JP2016117720A - ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ナフタレンカルボキサミド誘導体の製造方法の提供。【解決手段】塩基の存在下で、４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸と、式１若しくは１Ａの化合物及びカップリング剤と接触させる式１４の化合物の製造方法。（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ3ＣＯ2、等である）【選択図】なし

Description

本発明は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド並びにその塩の調製方法に関する。本発明は、前述の方法のための中間体、並びにその他の調製方法において出発物質として本発明の化合物を使用することにも関する。

本発明は、式１の化合物の調製方法を提供し、本調製方法は

（Ａ）塩基の存在下で、式２の化合物を、

式３の化合物

及びカップリング剤と接触させ、式４の中間体を生成する工程と、

（Ｂ）水素化分解触媒の存在下で式４の中間体を水素と接触させ、式１の化合物を得る工程と、

（Ｃ）場合により式１の化合物を式５の酸

（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である）と接触させ、ＨＸ塩形態の式１（すなわち式１Ａ）の化合物を生成する工程と、を含む。

本発明は、前述の方法のための中間体として有用な、新規化合物フェニルメチルＮ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバメート（式４の化合物）にも関する。

本発明は、式１Ａの化合物の調製方法も提供し、

（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3）本調製方法は、（Ａ１）塩基の存在下で、式８の化合物を

式３の化合物

及びカップリング剤と接触させ、式７の中間体を生成する工程と、

（Ｂ１）式７の中間体を式５の酸と接触させる工程と、を含む。

本発明は、式１４の化合物の調製方法も提供し、本調製方法は、

塩基の存在下で、式１５の化合物を

式１若しくは１Ａの化合物

（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である）及びカップリング剤と接触させる工程を含む。

本明細書で使用するとき、用語「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「
含む（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含有する（contain）」、「含有する（containing）」、又はこれらのあらゆる変
形は、非排他的包含を含むことを意図している。例えば、列挙された構成要素を含む組成物、混合物、手順、方法、物品、又は装置は、必ずしもこれらの構成要素だけに限定される必要はなく、明示的に列挙されていないか又はこのような組成物、混合物、手順、方法、物品、若しくは装置に本来備わっている他の構成要素が含まれていてもよい。更に、そうでないことが明示されていない限り、「又は（or）」は包含的論理和を指すものであって、排他的論理和を指すものではない。例えば、条件Ａ又はＢは、次のいずれかを満たすものである：Ａが真であり（又は存在し）かつＢが偽である（又は存在しない）、Ａが偽であり（又は存在せず）かつＢが真である（又は存在する）、並びにＡ及びＢのどちらも真である（又は存在する）。

同様に、本発明の構成要素又は成分に先行する不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、構成要素又は成分に関する例の数（すなわち、存在する数）に関し限定するものではないことを意図する。したがって、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又は少なくとも１つを包含するもの
と読み取られるべきであり、構成要素又は成分に関し、単数形は、その数が明らかに単数であることを意味するものでない限り、複数形も包含するものである。

用語「カップリング剤」は、カルボン酸官能基を活性化させ、アミン官能基との縮合によりアミド結合を生成するのを促進するために使用される試薬を指す。

ＨＸ塩形態の式１の化合物は、式１Ａの化合物である。

式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である。

式１Ａの化合物は、式１の化合物の塩を意味するものであり、代替的に、以下に示すように式１ＡＡとして記載することもできる：

式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である。

Ｘが（ＳＯ₄）_1/2であると示される場合、これは硫酸が以下に示すように式１の化合物と硫酸塩を形成することを意味し、ここで、２つの構造体は、それぞれ式１ＡＡと式１Ａに相当する。

式１の化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドである。式１Ａの化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩である。式４の化合物は、フェニルメチルＮ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバメートである。式１４の化合物は４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレン−カルボキサミドである。

本発明の実施形態は、以下を包含する。

実施形態１．０．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法であって、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式２及び３の化合物と、カップリング剤とを接触さ
せる、方法。

実施形態１．１．実施例１．０に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。

実施形態１．２．実施例１．１に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチルを含む、方法。

実施形態１．３．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．３のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態１．４．実施形態１．３に記載の方法であって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態１．５．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．４のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤から得られる化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。

実施形態１．６．実施形態１．５に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。

実施形態１．７．実施形態１．６に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。

実施形態１．８．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．７のいずれかに記載の方法であって、塩基がカップリング剤から得られ、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、方法。

実施形態１．９．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．８のいずれかに記載の方法であって、最初に式２の化合物をカップリング剤と接触させて混合物（すなわち、式６のアシルイミダゾール）を生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式３の化合物を加える、方法。

実施形態１．１０．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．９のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約１５℃である、方法。

実施形態１．１１．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．１０のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約４０℃以下である、方法。

実施形態１．１２．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．１１のいずれかに記載の方法であって、式２の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約１．０〜約１．１である、方法。

実施形態１．１３．課題を解決するための手段の工程（Ａ）に記載の方法、あるいは実施形態１．０〜１．１２のいずれかに記載の方法であって、式２の化合物に対する式３の化合物のモル比率が約１．０である、方法。

実施形態１．１４．課題を解決するための手段の工程（Ｂ）に記載の方法であって、水素化分解触媒、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式４の化合物と、水素とを接触させる、方法。

実施形態１．１５．実施例１．１４に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。

実施形態１．１６．実施例１．１５に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。

実施形態１．１７．課題を解決するための手段の工程（Ｂ）に記載の方法、あるいは実施形態１．１４〜１．１６のいずれかに記載の方法であって、水素化分解触媒が貴金属触媒又は担持貴金属触媒である、方法。

実施形態１．１８．実施形態１．１７に記載の方法であって、水素化分解触媒がパラジウム炭素である、方法。

実施形態１．１９．実施形態１．１８に記載の方法であって、水素化分解触媒が５％又は１０％パラジウム炭素である、方法。

実施形態１．２０．課題を解決するための手段の工程（Ｂ）に記載の方法、あるいは実施形態１．１４〜１．１９のいずれかに記載の方法であって、水素化分解が室温で実施される、方法。

実施形態１．２１．課題を解決するための手段の工程（Ｂ）に記載の方法、あるいは実施形態１．１４〜１．２０のいずれかに記載の方法であって、水素化分解が大気圧〜約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）の圧力下で実施される、方法。

実施形態１．２２．実施形態１．２１に記載の方法であって、水素化分解が大気圧下で実施される、方法。

実施形態１．２３．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法であって、水不混和性の溶媒の存在下で、式１の化合物を式５の酸と接触させる、方法。

実施形態１．２４．実施例１．２３に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。

実施形態１．２５．実施例１．２４に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。

実施形態１．２６．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法、あるいは実施形態１．２３〜１．２５のいずれかに記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸又はリン酸を含む、方法。

実施形態１．２７．実施形態１．２６に記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素、臭化水素、及び硫酸を含む、方法。

実施形態１．２８．実施形態１．２７に記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素を含む、方法。

実施形態１．２９．実施形態１．２８に記載の方法であって、塩化水素が水溶液（すなわち、塩酸）である、方法。

実施形態１．３０．実施形態１．２８に記載の方法であって、塩化水素が無水物（すなわち塩化水素ガス）である、方法。

実施形態１．３１．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法、あるいは実施形態１．２３〜１．３０のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約２０℃である、方法。

