TW201623220A - 用於製備２-胺基-ｎ-（２，２，２-三氟乙基）乙醯胺之方法 - Google Patents

用於製備２-胺基-ｎ-（２，２，２-三氟乙基）乙醯胺之方法 Download PDF

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Abstract

所揭露者為用於製備式1與1A化合物之方法。第一種方法利用一胺基甲酸苄酯胺保護基與一式4中間物。第二種方法利用一胺基甲酸三級丁酯胺保護基與一式7中間物。第三種方法利用二苄胺保護基。 □亦揭露者為一化合物，即N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(一式4化合物)。 進一步揭露者為一用於製備一式14化合物之方法，其係製備自一式15化合物與一式1或1A化合物。 □

Description

用於製備2-胺基- N -(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之方法
本發明係關於一種用於製備2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺與其鹽類之方法。本發明亦關係用於前述方法之中間物以及該標的化合物作為一在其他製備型方法中之起始材料的用途。
本發明提供一種用於製備一式1化合物 之方法，其包含(A)使一式2匕合物 與一式3化合物 及一偶合試劑於一鹼存在下接觸，以形成一式4中間物 (B)使該式4中間物於一氫解催化劑存在下與氫接觸以得到一式1化合物，以及(C)選則性地使該式1化合物與一式5酸 接觸，其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3以提供HX鹽形式之式1化合物(即式1A)。
本發明亦關係於新穎化合物N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(phenylmethyl N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]carbamate)(一式4化合物)，其可用於作為該前述方法之中間體。
本發明亦提供一種用於製備一式1A化合物之方法 其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
其包含(A1)使一式8化合物 與一式3化合物 及一偶合試劑於一鹼存在下接觸，以形成一式7中間物 以及(B1)使該式7中間物與一式5酸 接觸。
本發明亦提供一種用於製備一式14化合物之方法 其包含使一式15化合物 及一式1或1A化合物 其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3與一偶合試劑於一鹼存在下接觸。
如本文中所用者，術語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」、或其任何其變型，係意欲涵蓋非排他性的涵括。例如，包含元素列表的組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置不必僅限於那些元素，而是可以包括未明確列出的或該組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置所固有的其他元素。此外，除非有相反的明確說明，「或」是指包含性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如，以下任何一種情況均滿 足條件A或B：A是真實的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真實的(或存在的)，以及A和B都是真實的(或存在的)。
同樣地，位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也包括複數，除非該數目顯然是指單數。
術語「偶合試劑」係指一用以活化一羧酸官能基之試劑，以幫助其與一胺官能基縮合而形成醯胺鍵。
HX鹽形式之式1化合物為一式1A化合物 其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
該式1A化合物意欲代表該式1化合物之一鹽，並且其另外可描繪為下示之式1AA： 其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
當指出該X為(SO4)1/2時，其意指硫酸與該式1化合物形成一硫酸鹽，如下所示；其中這兩個結構分別對應於式1AA與與式1A。
一式1化合物為2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺。一式1A化合物為2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽。一式4化合物為N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺基甲酸苯甲酯。一式14化合物為4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘-羧醯胺。
本發明之實施例包括：實施例1.0. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法，其中該式2及3化合物與該偶合試劑係於一鹼與一水不互溶溶劑存在下接觸。
實施例1.1. 實施例1.0之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
實施例1.2. 實施例1.1之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯。
