DE10045112A1 - Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems - Google Patents
Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen NervensystemsInfo
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Abstract
Beschrieben wird die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 in der R·1· bis R·5· unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C¶1¶-C¶4¶-Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten C¶1¶-C¶4¶-Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten C¶1¶-C¶4¶-Alkylthiogruppen, Trifluormethylgruppen, C¶6¶-C¶10¶-Aryloxygruppen, C¶7¶-C¶11¶-Aralkyloxygruppen, C¶1¶-C¶5¶-Acetyloxygruppen, C¶6¶-C¶10¶-Aroyloxygruppen, C¶1¶-C¶4¶-Alkylsulfonyloxygruppen, C¶6¶-C¶10¶-Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten C¶1¶-C¶4¶-Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C¶1¶-C¶5¶-Alkyl)amino- und Di(C¶1¶-C¶5¶--Alkyl)aminogruppen, Carboxyamid-N-Mono(C¶1¶-C¶5¶-Alkyl)carboxamid- und N-Di(C¶1¶-C¶5¶-Alkyl)carboxamidgruppen, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor, DOLLAR A R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und DOLLAR A (Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3-chinuclidinylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salze, DOLLAR A zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu einer Besserung des Krankheitsbildes führt.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die zur Behandlung von
Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine Anregung der nikotini
schen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes
führt. Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen enthalten eine ge
gebenenfalls substituierte 3-Indolylgruppe, die mit Chinuclidinyl- oder De
hydrochinnuclidinyleinheiten verbunden ist.
Von der gut charakterisierten Klasse der Acetylcholinrezeptoren werden
einige Mitglieder für bestimmte Krankheitsbilder des zentralen Nervensys
tems verantwortlich gemacht. Bekannte Wirkstoffe, die mit der Klasse der
Acetylcholinrezeptoren wechselwirken können, sind beispielsweise Pilo
carpin, Nicotin, Lobelin und Epibatidin.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an Verbindungen, die zur Behand
lung von Krankheitsbildern eingesetzt werden können, die durch eine
Dysfunktion nikotinischer Acetylcholinrezeptoren hervorgerufen werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfü
gung zu stellen, mit denen diese Krankheitsbilder behandelt werden kön
nen. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Substanzen
der allgemeinen Formel (I)
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C1-C4-
Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkoxygruppen, ver
zweigten und unverzweigten C1-C4-Alkythiogruppen, Trifluormethylgruppen,
C6-C10-Aryloxygruppen, C7-C11-Aralkyloxygruppen, C1-C5-Acetyloxy
gruppen, C6-C10-Aroyloxygruppen, C1-C4-Alkylsulfonyloxygruppen, C6-C10-
Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten C1-C4-
Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C1-C5-Alkyl)amino- und Di(C1-C5-
Alkyl)aminogruppen, Carboxamid-, N-Mono(C1-C5-Alkyl)carboxamid- und
N-Di(C1-C5-Alkyl)carboxamidgruppe, Methylendioxygruppen, Hydroxygrup
pen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3-chinuclidinylgruppe bedeutet,
zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3-chinuclidinylgruppe bedeutet,
zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Substanzen sind bekannt. Sie sind
offenbart in der EP-B- 450 345 der Anmelderin und werden gemäß dieser
Erfindung eingesetzt zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen
Überschuß an zirkulierendem Serotonin oder durch eine serotonerge Über
funktion charakterisiert sind. Dazu gehören insbesondere Psychosen,
Nausea und Erbrechen (die beispielsweise bei der chemo- oder radiothe
rapeutischen Behandlung von Krebserkrankungen auftreten), Dementia oder
andere kognitive Erkrankungen, Migräne und Suchterkrankungen.
Weiterhin zählen auch die Anwendung als Anxiolytikum, Antiaggressivum,
Antidepressivum und Analgetikum zu den Indikationen gemäß dieser Er
findung. Dabei antagonisieren die Verbindungen die Wirkung von Seroto
nin an 5-HT3-Rezeptoren, wie z. B. den durch Serotonin hervorgerufenen
von-Bezold-Jarisch-Reflex (Methodik siehe J. Pharm. Pharmacol. 40 (1980),
301-302 und Nature 316, 126-131). Außerdem verdrängen diese Verbin
dungen die als selektiver 5-HT3-Ligand bekannte Substanz 3H-GR65630
von homogenisiertem Gewebe aus dem endorhinalen Cortex der Ratte
(siehe Europ. J. Pharmacol. 159 (1989), 157-164).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Substanzen der Formel (I)
neben den in der EP-B- 450 375 offenbarten Indikation auch spezifisch zur
Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können, bei denen eine
Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des
Krankheitsbildes führt. Beispiele sind dem Fachmann bekannt und umfas
sen Schizophrenie, Demenz, dabei auch insbesondere Morbus Alzheimer,
neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit und Touret
te's Syndrom.