実施形態１．３２．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法、あるいは実施形態１．２３〜１．３１のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約４５℃以下である、方法。

実施形態１．３３．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法、あるいは実施形態１．２３〜１．３２のいずれかに記載の方法であって、式５の酸に対する式１の化合物のモル比率が少なくとも約１．０である、方法。

実施形態１．３４．課題を解決するための手段の工程（Ｃ）に記載の方法、あるいは実施形態１．２３〜１．３３のいずれかに記載の方法であって、式５の酸に対する式１の化合物のモル比率が約５．０以下である、方法。

実施形態２．０．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法であって、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式８及び式３の化合物と、カップリング剤とを接触させる、方法。

実施形態２．１．実施例２．０に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。

実施形態２．２．実施例２．１に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。

実施形態２．３．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．２のいずれかに記載の方法であって、最初に式８の化合物をカップリング剤と接触させて混合物（すなわち、式９のアシルイミダゾールを含有している）を生成し、次に混合物に式３の化合物を加える、方法。

実施形態２．４．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．３のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態２．５．実施形態２．４に記載の方法であって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態２．６．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．５のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤から得られる化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。

実施形態２．７．実施形態２．６に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。

実施形態２．８．実施形態２．７に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。

実施形態２．９．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．８のいずれかに記載の方法であって、塩基がカップリング剤に由来し、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、方法。

実施形態２．１０．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．９のいずれかに記載の方法であって、最初に式８の化合物をカップリング剤と接触させて混合物を生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式３の化合物を加える、方法。

実施形態２．１１．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．１０のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約１５℃である、方法。

実施形態２．１２．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．１１のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約４０℃以下である、方法。

実施形態２．１３．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．１２のいずれかに記載の方法であって、式８の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約１．０である、方法。

実施形態２．１４．課題を解決するための手段の工程（Ａ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．０〜２．１３のいずれかに記載の方法であって、式８の化合物に対する式３の化合物のモル比率が約１．０である、方法。

実施形態２．１５．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法では、水不混和性の溶媒の存在下で、式７の化合物と式５の化合物を接触させる。

実施形態２．１６．実施例２．１５に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。

実施形態２．１７．実施例２．１６に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。

実施形態２．１８．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．１５〜２．１７のいずれかに記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸又はリン酸を含む、方法。

実施形態２．１９．実施形態２．１８に記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素、臭化水素、及び硫酸を含む、方法。

実施形態２．２０．実施形態２．１９に記載の方法であって、式５の酸が、塩化水素を含む、方法。

実施形態２．２１．実施形態２．２０に記載の方法であって、塩化水素が水溶液（すなわち、塩酸）である、方法。

実施形態２．２２．実施形態２．２０に記載の方法であって、塩化水素が無水物（すなわち塩化水素ガス）である、方法。

実施形態２．２３．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．１５〜２．２２のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約２０℃である、方法。

実施形態２．２４．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．１５〜２．２３のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約４５℃以下である、方法。

実施形態２．２５．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．１５〜２．２４のいずれかに記載の方法であって、式５の酸に対する式７の化合物のモル比率が少なくとも約１．０である、方法。

実施形態２．２６．課題を解決するための手段の工程（Ｂ１）に記載の方法、あるいは実施形態２．１５〜２．２５のいずれかに記載の方法であって、式５の酸に対する式７の化合物のモル比率が約５．０以下である、方法。

実施形態３．０．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法であって、塩基及び極性非プロトン性水混和性溶媒の存在下で、式１若しくは１Ａの化合物と、式１５の化合物と、カップリング剤とを接触させる、方法。

実施形態３．１．実施形態３．０に記載の方法であって、極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジオキサンを含む、方法。

実施形態３．２．実施形態３．１に記載の方法であって、極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリルを含む、方法。

実施形態３．３．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．２のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態３．４．実施形態３．３に記載の方法であって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む、方法。

実施形態３．５．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．４のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤に由来する化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。

実施形態３．６．実施形態３．５に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。

実施形態３．７．実施形態３．６に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。

実施形態３．８．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．７のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤に由来し、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、方法。

実施形態３．９．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．８のいずれかに記載の方法であって、最初に式１５の化合物をカップリング剤と接触させて混合物（すなわち、式１６のアシルイミダゾールを含有している）を生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式１若しくは１Ａの化合物を加える方法。

実施形態３．１０．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．９のいずれかに記載の方法であって、式１若しくは１Ａの化合物を、固体又は極性非プロトン性水混和性溶媒の溶液として混合物に加える方法。

実施形態３．１１．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．１０のいずれかに記載の方法であって、式１若しくは１Ａの化合物を、溶液として又は水中スラリーとして混合物に加える方法。

実施形態３．１２．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．１２のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約２０℃である、方法。

実施形態３．１３．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．１２のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約４５℃以下である、方法。

実施形態３．１４．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．１３のいずれかに記載の方法であって、式１５の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約１．０〜約１．１である、方法。

実施形態３．１５．課題を解決するための手段に記載の、式１４の化合物の調製方法、あるいは実施形態３．０〜３．１４のいずれかに記載の方法であって、式１５の化合物に対する式１若しくは１Ａの化合物のモル比率が約１．０である、方法。

上記実施形態１．０〜３．１５、並びに本明細書に記載される他の実施形態の形態を包含する本発明の実施形態は、任意の様式で組み合わせることができ、実施形態中の可変要素に関する記述は、前述された式１、１Ａ及び１４の化合物の調製方法にとどまらず、これらの方法による式１、１Ａ及び１４の化合物の調製に有用な開始化合物及び中間体化合物にも関する。

次のスキーム１〜９において、式１５〜１６の化合物中のＸの定義は、別途記載のない限り、上記、課題を解決するための手段並びに実施形態に関する説明に定義される通りのものである。

本発明の方法では、スキーム１及び２で示される通り、式１の化合物の調製にベンジルカルバミン酸（ＣＢＺ）アミン保護基を使用する。スキーム３に示される通りに、式１の化合物を更に酸と反応させ、式１Ａの酸の塩を生成する（合成実施例１及び２を参照されたい）。

本発明の方法の工程Ｂは、スキーム１に示される通りに、水素化分解により式４の中間体中のベンジルカルバミン酸保護基を除去して、式１の遊離アミン化合物を得ることを包含する。

ベンジルカルバミン酸保護基の除去は各種反応条件を用い達成することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。ベンジル保護基の除去に特に有用な一方法は、水素を用いる水素化分解によるものであり、通常、大気圧下で実施される。一般的に、貴金属触媒又は担持貴金属触媒が使用される。水素化分解は、担持貴金属触媒と水素供与体（すなわち、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエン）を用い、水素移動により達成することもできる。これらの方法は、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．；Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９８５に記載されている。水素化分解に特に有用な一触媒は、パラジウム炭素である（通常、５〜１０％）。この方法は、Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，９，２７０９〜２７２６及びＪａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９０，２０，１０７３〜１０８２に記載されている。Ｌｅｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９９，２８，１４０５〜１４０８に記載の通りに、酸を用い、ベンジルカルバミン酸保護基を除去することもできる。

