KR101901466B1 - 2-아미노-n-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 제조 방법 - Google Patents

2-아미노-n-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 1 및 화학식 1A의 화합물의 제조 방법이 개시된다. 제1 방법은 벤질 카르바메이트 아민 보호기 및 화학식 4의 중간체를 이용한다. 제2 방법은 tert-부틸 카르바메이트 아민 보호기 및 화학식 7의 중간체를 이용한다. 제3 방법은 다이벤질 아민 보호기를 이용한다. 또한, 화합물, 즉 페닐메틸 N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]카르바메이트 (화학식 4의 화합물)가 개시된다. 화학식 15의 화합물 및 화학식 1 또는 화학식 1A의 화합물로부터 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법이 추가로 개시된다.

Description

2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING 2-AMINO-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)ACETAMIDE}
본 발명은 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전술한 방법을 위한 중간체 및 다른 제조 방법에서 출발 물질로서의 대상 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure 112013037136974-pct00001
의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은
(A) 하기 화학식 2의 화합물:
[화학식2]
Figure 112013037136974-pct00002
을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]
Figure 112013037136974-pct00003
및 커플링 시약과 접촉시켜 하기 화학식 4의 중간체:
[화학식 4]
Figure 112013037136974-pct00004
를 형성하는 단계,
(B) 화학식 4의 중간체를 가수소분해 촉매의 존재 하에서 수소와 접촉시켜 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계, 및
(C) 선택적으로, 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 5의 산:
[화학식 5]
HX
(여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3임)와 접촉시켜 HX 염 형태의 화학식 1의 화합물 (즉, 하기 화학식 1A):
[화학식 1A]
Figure 112013037136974-pct00005
을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 전술한 방법을 위한 중간체로서 유용한 신규한 화합물 페닐메틸 N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]카르바메이트 (화학식 4의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1A의 화합물:
[화학식 1A]
Figure 112013037136974-pct00006
(여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3임)의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (A1) 하기 화학식 8의 화합물:
[화학식 8]
Figure 112013037136974-pct00007
을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]
Figure 112013037136974-pct00008
및 커플링 시약과 접촉시켜 하기 화학식 7의 중간체:
[화학식 7]
Figure 112013037136974-pct00009
를 형성하는 단계, 및
(B1) 화학식 7의 중간체를 하기 화학식 5의 산:
[화학식 5]
HX
과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 14의 화합물:
[화학식 14]
Figure 112013037136974-pct00010
의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은
하기 화학식 15의 화합물:
[화학식 15]
Figure 112013037136974-pct00011
를 염기의 존재 하에서 하기 화학식 1의 화합물 또는 하기 화학식 1A의 화합물:
[화학식 1]
Figure 112013037136974-pct00012
[화학식 1A]
Figure 112013037136974-pct00013
(여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3임) 및 커플링 시약과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "포함하다", "포함하는", "구비하다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는"이라는 용어, 또는 이들의 임의의 다른 변형은 배타적이지 않은 포함을 커버하고자 한다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다. 더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두가 참 (또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우 (즉, 출현)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 판독되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
용어 "커플링 시약"은 카르복실산 작용기를 활성화하여 아민 작용기와의 그의 축합을 촉진시켜서 아미드 결합을 형성하는 데 사용되는 시약을 말한다.
HX 염 형태의 하기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1A의 화합물이다:
[화학식 1]
Figure 112013037136974-pct00014
[화학식 1A]
Figure 112013037136974-pct00015
여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3이다.
화학식 1A의 화합물은 화학식 1의 화합물의 염을 나타내는 것으로 의미되며, 이는 대안적으로 하기에 나타낸 하기 화학식 1AA로서 표현될 수 있다:
[화학식 1AA]
Figure 112013037136974-pct00016
여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3이다.
X가 (SO4)1/2인 것으로 나타낼 때, 이는 황산이 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물과의 설페이트 염을 형성함을 의미하는데; 여기서, 이들 두 구조는 하기 화학식 1AA 및 하기 화학식 1A에 각각 상응한다.
화학식 1의 화합물은 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드이다. 화학식 1A의 화합물은 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드이다. 화학식 4의 화합물은 페닐메틸 N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]카르바메이트이다. 화학식 14의 화합물은 4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌-카르복스아미드이다.
본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 1.0. 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 커플링 시약을 염기 및 수불혼화성 용매(water immiscible solvent)의 존재 하에서 접촉시키는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법.
실시 형태 1.1. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트 또는 아이소-프로필 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.0의 방법.
실시 형태 1.2. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.1의 방법.
실시 형태 1.3. 커플링 시약이 아이소-부틸 클로로포르메이트 또는 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.3 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.4. 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 포함하는, 실시 형태 1.3의 방법.
실시 형태 1.5. 염기가 커플링 시약으로부터 유도된 화합물 이외의 염기성 시약을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.4 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.6. 염기성 시약이 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는, 실시 형태 1.5의 방법.
실시 형태 1.7. 염기성 시약이 트라이에틸아민을 포함하는, 실시 형태 1.6의 방법.
실시 형태 1.8. 염기가 커플링 시약으로부터 유도되고, 커플링 시약은 N,N'-카르보닐다이이미다졸인, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.7 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.9. 화학식 2의 화합물이 먼저 커플링 시약과 접촉되어 혼합물 (즉, 화학식 6의 아실 이미다졸을 함유함)을 형성하고, 이어서 화학식 3의 화합물이 염기의 존재 하에서 혼합물에 첨가되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.8 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.10. 혼합물이 약 15℃ 이상의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.11. 혼합물이 약 40℃ 이하의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.10 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.12. 화학식 2의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비가 약 1.0 내지 약 1.1인, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.11 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.13. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.0인, '발명의 내용'의 단계 (A)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 1.12 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.14. 화학식 4의 화합물과 수소가 가수소분해 촉매 및 수불혼화성 용매의 존재 하에서 접촉되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (B)에 기재된 방법.
실시 형태 1.15. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트 또는 아이소-프로필 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.14의 방법.
실시 형태 1.16. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.15의 방법.
실시 형태 1.17. 가수소분해 촉매가 귀금속 촉매 또는 담지 귀금속 촉매인, '발명의 내용'의 단계 (B)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.14 내지 실시 형태 1.16 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.18. 가수소분해 촉매가 탄소상 팔라듐인, 실시 형태 1.17의 방법.
실시 형태 1.19. 가수소분해 촉매가 5％ 또는 10％ 탄소상 팔라듐인, 실시 형태 1.18의 방법.
실시 형태 1.20. 가수소분해가 주위 온도에서 수행되는, '발명의 내용'의 단계 (B)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.14 내지 실시 형태 1.19 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.21. 가수소분해가 대기압 내지 약 0.34 MPa (50 psi)의 압력에서 수행되는, '발명의 내용'의 단계 (B)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.14 내지 실시 형태 1.20 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.22. 가수소분해가 대기압에서 수행되는, 실시 형태 1.21의 방법.
실시 형태 1.23. 화학식 1의 화합물이 수불혼화성 용매의 존재 하에서 화학식 5의 산과 접촉되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법.
실시 형태 1.24. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트 또는 아이소-프로필 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.23의 방법.
실시 형태 1.25. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 1.24의 방법.
실시 형태 1.26. 화학식 5의 산이 염화수소, 브롬화수소, 트라이플루오로아세트산, 황산, 메탄 설폰산 또는 인산을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.23 내지 실시 형태 1.25 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.27. 화학식 5의 산이 염화수소, 브롬화수소 및 황산을 포함하는, 실시 형태 1.26의 방법.
실시 형태 1.28. 화학식 5의 산이 염화수소를 포함하는, 실시 형태 1.27의 방법.
실시 형태 1.29. 염화수소가 수용액 상태(즉, 염산)인, 실시 형태 1.28의 방법.
실시 형태 1.30. 염화수소가 무수(즉, 염화수소 가스)인, 실시 형태 1.28의 방법.
실시 형태 1.31. 혼합물이 약 20℃ 이상의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.23 내지 실시 형태 1.30 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.32. 혼합물이 약 45℃ 이하의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.23 내지 실시 형태 1.31 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.33. 화학식 5의 산에 대한 화학식 1의 화합물의 몰비가 약 1.0 이상인, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.23 내지 실시 형태 1.32 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 1.34. 화학식 5의 산에 대한 화학식 1의 화합물의 몰비가 약 5.0 이하인, '발명의 내용'의 단계 (C)에 기재된 방법 또는 실시 형태 1.23 내지 실시 형태 1.33 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.0. 화학식 8의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 커플링 시약을 염기 및 수불혼화성 용매의 존재 하에서 접촉시키는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법.
실시 형태 2.1. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트 또는 아이소-프로필 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 2.0의 방법.
실시 형태 2.2. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 2.1의 방법.
실시 형태 2.3. 화학식 8의 화합물이 먼저 커플링 시약과 접촉되어 혼합물 (즉, 화학식 9의 아실 이미다졸을 함유함)을 형성하고, 이어서 화학식 3의 화합물이 혼합물에 첨가되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.2 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.4. 커플링 시약이 아이소-부틸 클로로포르메이트 또는 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.3 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.5. 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 포함하는, 실시 형태 2.4의 방법.
