰岛素的作用(hypoinsulinemic action)会预防、阻止和/或逆转高血压。
[1]对大鼠和小鼠中抗糖尿病功效的亚慢性评估。通过如下表明本发明的式(1)化合物、其前药以及这种化合物和前药的盐的抗糖尿病潜力：采用基于标准过程的方法评价其抗高胰岛素血症的潜力以及其胰岛素增敏潜力。例如，可以在施与测试化合物之前3-4周以及过程中随意喂养标准啮齿动物饲料、高葡萄糖饲料(AIN-76A啮齿动物饲料；Cat#D10001，Research Diets Inc.，New Brunswick，N.J.)或高脂肪饲料(Cat#D12451，Research Diets Inc.，New Brunswick，N.J.)的Sprague Dawley大鼠中，或者在随意喂养标准啮齿动物饲料的4-8周大的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(得自Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me.)中表明这些化合物的抗高胰岛素血症的潜力以及胰岛素增敏潜力。通过如下方式施与测试化合物1-8周对动物进行治疗：以S.D.、B.I.D.或T.I.D的给药方案口服强饲测试化合物的水溶液或者在0.25％甲基纤维素水溶液中的溶液；或者喂养粉末形式的上述饲料。
对于评估式(1)化合物的抗高胰岛素血症潜力的研究，在研究期间的各个时刻或者在宰杀(通过CO2窒息)时，从大脑缺血大鼠的尾静脉、从大脑缺血小鼠的眼眶后窦(retro-orbital sinus)或者在宰杀时从大鼠或小鼠的腔静脉将血液收集到0.5ml血清分离管中。将新收集的样品在室温下、在10,000xg下离心2分钟，然后将血清上层清液储存在-80℃下备用。采用购自Binax，South Portland，Me的Equate
Figure A20078004425301141
.RIA INSULIN工具包(双重抗体法，根据制造商的说明书使用)测定血清胰岛素的浓度。各试验间的变化系数为10％。测试化合物的血清胰岛素降低活性通过如下确定：统计学分析(非成对的t-测试)测试化合物组和媒剂治疗对照组之间的平均血清胰岛素浓度。
对于评估测试化合物胰岛素增敏潜力的研究，在研究期间的各个时刻，使禁食动物口服或腹膜内注射1.0g/(kg体重)的丸形葡萄糖，然后在服用葡萄糖后至多2个小时的各个时刻从大脑缺血大鼠的尾静脉、从大脑缺血小鼠的眼眶后窦(retro-orbital sinus)将血液收集到0.5ml血清分离管中。将新收集的样品在室温下、在10,000xg下离心2分钟，然后将血清上层清液储存在-80℃下备用。采用购自上述Equate
Figure A20078004425301142
.RIA INSULIN工具包测定血清胰岛素的浓度。采用Abbott VPTM(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，Tex.)以及VP Super System
Figure A20078004425301143
自动分析仪(AbbottLaboratories，Irving，Tex.)或者通过Abbott Spectrum CCXTM(AbbottLaboratories，Irving，Tex.)采用A-GentTM Glucose-UV Test试剂***(AbbottLaboratories，Irving，Tex.)(Richterich和Dauwalder的改进方法，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101：860(1971))测定血清葡萄糖浓度。测试化合物的胰岛素增敏活性通过如下确定：统计学分析(非成对的t-测试)测试化合物组和媒剂治疗对照组之间的峰胰岛素和葡萄糖浓度的平均差异以及胰岛素和葡萄糖在其峰水平之后从血浆中消失速率的平均差异。
对于评估测试化合物降低脂质的潜力的研究，在研究期间的各个时刻或者在宰杀(通过CO2窒息)时，从大脑缺血大鼠的尾静脉、从大脑缺血小鼠的眼眶后窦或者在宰杀时从大鼠或小鼠的腔静脉将血液收集到0.5ml血清分离管中。将新收集的样品在室温下、在10,000xg下离心2分钟，然后将血清上层清液储存在-80℃下备用。采用Abbott VPTM以及VP SuperSystem
Figure A20078004425301151
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，Tex.)，或者采用AbbottSpectrum CCXTM(Abbott Laboratories，Irving，Tex.)利用A-GentTMTriglycerides Test试剂***(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，Tex.)(脂肪酶偶联方法，Sampson等人的改进方法，Clinical Chemistry 21：1983(1975))测定血清甘油三酸酯。采用100和300mg/dl标准物，利用Abbott VPTM以及VP Super System
Figure A20078004425301152
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，Tex.)，以及利用A-GentTM Cholesterol Test试剂***(胆固醇酯酶偶联方法；Allain等人的改进方法Clinical Chemistry 20：470(1974))测定血清总胆固醇含量。利用得自Amano International Enzyme Co.，Inc.的试剂盒测定血清游离脂肪酸浓度，该试剂盒被改造成适于与Abbott VPTM和VP SuperSystem
Figure A20078004425301153
自动分析仪(Abbott Laboratories，Irving，Tex.)或Abbott SpectrumCCXTM(Abbott Laboratories，Irving，Tex.)一起使用。测试化合物降低血清甘油三酸酯、胆固醇和游离脂肪酸的活性通过如下确定：统计学分析(非成对的t-测试)测试化合物对照组和媒剂治疗对照组之间的平均血清甘油三酸酯浓度、胆固醇浓度和游离脂肪酸浓度。
[2]对大鼠和小鼠中抗肥胖功效的亚慢性评估。通过如下表明本发明的式(1)化合物、其前药以及这种化合物和前药的盐的抗肥胖潜力：评估其减少体重、减少体脂肪百分率以及降低血浆莱普亭(leptin)水平的潜力。
例如，可以在施与测试化合物之前3-4周以及过程中随意喂养标准啮齿动物饲料、高葡萄糖饲料(AIN-76A啮齿动物饲料；Cat#D10001，Research Diets Inc.，New Brunswick，N.J.)或高脂肪饲料(Cat#D12451，Research Diets Inc.，New Brunswick，N.J.)的Sprague Dawley大鼠中，或者在随意喂养标准啮齿动物饲料的4-8周大的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(得自Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me.)中表明测试化合物减少体重、减少体脂肪百分率以及降低血浆莱普亭水平的潜力。通过如下方式施与测试化合物1-8周对动物进行治疗：以S.D.、B.I.D.或T.I.D的给药方案口服强饲测试化合物的水溶液或者在0.25％甲基纤维素水溶液中的溶液；或者喂养粉末形式的上述饲料。