一定範囲の温度にわたってスキーム１の方法を実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約２０℃すなわち室温である。水素添加は、一定範囲の圧力にわたって実施することができる。典型的には、水素添加は、水素バルーンを用い大気圧で実施される。反応に必要とされる時間は、反応のスケールに応じ、通常は２〜２４時間である。

本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式４の出発物質を溶解させることができることから、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、通常は、出発物質を、０．５〜１．０モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。出発物質と溶媒の混合物を約３０℃に加温し、式４の化合物の溶解を補助し、反応混合物の濃度がモル濃度０．５超になり得るようにする。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、生成物を触媒から濾別する。得られる溶液は、式１の遊離アミン化合物を含有する。この溶液を濃縮し、式１の化合物を単離する。あるいは、スキーム３に記載される通りに、この溶液を更に酸と反応させて、式１Ａの化合物を作製することもできる。別の代替法では、濾液に水を加え、式１の化合物を水に分配し、以降の反応で分離及び使用し得る水溶液を生成する。

本発明の方法の工程Ａは、スキーム２に示される通りに、ベンジルカルバミン酸により保護された式２の出発物質を、式３の化合物と反応させて、式４の中間体を得る。工程Ａは、まず始めにカップリング剤を用い式２の化合物のカルボン酸官能基を活性化させ、式６のアシルイミダゾール化合物を生成することを包含する。式６のアシルイミダゾール中
間体は単離することができるが、但し殆どの場合は単離せず、その代わりに直接、式３のアミンにより処理してアミン結合を生成し、式４の化合物を得る。

式４の化合物の調製には、各種カップリング剤を使用することができる。式６の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール並びに１，１’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフラートが挙げられ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（カルボニルジイミダゾールとも呼ばれる）が好ましい。式３のアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（スキーム２に示されている）である。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式２の化合物との反応により生成される酸を中和し、式３の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある。この反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。

この反応の化学量は、式２の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体（式６の化合物）の生成中に１当量の二酸化炭素が生成される。反応混合物に、式３のアミン塩を加えた場合、アシルイミダゾールの生成時には１当量のイミダゾールも放出され、このイミダゾールは１当量の塩化水素と反応する。したがって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの１当量の塩基（塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではない）も任意選択的に追加される。塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）を追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式３の塩化水素塩と反応して、式３の化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。式２の化合物に対するカップリング剤のモル比率は約０．９５〜約１．１５の範囲であり得るが、式６のアシルイミダゾール中間体を確実に生成完了させるためには少なくとも１．０の比率が好ましい。

この反応の化学量は更に、式３の化合物と、式２の化合物と、を等モル量で包含する。式２の化合物に対する式３の化合物のモル比率は約１．０〜約１．１５の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体と式３の化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも１．０５の比率が好ましい。

本発明の方法の工程Ａにおいて、反応物質を加える順番は非常に重要である。式２の化合物を溶媒に溶解させてカップリング剤を加えるか、あるいはカップリング剤を溶媒に溶解させて式２の化合物を加えるかすることができる。しかしながら、式３の化合物の添加前にアシルイミダゾール生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール生成は、反応スケールに応じ、１〜２時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。

式２の化合物と式３の化合物は市販されている。扱い易さの点から、式３の化合物が特に好ましい。トリフルオロエチルアミンは中性状態で使用することができるが、揮発性（沸点３６〜３７℃）であり、利便性には劣る。

本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式２の出発物質を溶解可能であるという点、並びに水性処理において水から分離させることができるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は０．７５〜１．５モル濃度の範囲であり、１．０モル濃度が特に有用である。

スキーム２の方法の反応は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約１５℃であり、最も典型的には、少なくとも約２０℃である。典型的には、反応温度は約４０℃以下であり、最も典型的には約３５℃以下である。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸などの水性の鉱酸を加えることにより処理する。有機相を分離し、更に塩酸（１．０Ｎ）で洗浄してイミダゾール（及び任意選択的に添加したトリエチルアミン）を除去し、硫酸マグネシウム又は分子篩などの乾燥剤で乾燥させ、又は共沸させて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、無色固体として式４の生成物を得る。溶媒の蒸発は任意選択的なものであり、共沸乾燥を採用した場合、溶媒除去は行わず、式４の化合物の溶液を次工程に使用する。

本発明の方法の工程Ｃは任意選択的なものであり、スキーム３に示される通りに、式１の遊離アミンと、式５の酸とを反応させて、式１Ａの酸性塩を生成することを包含する。

式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3であ
る。

式１の遊離アミンは空気に対して反応性をもつ。式１の化合物の（工程Ｂから）得られた溶液を酸で処理して、式１Ａのより安定な酸の塩を生成する。次に式１Ａの化合物を濾過により単離し、真空オーブン（５０〜６０℃）で乾燥させる又は風乾する。式１Ａの塩を、湿分及び空気への曝露による重量増加、並びに吸湿によるべたつきなどの取り扱い性の問題、といった悪影響を避けて、周囲条件で保管する。式１及び１Ａの化合物と、その他の塩との比較については、実施例１２を参照されたい。

式５の非水性酸は、式１Ａの化合物を高収率でもたらすにあたり、特に効率的であることが判明している。これらの酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、低価格であることから塩化水素が好ましい。通常、酸は、触媒を不含有の反応混合物にバブリングされ、あるいは液体の酸の場合には滴加される。工程Ｂからの水不混和性の溶媒に、式５の非水性の酸を加え、濾過により容易に単離することのできる式１Ａの固体塩を得る。あるいは、式５の水性酸（例えば、濃塩酸）を、工程Ｂからの式１の溶液に滴加し、式１Ａの化合物を含有している水相を得ることもできる。この水相を水不混和性の溶媒から分離し、以降の反応に使用することができる。

あるいは、本発明のスキーム１及び２に示される方法で使用されるベンジルカルバミン酸（ＣＢＺ）アミン保護基は、スキーム４及び５に示されるｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸（ＢＯＣ）アミン保護基である（合成実施例３及び４を参照されたい）。

スキーム４に例示される本発明の方法の工程Ｂでは、式１Ａの化合物は、式７の化合物を式５の酸と接触させることで直接調製される。この反応は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸保護基の除去と、それと同時のアミン官能基の塩の生成を両方包含する。

式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である。

この反応の化学量は、式７の化合物に対して等モル量の式５の酸を包含する。しかしながら、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸保護基を式７の化合物から確実に完全に除去し、式１Ａの酸の塩の生成を完了するには、式５の酸が約２．０〜約５．０モル過剰であることが望ましい。

式５の非水性酸は、式１Ａの化合物を高収率でもたらすにあたり、特に効率的であることが判明している。これらの酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、低価格であることから塩化水素が好ましい。通常、塩化水素のようなガス形態の無水酸（合成実施例４の工程Ｂを参照されたい）を反応混合物にバブリングする。トリフルオロ酢酸のような液体の酸の場合（合成実施例７を参照されたい）、この液体を滴加する。水不混和性の溶媒に、式５の非水性酸を使用して
、反応混合物から濾過により容易に単離することのできる式１Ａの固体塩を得る。上記手順を用い生成物（塩）を生成及び単離した場合、水性のワークアップ工程は行わなくてよい。単離された式１Ａの固体塩を以降の反応に使用することができる。