실시 형태 2.6. 염기가 커플링 시약으로부터 유도된 화합물 이외의 염기성 시약을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.5 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.7. 염기성 시약이 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는, 실시 형태 2.6의 방법.
실시 형태 2.8. 염기성 시약이 트라이에틸아민을 포함하는, 실시 형태 2.7의 방법.
실시 형태 2.9. 염기가 커플링 시약으로부터 유도되고, 커플링 시약은 N,N'-카르보닐다이이미다졸인, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.8 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.10. 화학식 8의 화합물이 먼저 커플링 시약과 접촉되어 혼합물을 형성하고, 이어서 화학식 3의 화합물이 염기의 존재 하에서 혼합물에 첨가되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.11. 혼합물이 약 15℃ 이상의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.10 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.12. 혼합물이 약 40℃ 이하의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.11 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.13. 화학식 8의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비가 약 1.0인, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.12 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.14. 화학식 8의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.0인, '발명의 내용'의 단계 (A1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.0 내지 실시 형태 2.13 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.15. 화학식 7의 화합물과 화학식 5의 화합물이 수불혼화성 용매의 존재 하에서 접촉되게 하는, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법.
실시 형태 2.16. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트 또는 아이소-프로필 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 2.15의 방법.
실시 형태 2.17. 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 실시 형태 2.16의 방법.
실시 형태 2.18. 화학식 5의 산이 염화수소, 브롬화수소, 트라이플루오로아세트산, 황산, 메탄 설폰산 또는 인산을 포함하는, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.15 내지 실시 형태 2.17 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.19. 화학식 5의 산이 염화수소, 브롬화수소 및 황산을 포함하는, 실시 형태 2.18의 방법.
실시 형태 2.20. 화학식 5의 산이 염화수소를 포함하는, 실시 형태 2.19의 방법.
실시 형태 2.21. 염화수소가 수용액 상태(즉, 염산)인, 실시 형태 2.20의 방법.
실시 형태 2.22. 염화수소가 무수(즉, 염화수소 가스)인, 실시 형태 2.20의 방법.
실시 형태 2.23. 혼합물이 약 20℃ 이상의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.15 내지 실시 형태 2.22 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.24. 혼합물이 약 45℃ 이하의 온도에 있는, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.15 내지 실시 형태 2.23 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.25. 화학식 5의 산에 대한 화학식 7의 화합물의 몰비가 약 1.0 이상인, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.15 내지 실시 형태 2.24 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 2.26. 화학식 5의 산에 대한 화학식 7의 화합물의 몰비가 약 5.0 이하인, '발명의 내용'의 단계 (B1)에 기재된 방법 또는 실시 형태 2.15 내지 실시 형태 2.25 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.0. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물 및 화학식 15의 화합물과 커플링 시약이 염기 및 극성 비양성자성 수혼화성 용매의 존재 하에서 접촉되게 하는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 3.1. 극성 비양성자성 수혼화성 용매가 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산을 포함하는, 실시 형태 3.0의 방법.
실시 형태 3.2. 극성 비양성자성 수혼화성 용매가 아세토니트릴을 포함하는, 실시 형태 3.1의 방법.
실시 형태 3.3. 커플링 시약이 아이소-부틸 클로로포르메이트 또는 N,N'- 카르보닐다이이미다졸을 포함하는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.2 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.4. 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 포함하는, 실시 형태 3.3의 방법.
실시 형태 3.5. 염기가 커플링 시약으로부터 유도된 화합물 이외의 염기성 시약을 포함하는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.4 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.6. 염기성 시약이 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는, 실시 형태 3.5의 방법.
실시 형태 3.7. 염기성 시약이 트라이에틸아민을 포함하는, 실시 형태 3.6의 방법.
실시 형태 3.8. 염기가 커플링 시약으로부터 유도되고, 커플링 시약은 N,N'-카르보닐다이이미다졸인, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.7 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.9. 화학식 15의 화합물이 먼저 커플링 시약과 접촉되어 혼합물 (즉, 화학식 16의 아실 이미다졸을 함유함)을 형성하고, 이어서 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물이 염기의 존재 하에서 혼합물에 첨가되게 하는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.8 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.10. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물이 고형물로서 또는 극성 비양성자성 수혼화성 용매 중 용액으로서 혼합물에 첨가되게 하는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.9 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.11. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물이 물 중 용액 또는 슬러리로서 혼합물에 첨가되는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.10 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.12. 혼합물이 약 20℃ 이상의 온도에 있는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.12 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.13. 혼합물이 약 45℃ 이하의 온도에 있는, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.12 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.14. 화학식 15의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비가 약 1.0 내지 약 1.1인, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.13 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
실시 형태 3.15. 화학식 15의 화합물에 대한 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 몰비가 약 1.0인, '발명의 내용'에 기재된 화학식 14의 화합물의 제조 방법 또는 실시 형태 3.0 내지 실시 형태 3.14 중 어느 한 실시 형태에 기재된 방법.
상기의 실시 형태 1.0 내지 실시 형태 3.15 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 어떤 식으로도 조합될 수 있으며, 이들 실시 형태에 있어서의 변수에 대한 설명은 화학식 1의 화합물, 화학식 1A의 화합물 및 화학식 14의 화합물의 전술한 제조 방법뿐만 아니라, 이러한 방법에 의해 화학식 1의 화합물, 화학식 1A의 화합물 및 화학식 14의 화합물을 제조하는 데 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에 관한 것이기도 하다.
하기의 도식 1 내지 도식 9에서, 화학식 1의 화합물 내지 화학식 16의 화합물에서의 X의 정의는 달리 나타내지 않는 한 '발명의 내용' 및 실시 형태들의 설명에서 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서, 벤질 카르바메이트 (CBZ) 아민 보호기가 도식 1 및 도식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물의 제조에 사용된다. 화학식 1의 화합물은 산과 추가로 반응하여, 도식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 1A의 산 염을 형성할 수 있다 (합성 실시예 1 및 합성 실시예 2 참조).
본 발명의 방법의 단계 B는 도식 1에 나타낸 바와 같이 가수소분해를 통해 화학식 4의 중간체 내의 벤질 카르바메이트 보호기를 제거하여 화학식 1의 자유 아민 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
[도식 1]
Figure 112013037136974-pct00017
벤질 카르바메이트 보호기의 제거는 다양한 반응 조건에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 벤질 보호기를 제거하기 위한 한 가지 특히 유용한 방법은, 통상 대기압 하에서 수소에 의한 가수소분해를 통해서이다. 귀금속 촉매 또는 담지 귀금속 촉매가 일반적으로 사용된다. 가수소분해는 또한 담지 귀금속 촉매 및 수소 공여체(즉, 암모늄 포르메이트 또는 사이클로헥사다이엔)에 의한 수소 이동에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 문헌[Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, 1985]에 기재되어 있다. 가수소분해를 위한 한 가지 특히 유용한 촉매는 탄소상 팔라듐(통상 5 내지 10％)이다. 이러한 방법은 문헌[Harada et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2001, 9, 2709-2726] 및 문헌[Janda et al., Synthetic Communications 1990, 20, 1073-1082]에 기재되어 있다. 벤질 카르바메이트 보호기는 또한 문헌[Lesk et al., Synthetic Communications 1999, 28, 1405-1408]에 기재된 바와 같이 산에 의해 제거될 수 있다.
도식 1의 방법은 일정 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 20℃ 이상 또는 주위 온도이다. 수소화는 일정 범위의 압력에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 수소화는 수소 기구(balloon)를 사용하여 대기압에서 수행된다. 반응에 필요한 시간은 반응의 규모에 따라 통상 2 내지 24시간이다.
본 발명의 방법에서, 반응 혼합물은 수불혼화성 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 에틸 아세테이트 및 아이소-프로필 아세테이트이다. 수불혼화성인 극성 비양성자성 용매가 특히 유용한데, 그 이유는 그들이 화학식 4의 출발 물질을 용해시킬 수 있는 능력을 갖기 때문이다. 사용되는 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.5 내지 1.0 몰 농도의 범위이다. 출발 물질 및 용매의 혼합물은 약 30℃로 가온되어, 화학식 4의 화합물의 용해를 돕고 반응 혼합물의 농도가 0.5 몰을 초과할 수 있게 할 수 있다.
반응 진행은 분취물에 대한 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후, 생성물은 여과에 의해 촉매로부터 분리된다. 생성된 용액은 화학식 1의 자유 아민 화합물을 함유한다. 이러한 용액을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 단리할 수 있다. 대안적으로, 이 용액은 도식 3에서와 같이 산과 추가로 반응하여 화학식 1A의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 대안은 물을 여과된 용액에 첨가하는 것인데, 여기서 화학식 1의 화합물은 물 내로 분배되어 수성 용액을 형성할 것이며, 이 수성 용액은 분리되어 후속 반응에서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 A는 화학식 2의 벤질 카르바메이트 보호된 출발 물질을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 중간체를 제공하는 것으로, 도식 2에 나타나 있다. 단계 A는 먼저 커플링 시약에 의해 화학식 2의 화합물의 카르복실산 작용기를 활성화하여, 화학식 6의 아실 이미다졸 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 화학식 6의 아실 이미다졸 중간체는 단리될 수 있지만, 대개 이는 단리되지 않으며, 대신 화학식 3의 아민에 의해 직접 처리되어 아미드 결합을 형성하여 화학식 4의 화합물을 제공한다.