通过比较采用测试化合物治疗前后的总体重可以对全身体重损耗进行简单评估。为了评估重量损耗和身体组成的变化(例如身体脂肪百分率的变化以及瘦体质量与脂肪质量比的变化)，将被治疗的动物和对照动物进行轻度麻醉，然后采用安装有″Regional High Resolution Scan″软件的双能源X射线吸收仪(DEXA，QDR-1000/W，Hologic Inc.，Waltham，Mass.)进行扫描。根据待评估样本的尺寸调节扫描尺寸。分辨率为0.0254×0.0127cm，扫描速度为7.25mm/秒。测试化合物降低全身体重、身体脂肪百分率以及瘦体质量与脂肪质量比的活性通过如下确定：统计学分析(非成对的t-测试)测试化合物对照组和媒剂治疗对照组之间的平均全身体重、身体脂肪百分率以及脂肪质量与瘦体质量的比值。
血浆莱普亭水平的变化几乎平行于身体脂肪百分率的变化，因而其为评估抗肥胖潜力的一个有效标记。对于评估血浆莱普亭水平响应于测试化合物的治疗而发生的变化，在研究期间的各个时刻或者在宰杀(通过CO2窒息)时，在宰杀时从大脑缺血大鼠的尾静脉、从大脑缺血小鼠的眼眶后窦或者从大鼠或小鼠的腔静脉将血液收集到0.5ml血清分离管中。将新收集的样品在室温下、在10,000xg下离心2分钟，然后将血清上层清液储存在-80℃下备用。采用购自LINCO，St Charles，Mo的LINCO大鼠莱普亭RIA试剂盒(Cat#RL-83K；根据制造商说明的双抗体方法)测定血清莱普亭浓度。测试化合物降低血清莱普亭的活性通过如下确定：统计学分析(非成对的t-测试)测试化合物对照组和媒剂治疗对照组之间的平均血清莱普亭浓度。
[3]对野兔中抗动脉粥样硬化功效的慢性评估。为了表明本发明式(1)化合物以及这些化合物的盐的抗动脉粥样硬化的潜力，这些化合物以及这些化合物的盐的抗动脉粥样硬化作用可以通过减少野兔动脉中脂质沉积所需测试化合物的用量来测定。喂养雄性新西兰白色野兔含有0.2％胆固醇和10％椰子油的饲料4天(每天喂养一次)。从野兔的边缘耳动脉抽血，并测定这些样品的全血浆胆固醇数值。然后将该野兔分到治疗组，各个组的全血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度和/或甘油三酸酯浓度具有类似的平均值±SD。分组完成后，每天以饲料混合物形式或者以小片凝胶蜜饯形式施与野兔测试化合物。对照组野兔仅仅获得饲料形式或凝胶蜜饯形式的载剂。在整个研究过程中，胆固醇/椰子油与测试化合物一起服用。在研究期间的任意点通过从边缘耳静脉获得的血液确定血浆胆固醇的数值和/或甘油三酸酯的数值。3-5个月后，宰杀野兔，然后取出胸拱(thoracicarch)到髂骨动脉的分支(branch of the iliac arteries)的大动脉。将大动脉从动脉外膜中清除，沿纵向打开，然后根据Holman等人(Lab.Invest.1958，7，42-47)所述用Sudan IV进行染色。采用Optimas Image Analyzing System(Image Processing Systems)对被染色表面积的百分率进行密度计量学定量。减少的脂质沉积表现为，接收化合物组中的被染色表面积的百分率与对照野兔相比减小了。

Claims (18)

1.一种具有式(1)结构的化合物
Figure A2007800442530002C1
或其药学上可接受盐，其中：
(a)R1是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(b)每个R10独立地是OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
(c)R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NR11R12或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(d)R11和R12是单独的且它们各自独立地是H或C1-3烷基，或者R11和R12与它们连接的氮连在一起形成4-7元杂环烷基；
(e)R4是H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
(f)R6是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(g)R7是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(h)R5是单独的，其是可选地被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基或C1-3取代的4-7元杂芳基；或者
(i)R5与R6或R7连在一起以及与R5和R6或R7所连接的苯基连在一起，从而形成具有含氮环的多环杂环基团，其中至少一个氮原子键合到所述苯基的碳原子上，所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合，并且所述含氮环可选独立地被一个至两个氧代基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂芳基、4-7元杂环烷基或苯基取代，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代，附加条件是R5未与R6连在一起形成苯并***基或苯并噁二唑基，R5未与R7连在一起形成苯并噁二唑基；以及
(j)R8和R9独立地是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基，
附加条件是，所述化合物不是1′-(1H-1，2，3-苯并***-5-基羰基)-5-甲氧基螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6-氯-7-甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮或6，7-二甲基-1′-[3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基]螺环[苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5和R7连在一起，所述可选地被取代的含氮环可选含有第二N、O或S杂原子并且所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5和R7连在一起，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹喔啉基、1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑基、1H-苯并-[d][1，2，3]***基、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并-[3，4-b]吲哚基或苯并噁唑基，并且所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，所述多环杂环基团是可选地被取代的1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基1H-吲哚基或2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并-[3，4-b]吲哚基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受盐，其中：