實施例1.3. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.3其中任一者，其中該偶合試劑包含氯甲酸異丁酯(iso-butyl chloroformate)或N,N'-羰基二咪唑(N,N'-carbonyldiimidazole)。
實施例1.4. 實施例1.3之方法，其中該偶合試劑包含N,N'-羰基二咪唑。
實施例1.5. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.4其中任一者，其中該鹼包含一非衍生自該偶合試劑之化合物的鹼性試劑。
實施例1.6. 實施例1.5之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
實施例1.7. 實施例1.6之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺。
實施例1.8. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.7其中任一者，其中該鹼係衍生自該偶合試劑並且該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑。
實施例1.9. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.8其中任一者，其中該式2化合物係先與該偶合試劑接觸以形成一混合物(亦即含有式6醯基咪唑)，接著將該式3化合物於鹼存在下加入至該混合物。
實施例1.10. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.9其中任一者，其中該混合物係在至少約15℃之溫度。
實施例1.11. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.10其中任一者，其中該混合物係在不超過約40℃之溫度。
實施例1.12. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.11其中任一者，其中該偶合試劑對該式2化合物之莫耳比例為約1.0至約1.1。
實施例1.13. 描述於發明內容之步驟(A)中的方法或實施例1.0至1.12其中任一者，其中該式3化合物對該式2化合物之莫耳比例為約1.0。
實施例1.14. 描述於發明內容之步驟(B)中的方法，其中該式4化合物與氫係於一氫解催化劑與一水不互溶溶劑存在下接觸。
實施例1.15. 實施例1.14之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
實施例1.16. 實施例1.15之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯。
實施例1.17. 描述於發明內容之步驟(B)中的方法或實施例1.14至 1.16其中任一者，其中該氫解催化劑為一貴金屬催化劑或一受載貴金屬催化劑。
實施例1.18. 實施例1.17之方法，其中該氫解催化劑為鈀碳(palladium on carbon)。
實施例1.19. 實施例1.18之方法，其中該氫解催化劑為5%或10%鈀碳。
實施例1.20. 描述於發明內容之步驟(B)中的方法或實施例1.14至1.19其中任一者，其中該氫解係在環境溫度進行。
實施例1.21. 描述於發明內容之步驟(B)中的方法或實施例1.14至1.20其中任一者，其中該氫解係在大氣壓力至約50psi的壓力下進行。
實施例1.22. 實施例1.21之方法，其中該氫解係在大氣壓力下進行。
實施例1.23. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法，其中該式1化合物與一式5酸於一水不互溶溶劑存在下接觸。
實施例1.24. 實施例1.23之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
實施例1.25. 實施例1.24之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯。
實施例1.26. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法或實施例1.23至1.25其中任一者，其中該式5酸包含氯化氫、溴化氫、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或磷酸。
實施例1.27. 實施例1.26之方法，其中該式5酸包含氯化氫、溴化氫與硫酸。
實施例1.28. 實施例1.27之方法，其中該式5酸包含氯化氫。
實施例1.29. 實施例1.28之方法，其中該氯化氫為於水溶液中(即鹽酸)。
實施例1.30. 實施例1.28之方法，其中該氯化氫為無水的(即氯化氫氣體)。
實施例1.31. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法或實施例1.23至1.30其中任一者，其中該混合物係在至少約20℃的溫度。
實施例1.32. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法或實施例1.23至1.31其中任一者，其中該混合物係在不超過約45℃之溫度。
實施例1.33. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法或實施例1.23至1.32其中任一者，其中該式1化合物對該式5酸之莫耳比例為至少約1.0。
實施例1.34. 描述於發明內容之步驟(C)中的方法或實施例1.23至1.33其中任一者，其中該式1化合物對該式5酸之莫耳比例為不超過約5.0。