[도식 2]
Figure 112013037136974-pct00018
다양한 커플링 시약이 화학식 4의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 알킬 클로로포르메이트 및 카르보닐 다이헤테로아릴 시약이 고수율의 화학식 6의 화합물을 제공하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 커플링 시약에는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 아이소-부틸 클로로포르메이트 N,N'-카르보닐다이이미다졸 및 1,1'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨) 트라이플레이트가 포함되며, 이때 N,N'-카르보닐다이이미다졸 (카르보닐다이이미다졸이라고도 지칭됨)이 바람직하다. N,N'-카르보닐다이이미다졸 (도식 2에 나타냄)은 가장 효율적인 커플링 시약인데, 그 이유는 이것이 화학식 3의 아민 염을 중화시키기 위하여 1 당량의 염기를 제공하기 때문이다. 클로로포르메이트 에스테르 커플링 시약은 화학식 2의 화합물과의 반응으로부터 생성된 산을 중화시키고 화학식 3의 화합물의 자유 염기를 유리시키기 위하여 염기성 시약의 첨가를 필요로 한다. 이러한 반응에 특히 유용한 염기는 트라이에틸아민이다.
이러한 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 2의 화합물 및 커플링 시약 및 염기를 필요로 한다. N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 아실 이미다졸 중간체 (화학식 6의 화합물)의 형성 동안 1 당량의 이산화탄소가 방출된다. 아실 이미다졸의 형성 동안 1 당량의 이미다졸이 또한 방출되고, 이는 화학식 3의 아민 염이 반응 혼합물에 첨가될 때 1 당량의 염화수소와 반응한다. 따라서, 염기는 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸일 때 커플링 시약으로부터 유도될 수 있다. N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 트라이에틸아민과 같은 1 당량의 추가 염기 (커플링 시약으로부터 유도되지 않은 염기성 시약)는 선택적이다. 추가 염기 (예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)는 반응 속도를 높일 것인데, 그 이유는 이것이 이미다졸보다 더 염기성이고 화학식 3의 염화수소 염과 더 빠르게 반응하여 아실 이미다졸과의 반응을 위한 그의 자유 염기 형태를 방출하기 때문이다. 화학식 2의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비는 약 0.95 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 화학식 6의 아실 이미다졸 중간체의 완전한 형성을 보장하기 위하여 1.0 이상의 비가 바람직하다.
이 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 3의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 추가로 필요로 한다. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비는 약 1.0 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 아실 이미다졸 중간체와 화학식 3의 화합물의 완전한 반응을 보장하기 위하여 1.05 이상의 비가 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계 A에서의 반응물들의 첨가 순서는 매우 중요하다. 화학식 2의 화합물이 용매 중에 용해되고 커플링 시약이 이것에 첨가될 수 있거나, 또는 커플링 시약이 용매 중에 용해되고 화학식 2의 화합물이 이것에 첨가될 수 있다. 그러나, 화학식 3의 화합물의 첨가하기 충분한 시간 전에 아실 이미다졸을 형성하는 것이 중요하다. 아실 이미다졸의 형성은 반응 규모에 따라 1 내지 2시간에 걸쳐 이산화탄소 가스의 방출에 의해 통상 모니터링될 수 있다.
화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 구매가능하다. 화학식 3의 화합물은 그의 취급 용이성 때문에 특히 바람직하다. 트라이플루오로에틸 아민은 그의 중성 상태로 사용될 수 있지만, 이는 휘발성(비점 36 내지 37℃)이며 덜 편리하다.
본 발명의 방법에서, 반응 혼합물은 수불혼화성 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 에틸 아세테이트 및 아이소-프로필 아세테이트이다. 수불혼화성인 극성 비양성자성 용매가 특히 유용한데, 그 이유는 이들이 화학식 2의 출발 물질을 용해시킬 수 있기 때문이며, 이들 용매는 수성 워크업(workup)에서 물로부터 분리될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.75 내지 1.5 몰 농도의 범위이며, 이때 1.0 몰 농도가 특히 유용하다.
도식 2의 방법의 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 15℃ 이상, 그리고 가장 전형적으로는 약 20℃ 이상이다. 전형적으로, 반응 온도는 약 40℃ 이하, 그리고 가장 전형적으로는 약 35℃ 이하이다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 수성 광산, 예컨대 염산의 첨가에 의해 워크업된다. 유기 상의 분리, 염산 (1.0 N)에 의한 추가의 세척에 의해 이미다졸 (및 첨가된 임의의 선택적인 트라이에틸아민)의 제거, 건조제, 예컨대 황산마그네슘 또는 분자체에 의한 건조, 또는 공비 건조, 그리고 이어지는 용매의 증발은 무색 고형물로서 화학식 4의 생성물을 남긴다. 용매의 증발은 선택적이며; 공비 건조가 사용될 때 용매는 제거되지 않으며, 화학식 4의 화합물의 용액은 이월된다.
본 발명의 방법의 단계 C는 선택적이며, 도식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 자유 아민을 화학식 5의 산과 반응시켜 화학식 1A의 산 염을 제공하는 것을 포함한다.
[도식 3]
Figure 112013037136974-pct00019
여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3이다.
화학식 1의 자유 아민은 공기에 민감하다. 화학식 1의 화합물의 (단계 B로부터) 생성된 용액은 산으로 처리되어 화학식 1A의 더 안정한 산 염을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 1A의 화합물은 여과에 의해 단리되고, 진공 오븐 (50 내지 60℃) 내에서 건조되거나 또는 공기 건조된다. 화학식 1A의 염은 수분 및 공기 노출로부터의 중량 획득으로 인한 유해한 영향 및 흡습성의 끈적끈적한 감촉(texture)으로부터의 취급 문제점 없이 주위 조건에서 보관될 수 있다. 화학식 1의 화합물과 화학식 1A의 화합물 및 다른 염의 비교를 위하여 실시예 12를 참조한다.
화학식 5의 비수성 산이 고수율의 화학식 1A의 화합물을 제공하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 산에는 염화수소, 브롬화수소, 트라이플루오로아세트산, 메탄 설폰산, 황산 또는 인산이 포함되며, 이때 염화수소가 그의 낮은 비용으로 인해 바람직하다. 산은 무촉매 반응 혼합물 내로 통상 버블링되거나, 액체 산의 경우에는 적가된다. 화학식 5의 비수성 산은 단계 B로부터의 수불혼화성 용매 용액에 첨가되어 화학식 1A의 고형 염을 제공하며, 이는 여과에 의해 용이하게 단리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 5의 수성 산 (예를 들어, 진한 염산)이 단계 B로부터의 화학식 1의 용액에 적가되어 화학식 1A의 화합물을 함유하는 수성 상을 제공할 수 있다. 이러한 수성 상은 수불혼화성 용매로부터 분리되고 후속 반응에서 사용될 수 있다.
도식 1 및 도식 2에서 본 발명의 방법에서 사용된 벤질 카르바메이트 (CBZ) 아민 보호기에 대한 대안은 도식 4 및 도식 5에 나타낸 tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 아민 보호기이다 (합성 실시예 3 및 합성 실시예 4 참조).
도식 4에 나타낸 본 발명의 방법의 단계 B에서, 화학식 7의 화합물을 화학식 5의 산과 접촉시킴으로써 화학식 1A의 화합물이 직접 제조된다. 이 반응은 tert-부틸 카르바메이트 보호기의 제거 및 이와 동시에 아민 작용기의 염의 형성을 포함한다.
[도식 4]
Figure 112013037136974-pct00020
여기서, X는 Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 또는 (PO4)1/3이다.
이러한 반응의 화학량론은 화학식 7의 화합물에 대한 등몰량의 화학식 5의 산을 필요로 한다. 그러나, 화학식 7의 화합물로부터의 tert-부틸 카르바메이트 보호기의 완전한 제거 및 화학식 1A의 산 염의 완전한 형성을 보장하기 위해 약 2.0 내지 약 5.0의 몰 과량의 화학식 5의 산이 바람직하다.
화학식 5의 비수성 산이 고수율의 화학식 1A의 화합물을 제공하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 산에는 염화수소, 브롬화수소, 트라이플루오로아세트산, 메탄 설폰산, 황산 또는 인산이 포함되며, 이때 염화수소가 그의 낮은 비용으로 인해 바람직하다. 염화수소와 같은 기체 형태의 무수 산 (합성 실시예 4의 단계 B 참조)은 반응 혼합물 내로 통상 버블링된다. 트라이플루오로아세트산과 같은 액체 산의 경우 (합성 실시예 7 참조), 액체는 적가된다. 화학식 5의 비수성 산은 수불혼화성 용매 중에서 사용되어 화학식 1A의 고형 염을 제공하며, 이는 반응 혼합물의 여과에 의해 용이하게 단리될 수 있다. 상기 절차를 사용한 생성물 염의 형성 및 단리는 수성 워크업 단계를 피한다. 화학식 1A의 단리된 고형 염은 후속 반응에서 사용될 수 있다.