(a)R1是H、卤素、CH3或OCH3；
(b)R3是H、卤素、CH3或OCH3；
(c)R4是H。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5和R6连在一起，所述可选地被取代的含氮环可选含有第二N、O或S杂原子并且所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5和R6连在一起，所述多环杂环基团是可选地被取代的1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，并且所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，所述多环杂环基团的含氮环是可选地被取代的1H-吲唑基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，
(a)R1是H、卤素、CH3或OCH3；
(b)R3是H、卤素、CH3或OCH3；
(c)R4是H。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5是单独的，其是可选地被取代的吡唑基、咪唑基、噁二唑基或嘧啶基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R5是单独的，其是可选地被取代的吡唑基或咪唑基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，
(a)R1是H、卤素、CH3或OCH3；
(b)R3是H、卤素、CH3或OCH3；
(c)R4是H。
13.一种药物组合物，其包含
(1)一种具有式(1)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
Figure A2007800442530005C1
(a)R1是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(b)每个R10独立地是OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
(c)R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NR11R12或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(d)R11和R12是单独的且它们各自独立地是H或C1-3烷基，或者R11和R12与它们连接的氮连在一起形成4-7元杂环烷基；
(e)R4是H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
(f)R6是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(g)R7是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(h)R5是单独的，其是可选地被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基或C1-3取代的4-7元杂芳基；或者
(i)R5与R6或R7连在一起以及与R5和R6或R7所连接的苯基连在一起，从而形成具有含氮环的多环杂环基团，其中至少一个氮原子键合到所述苯基的碳原子上，所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合，并且所述含氮环可选独立地被一个至两个氧代基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂芳基、4-7元杂环烷基或苯基取代，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代，附加条件是R5未与R6连在一起形成苯并***基或苯并噁二唑基，R5未与R7连在一起形成苯并噁二唑基；以及
(j)R8和R9独立地是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；和
(2)药学上可接受载剂、媒剂、稀释剂或赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，R5和R7连在一起，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹喔啉基、1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑基、1H-苯并-[d][1，2，3]***基、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑基、2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并-[3，4-b]吲哚基或苯并噁唑基，并且所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中，R5和R6连在一起，所述多环杂环基团是1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，并且所述多环杂环基团的含氮环可选地被取代。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其中，R5是单独的，其是可选地被取代的吡唑基、咪唑基、噁二唑基或嘧啶基。
17.一种治疗需要治疗的哺乳动物的肥胖或超重病症的方法，所述方法包括施与所述哺乳动物治疗有效量的具有式(1)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
(a)R1是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(b)每个R10独立地是OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
(c)R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NR11R12或苯基，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代；