實施例2.0. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法，其中該式8及3化合物與該偶合試劑係於一鹼與一水不互溶溶劑存在下接觸。
實施例2.1. 實施例2.0之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
實施例2.2. 實施例2.1之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯。
實施例2.3. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.2其中任一者，其中該式8化合物係先與該偶合試劑接觸以形成一混合物(亦即含有式9醯基咪唑)，接著將該式3化合物加入至該混合物。
實施例2.4. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至 2.3其中任一者，其中該偶合試劑包含氯甲酸異丁酯或N,N'-羰基二咪唑。
實施例2.5. 實施例2.4之方法，其中該偶合試劑包含N,N'-羰基二咪唑。
實施例2.6. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.5其中任一者，其中該鹼包含一非衍生自該偶合試劑之化合物的鹼性試劑。
實施例2.7. 實施例2.6之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
實施例2.8. 實施例2.7之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺。
實施例2.9. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.8其中任一者，其中該鹼係衍生自該偶合試劑並且該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑。
實施例2.10. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.9其中任一者，其中該式8化合物係先與該偶合試劑接觸以形成一混合物，接著將該式3化合物於鹼存在下加入至該混合物。
實施例2.11. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.10其中任一者，其中該混合物係在至少約15℃之溫度。
實施例2.12. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.11其中任一者，其中該混合物係在不超過約40℃之溫度。
實施例2.13. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至2.12其中任一者，其中該偶合試劑對該式8化合物之莫耳比例為約1.0。
實施例2.14. 描述於發明內容之步驟(A1)中的方法或實施例2.0至 2.13其中任一者，其中該式3化合物對該式8化合物之莫耳比例為約1.0。
實施例2.15. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法，其中該式7與5化合物係於一水不互溶溶劑存在下接觸。
實施例2.16. 實施例2.15之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
實施例2.17. 實施例2.16之方法，其中該水不互溶溶劑包含乙酸乙酯。
實施例2.18. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法或實施例2.15至2.17其中任一者，其中該式5酸包含氯化氫、溴化氫、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或磷酸。
實施例2.19. 實施例2.18之方法，其中該式5酸包含氯化氫、溴化氫與硫酸。
實施例2.20. 實施例2.19之方法，其中該式5酸包含氯化氫。
實施例2.21. 實施例2.20之方法，其中該氯化氫為於水溶液中(即鹽酸)。
實施例2.22. 實施例2.20之方法，其中該氯化氫為無水的(即氯化氫氣體)。
實施例2.23. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法或實施例2.15至2.22其中任一者，其中該混合物係在至少約20℃之溫度下。
實施例2.24. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法或實施例2.15至2.23其中任一者，其中該混合物係在不超過約45℃之溫度下。
實施例2.25. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法或實施例2.15至2.24其中任一者，其中該式7化合物對該式5酸之莫耳比例為至少 約1.0。
實施例2.26. 描述於發明內容之步驟(B1)中的方法或實施例2.15至2.25其中任一者，其中該式7化合物對該式5酸之莫耳比例為不超過約5.0。
實施例3.0. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物的方法，其中該式1或1A化合物及式15化合物與該偶合試劑係於一鹼與一極性非質子水可互溶溶劑存在下接觸。
實施例3.1. 實施例3.0之方法，其中該極性非質子水可互溶溶劑包含乙腈、四氫呋喃或二烷(dioxane)。
實施例3.2. 實施例3.1之方法，其中該極性非質子水可互溶溶劑包含乙腈。