화학식 5의 수성 산이 고수율의 화학식 1A의 화합물을 제공하는 데 또한 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 산에는 염산 및 브롬화수소산이 포함되며, 이때 염산이 그의 낮은 비용으로 인해 바람직하다 (합성 실시예 4의 단계 B1 참조). 수성 산은 반응 혼합물 내로 통상 적하된다. 화학식 5의 수성 산이 수불혼화성 용매 중에서 사용될 때, 화학식 1A의 염이 형성되고, 이어서 수상에 용해되며, 이는 유기상으로부터 분리된다. 화학식 1A의 화합물의 농축된 수성 용액은 반응 용기의 바닥으로부터 더 농밀한 수성 상을 인출함으로써 용이하게 단리될 수 있다. 화학식 1A의 화합물의 농축된 수성 용액은 후속 반응에서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 반응 혼합물은 수불혼화성 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 에틸 아세테이트 및 아이소-프로필 아세테이트이다. 수불혼화성인 극성 비양성자성 용매가 특히 유용한데, 그 이유는 이들이 화학식 7의 출발 물질을 용해시키고 화학식 1A의 생성물의 침전을 일으킬 수 있기 때문이다. 사용되는 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.5 내지 1.0 몰 농도의 범위이다. 출발 물질 및 용매의 혼합물은 약 30℃로 가온되어, 화학식 7의 화합물의 용해를 돕고 반응 혼합물의 농도가 0.5 몰을 초과할 수 있게 할 수 있다. 일단 출발 물질이 용해되면, 열원이 제거되고, 산이 주위 온도에서 반응 혼합물에 첨가된다.
도식 4에 나타낸 방법은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 20℃ 이상 또는 주위 온도이다. 반응 혼합물은 반응 동안 통상 가온되지만, 이 발열은 외부 냉각을 통상 필요로 하지 않으며, 반응 온도가 용매의 비점 미만으로 통상 유지된다. 전형적으로 반응 온도는 약 45℃ 이하, 그리고 가장 전형적으로는 약 40℃ 이하이다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 실온으로 냉각되며, 생성물은 종래의 방법, 예컨대 여과에 의해 단리된다. 여과에 의해 회수된 고형 생성물은 진공 오븐 (50 내지 60℃) 내에서 건조되거나 또는 공기 건조될 수 있다.
도식 5에 나타낸 본 발명의 방법의 단계 A에서, 화학식 8의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 커플링 시약과 접촉시킴으로써 화학식 7의 화합물이 제조된다. 화학식 7의 화합물의 제조 방법은 먼저 커플링 시약에 의해 화학식 8의 화합물의 카르복실산 작용기를 활성화하여 화학식 9의 아실 이미다졸 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 화학식 9의 아실 이미다졸 화합물은 단리될 수 있지만, 통상 단리되지 않는다. 이는 화학식 3의 화합물 내의 아민 작용기와 아미드 결합을 형성하여 화학식 7의 화합물을 제공한다.
[도식 5]
Figure 112013037136974-pct00021
이러한 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 8의 화합물 및 커플링 시약 및 염기를 필요로 한다. N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 아실 이미다졸 중간체 (화학식 9의 화합물)의 형성 동안 1 당량의 이산화탄소가 방출된다. 아실 이미다졸의 형성 동안 1 당량의 이미다졸이 또한 방출되고, 이는 화학식 3의 아민 염이 반응 혼합물에 첨가될 때 1 당량의 염화수소와 반응한다. 따라서, 염기는 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸일 때 커플링 시약으로부터 유도될 수 있다. N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 트라이에틸아민과 같은 1 당량의 추가 염기 (커플링 시약으로부터 유도되지 않은 염기성 시약)는 선택적이다. 추가 염기 (예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)는 반응 속도를 높일 것인데, 그 이유는 이것이 이미다졸보다 더 염기성이고 화학식 3의 염화수소 염과 더 빠르게 반응하여 아실 이미다졸과의 반응을 위한 그의 자유 염기 형태를 방출하기 때문이다. 화학식 2의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비는 약 0.95 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 화학식 9의 아실 이미다졸 중간체의 완전한 형성을 보장하기 위하여 1.0 이상의 비가 바람직하다. 이 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 3의 화합물 및 화학식 8의 화합물을 필요로 한다. 화학식 8의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비는 약 1.0 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 아실 이미다졸 중간체와 화학식 3의 화합물의 완전한 반응을 보장하기 위하여 1.05 이상의 비가 바람직하다.
다양한 커플링 시약이 단계 A에 사용될 수 있다. 몇몇 알킬 클로로포르메이트 및 카르보닐 다이헤테로아릴 시약이 고수율의 화학식 7의 화합물을 제공하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 커플링 시약에는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 아이소-부틸 클로로포르메이트 N,N'-카르보닐다이이미다졸 및 1,1'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨) 트라이플레이트이 포함되며, 이때 N,N'-카르보닐다이이미다졸 (카르보닐다이이미다졸이라고도 지칭됨)이 바람직하다. N,N'-카르보닐다이이미다졸은 가장 효율적인 커플링 시약인데, 그 이유는 이것이 화학식 3의 아민 염을 중화시키기 위하여 1 당량의 염기를 제공하기 때문이다. 클로로포르메이트 에스테르 커플링 시약은 화학식 8의 화합물과의 반응으로부터 생성된 산을 중화시키고 화학식 3의 화합물의 자유 염기를 유리시키기 위하여 염기성 시약의 첨가를 필요로 한다 (합성 실시예 6 참조). 이러한 반응에 특히 유용한 염기는 트라이에틸아민이다.
본 발명의 방법의 단계 A에서의 반응물들의 첨가 순서는 매우 중요하다. 화학식 8의 화합물이 용매 중에 용해되고 커플링 시약이 이것에 첨가될 수 있거나, 또는 커플링 시약이 용매 중에 용해되고 화학식 8의 화합물이 이것에 첨가될 수 있다. 그러나, 화학식 3의 화합물의 첨가하기 충분한 시간 전에 아실 이미다졸 중간체를 형성하는 것이 중요하다. 아실 이미다졸 중간체의 형성은 반응 규모에 따라 1 내지 2시간에 걸쳐 이산화탄소 가스의 방출에 의해 통상 모니터링될 수 있다.
화학식 8의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 구매가능하다. 화학식 3의 화합물은 그의 취급 용이성 때문에 특히 바람직하다. 트라이플루오로에틸 아민은 그의 중성 상태로 사용될 수 있지만, 이는 휘발성(비점 36 내지 37℃)이며 덜 편리하다. 화학식 7의 화합물은 또한 구매가능한 N-BOC-글리신 N-카르복시언하이드라이드로부터 제조될 수 있다 (합성 실시예 5 참조).
본 발명의 방법에서, 반응 혼합물은 수불혼화성 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 에틸 아세테이트 및 아이소-프로필 아세테이트이다. 수불혼화성인 극성 비양성자성 용매가 특히 유용한데, 그 이유는 이들이 화학식 8의 출발 물질을 용해시킬 수 있기 때문이며, 이들 용매는 수성 워크업에서 물로부터 분리될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.75 내지 1.5 몰 농도의 범위이며, 이때 1.0 몰 농도가 특히 유용하다.
도식 5의 방법의 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 15℃ 이상, 그리고 가장 전형적으로는 약 20℃ 이상이다. 반응 혼합물은 반응 동안 통상 가온되지만, 이 발열은 외부 냉각을 통상 필요로 하지 않으며, 반응 온도가 용매의 비점 미만으로 통상 유지된다. 전형적으로, 반응 온도는 약 40℃ 이하, 그리고 가장 전형적으로는 약 35℃ 이하이다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 묽은 수성 광산, 예컨대 염산의 첨가에 의해 워크업된다. 유기 상의 분리, 염산 (1.0 N)에 의한 추가의 세척에 의해 이미다졸 또는 다른 첨가된 염기의 제거, 건조제, 예컨대 황산마그네슘 또는 분자체에 의한 건조, 또는 공비 건조, 그리고 이어지는 용매의 증발은 무색 고형물로서 화학식 7의 생성물을 제공한다. 용매의 증발은 선택적이며; 공비 건조가 사용될 때 용매는 제거되지 않으며, 화학식 7의 화합물의 용액은 이월된다.
도식 1 및 도식 2에서 본 발명의 방법에 사용된 벤질 카르바메이트 (CBZ) 아민 보호기에 대한 다른 대안은 도식 6, 도식 7 및 도식 8에 나타낸 다이벤질 아민 보호기이다 (합성 실시예 8 참조).
다이벤질 아민의 대안적인 공정은 도식 6에 나타낸 바와 같이 가수소분해를 통해 화학식 10의 중간체 내의 다이벤질 보호기를 제거하여 화학식 1의 자유 아민 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
[도식 6]
Figure 112013037136974-pct00022
벤질 보호기의 제거는 다양한 반응 조건에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 질소상 벤질 보호기를 제거하기 위한 한 가지 특히 유용한 방법은 통상 가압 하에서 귀금속 촉매를 사용하는 수소에 의한 가수소분해를 통해서이다. 이러한 방법은 문헌[Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, 1985]에 기재되어 있다. 가수소분해를 위한 한 가지 특히 유용한 촉매는 탄소상 팔라듐 (5 내지 10％)이다.