(d)R11和R12是单独的且它们各自独立地是H或C1-3烷基，或者R11和R12与它们连接的氮连在一起形成4-7元杂环烷基；
(e)R4是H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
(f)R6是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(g)R7是单独的，其是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
(h)R5是单独的，其是可选地被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基或C1-3取代的4-7元杂芳基；或者
(i)R5与R6或R7连在一起以及与R5和R6或R7所连接的苯基连在一起，从而形成具有含氮环的多环杂环基团，其中至少一个氮原子键合到所述苯基的碳原子上，所述含氮环可选地与环己烯、5，6-二氢-吡啶或5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合，并且所述含氮环可选独立地被一个至两个氧代基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、4-7元杂芳基、4-7元杂环烷基或苯基取代，其中，所述苯基可选地被1至5个R10取代，附加条件是R5未与R6连在一起形成苯并***基或苯并噁二唑基，R5未与R7连在一起形成苯并噁二唑基；以及
(j)R8和R9独立地是H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
CNA2007800442537A 2006-11-29 2007-11-16 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 Pending CN101541809A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86177906P 2006-11-29 2006-11-29
US60/861,779 2006-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101541809A true CN101541809A (zh) 2009-09-23

Family

ID=39126209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800442537A Pending CN101541809A (zh) 2006-11-29 2007-11-16 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20090270435A1 (zh)
EP (1) EP2097420B1 (zh)
JP (1) JP2010511035A (zh)
KR (1) KR20090083956A (zh)
CN (1) CN101541809A (zh)
AP (1) AP2009004880A0 (zh)
AT (1) ATE552262T1 (zh)
AU (1) AU2007326950B2 (zh)
BR (1) BRPI0721053A2 (zh)
CA (1) CA2670422C (zh)
CO (1) CO6180424A2 (zh)
CR (1) CR10831A (zh)
EA (1) EA200900613A1 (zh)
EC (1) ECSP099371A (zh)
IL (1) IL198779A0 (zh)
MA (1) MA30932B1 (zh)
MX (1) MX2009005604A (zh)
NO (1) NO20091889L (zh)
RS (1) RS20090249A (zh)
SV (1) SV2009003281A (zh)
TN (1) TN2009000204A1 (zh)
WO (1) WO2008065508A1 (zh)
ZA (1) ZA200903268B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658938A (zh) * 2018-06-15 2018-10-16 上海现代制药股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯工艺杂质的合成方法
CN108774242A (zh) * 2018-08-22 2018-11-09 牡丹江医学院 一种防治冠心病的药物及其制备方法
CN109400618A (zh) * 2018-11-09 2019-03-01 中国药科大学 一种色满衍生物及其制备方法和应用
CN109809992A (zh) * 2019-02-16 2019-05-28 安徽华胜医药科技有限公司 一种2-（2-氟-3-甲氧基苯基）-2-羟基乙酸乙酯的合成方法
CN110128347A (zh) * 2019-06-17 2019-08-16 韶远科技（上海)有限公司 一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法
WO2022095971A1 (zh) * 2020-11-06 2022-05-12 上海医药集团股份有限公司 一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20081559A1 (es) * 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
JP5271917B2 (ja) * 2007-01-12 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロクロマノン誘導体
CN100550853C (zh) * 2007-01-25 2009-10-14 华为技术有限公司 一种基于输出队列的流控实现方法及装置
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
WO2009144555A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
ES2545231T3 (es) * 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
EP2307422B1 (en) * 2008-07-04 2014-03-26 Msd K.K. Novel spirochromanone carboxylic acids
US8110570B2 (en) 2008-07-14 2012-02-07 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme A carboxylase and methods of use thereof
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