Vorzugsweise ist in den Molekülen der Formel (I) R Wasserstoff. Dabei ist
es dann bevorzugt, wenn in den Substanzen der Formel (I) sämtliche
Gruppen R1 bis R5 Wasserstoff sind. In einer weiteren Ausführungsform ist
es bevorzugt, wenn in den Substanzen der Formel (I) ein oder zwei Grup
pen R1 bis R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wobei diese
Gruppen sich dann vorzugsweise in 5-, 6- und/oder 7-Position der Indo
lylgruppe befinden. Bevorzugt sind auch in einer weiteren Ausführungs
form der Erfindung Substanzen der Formel (I), in denen R eine Alkylgrup
pe ist; dabei besitzen auch hier die Reste R1 bis R5 vorzugsweise die Be
deutung, die vorstehend als bevorzugte Ausführungsform definiert wurde.
Bevorzugte Reste R1 bis R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Formyloxy, Acetyloxy, Propa
noyloxy, und Butanoyloxy, i-Butanoyloxy und Pivaloyloxy, Methansulfony
loxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Methylendioxy, Hydroxymethyl,
Amino und Carboxamid.
Schließlich sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, die einen 3-
Chinuclidinylrest enthalten.
Mögliche Herstellungsverfahren sind beispielsweise: Umsetzen einer Ver
bindung der Formel (II):
in der R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3-
Chinuclidinon oder einem seiner Salze zur 2,3-Dehydro-3-
chinuclidinylverbindung entsprechend (I) mit (Chin)=2,3-Dehydro-3-
chinuclidinyl und, soweit gewünscht, Reduktion zur 3-
Chinuclidinylverbindung, entsprechend (I) mit (Chin)=3-Chinuclidinyl;
Überführen einer Verbindung, die sonst der Formel (I) entspricht, aber an
Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine abspaltbare Schutzgruppe ent
hält, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in eine Verbindung der Formel
(I); Umwandeln in einer Verbindung der Formel (I) des Indolylrests in einen
anderen Indolylrest; Umwandeln einer Base der Formel (I) durch Behan
deln mit einer Säure in eines ihrer Salze; Freisetzen einer Substanz der
Formel (I) aus einem Salz dieser Substanz mittels einer starken Base.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) erfolgt generell nach an sich
bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. J. March, Advances Or
ganic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York oder Houben-
Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt
gart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch auf an sich bekannte, nachfolgend nicht näher erwähnte Varianten
zurückgreifen.
Die vorstehend dargelegten Herstellungsverfahren von Verbindungen der
Formel (I) sind in der EP-B- 450 345 der Anmelderin näher erläutert. Diese
dort aufgeführten Herstellungsverfahren sind durch Referenz in die vorlie
gende Anmeldung eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel (I), die einen 3-Chinuclidinylrest enthalten,
weisen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Sie können
daher in verschiedenen optisch aktiven Formen oder auch als Racemate
bzw. Racematgemisch vorliegen.
Eine Base der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säuread
ditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich bevor
zugt Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können
anorganische Säuren verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure,
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sul
faminsäure. Ebenfalls eignen sich organische Säuren, beispielsweise ali
pathische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Amei
sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-
Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotin
säure, Isonicotinsäure, Methan- und Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Napthalin-mono- und -disulfonsäuren; Laurylschwe
felsäure. Säureadditionssalze, die nicht physiologisch unbedenklich sind
(Pikrate), können sich zur Isolierung und Aufreinigung der Basen der For
mel (I) eignen.
Eine Base der Formel (I) kann ebenfalls aus einem ihrer Salze mit starken
Basen wir Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in
Freiheit gesetzt werden.
Die oben dargelegten Verbindungen (I) werden zur Herstellung von Arz
neimitteln verwendet, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt wer
den, die auf einer Dysfunktion nikotinischer Acetylcholinrezeptoren beru
hen.
Diese nikotinischen Acetylcholinrezeptoren lassen sich in zwei prinzipielle
Hauptklassen unterteilen, in Abhängigkeit von den Orten, an denen sie
vorkommen.
Zum einen sind dies die neuromuskulären Rezeptoren. Diese werden
weiter unterteilt in (α1α1βεδ)- und (α1α1βγδ)-Rezeptoren. Zum anderen
existieren die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die in den
Ganglien gefunden werden. Bei diesen unterscheidet man zwischen den
(β2-β5)-Rezeptoren und den (α2-α9)-Rezeptoren, siehe hierzu auch "Ba
sic Neurochemistry", Ed. Siegel et. al., Raven Press, New York 1993.
Die Substanzen der Formel (I) sind in der Lage, mehr oder weniger gut,
etwa in Abhängigkeit von der Struktur des jeweils eingesetzten Moleküls,
mit jedem dieser Rezeptoren eine Wechselwirkung einzugehen. Beson
ders gut wechselwirken die Substanzen der Formel (I), dabei insbesondere
die nachstehend als bevorzugt beschriebenen, mit dem nikotinischen α7-
Rezeptor.