질소로부터의 벤질 보호기의 제거는 (BOC 절차에서와 같은) 산소로부터의 벤질 보호기의 제거보다 더 격렬한 조건을 필요로 한다. 이 가수소분해 반응은 가압 및 승온 하에서 통상 수행된다. 0.34 내지 0.69 MPa (50 내지 100 psi)의 수소 압력이 전형적이다. 전형적으로, 반응 온도는 50 내지 80℃이다. 약 70℃의 범위의 온도가 바람직하다. 이 반응은 발열 반응이 아니며, 원하는 온도를 유지하기 위하여 외부 가열을 필요로 한다.
도식 6의 방법에서, 반응 혼합물은 유기 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 메탄올 및 에탄올이며, 수소화에 전형적으로 사용되는 다른 용매가 또한 사용될 수 있다. 사용되는 유기 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.3 내지 1.0 몰 농도의 범위이다. 용매 중 화학식 10의 출발 물질의 혼합물은 수소 압력 하에서 원하는 온도로 가열된다. 이 반응은, 수소 흡수의 중단에 의해 나타나는 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 가열된다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해, 또는 수소 흡수의 속도에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 주위 온도로 냉각되고 여과되어 담지 촉매를 제거한다. 화학식 1의 생성 화합물은 농축에 의해 단리되고, 오일로서 회수된다.
화학식 10의 화합물은 화학식 11의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 12의 화합물과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 11의 알킬 클로라이드에 의한 화학식 12의 아민의 알킬화가 도식 7에 나타나 있다.
[도식 7]
Figure 112013037136974-pct00023
이러한 반응의 화학량론은 화학식 12의 아민에 대한 등몰량의 화학식 11의 클로로아세틸 아미드를 필요로 한다. 그러나, 화학식 11의 클로로아세트아미드의 완전한 반응 및 화학식 10의 다이벤질 아민의 완전한 형성을 보장하기 위하여 약 1.1 내지 약 1.2의 몰 과량의 화학식 12의 아민이 바람직하다. 이 반응은 또한 등몰량의 염기를 필요로 한다. 사용되는 염기에 따라, 최대 2.0 당량의 몰 과량이 필요할 수 있다. 바람직한 염기는 3차 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휴니그(Hunig) 염기 (다이아이소프로필에틸아민)이지만, 알칼리 금속 탄산염이 사용될 수 있다.
도식 7에 나타낸 방법에서, 반응 혼합물은 유기 용매를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 메탄올이지만, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴이 또한 사용될 수 있다. 사용되는 유기 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.5 내지 1.0 몰 농도의 범위이며, 이때 0.7 몰 농도가 특히 유용하다. 용매 중 출발 물질 클로로아세틸 아미드, 다이벤질아민 및 염기의 혼합물은 가압 하에서 실행함으로써 환류로 또는 더 높은 온도로 가열된다. 80 내지 100℃ 범위의 온도가 바람직하다. 이 반응은 반응이 완료될 때까지, 전형적으로 12 내지 24시간 가열된다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 주위 온도로 냉각되고 농축되어 용매를 제거한다. 오일 잔류물은 메틸렌 클로라이드 또는 유사한 용매 중에 용해되고, 물로 2회 이상 세척된다. 생성물은 종래의 방법, 예를 들어 농축에 의해 단리된다. 농축에 의해 회수된 오일 생성물은 냉각시 결정화된다.
출발 물질 다이벤질아민 (화학식 12의 화합물)은 구매가능하다.
화학식 11의 화합물은 화학식 13의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 3A의 화합물과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 13의 산 클로라이드와의 화학식 3A의 아민의 반응이 도식 8에 나타나 있다.
[도식 8]
Figure 112013037136974-pct00024
이러한 반응의 화학량론은 화학식 3A의 아민에 대한 등몰량의 화학식 13의 산 클로라이드를 필요로 한다. 그러나, 화학식 3A의 아민의 완전한 반응 및 화학식 11의 생성물의 완전한 형성을 보장하기 위하여 약 1.05 내지 약 1.1의 몰 과량의 화학식 13의 산 클로라이드가 바람직하다. 이 반응은 또한 등몰량의 염기를 필요로 한다. 산 클로라이드의 몰 과량과 유사한 몰 과량이 유리하다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이지만, 다양한 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염이 사용될 수 있다.
도식 8의 방법에서, 반응 혼합물은 물과 수불혼화성 용매의 2상 시스템을 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 용매는 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에테르이다. 사용되는 유기 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상적으로 아민에 대해서는 1.0 내지 1.5 몰 농도의 범위이고 산 클로라이드에 대해서는 4.0 내지 5.0 몰 농도의 범위이다. 사용되는 물의 양은 알칼리 금속 탄산염 염기를 용해시키는 데 필요한 부피이고, 사용된 염기의 용해도에 따라 달라진다. 탄산칼륨의 경우, 1.0 내지 3.0 몰 농도의 농도 범위가 전형적이다. 물 중 탄산염 및 용매 중 출발 물질 트라이플루오로에틸 아민 (화학식 3A의 화합물)의 혼합물이 교반되고 약 -5 내지 0℃로 냉각된다. 용매 중 아세틸 클로라이드 (화학식 13의 화합물)의 용액은 -5 내지 0℃로 온도를 유지하면서 0.5 내지 2시간에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 첨가되고, 이어서 반응물이 1시간 동안 그 온도에서 교반된다.
도식 8의 방법의 반응은 좁은 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 10℃ 미만, 그리고 가장 전형적으로는 0℃ 미만이다. 이 반응은 발열 반응이며, 원하는 온도를 유지하기 위하여 외부 냉각을 필요로 한다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 상분리되며, 용매 상은 물로 세척되고, 생성물은 용매의 농축에 의해 단리된다. 농축에 의해 회수된 오일 생성물은 정치(standing)시 결정화된다.
출발 물질 클로로아세틸 클로라이드 (화학식 13의 화합물) 및 트라이플루오로에틸 아민 (화학식 3A의 화합물)은 구매가능하다.
본 발명의 다른 태양에서, 화학식 14의 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물로부터 제조된다. 도식 9에 나타낸 방법에서, 화학식 15의 화합물은 커플링 시약과 접촉되어 화학식 16의 중간체를 형성한다. 화학식 16의 아실 이미다졸 중간체는 단리될 수 있다 (합성 실시예 9 참조). 대개, 이 아실 이미다졸은 단리되지 않으며 그 대신 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물에 의해 직접 처리되어 화학식 14의 화합물을 형성한다.
[도식 9]
Figure 112013037136974-pct00025
N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 아실 이미다졸 중간체 (화학식 16의 화합물)의 형성 동안 1 당량의 이산화탄소가 방출된다. 아실 이미다졸의 형성 동안 1 당량의 이미다졸이 또한 방출되고, 이는 화학식 1A의 아민 염이 반응 혼합물에 첨가될 때 1 당량의 산 (즉, 염화수소, 브롬화수소, 트라이플루오로아세트산, 메탄 설폰산, 황산 또는 인산)과 반응한다. 따라서, 염기는 커플링 시약이 N,N'-카르보닐다이이미다졸일 때 커플링 시약으로부터 유도될 수 있다. N,N'-카르보닐다이이미다졸이 커플링 시약일 때, 트라이에틸아민과 같은 1 당량의 추가 염기 (커플링 시약으로부터 유도되지 않은 염기성 시약)는 선택적이다. 추가 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)는 반응 속도를 높일 것인데, 그 이유는 이것이 이미다졸보다 더 염기성이고 화학식 1A의 염화수소 염과 더 빠르게 반응하여 아실 이미다졸과의 반응을 위한 그의 자유 염기 형태를 방출하기 때문이다. 대안적으로, 화학식 16의 아실 이미다졸은 화학식 1A의 산 염 대신에 화학식 1의 자유 아민과 반응할 수 있다. 화학식 1의 자유 아민이 화학식 14의 화합물의 제조에 사용될 때에는 추가 염기가 필요하지 않다. 화학식 1의 화합물을 사용하는 반응에 대해서는 합성 실시예 10을 참조하고, 화학식 1A의 화합물을 사용하는 반응에 대해서는 합성 실시예 11을 참조한다.
도식 9에서의 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 15의 화합물 및 커플링 시약 및 염기를 필요로 한다. 화학식 15의 화합물에 대한 커플링 시약의 몰비는 약 0.95 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 임의의 과량의 N,N'-카르보닐다이이미다졸을 남겨두지 않고서 화학식 16의 아실 이미다졸 중간체의 형성을 최대화하기 위하여 약 0.97의 비가 바람직하다. 이 반응의 화학량론은 등몰량의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물 및 화학식 15의 화합물을 필요로 한다. 화학식 15의 화합물에 대한 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 몰비는 약 1.0 내지 약 1.15의 범위일 수 있지만, 아실 이미다졸 중간체 (화학식 16의 화합물)와 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 완전한 반응을 보장하기 위하여 1.05 이상의 비가 바람직하다.