EP2184276A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 Universite Paul Cezanne Aix-Marseille Iii Process to prepare new substituted 1H-Benzo(d) imidazol-2(3h)-Ones, New intermediates and their use as bace 1 inhibitors
DK2499139T3 (da) 2009-11-10 2014-01-27 Pfizer N1-pyrazolospiroketon-acetyl-coa-carboxylasehæmmere
CA2778316A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Pfizer Inc. N-2 pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
SI2547679T1 (sl) 2010-03-19 2015-12-31 Pfizer Inc. Derivati 2,3 dihidro-1H-inden-1-il-2,7-diazaspiro(3.6)nonana in njihova uporaba kot antagonisti ali inverzni agonisti grelinskega receptorja
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
HUE031616T2 (hu) 2010-09-30 2017-07-28 Pfizer N1-pirazol-spiroketon acetil-koenzim-A karboxiláz inhibítorok
NZ609527A (en) 2010-10-29 2014-03-28 Pfizer N1/n2-lactam acetyl-coa carboxylase inhibitors
US8916565B2 (en) 2011-02-02 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2675812B1 (en) * 2011-02-18 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012229187B2 (en) 2011-03-14 2016-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN103492388A (zh) 2011-04-22 2014-01-01 辉瑞大药厂 用作乙酰辅酶a羧化酶抑制剂类的吡唑并螺酮衍生物
WO2013007603A1 (de) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-cyano-n,3-dimethylbenzamid
WO2013011402A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
CN103857657B (zh) 2011-08-18 2016-04-20 日本新药株式会社 杂环衍生物及医药
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CA2869587A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
JP2015529239A (ja) 2012-09-20 2015-10-05 ファイザー・インク アルキル置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
EP2935282A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
EA032356B1 (ru) 2014-03-17 2019-05-31 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2 для применения в лечении метаболических и связанных с метаболизмом расстройств
LT3536685T (lt) 2014-04-04 2022-04-25 Pfizer Inc. Biciklinio sulieto heteroarilo arba arilo junginiai ir jų naudojimas kaip irak4 inhibitorių
MD20160105A2 (ro) 2014-04-10 2017-03-31 Pfizer Inc. 2-Amino-6-metil-4,4a,5,6-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8H)-il-1,3-tiazol-4-il amide
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
EP3303303A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
PT3341367T (pt) 2015-08-27 2021-04-19 Pfizer Compostos de arilo ou heteroarilo bicíclicos fusionados como moduladores de irak4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
WO2017051276A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
EP3353182A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
AU2017296338A1 (en) 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2221842A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
WO2002020509A2 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittel gegen virale erkrankungen
JPWO2004092179A1 (ja) * 2003-04-14 2006-07-06 日本曹達株式会社 スピロ誘導体、製造法および抗酸化薬
JP2005119987A (ja) * 2003-10-15 2005-05-12 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
EP1879863A1 (en) * 2005-05-03 2008-01-23 Pfizer, Inc. Amide resorcinol compounds