Krankheiten, die mit den Substanzen gemäß Formel (I) behandelt werden
können, umfassen Schizophrenie, Demenz, dabei insbesondere Morbus
Alzheimer, neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit,
Tourette's Syndrom, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von
Entzugserscheinungen, außerdem durch die neuroprotektive Wirkung An
wendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische
Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeuti
sche Zubereitungen enthaltend eine oder mehrere Verbindungen entspre
chend der Formel (I) und/oder deren physiologisch wirksame Salze. Dazu
können diese zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und
gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirk
stoffen in eine geeignete Darreichungsform gebracht werden. Diese Zube
reitungen können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin
eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anor
ganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (beispielsweise orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren. Beispiele umfassen Wasser, pflanzliche Öle, Ben
zylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder
Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline. Zur enteralen Applikation
dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen
oder Suppositorien, zur patenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder
Implantate, für die topische Anwendungen, Salben, Cremes, Pflaster oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte
nen Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten
verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs
stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul
gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer
substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie
können gegebenenfalls auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ent
halten, die nicht der Formel (I) entsprechen, beispielsweise ein oder meh
rere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analo
gie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (beispielsweise Tac
rin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und
100 mg, insbesondere zwischen 10 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die
tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 1 mg/kg
Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschie
densten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetz
ten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Ge
sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt
und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination
und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Anwendung ist bevorzugt.
Beispiele für die erfindungsgemäße Substanzen der Formel (I) sind nach
folgend aufgeführt.
3-(3-Indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(4-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Propoxy-3-indolyl)-2,S-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methylthio-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Chlor-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(2-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(4-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Propoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methylthio-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Chlor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(2-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5-Propanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(6-Propanoyloxy-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(6-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indelyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyi-3-indolyl)-chinuclidin.
3-(3-Indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(4-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Propoxy-3-indolyl)-2,S-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methylthio-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Chlor-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(2-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Methoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(4-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Propoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methylthio-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Chlor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(2-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Ethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Ethoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Propoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Benzyloxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Benzyloxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(5-Propanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(6-Propanoyloxy-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin
3-(6-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indelyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyi-3-indolyl)-chinuclidin.
Bevorzugte Substanzen sind:
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carboxymid-3-indolyl)-chinuclidin.
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carboxymid-3-indolyl)-chinuclidin.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
die Substanzen der Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze enthal
ten:
Das Gemisch von 1 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidinhydrochlorid, 4 kg
Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstea
rat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, so daß jede Tablette 10 mg
Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidinhydrochlorid werden in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg Wirkstoff
enthält.
Eine Lösung von 1 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidinhydrochlorid in 60 l
zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, un
ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle
enthält 10 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die eine
andere Verbindung der Formel I und/oder ein oder mehrere physiologisch
unbedenkliche Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel (I) ent
halten.
Claims (5)
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Grup pe bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C1-C4- Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkythiogruppen, Trifluor methylgruppen, C6-C10-Aryloxygruppen, C7-C11-Aralkyloxygruppen, C1-C5- Acetyloxygruppen, C6-C10-Aroyloxygruppen, C1-C4- Alkylsulfonyloxygruppen, C6-C10-Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C1-C5- Alkyl)amino- und Di(C1-C5-Alkyl)aminogruppen, Carboxamid-N- Mono(C1-C5-Alkyl)carboxamid- und N-Di(C1-C5- Alkyl)carboxamidgruppen, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linea ren und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salzen,
zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu einer Verbesse rung des Krankheitsbildes führt.
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Grup pe bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C1-C4- Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkythiogruppen, Trifluor methylgruppen, C6-C10-Aryloxygruppen, C7-C11-Aralkyloxygruppen, C1-C5- Acetyloxygruppen, C6-C10-Aroyloxygruppen, C1-C4- Alkylsulfonyloxygruppen, C6-C10-Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C1-C5- Alkyl)amino- und Di(C1-C5-Alkyl)aminogruppen, Carboxamid-N- Mono(C1-C5-Alkyl)carboxamid- und N-Di(C1-C5- Alkyl)carboxamidgruppen, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linea ren und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salzen,
zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu einer Verbesse rung des Krankheitsbildes führt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Krank
heiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie,
Demenz, insbesondere Morbus Alzheimer, neurodegenerativen Erkran
kungen, Parkinson'sche Krankheit, Tourette's Syndrom, altersbedingte
Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen, Anwen
dung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Ver
bindungen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carboxymid-3-indolyl)-chinuclidin.
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-Indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carboxymid-3-indolyl)-chinuclidin.
4. Substanz der Formel
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Amino-, Mono(C1-C5-Alkyl)amino- und Di(C1-C5- Alkyl)aminogruppen, Carboxamid-, N-Mono(C1-C5-Alkyl)carboxamid- und N-Di(C1-C5-Alkyl)carboxamidgruppen,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linea ren und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet.
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Amino-, Mono(C1-C5-Alkyl)amino- und Di(C1-C5- Alkyl)aminogruppen, Carboxamid-, N-Mono(C1-C5-Alkyl)carboxamid- und N-Di(C1-C5-Alkyl)carboxamidgruppen,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linea ren und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet.
5. 3-(5-Amino-3-indolyl)chinuclidin
3-(5-Carboxamid-3-indolyl)chinuclidin.
3-(5-Carboxamid-3-indolyl)chinuclidin.
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