다양한 커플링 시약이 도식 9에서 사용될 수 있다. 몇몇 알킬 클로로포르메이트 및 카르보닐 다이헤테로아릴 시약이 고수율의 화학식 14의 화합물을 제공하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 커플링 시약에는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 아이소-부틸 클로로포르메이트 N,N'-카르보닐다이이미다졸 및 1,1'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨) 트라이플레이트가 포함되며, 이때 N,N'-카르보닐다이이미다졸 (카르보닐다이이미다졸이라고도 지칭됨)이 바람직하다. N,N'-카르보닐다이이미다졸은 가장 효율적인 커플링 시약인데, 그 이유는 이것이 화학식 1A의 아민 염을 중화시키기 위하여 1 당량의 염기를 제공하기 때문이다. 클로로포르메이트 에스테르 커플링 시약은 화학식 15의 화합물과의 반응으로부터 생성된 산을 중화시키고 화학식 3의 화합물의 자유 염기를 유리시키기 위하여 염기성 시약의 첨가를 필요로 한다. 이러한 반응에 특히 유용한 염기는 트라이에틸아민이다.
반응물들의 첨가 순서가 중요하다. 커플링 시약이 통상 용매 중에 용해되고, 화학식 15의 화합물이 이것에 첨가된다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 첨가하기 충분한 시간 전에 아실 이미다졸을 형성하는 것이 중요하다. 아실 이미다졸 중간체 (화학식 16의 화합물)의 형성은 반응 규모에 따라 0.5 내지 2시간에 걸쳐 이산화탄소 가스의 방출에 의해 통상 모니터링될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물은 구매가능하거나 또는 앞서의 도식들에서 나타낸 본 발명의 방법에 의해 제조된다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물은 고형물로서 또는 극성 비양성자성 수혼화성 용매 중 슬러리로서 혼합물에 첨가될 수 있다. 화학식 15의 화합물은 문헌[F. Feist in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122]의 절차에 따라 제조하였다. 화학식 1A의 화합물은 그것이 비흡습성이므로 취급이 용이하기 때문에 특히 유용하다 (실시예 16 참조). 화학식 1의 중성의 자유 아민 화합물의 사용은 덜 편리한데, 그 이유는 이것이 흡습성이고 공기에 대한 노출이 최소화될 필요가 있기 때문이다. 본 발명의 방법에서, 반응 혼합물은 수혼화성 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 유용한 것으로 밝혀진 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 다이옥산이다. 아세토니트릴이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 사용되는 용매의 양은 출발 물질을 용해시키는 데 필요한 부피로, 통상 0.75 내지 1.5 몰 농도의 범위이며, 이때 1.0 몰 농도가 특히 유용하다.
도식 9의 방법은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 20℃ 이상, 그리고 가장 전형적으로는 약 30℃ 이상이다. 반응 혼합물은 반응 동안 통상 가온되지만, 이 발열은 외부 냉각을 통상 필요로 하지 않으며, 반응 온도가 용매의 비점 미만으로 통상 유지된다. 전형적으로, 반응 온도는 약 45℃ 이하, 그리고 가장 전형적으로는 약 35℃ 이하이다.
반응 진행은 분취물의 종래의 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후에, 혼합물은 전형적으로 수성 광산, 예컨대 염산 (1.1 몰의 1 N)의 첨가에 의해 워크업된다. 이러한 간단한 산 처리는 생성물 (화학식 14의 화합물) 상의 아세틸 기와 화학식 1의 화합물로부터의 과량의 아민 사이에 형성될 수도 있는 임의의 이민을 가수분해하기 위해 사용된다. 이어서, 염기 (수산화나트륨 또는 탄산나트륨)를 사용하여 pH가 9 내지 10으로 조정되고, 그 결과 슬러리가 생성된다. 이 슬러리는 20℃로 냉각되고 여과된다. 생성된 고형 생성물은 물로 세척되고 진공 오븐 (50 내지 60℃) 내에서 건조된다.
화학식 14의 화합물의 제조를 위한 대안적인 절차는 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 수성 용액을 사용한다. 현저하게는, 물은 화학식 16의 아실 이미다졸 중간체를 갖는 반응 혼합물에 허용될 수 있다. 화학식 16의 아실 이미다졸 중간체는, 화학식 1 또는 화학식 1A의 수성 용액에 의해 도입된 덜 친핵성인 물보다는, 더 친핵성인 화학식 1의 아민 (직접 첨가되거나 또는 화학식 1A의 하이드로클로라이드 염의 중화에 의해 형성됨)과 더 빠르게 반응한다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 수성 용액을 사용하여 화학식 14의 화합물을 제조하기 위한 이러한 반응은 고형물 형태의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물을 사용하는 절차와 유사한 방식으로 수행된다. 반응물들의 첨가 순서는 앞서 논의된 것과 유사하다. 아실 이미다졸 중간체의 형성이 완료될 때, 선택적으로 소량의 물을 첨가하여 임의의 과량의 N,N'-카르보닐다이이미다졸 (0.26 몰 당량)을 가수분해하고 부반응을 방지한다. 1시간 동안 20℃에서 과량의 N,N'-카르보닐다이이미다졸의 물 켄칭(quenching) 후에, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 농축된 수성 용액 (약 50 M) 또는 물 중 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 슬러리가 적가된다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물과 수성 아세토니트릴 중 화학식 16의 중간체 사이의 반응은 완료하는 데 통상 12 내지 24시간 걸린다. 합성 실시예 12, 합성 실시예 13, 합성 실시예 14 및 합성 실시예 15를 참조한다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1A의 화합물의 수성 용액은 건조 고형물에 물을 첨가함으로써 제조되거나 또는 도식 1 아래에 논의된 절차로 직접 제조된다. 화학식 15의 화합물은 문헌[F. Feist in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122]의 절차에 따라 제조하였다.
화학식 15의 화합물의 산 클로라이드 및 화학식 1의 화합물을 사용하여 화학식 14의 화합물을 제조하기 위한 다른 대안적인 절차가 국제특허 공개 WO 2009/025983호의 실시예 7에 기재되어 있다.
더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예에서의 단계들은 전체 합성 변환에서의 각각의 단계에 있어서의 절차를 예시하며, 각각의 단계에 있어서의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에서 설명되는 특정 예비 실행에 의해 제조되었을 필요는 없을 수도 있다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 나타내는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 있어서 부 및 백분율은 달리 나타내지 않으면 부피 기준이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드에서 ppm 단위로 기록되며; "s"는 단일선(singlet)을 의미하고, "d"는 이중선(doublet)을 의미하고, "t"는 삼중선(triplet)을 의미하고, "q"는 사중선(quartet)을 의미하고, "m"은 다중선(multiplet)을 의미하고, "dd"는 이중선들의 이중선을 의미하고, "dt"는 삼중선들의 이중선을 의미하고, "br"은 브로드(broad)를 의미한다.
실시예 1
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
N,N-카르보닐다이이미다졸 (8.2 g, 50.5 mmol)을 14분에 걸쳐 아이소-프로필 아세테이트 (100 mL) 중 N-[(페닐메톡시)카르보닐]글리신 (10 g, 47.8 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 용액을 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸아민 (4.84 g, 47.8 mmol)을 첨가한 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 25분에 걸쳐 트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (6.8 g, 50.2 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 이 슬러리를 물 (50 mL) 및 아이소-프로필 아세테이트 (25 mL)로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 침강되게 하고 상들을 분리하였다. 수성 층을 아이소-프로필 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N 염산 (50 mL), 물 (50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 (25 g)으로 하룻밤 건조시켰다. 이 슬러리를 여과하고, 잔류물을 아이소-프로필 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다.
10％ 탄소상 팔라듐 (1.00 g)을 합한 세척액 및 여과액에 첨가하고, 수소 분위기(기구) 하에 두었다. 대략 2시간 후에, 반응 슬러리를 50℃로 가열하고 대략 4시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 아이소-프로필 아세테이트로 습윤된 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드 (15 g)를 통해 여과하였다. 잔류물을 아이소-프로필 아세테이트 (30 mL)로 헹구었다. 합한 여과액 및 헹굼액을 혼합물의 pH가 pH 지시약 종이에 의해 1 내지 2가 될 때까지 염화수소 가스로 처리하고, pH가 pH 지시약 종이에 의해 4 내지 6이 될 때까지 30 내지 35℃에서 슬러리를 통해 질소를 버블링하였다. 이 슬러리를 5℃ 미만으로 냉각시키고 여과하였다. 잔류물을 아이소-프로필 아세테이트 (20 mL)로 헹구고 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 회색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (7.75 g, 84％ 수율).
실시예 2
페닐메틸 N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸] 카르바메이트의 제조
N,N-카르보닐다이이미다졸 (38.72 g, 0.2328 mol)을 5분에 걸쳐 에틸 아세테이트 (350 mL) 중 N-[(페닐메톡시)카르보닐]글리신 (50 g, 0.239 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 용액을 65분 동안 교반하고, 이어서 트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (32.9 g, 0.24 mol)를 온도를 22℃로 유지하면서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 이어서 물 (250 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 생성된 2상 혼합물을 침강되게 하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 1 N 염산으로 2회 (각각 100 mL씩) 세척하고, 황산마그네슘 (20 g)으로 하룻밤 건조시켰다. 이 슬러리를 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트의 4개의 부분(50 mL, 100 mL, 100 mL, 50 mL)으로 세척하였다. 세척액 및 여과액을 합하고 고형물로 농축시켰다. 고형물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (54.1 g, 78％ 수율).