式５の水性酸は、式１Ａの化合物を高収率で生成するにあたり効果的であることも判明している。これらの酸としては、塩酸及び臭化水素酸が挙げられ、低価格であることから塩酸が好ましい（合成実施例４の工程Ｂ１を参照されたい）。通常、水性酸は、反応混合物に滴加される。式５の水性酸を水不混和性の溶媒に使用する場合、式１Ａの塩を生成した後に水相に溶解させ、有機相から分離する。式１Ａの化合物の濃縮水溶液は、より高密度の水相を反応槽の底部から回収することにより容易に単離することができる。この式１Ａの化合物の濃縮水溶液を以降の工程に使用することができる。

本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式７の出発物質を溶解可能であるという点、並びに式１Ａの生成物を沈殿させるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒は特に有用である。使用される溶媒量は、通常は、出発物質を、０．５〜１．０モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。出発物質と溶媒の混合物を約３０℃に加温し、式７の化合物の溶解を補助し、反応混合物の濃度がモル濃度０．５超になり得るようにする。開始物質を溶解させたら熱源を取り除き、周囲温度下で反応混合物に酸を加える。

スキーム４に示される方法は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約２０℃すなわち室温である。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約４５℃以下であり、最も典型的には約４０℃以下である。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。典型的には、反応の完了後、混合物は室温へと冷却し、生成物を濾過などの従来法により単離する。濾過により回収した固体生成物は、真空オーブンで乾燥させるか（５０〜６０℃）、あるいは風乾させることができる。

スキーム５に例示される本発明の方法の工程Ａでは、式７の化合物は、式８の化合物を式３の化合物とカップリング剤と接触させることで調製される。式７の化合物の調製方法は、まず始めに、式８の化合物のカルボン酸官能基をカップリング剤で活性化して、式９のアシルイミダゾール化合物を生成することを包含する。式９のアシルイミダゾール化合物は単離することができるが、通常は単離しない。式９の化合物と式３の化合物のアミン官能基との間にアミド結合を生成させることで、式７の化合物を得る。

この反応の化学量は、式８の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体（式９の化合物）の生成中に１当量の二酸化炭素が生成される。反応混合物に、式３のアミン塩を加えた場合、アシルイミダゾールの生成時には１当量のイミダゾールも放出され、このイミダゾールは１当量の塩化水素と反応する。したがって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの１当量の塩基（塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではない）も任意選択的に追加される。塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）を追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式３の塩化水素塩と反応して、式３の化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。式２の化合物に対するカップリング剤のモル比率は約０．９５〜約１．１５の範囲であり得るが、式９のアシルイミダゾール中間体を確実に生成完了させるためには少なくとも１．０の比率が好ましい。この反応の化学量は更に、式３の化合物と、式８の化合物と、を等モル量で包含する。式８の化合物に対する式３の化合物のモル比率は約１．０〜約１．１５の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体と式３の化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも１．０５の比率が好ましい。

工程Ａには各種カップリング剤を使用することができる。式７の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール並びに１，１’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフラートが挙げられ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（カルボニルジイミダゾールとも呼ばれる）が好ましい。式３のアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式８の化合物との反応により生成される酸を中和し、式３の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある（合成実施例６を参照されたい）。この
反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。

本発明の方法の工程Ａにおいて、反応物質を加える順番は非常に重要である。式８の化合物を溶媒に溶解させてカップリング剤を加えるか、あるいはカップリング剤を溶媒に溶解させて式８の化合物を加えるかすることができる。しかしながら、式３の化合物の添加前にアシルイミダゾール中間体生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール中間体生成は、反応スケールに応じ、１〜２時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。

式８の化合物と式３の化合物は市販されている。扱い易さの点から、式３の化合物が特に好ましい。トリフルオロエチルアミンは中性状態で使用することができるが、揮発性（沸点３６〜３７℃）であり、利便性には劣る。式７の化合物は、市販のＮ−ＢＯＣ−グリシンＮ−カルボキシ無水物から調製することもできる（合成実施例５を参照されたい）。

本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式８の出発物質を溶解可能であるという点、並びに水性処理において水から分離させることができるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は０．７５〜１．５モル濃度の範囲であり、１．０モル濃度が特に有用である。

スキーム５の方法の反応は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約１５℃であり、最も典型的には、少なくとも約２０℃である。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約４０℃以下であり、最も典型的には約３５℃以下である。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸などの水性の希釈鉱酸を加えることにより処理する。有機相を分離し、更に塩酸（１．０Ｎ）で洗浄してイミダゾール又は添加した他の塩基を除去し、硫酸マグネシウム又は分子篩などの乾燥剤で乾燥させ、又は共沸させて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、式７の生成物を無色固体として得る。溶媒の蒸発は任意選択的なものであり、共沸乾燥を採用した場合、溶媒除去は行わず、式７の化合物の溶液を次工程に使用する。

あるいは、本発明のスキーム１及び２で使用されるベンジルカルバミン酸（ＣＢＺ）アミン保護基は、スキーム６、７及び８に示されるジベンジルアミン保護基である（合成実施例８を参照されたい）。

ジベンジルアミンを用いる別の手法は、スキーム６に示される通りに、式１０の中間体のジベンジル保護基を水素化分解により除去し、式１の化合物の遊離アミンを得ることを包含する。

ベンジル保護基の除去は各種反応条件を用い達成することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。窒素に対するベンジル保護基の除去に特に有用な方法は、通常は、圧力下で、貴金属触媒を用い、水素による水素化分解を介するものである。この方法は、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．；Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９８５に記載されている。水素化分解に特に有用な一触媒は、パラジウム炭素である（通常、５〜１０％）。

窒素からベンジル保護基を除去するには、酸素からベンジル保護基（ＢＯＣ手順に記載のものなど）を除去する場合よりも活性な条件が必要とされる。通常、水素化分解反応は、圧力下で高温にて実施される。典型的には、水素圧は、５０〜１００ｐｓｉ（０．３４〜０．６９ＭＰａ）である。典型的には、反応温度は５０〜８０℃である。約７０℃の範囲の温度が好ましい。反応は発熱的なものではなく、所望の温度を維持するためには外的に加熱する必要がある。

スキーム６の方法では、反応混合物は有機溶媒を含む。メタノール及びエタノールは特に有用であることが判明している溶媒であり、水素添加に一般的に使用される他の溶媒も使用することができる。使用される有機溶媒の量は、通常は、出発物質を、０．３〜１．０モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。水素圧下で式１０の出発物質と溶媒の混合物を所望の温度に加熱する。水素の取り込みの停止により示されるように反応が完了するまで、反応物を加熱する。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法により、あるいは水素の取り込み速度によりモニターすることができる。典型的には、反応の完了後、混合物を周囲温度へと放冷させ、濾過し、担持触媒を除去する。濃縮して式１の化合物の生成物を単離し、油として回収する。

塩基の存在下で、式１１の化合物を式１２の化合物と接触させて、式１０の化合物を調製することができる。スキーム７に示されるように、式１２のアミンを式１１のアルキルクロリドによりアルキル化する。