WO2007011809A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spirochromanone derivatives as acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658938A (zh) * 2018-06-15 2018-10-16 上海现代制药股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯工艺杂质的合成方法
CN108658938B (zh) * 2018-06-15 2021-03-23 上海现代制药股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯工艺杂质的合成方法
CN108774242A (zh) * 2018-08-22 2018-11-09 牡丹江医学院 一种防治冠心病的药物及其制备方法
CN109400618A (zh) * 2018-11-09 2019-03-01 中国药科大学 一种色满衍生物及其制备方法和应用
CN109400618B (zh) * 2018-11-09 2021-08-10 中国药科大学 一种色满衍生物及其制备方法和应用
CN109809992A (zh) * 2019-02-16 2019-05-28 安徽华胜医药科技有限公司 一种2-（2-氟-3-甲氧基苯基）-2-羟基乙酸乙酯的合成方法
CN110128347A (zh) * 2019-06-17 2019-08-16 韶远科技（上海)有限公司 一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法
WO2022095971A1 (zh) * 2020-11-06 2022-05-12 上海医药集团股份有限公司 一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091889L (no) 2009-06-17
WO2008065508A1 (en) 2008-06-05
CR10831A (es) 2009-06-18
ZA200903268B (en) 2010-07-28
EP2097420A1 (en) 2009-09-09
SV2009003281A (es) 2010-08-17
EA200900613A1 (ru) 2009-10-30
CA2670422A1 (en) 2008-06-05
ECSP099371A (es) 2009-06-30
IL198779A0 (en) 2010-02-17
EP2097420B1 (en) 2012-04-04
JP2010511035A (ja) 2010-04-08
AU2007326950A1 (en) 2008-06-05
KR20090083956A (ko) 2009-08-04
TN2009000204A1 (fr) 2010-10-18
CO6180424A2 (es) 2010-07-19
MX2009005604A (es) 2009-06-08
US20090270435A1 (en) 2009-10-29
ATE552262T1 (de) 2012-04-15
AP2009004880A0 (en) 2009-06-30
MA30932B1 (fr) 2009-11-02
BRPI0721053A2 (pt) 2014-07-29
AU2007326950B2 (en) 2010-10-14
RS20090249A (en) 2010-06-30
CA2670422C (en) 2011-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541809A (zh) 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
JP7373512B2 (ja) Ｔ細胞アクティベーターとして有用なナフチリジノン化合物
CN103012390B (zh) 作为s1p1受体激动剂的吲哚衍生物
CN102884065B (zh) 杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁
CN102066358B (zh) 作为cgrp受体拮抗剂的哌啶衍生物
CN110627773B (zh) 氘代mgl-3196化合物及其用途
WO1991001306A1 (fr) Derive oxoindole
CN102827073A (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
TW201609751A (zh) 雜環化合物
CN101848898A (zh) 作为parp-1的抑制剂的酞嗪酮衍生物
CN101124201A (zh) Parp抑制剂
CN101917987A (zh) 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂
CN107759600A (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
PT781279E (pt) Quinoxalinodionas antagonistas do receptor de nmda
WO2021121210A1 (zh) 并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107250137A (zh) 作为长效dpp‑iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
WO2023246656A1 (zh) Sos1蛋白降解靶向嵌合体及其组合物、制剂和用途
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
CN104583216A (zh) 苯基氨基嘧啶双环化合物及其用途
CN101160312A (zh) 三环吡咯衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
CN101454309A (zh) 焦谷氨酸衍生物的合成和用途
CN101611033B (zh) 作为s1p1受体激动剂的吲哚衍生物
JPH08511514A (ja) 免疫調節作用を有する複素環誘導体
WO2022002243A1 (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110818720A (zh) 褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1137754

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090923

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1137754

Country of ref document: HK