1H NMR (DMSO-d6 ): 8.55 (tr, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53 (tr, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.01-3.79 (m, 2H), 3.68 ppm (d, J = 6.1 Hz, 2 H); 19F-NMR (DMSO-d6): -70.76 ppm (tr, J = 10.1 Hz).
실시예 3
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제2 제조
에틸 아세테이트 (1140 mL) 중 tert-부톡시카르보닐글리신 (285.7 g, 1.63 mol)의 용액을 약 1시간에 걸쳐 주위 온도에서 에틸 아세테이트 (570 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (264.5 g, 1.63 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (239.5 g, 1.77 mol)를 약 15분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 이 슬러리를 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 (860 mL)을 첨가한다. 2상 혼합물을 침강되게 하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 1 N 염산 (860 mL) 및 5％ 탄산나트륨 수용액 (860 mL)으로 연속해서 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 헹구었다. 염화수소 가스 (217 g, 5.95 mol)를 2시간에 걸쳐 20 내지 37℃에서, 합한 여과액을 통해 버블링하였다. 생성된 슬러리에 질소를 스파지(sparge)하고 이를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 (각각 500 mL씩) 세척하고 이어서 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (235.5 g, 75％ 수율).
실시예 4
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제3 제조
단계 A: N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸] 카르밤산 1,1- 다이메틸에틸 에스테르의 제조
N,N-카르보닐다이이미다졸 (8.87 g, 54.7 mmol)을 2분에 걸쳐 무수 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 N-tert-부톡시카르보닐글리신 (19 g, 57.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 33분 동안 교반하고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 (5.1 mL, 63.5 mmol)을 12분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 이어서 1 N 염산 (25 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 침강되게 하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 물로 3회 (각각 25 ml씩) 세척하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 수 시간 동안 황산마그네슘 (5 g)으로 건조시켰다. 이 슬러리를 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고형물을 제공하였다 (12.7 g).
1H NMR (DMSO-d6): 8.44 (tr, J = 6.5 Hz, 1H), 7.01 (tr, J=6.2 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.63-3.51 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.21-1.50 ppm (s, 9H); 19F-NMR (DMSO-d6): -70.75 ppm (tr, J = 10 Hz).
단계 B: 2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로 라이드의 제조
실시예 2, 단계 A의 생성물의 일부 (11.7 g)를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 출발 물질을 소비할 때까지 18 내지 35.5℃에서 염화수소 가스로 처리하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 대략 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 (각각 20 ml씩) 세척하고, 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (7.22 g, 66％ 수율).
1H NMR (DMSO-d6): 9.24 (tr, J = 6.2 Hz, 1H), 8.3 (s, 3H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.21-1.50 ppm (s, 9H); 19F-NMR (DMSO-d6): -70.69 ppm (tr, J = 10.1 Hz).
단계 B1 2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
염산 (37 중량％, 2.1 mL, 25.6 mmol)을 다이클로로메탄 (10 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스테르 (2.03 g, 7.9 mmol)의 혼합물에 2개의 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 물 (6 g) 중 탄산나트륨 (1.82 g)의 용액을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 1 N 염산 (21 mL)으로 산성화하고, 20 mL의 다이클로로메탄으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켜, 백색 고형물로서 3.16 g의 표제의 화합물을 제공하였다.
실시예 5
N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸] 카르밤산 1,1- 다이메틸에틸 에스테르의 제조
2,2,2-트라이플루오로에틸아민 (2.1 mL, 26.1 mmol)을 3 내지 6℃에서 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 2,5-다이옥소-3-옥사졸리딘카르복실산 1,1-다이메틸에틸 에스테르 (5.01 g, 24.8 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 반응물을 주위 온도에 도달되게 하고 하룻밤 교반하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하고, 5 중량％ 탄산나트륨 (10 mL)으로 그리고 물로 2회 (각각 10 mL) 연속해서 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 (5 g)으로 건조시키고, 부흐너 깔때기(Buchner funnel)를 통해 여과하였다. 깔때기 상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 (각각 10 mL씩) 세척하고, 세척액을 원래의 여과액과 합하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시키고, 가벼운 질소 퍼지 하에서 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (5.76 g, 90.8 ％ 수율).
실시예 6
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제4 제조
트라이에틸아민 (11.67 g, 115 mmol)을 10℃ 미만에서 다이클로로메탄 (110 mL) 중 tert-부톡시카르보닐글리신 (20 g, 114 mol)의 용액에 한꺼번에 첨가하고, 이어서 8분에 걸쳐 아이소-부틸클로로포르메이트 (15.75 g, 115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 약 3.3시간 동안 교반되게 하고, 이어서 다이클로로메탄 (72 mL) 중 트라이플루오로에틸아민 (17 g, 171.6 mmol) 및 트라이에틸아민 (12.7 g, 122.5 mmol)의 용액을 7분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 (60 mL)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 침강되게 하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 1 N 염산 (60 mL) 및 5％ 탄산나트륨 수용액 (60 mL)으로 연속해서 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 헹구고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 이 용액을 오일로 농축시켰다 (23.81 g). 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 재용해시키고, GC 분석에 의해 탈보호 반응(deprotection reaction)의 완료가 지시될 때까지 35 내지 41℃에서 염화수소 가스로 처리하였다. 생성된 슬러리에 질소를 스파지하고 이를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 (각각 20 mL씩) 세척하고, 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (8.9 g, 41％ 수율).
실시예 7
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 트라이플루오로아세테이트의 제조
다이클로로메탄 (22 ml) 중 트라이플루오로아세트산 (4.8 mL, 61.7 mmol)의 용액을 실온에서 23분에 걸쳐 다이클로로메탄 (50 mL) 중 N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스테르 (11.97 g, 46.7 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이 용액을 39℃로 가열하고, 약 2시간 동안 그 온도에서 유지하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각되게 하고, 이어서 트라이플루오로아세트산 (4.8 mL, 61.7 mmol)을 첨가하고, 탁한 반응 혼합물을 하룻밤 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 70분 동안 그 온도에서 유지하고, 이어서 부흐너 깔때기를 통해 여과하여, 무색의 젤라틴성 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (1 x 40 mL, 1 x 15 mL)으로 세척하고, 이어서 가벼운 질소 퍼지 하에서 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색의 끈적끈적한 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (6.08 g, 39.4％).
1H NMR (DMSO-d6): 9.13 (tr, J = 6.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 19F-NMR (DMSO-d6): -70.83 ppm (tr, J = 10 Hz), -74.93 (s).
실시예 8
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제5 제조
단계 A: 2- 클로로 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드의 제조
에틸 아세테이트 (120 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (60.8 g, 0.52 mol)의 용액을 35분에 걸쳐 무수 에틸 아세테이트 (360 mL) 중 트라이플루오로에틸아민 (47.6 g, 0.48 mol) 및 물 (120 mL) 중 탄산칼륨 (33.2 g, 0.24 mol)의 사전 냉각된 (-5 내지 0℃) 2상 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 침강되게 하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 제공하였다. 메탄올을 첨가하여 오일을 용해시키고, 이 용액을 진공 하에서 무색 오일로 농축시켰으며, 이는 냉각시 백색 고형물로 결정화되었다 (89.6 g).
1H NMR (DMSO-d6): 8.89 (bs, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H).
단계 B: 2-[비스( 페닐메틸 )아미노]-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드의 제조
실시예 7, 단계 A의 생성물의 일부 (40.0 g, 0.23 mol)를 메탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 다이벤질아민 (39.5 g, 0.19 mol) 및 트라이에틸아민 (22.4 g, 0.22 mol)과 함께 압력 반응기 (파르(Parr) 모델 4540, 600 mL, 하스텔로이(Hasteloy) C)에 첨가하였다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 이어서 85℃로 가열하고, 23시간 동안 그 온도에서 유지하였다. 반응기를 주위 온도로 냉각시키고, 조(crude) 반응 생성물을 진공 하에서 적색 점성 오일로 농축시켰으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (400 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액을 물로 2회 (총 450 mL로) 세척하고, 진공 하에서 호박색 오일로 농축시켰으며, 이는 냉각시 결정화되었다 (63.5 g).
1H NMR (DMSO-d6): 8.38 (tr, 1H), 7.30-7.43 (m, 10H), 3.85-4.0 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.07 (s, 2H).
단계 C: 2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
실시예 7, 단계 B의 생성물의 일부 (12.0 g)를 메탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (0.6 g) 촉매와 함께 압력 반응기 (파르 모델 4540, 600 mL, 하스텔로이 C)에 첨가하였다. 반응기를 질소로 그리고 이어서 수소로 플러싱하고, 수소 흡수가 중단될 때까지 (3시간), 0.69 MPa (100 psi)의 수소 압력 하에서 70℃로 가열하였다. 반응기를 냉각시키고 질소로 플러싱하고, 이어서 조 반응 생성물을 셀라이트(등록상표) 여과 보조제의 베드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 용매 및 톨루엔 부산물을 증류에 의해 제거하고, 호박색 오일을 생성하였다 (5.45 g, GC에 의하면 생성물이 89％).