この反応の化学量は、式１２のアミンに対して等モル量の式１１のクロロアセチルアミドを包含する。しかしながら、確実に式１１のクロロアセトアミドの反応を完了させ、式１０のジベンジルアミンの生成を完了させるためには、式１２のアミンが約１．１〜約１．２モル過剰であることが望ましい。この反応は、等モル量の塩基も必要とする。使用する塩基に応じ、最大で２．０モル当量過剰である必要がある。好ましい塩基としては、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン（diisoproplyethylamine））などの第三級アミンが挙げられるが、アルカリ金属炭酸塩も使用することがで
きる。

スキーム７に示される方法では、反応混合物は有機溶媒を含む。特に有用であることが判明している溶媒としてはメタノールが挙げられるが、トルエンなどの芳香族溶媒、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒も使用することができる。使用される有機溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は０．５〜１．０モル濃度の範囲であり、０．７モル濃度が特に有用である。出発物質のクロロアセチルアミドと、ジベンジルアミンと塩基の溶媒混合物を加熱して、還流させるか、あるいは圧力下で行うことにより高温にする。温度は８０〜１００℃の範囲であることが好ましい。反応物は、反応が完了するまでの間、典型的には１２〜２４時間加熱する。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。典型的には、反応の完了後、混合物は周囲温度に放冷させ、濃縮して溶媒を除去する。この油を塩化メチレン又は類似の溶媒に溶解させ、少なくとも２回水で洗浄する。生成物を濃縮などの従来法により単離する。冷却しながら濃縮結晶化することにより油生成物を回収する。

出発物質ジベンジルアミン（式１２の化合物）は市販されている。

式１１の化合物は、塩基の存在下で、式１３の化合物を式３Ａの化合物と接触させることで調製できる。式３Ａのアミンと式１３の酸塩化物との反応をスキーム８に示す。

この反応の化学量は、式３Ａのアミンに対して等モル量の式１３の酸塩化物を包含する。しかしながら、確実に式３Ａのアミンの反応を完了させ、式１１の生成物の生成を完了させるためには、式１３の酸塩化物が約１．０５〜約１．１モル過剰であることが望ましい。この反応は、等モル量の塩基も必要とする。酸塩化物の場合と同様のモル過剰であると都合がよい。好ましい塩基は炭酸カリウムであるが、各種アルカリ金属炭素塩又は重炭酸塩も使用することができる。

スキーム８の方法において、反応混合物は、水と、水不混和性の溶媒との２相系を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及びジエチルエーテルである。使用される有機溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は、アミンについては１．０〜１．５モル濃度の範囲であり、酸塩化物については４．０〜５．０モル濃度が特に有用である。塩基であるアルカリ金属炭酸塩を溶解させるのに必要とされる量の水が使用され、この量は、使用される塩基の溶解度に応じて変化する。炭酸カリウムの場合、モル濃度１．０〜３．０が一般的である。出発物質、すなわちトリフルオロエチルアミン（式３Ａの化合物）の溶媒混合物と、炭酸塩水溶液と、の混合物を撹拌し、約−５〜０℃に冷却する。この冷却した反応混合物に、温度を−５〜０℃に維持しながら、クロロアセチルクロリド（式１３の化合物）の溶媒溶液を０．５〜２時間かけて加え、次に反応物をこの温度で１時間撹拌する。

スキーム８の方法の反応は、狭い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は１０℃以下であり、最も典型的には、０℃以下である。反応は発熱的なものではなく、所望の温度を維持するためには外的に冷却する必要がある。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ及び¹Ｈ ＮＭＲ解析など
の従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には混合物を相分離させ、水で溶媒相を洗浄し、溶媒を濃縮させて生成物を単離する。静置し、濃縮結晶化することにより、油生成物を回収する。

出発物質のクロロアセチルクロリド（式１３の化合物）とトリフルオロエチルアミン（式３Ａの化合物）は市販されている。

本発明の他の態様では、式１４の化合物は、式１若しくは式１Ａの化合物から調製される。スキーム９に示される方法では、式１５の化合物をカップリング剤と接触させて式１６の中間体を生成する。式１６のアシルイミダゾール中間体を単離することができる（合成実施例９を参照されたい）。ほとんどの場合、アシルイミダゾールは単離せず、その代わりに式１若しくは１Ａの化合物により直接処理して式１４の化合物を生成する。

Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体（式１６の化合物）の生成中に１当量の二酸化炭素が生成される。式１Ａのアミン塩を反応混合物に加えた場合には、アシルイミダゾールの生成中に１当量のイミダゾールも放出され、これは１当量の酸（すなわち、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸）と反応する。したがって、カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの１当量の塩基（塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではない）も任意選択的に追加される。塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）を追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式１Ａの塩化水素塩と反応して、式１Ａの化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。あるいは、式１６のアシルイミダゾールを、式１Ａの酸性塩の代わりに式１の遊離アミンと反応させてもよい。式１４の化合物の調製に式１の遊離アミンを使用する場合、塩基を追加する必要はない。式１の化合物を用いる反応については合成実施例１０を、並びに式１Ａの化合物を用いる反応については合成実施例１１を参照されたい。

スキーム９における反応の化学量は、式１５の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。式１５の化合物に対するカップリング剤のモル比率は、約０．９５〜約１．１５の範囲であり得るが、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを過剰に残存させずに式１６のアシルイミダゾール中間体の生成を最大化させるには、モル比率は約０．９７が好ましい。この反応の化学量は更に、式１若しくは１Ａの化合物と、式１５の化合物と、を等モル量で包含する。式１５の化合物に対する式１若しくは１Ａの化合物のモル比率は約１．０〜約１．１５の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体（式１６の化合物）と式１若しくは１Ａの化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも１．０５の比率が好ましい。

スキーム９には各種カップリング剤を使用することができる。式１４の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール並びに１，１’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフラートが挙げられ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（カルボニルジイミダゾールとも呼ばれる）が好ましい。式１Ａのアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式１５の化合物との反応により生成される酸を中和し、式３の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある。この反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。

反応物質を加える順番は重要である。通常、カップリング剤を溶媒に溶解させ、そこに式１５の化合物を加える。しかしながら、式１若しくは１Ａの化合物の添加前にアシルイミダゾールの生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール中間体（式１６の化合物）の生成は、反応スケールに応じ、０．５〜２時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。

式１若しくは１Ａの化合物は市販されており、あるいはここまでのスキームに示された本発明の方法により調製される。式１若しくは１Ａの化合物は、固体として、あるいは極性非プロトン性水混和性溶媒のスラリーとして混合物に加えることができる。式１５の化合物は、Ｆ．Ｆｅｉｓｔ ｉｎ Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９３２，４９６，９９〜１２２に記載の手順に従って調製した。吸湿性でないことから取り扱いが容易であるため、式１Ａの化合物は特に有用である（実施例１６を参照されたい）。吸湿性であり、大気への曝露は最低限に抑える必要があることから、式１の化合物の中性状態の遊離アミンは利便性に劣る。

本方法の反応混合物は水混和性極性非プロトン性溶媒を含む。有用であることが判明している溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びジオキサンである。アセトニトリルは特に有用であることが判明している。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は０．７５〜１．５モル濃度の範囲であり、１．０モル濃度が特に有用である。

スキーム９の方法は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約２０℃であり、最も典型的には、少なくとも約３０℃である。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約４５℃以下であり、最も典型的には約３５℃以下である。

反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣ及び¹Ｈ ＮＭ
Ｒ解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸（１Ｎを１．１モル）などの水性の鉱酸を加えることにより処理する。生成物上のアセチル基（式１４の化合物）と、式１の化合物由来の過剰なアミンとの間に生成され得る任意のイミンを加水分解させるために簡潔に酸処理する。次に、塩基（水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウム）によりｐＨを９〜１０に調整し、スラリーを得る。スラリーを２０℃に冷却し、濾過する。得られた固体生成物を水で洗浄し、真空オーブン（５０〜６０℃）で乾燥させる。

式１４の化合物の別の調製手順では、式１若しくは１Ａの化合物の水溶液を使用する。式１６のアシルイミダゾール中間体との反応混合物においては、驚くことに水は許容され
得る。式１６のアシルイミダゾール中間体は、式１若しくは１Ａの水溶液により持ち込まれる、より求核性に劣る水よりも、求核性の高い式１のアミン（直接加えられる、又は式１Ａの塩酸塩の中和により生成される）と迅速に反応する。

式１若しくは１Ａの化合物の水溶液を用い式１４の化合物を調製するこの反応は、固体形態の式１若しくは１Ａの化合物を用いる手順と同様の方法で実施される。反応物質を加える順番はこれまでに議論したものと同様である。アシルイミダゾール中間体の生成が完了したら、所望により少量の水を添加して任意の過剰なＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．２６モル当量）を加水分解し、副反応を防ぐ。過剰なＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを２０℃にて１時間にわたって水によりクエンチした後、式１若しくは１Ａの化合物（約５０Ｍ）の濃縮水溶液、又は式１若しくは１Ａの化合物の水中スラリーを滴加する。アセトニトリル水溶液中での式１若しくは１Ａの化合物と式１６の中間体との反応は、通常、完了するまでに１２〜２４時間かかる。合成実施例１２、１３、１４及び１５を参照されたい。

乾燥固体に水を加えて、あるいはスキーム１で議論された手順で直接、式１若しくは１Ａの化合物の水溶液を調製する。式１５の化合物は、Ｆ．Ｆｅｉｓｔ ｉｎ Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９３２，４９６，９９〜１２２に記載の手順に従って調製した。

式１５の化合物の酸塩化物及び式１の化合物を用いる式１４の化合物の調製に関し、他の代替手順が国際公開第２００９／０２５９８３号の実施例７に記載されている。

更に詳細を示さずとも、当業者であれば前述の説明により本発明を最大限に活用することができると考えられる。したがって、以降の実施例は、単に例示として解釈されるものであり、全くもって決して本開示を制限するものではない。以降の実施例に記載の工程は、全体的な合成変換法の各工程の手順を例示し、各工程の出発物質は、その他の実施例又は工程に記載される特定の調製方法により調製する必要はない。百分率は、クロマトグラフィー用溶媒混合物の場合を除き、あるいは別途記載のある場合を除き、重量基準のものである。クロマトグラフィー用溶媒混合物の部及び百分率は、別途記載のない限り体積基準のものである。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランより低磁場側でｐｐｍ
で報告する。「ｓ」は一重線を意味し、「ｄ」は二重線を意味し、「ｔ」は三重線を意味し、「ｑ」は四重線を意味し、「ｍ」は多重線を意味し、「ｄｄ」はニ重線が２つあることを意味し、「ｄｔ」は三重線が２つあることを意味し、「ｂｒ」はブロードを意味する。

（実施例１）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］グリシン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）スラリーに、１４分かけてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を約１時間撹拌し、次にトリエチルアミン（４．８４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて温度を３０℃以下に維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩（６．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を２５分かけ少しずつ加えた。スラリーを水（５０ｍＬ）と酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で処理した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。水層を酢酸イソプロピルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相を、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム（２５ｇ）で一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で洗浄した。

組み合わせた洗浄液と濾液に１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下に配置した（バルーン（ballon））。約２時間後、反応スラリーを５０℃に加熱し、約４時間水素添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、室温へと冷却し、次に酢酸イソプロピルを用いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（１５ｇ）により濾過した。残渣を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた濾液とすすぎ液をｐＨ試験紙により混合物のｐＨが１〜２になるまで、塩化水素ガスで処理し、次に、３０〜３５℃にて、ｐＨ試験紙によりｐＨが４〜６になるまで、窒素ガスでスラリーをバブリングした。スラリーを５℃未満に冷却し、濾過した。残渣を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）ですすぎ、６０℃の真空オーブンで乾燥させ、灰色固体として表題化合物を得た（７．７５ｇ、収率８４％）。

（実施例２）
Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバミン酸フェニルメチルの調製
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３８．７２ｇ、０．２３２８ｍｏｌ）を、５分かけてＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］グリシン（５０ｇ、０．２３９ｍｏｌ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）スラリーに加えた。得られた溶液を６５分間撹拌し、次に温度を２２℃に維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩（３２．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を１Ｎ塩酸（各１００ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム（２０ｇ）で一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチルにより４回（５０ｍＬ、１００ｍＬ、１００ｍＬ、５０ｍＬ）洗浄した。洗浄液と濾液を合わせ、濃縮して固体を得た。固体を４０℃の真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（５４．１ｇ、収率７８％）。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５５（ｔｒ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５
３（ｔｒ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．７６ｐｐｍ（ｔｒ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）。

（実施例３）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の第二の調製
室温にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２８５．７ｇ、１．６３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１１４０ｍＬ）溶液に、約１時間かけてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２６４．５ｇ、１．６３ｍｏｌ）の酢酸エチル（５７０ｍＬ）スラリーを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２３９．５ｇ、１．７７ｍｏｌ）を約１５分かけて１度に加えた。スラリーを室温にて５時間撹拌し、次に１Ｎ塩酸（８６０ｍＬ）を加えた。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に１Ｎ塩酸（８６０ｍＬ）と５％炭酸ナトリウム水溶液（８６０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を、２０〜３７℃にて、塩化水素ガス（２１７ｇ、５．９５ｍｏｌ）により２時間バブリングした。得られた濾液を窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル（各５００ｍＬ）で２回洗浄し、次に真空オーブンで６０℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（２３５．５ｇ、収率７５％）。

（実施例４）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の第三の調製
工程Ａ：Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの調製
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８．８７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、２分かけてＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルグリシン（１９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３３分撹拌し、次に１２分かけて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（５．１ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で３回洗浄し（各２５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、数時間かけて硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、減圧下で濃縮して白色固体を得た（１２．７ｇ）。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．４４（ｔｒ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０
１（ｔｒ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１〜１．５０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．７５ｐｐｍ（ｔｒ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

工程Ｂ：２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の調製
実施例２の工程Ａの生成物の一部（１１．７ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、出発物質が消費されるまでの間、１８〜３５．５℃にて塩化水素ガスで処理した。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、この温度で約１時間撹拌し、次に濾過した。残渣を酢酸エチル（各２０ｍＬ）で２回洗浄し、次に真空オーブンで６０℃にて乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（７．２２ｇ、収率６６％）。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．２４（ｔｒ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３
（ｓ，３Ｈ），４．１１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．２１〜１．５０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．６９ｐｐｍ（ｔｒ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）。