상기 가수소분해의 2개의 실행(run)으로부터의 조 오일 생성물 (총 10.9 g)을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 출발 물질을 소비할 때까지 주위 온도에서 염화수소 가스로 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 질소의 블랭킷 하에서 필터 상에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (10.0 g).
1H NMR (DMSO-d6): 9.24 (tr, J = 6.2 Hz, 1H), 8.3 (s, 3H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H); 19F-NMR (DMSO-d6): -70.69 ppm (tr, J = 10.1 Hz).
실시예 9
1-[4-(1H- 이미다졸 -1-일-카르보닐)-1- 나프탈레닐 ] 에타논의 제조
1H-이미다졸 (1.17 g, 17.2 mmol)을 다이클로로메탄 (35 mL) 중 4-아세틸-1-나프탈렌카르보닐클로라이드 (2.01 g, 8.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 11.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 얼음/물 조(ice/water bath)를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 냉수 (35 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 상들을 분리하고, 유기 상을 물 (35 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 슬러리를 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 오렌지색 오일로서 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): 8.63-8.60 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.51 (tr, 1H, J=1.4 Hz), 7.18-7.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
실시예 10
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌 카르복스아미드의 제조
4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (680 g, 3.14 mol)을 주위 온도에서 무수 아세토니트릴 (2720 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (505 g, 3.11 mol)의 슬러리에 1시간에 걸쳐 5개의 부분으로 첨가하였다. 이 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 35℃로 가온하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 (530 g, 3.73 mol)를 30분에 걸쳐 5개의 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 교반되게 하고, 이어서 냉각시키고 주위 온도에서 하룻밤 교반되게 하였다. 생성된 슬러리를 40분에 걸쳐 물 (5540 mL)로 처리하고, 이어서 30분에 걸쳐 1 N 염산 용액 (5440 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 그 온도에서 유지하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 1360 mL씩) 세척하고, 질소 퍼지 하에서 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색 고형물로서 표제의 생성물을 제공하였다 (1042.6 g, 88.8％ 수율).
1H NMR (CD3S(=O)CD3): 8.95 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.72 (t, J=6.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=6.5, 2 Hz, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 4.07-3.95 (m, 4H), 2.75 (s, 3H).
실시예 11
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌카르복스아미드의 제2 제조
4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (675 g, 3.15 mol)을 약 36℃에서 무수 아세토니트릴 (2578 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (486 g, 3.00 mol)의 슬러리에 32분에 걸쳐 5개의 부분으로 첨가하였다. 이 용액을 이 온도에서 대략 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드 (629 g, 3.27 mol)를 36분에 걸쳐 5개의 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 하룻밤 교반되게 하고, 이어서 약 18℃로 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 생성된 슬러리를 35℃로 가온하고, 이어서 1 N 염산 (3064 mL)을 90분에 걸쳐 첨가한 후, 81분에 걸쳐 물 (7356 mL) 중 50％ 수산화나트륨 (514.2 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18℃로 냉각시키고, 30분 동안 그 온도에서 유지하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 700 mL씩) 세척하고, 질소 퍼지 하에서 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 생성물을 제공하였다 (988.6 g, 87.7％ 수율).
실시예 12
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌카르복스아미드의 제3 제조
4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (50 g, 0.2273 mol)을 30℃에서 무수 아세토니트릴 (200 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (39.76 g, 0.2388 mol)의 슬러리에 일부분씩 첨가하였다. 이 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각시켰다. 물 (1.06 g, 58.8 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (21.5 g) 중 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드 (45.98 g, 0.2388 mol)의 용액을 19 내지 20℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반되게 하였다. 생성된 슬러리에, 물 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 25분에 걸쳐 물 (350 mL) 중 탄산나트륨 (24.1 g, 0.2274 mol)의 용액을 그리고 22분에 걸쳐 물 (350 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 100 mL씩) 세척하고, 질소 퍼지 하에서 50 내지 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색 고형물로서 표제의 생성물을 제공하였다 (72.3 g, 86.1％ 수율).
실시예 13
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌카르복스아미드의 제4 제조
무수 아세토니트릴 (40 mL)을 4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (10.0 g, 46.5 mmol) 및 N,N-카르보닐다이이미다졸 (7.62 g, 46.5 mmol)에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 5.75시간 동안 교반하고, 이어서 30℃로 가열하였다. 물 (4.32 g) 중 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드 (9.84 g, 50.8 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16.3시간 동안 교반되게 하고, 이어서 20℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리에, 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 약 1시간에 걸쳐 물 (140 mL) 중 탄산나트륨 (9.86 g, 93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 20 내지 25℃에서 교반하고, 2.25시간 동안 0 내지 8℃로 유지하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 20 mL씩) 세척하고, 질소 퍼지 하에서 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 회백색(off- white) 고형물로서 표제의 생성물을 제공하였다 (14.83 g, 87.8％ 수율).
실시예 14
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌카르복스아미드의 제5 제조
4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (10.0 g, 46.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 (40 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (8.21 g, 50.1 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 1.3시간 동안 교반하였다. 물 (0.2 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 교반하였다. 물 (22.6 g) 중 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 설페이트 (11.25 g, 54.8 mmol)의 용액을 제조하고 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서 3분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 21 내지 23℃에서 21.3시간 동안 교반되게 하였다. 생성된 슬러리에, 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 15분에 걸쳐 물 (140 mL) 중 탄산나트륨 (9.82 g, 92.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2.3시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 20 mL씩) 세척하고, 약한 질소 퍼지 하에서 45℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 회백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (12.6 g, 76.9％ 수율).
실시예 15
4-아세틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노]에틸]-1- 나프탈렌카르복스아미드의 제6 제조
4-아세틸-1-나프탈렌카르복실산 (10.0 g, 46.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 (40 mL) 중 N,N-카르보닐다이이미다졸 (8.22 g, 50.2 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이 용액을 19 내지 21℃에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 물 (0.2 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물 (16.5 g) 중 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 (9.03 g, 55.1 mmol)의 용액을 제조하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 필터 상의 고형 잔류물을 물 (1.58 g)로 세척하고, 세척액을 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 여과된 수성 용액과 합하였다. 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 수성 용액을 12분에 걸쳐 아실이미다졸 중간체를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20.6시간 동안 교반되게 하였다. 생성된 슬러리에, 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 16분에 걸쳐 물 (70 mL) 중 탄산나트륨 (4.91 g, 46.3 mmol)의 용액 그리고 10분에 걸쳐 물 (70 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2.5시간 동안 2 내지 7℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 물로 3회 (각각 20 mL씩) 세척하고, 약한 질소 퍼지 하에서 45℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 회백색 고형물로서 표제의 화합물을 제공하였다 (13.83 g, 84.4％ 수율).
실시예 16
2-아미노-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 아세트아미드의 자유 염기 및 염에 대한 안정성 비교
2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드 자유 염기는 주위 분위기에 노출시 예기치 않게 중량 획득을 보여준 반면에, 상응하는 하이드로클로라이드 염은 그렇지 않았다. 아민의 하이드로클로라이드 염은 매우 흔히 흡습성이기 때문에 이 결과는 예측되지 않은 것이다. 2-아미노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드의 자유 아민 및 염의 안정성을 추가로 특성화하기 위하여, 하기의 실험을 수행하였다. 자유 아민 및 염의 샘플을 일정 기간 동안 실험실 내 공기에 노출시켰다. 원래의 샘플과 비교한 중량 획득 또는 손실을 측정하였다.

Claims (22)

  1. (A1) 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트 중에서 하기 화학식 8의 화합물:
    [화학식 8]
    Figure 112018032560324-pct00026

    을 N,N'-카르보닐다이이미다졸과 15℃ 이상 40℃ 이하의 온도에서 접촉시키고, 여기서 N,N'-카르보닐다이이미다졸은 화학식 8의 화합물과 반응하여 하기 화학식 9의 중간체:
    Figure 112018032560324-pct00027

    및 이미다졸을 형성하고, 1-2 시간 후 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112018032560324-pct00028

    을 첨가하고, 여기서 화학식 3의 화합물이 화학식 9의 중간체와 이미다졸의 존재하에서 반응하여 하기 화학식 7의 중간체:
    [화학식 7]
    Figure 112018032560324-pct00029

    를 형성하는 단계, 및
    (B1) 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트 중에서 화학식 7의 중간체를 하기 화학식 5의 산:
    [화학식 5]
    HX
    과 접촉시켜 하기 화학식 1A의 화합물:
    [화학식 1A]
    Figure 112018032560324-pct00030

    (여기서, X는 Cl임)
    을 생성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1A의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (A1)에서 화학식 8의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 N,N'-카르보닐다이이미다졸이 추가의 염기 존재하에서 접촉하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 추가의 염기가 트라이에틸아민인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 화학식 9의 중간체와 이미다졸반응의 존재하에서 반응하여 화학식 7의 중간체를 형성한 후, 1 N의 HCl이 첨가되고 이어서 공비 건조되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 산이 염화수소 가스로서 첨가되는 방법.
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