工程Ｂ１ ２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の調製
Ｎ［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．０３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と水（０．７ｍＬ）との混合物に、塩酸（３７重量％、２．１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。得られた混合物を室温で約２時間撹拌し、次に炭酸ナトリウム（１．８２ｇ）の水（６ｇ）溶液を加えた。混濁した混合物を１Ｎ塩酸（２１ｍＬ）で酸性化し、２０ｍＬジクロロメタンで希釈した。相分離させ、水相を濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、３．１６ｇの表題化合物を白色固体として得た。

（実施例５）
Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの調製
３〜６℃にて、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２．１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）に２，５−ジオキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（５．０１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）スラリーを滴加した。反応物を室温にし、一晩撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、
５重量％炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で１回と、水で２回（各１０ｍＬ）、連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥させ、ブフナー漏斗により濾過した。漏斗に残った残渣を酢酸エチルで２回（各１０ｍＬ）洗浄し、洗浄液を元の濾液と合わせた。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、真空オーブンで軽度の窒素パージ下３５℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（５．７６ｇ、収率９０．８％）。

（実施例６）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の第四の調製
１０℃未満の温度にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２０ｇ、１１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１．６７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて８分かけてイソブチルクロロギ酸（１５．７５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃にて約３．３時間撹拌し、次に７分かけてトリフルオロエチルアミン（１７ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．７ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を約２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）と５％炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液を濃縮して油を得た（２３．８１ｇ）。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再溶解させ、ＧＣ解析により脱保護反応の完了が示されるまで、３５〜４１℃にて塩化水素ガスにより処理した。得られたスラリーを窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル（各２０ｍＬ）で２回洗浄し、真空オーブンで６０℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（８．９ｇ、収率４１％）。

（実施例７）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
室温にて、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液を、Ｎ［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１１．９７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）スラリーに２３分かけて加えた。この溶液を３９℃に加熱し、この温度で約２時間維持した。溶液を室温に冷却し、次にトリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、濁った反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で７０分維持し、次にブフナー漏斗により濾過して、無色のゼラチン状残渣を得た。残渣をジクロロメタン（１×４０ｍＬ、１×１５ｍＬ）で洗浄し、次に真空オーブンで軽度の窒素パージ下３５℃にて乾燥させ、表題化合物を粘着性の白色固体として得た（６．０８ｇ、３９．４％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．１３（ｔｒ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，３Ｈ），４．１４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：−７０．８３ｐｐｍ（ｔｒ，Ｊ＝１０Ｈｚ），−７４．９３（ｓ）
。

（実施例８）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の第五の調製
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
予冷却（−５〜０℃）した、トリフルオロエチルアミン（４７．６ｇ、０．４８ｍｏｌ）の無水酢酸エチル（３６０ｍＬ）溶液と、炭酸カリウム（３３．２ｇ、０．２４ｍｏｌ
）の水（１２０ｍＬ）溶液との二相混合物に、クロロアセチルクロリド（６０．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液を３５分かけて加えた。反応混合物をこの温度で６０分撹拌した。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得た。メタノールを加えて油を溶解させ、溶液を減圧下で濃縮し、無色の油にして、これを冷却して結晶化させ、白色固体を生成した（８９．６ｇ）。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｂ：２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
実施例７の工程Ａの生成物の一部（４０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ジベンジルアミン（３９．５ｇ、０．１９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）と共に圧力反応器（Ｐａｒｒ ４５４０型、６００ｍＬ（Ｈａｓｔｅｌｏｙ Ｃ））に入れた。反応器に窒素を通気し、密閉し、次に８５℃に加熱し、２３時間この温度に維持した。反応器を室温に冷却し、粗反応生成物を減圧下で濃縮し、赤色の粘稠な油を得て、これをメチレンクロリド（４００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を水で２回（合計４５０ｍＬ）洗浄し、減圧下で濃縮して琥珀色の油を得て、これを冷却して結晶化させた（６３．５ｇ）。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．３８（ｔｒ，１Ｈ），７．３０〜７．４３（ｍ，１０Ｈ），３．８５〜４．０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ）。

工程Ｃ：２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の調製
実施例７の工程Ｂの生成物の一部（１２．０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（０．６ｇ）触媒と共に圧力反応器（Ｐａｒｒ ４５４０型、６００ｍＬ（Ｈａｓｔｅｌｏｙ Ｃ））に加えた。反応器に窒素、並びに続いて水素を通気し、１００ｐｓｉ（０．６９ＭＰａ）水素圧下で、水素の取り込みが停止するまで７０℃に加熱した（３時間）。反応器を冷却し、窒素を通気し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）フィルタを用い触媒除去を補助して粗反応生成物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。溶媒とトルエン副生成物を留去し、琥珀色の油を得た（５．４５ｇ、ＧＣにより８９％生成）。

上記水素化分解の２回の実施からの粗油生成物（合計１０．９ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、出発物質が消費されるまで室温にて塩化水素ガスにより処理した。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、窒素ブランケット下でフィルタ上で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（１０．０ｇ）。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．２４（ｔｒ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｓ，３Ｈ），４．１１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．６９ｐｐｍ（ｔｒ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）。

（実施例９）
１−［４−（１Ｈ−イミダゾール１−イルカルボニル）−１−ナフタレニル］エタノンの調製
４−アセチル−１−ナフタレンカルボニルクロリド（２．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に１Ｈ−イミダゾール（１．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で１１．５時間撹拌し、次に氷／水浴で０℃に冷却
した。冷水（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離させ、有機相を水（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の油として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６３−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔｒ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。

（実施例１０）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの調製
室温にて、５回に分け、１時間かけて、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５０５ｇ、３．１１ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２７２０ｍＬ）スラリーに、４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（６８０ｇ、３．１４ｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、次に３５℃に加温した。次に、５回に分け、３０分かけて２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（５３０ｇ、３．７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５〜４０℃にて２時間撹拌し、次に冷却させ、室温にて一晩撹拌した。得られたスラリーを水（５５４０ｍＬ）で４０分処理し、続いて３０分かけて１Ｎ塩酸溶液（５４４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５℃に冷却し、この温度で１時間保持し、次に濾過した。残渣を水で３回（各１３６０ｍＬ）洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下６０℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た（１０４２．６ｇ、収率８８．８％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｓ（＝Ｏ）ＣＤ₃）：８．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８
．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

（実施例１１）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの第二の調製
約３６℃にて、５回に分け、３２分かけて、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４８６ｇ、３．００ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５７８ｍＬ）スラリーに、４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（６７５ｇ、３．１５ｍｏｌ）を加えた。溶液をこの温度で約２時間撹拌し、次に５回に分け、３６分かけて、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（６２９ｇ、３．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃にて一晩撹拌し、次に約１８℃に冷却して結晶化を開始した。得られたスラリーを３５℃に加温し、次に９０分かけて１Ｎ塩酸（３０６４ｍＬ）を加え、続いて８１分かけて５０％水酸化ナトリウム（５１４．２ｇ）の水（７３５６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を約１８℃に冷却し、この温度に３０分維持した後、濾過した。残渣を水で３回（各７００ｍＬ）洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下６０℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た（９８８．６ｇ、収率８７．７％）。

（実施例１２）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの第三の調製
３０℃にて、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３９．７６ｇ、０．２３８８ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）スラリーに、４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（５０ｇ、０．２２７３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を３０℃にて２時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。混合物に水（１．０６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、これを１時間撹拌した。次に、１９〜２０℃にて、１時間かけて２−アミノ−Ｎ（２，２，２
−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（４５．９８ｇ、０．２３８８ｍｏｌ）の水（２１．５ｇ）溶液を加えた。反応混合物を１７時間撹拌した。得られたスラリーに水（１００ｍＬ）を加え、続いて２５分かけて炭酸ナトリウム（２４．１ｇ、０．２２７４ｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液を２２分かけて水（３５０ｍＬ）を加えた。２０〜２５℃にて反応混合物を６．５時間撹拌し、濾過した。残渣を水で３回洗浄（各１００ｍＬ）し、真空オーブンで、窒素パージ下５０〜６０℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た（７２．３ｇ、収率８６．１％）。

（実施例１３）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの第四の調製
４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７．６２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）に無水アセトニトリル（４０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃にて５．７５時間撹拌し、次に３０℃にて加熱した。２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（９．８４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の水（４．３２ｇ）溶液を６分撹拌した。反応混合物を３０℃にて１６．３時間撹拌し、２０℃に冷却した。得られたスラリーに水（２０ｍＬ）を加え、続いて約１時間かけて炭酸ナトリウム（９．８６ｇ、９３ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）溶液を加えた。２０〜２５℃にて反応混合物を一晩撹拌し、０〜８℃にて２．２５時間維持し、その後濾過した。残渣を水で３回洗浄（各２０ｍＬ）し、真空オーブンで、窒素パージ下５０℃にて乾燥させ、表題生成物をオフホワイトの固体として得た（１４．８３ｇ、収率８７．８％）。

（実施例１４）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの第五の調製
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８．２１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４０ｍＬ）スラリーに、４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて１．３時間撹拌した。水（０．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド硫酸塩（１１．２５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の水（２２．６ｇ）溶液を調製し、濾過して不溶物を除去し、次に３分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を２１〜２３℃にて２１．３時間撹拌した。得られたスラリーに水（２０ｍＬ）を加え、続いて１５分かけて炭酸ナトリウム（９．８２ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を冷却し、０〜５℃にて２．３時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で３回（各２０ｍＬ）洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下４５℃にて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１２．６ｇ、収率７６．９％）。

（実施例１５）
４−アセチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの第六の調製
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８．２２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４０ｍＬ）スラリーに４−アセチル−１−ナフタレンカルボン酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１９〜２１℃にて２時間１０分撹拌した。水（０．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（９．０３ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の水（１６．５ｇ）溶液を調製し、濾過して不溶物を除去した。フィルタ上の固体残渣を水（１．５８ｇ）で洗浄し、洗浄液と、濾過された２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの水溶液とを組み合わせた。アシルイミダゾール中間体を含有し
ている反応混合物に、１２分かけて２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド水溶液を加えた。反応混合物を室温にて２０．６時間撹拌した。得られたスラリーに水（２０ｍＬ）を加え、続いて１６分かけて炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液を滴加し、１０分かけて水（７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却し、２〜７℃にて２．５時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で３回（各２０ｍＬ）洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下４５℃にて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３．８３ｇ、収率８４．４％）。

（実施例１６）
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの遊離塩基及び塩の安定性の比較
予想外なことに、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの遊離塩基が雰囲気への曝露に応じ重量の増加を示した一方で、塩酸塩では増加は見られなかった。この結果は、多くの場合、含水性であるアミン塩酸塩に予想されるものではなかった。遊離アミンと２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの安定性を更に特徴づけるため、次の実験を実施した。遊離アミン及び塩の試料を実験室内で一定時間大気に曝露した。重量の増加及び減少を、元の試料と比較して判定した。

Claims (22)

1. 式１の化合物の調製方法であって、
   

   

   （Ａ）塩基の存在下で、式２の化合物を、
   

   

   式３の化合物
   

   

   及びカップリング剤と接触させ、式４の中間体を生成する工程と、
   

   

   （Ｂ）水素化分解触媒の存在下で式４の中間体を水素と接触させ、式１の化合物を得る工程と、
   （Ｃ）場合により式１の化合物を式５の酸
   

   

   （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である）と接触させ、ＨＸ塩形態の式１の化合物を生成する工程と、を含む、方法。
2. 工程（Ａ）において、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式２及び３の化合物と、カップリング剤とを接触させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、請求項２に記載の方法。
4. 工程（Ｂ）において、水素化分解触媒、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式４の化合物と、水素とを接触させる、請求項１に記載の方法。
5. 前記水素化分解触媒がパラジウム炭素である、請求項４に記載の方法。
6. 工程（Ｃ）において、水不混和性の溶媒の存在下で、式１の化合物を式５の酸と接触させる、請求項１に記載の方法。
7. 式５の酸が塩化水素を含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記水不混和性の溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項２、４又は６のいずれか一項に記載の方法。
9. フェニルメチルＮ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−エチル］カルバミン酸である化合物。
10. 式１Ａの化合物の調製方法であって、
    

    

    （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である）
    （Ａ１）塩基の存在下で、式８の化合物を
    

    

    式３の化合物
    

    

    及びカップリング剤と接触させ、式７の中間体を生成する工程と、
    

    

    （Ｂ１）式７の中間体を式５の酸と接触させる工程と、を含む、方法。
    

    
11. 工程（Ａ１）において、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式８及び３の化合物と、カップリング剤とを接触させる、請求項９に記載の方法。
12. 前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１１に記載の方法。
13. 工程（Ｂ１）において、水不混和性の溶媒の存在下で、式７及び式５の化合物を接触させる、請求項１０に記載の方法。
14. 式５の酸が塩化水素を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記水不混和性の溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項１１又は１３に記載の方法。
16. 式１４の化合物の調製方法であって、
    

    

    塩基の存在下で、式１５の化合物を
    

    

    式１若しくは１Ａの化合物
    

    

    （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃ＣＯ₂、ＣＨ₃ＳＯ₃、（ＳＯ₄）_1/2又は（ＰＯ₄）_1/3である）及びカップリング剤と接触させる工程を含む、方法。
17. 塩基及び極性非プロトン性水混和性溶媒の存在下で、式１若しくは１Ａの化合物と、式１５の化合物と、前記カップリング剤とを接触させる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジオキサンを含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１７に記載の方法。
20. 最初に式１５の化合物を前記カップリング剤と接触させて混合物を生成し、次に塩基の存在下で、前記混合物に式１若しくは１Ａの化合物を加える、請求項１７に記載の方法。
21. 式１若しくは１Ａの化合物を、固体として、あるいは前記極性非プロトン性水混和性溶媒の溶液として前記混合物に加える、請求項２０に記載の方法。
22. 式１若しくは１Ａの化合物を、水溶液又は水中スラリーとして前記混合物に加える、請求項２０に記載の方法。