實施例3.3. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.2其中任一者，其中該偶合試劑包含氯甲酸異丁酯或N,N'-羰基二咪唑。
實施例3.4. 實施例3.3之方法，其中該偶合試劑包含N,N'-羰基二咪唑。
實施例3.5. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.4其中任一者，其中該鹼包含非衍生自該偶合試劑之化合物的鹼性試劑。
實施例3.6. 實施例3.5之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
實施例3.7. 實施例3.6之方法，其中該鹼性試劑包含三乙胺。
實施例3.8. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.7其中任一者，其中該鹼係衍生自該偶合試劑並且該偶合 試劑為N,N'-羰基二咪唑。
實施例3.9. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.8其中任一者，其中該式15化合物係先與該偶合試劑接觸以形成一混合物(亦即含有式16醯基咪唑)，接著將該式1或1A化合物於鹼存在下加入至該混合物。
實施例3.10. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.9其中任一者，其中該式1或1A化合物係以一固體或一在該極性非質子水可互溶溶劑中之溶液加入至該混合物。
實施例3.11. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.10其中任一者，其中該式1或1A化合物係以一在水中之溶液或漿液加入至該混合物。
實施例3.12. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.12其中任一者，其中該混合物係在至少約20℃的溫度。
實施例3.13. 描述於發明內容中之用於製備該式14匕合物或實施例3.0至3.12其中任一者，其中該混合物係在不超過約45℃的溫度。
實施例3.14. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.13其中任一者，其中該偶合試劑對該式15化合物之莫耳比例為約1.0至約1.1。
實施例3.15. 描述於發明內容中之用於製備該式14化合物或實施例3.0至3.14其中任一者，其中該式1或1A化合物對該式15化合物之莫耳比例為約1.0。
本發明之實施例(包括以上實施例1.0至3.15以及任何其他本文中所述之實施例)可以任何方式組合，並且實施例中之變數描述不只適用於 前述用於製備式1、1A與14化合物的方法，亦適用於可用於以這些方法製備該式1、1A與14化合物之起始化合物與中間物化合物。
在下列流程1-9中，在式1至16化合物中之X的定義係界定於以上之發明內容與實施例說明中，除非另有指明。
在本發明之方法中，係使用胺基甲酸苄酯(CBZ)胺保護基在一式1化合物的製備中，如流程1與2所示。該式1化合物可進一步與酸反應以形成式1A酸鹽，如流程3所示(請參見合成實例1與2所示)。
本發明方法之步驟B涉及經由氫解去除在一式4中間體中之胺基甲酸苄酯保護基，以得到式1自由胺化合物，如流程1所示。
胺基甲酸苄酯保護基之去除可在不同之反應條件下達成。請參見如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley：New York,1991。一種對於去除該苄基保護基特別有用的方法為經由與氫之氫解，其通常在大氣壓力下進行。一般使用貴金屬催化劑或受載貴金屬催化劑。氫解亦可藉由以一受載貴金屬催化劑與一氫予體(即甲酸銨或環己二烯)之氫轉移而達成。這些方法係描述於Rylander,P.N.；Hydrogenation Methods,Academic Press：San Diego,1985。一種對於該氫解特別有用之催化劑為鈀碳(通常為5至10%)。此方法係描述於Harada et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry 2001,9,2709-2726與Janda et al.,Synthetic Communications 1990,20, 1073-1082。該胺基甲酸苄酯保護基亦可以酸去除，如描述於Lesk et al.,Synthetic Communications 1999,28,1405-1408中者。
流程1之方法可在一溫度範圍進行。該反應溫度典型為至少約20℃或環境溫度。該氫化可在一壓力範圍下進行。該氫化典型為使用一氫氣球在大氣壓力下進行。反應所需時間通常在2至24小時間，取決於反應的規模。
在本方法中，該反應混合物包含一水不互溶溶劑。已發現特別有用的溶劑為乙酸乙酯與乙酸異丙酯。水不互溶之極性非質子溶劑為特別有用者，因為其具有溶解式4起始材料之能力。所用之溶劑量為溶解該起始材料所需的體積，通常在0.5至1.0莫耳濃度之範圍。該起始材料與溶劑之混合物可溫熱至約30℃以幫助該式4化合物之溶解，並且使該反應混合物之濃度大於0.5莫耳濃度。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，以過濾方式分離產物與催化劑。所得溶液含有式1自由胺化合物。可濃縮此溶液以分離出該式1化合物。或者，該溶液可進一步與酸反應(如於流程3)以製造該式1A化合物。另一種替代方式為將水加入至經過濾的溶液，其中該式1化合物會分配至水中並且形成一水溶液，可將其分離並用於後續反應中。
本發明方法之步驟A為受胺基甲酸苄酯保護之式2起始材料與一式3化合物的反應，以得到如流程2所示之式4中間物。步驟A涉及首先以該偶合試劑活化該式2化合物之羧酸官能基以形成一式6醯基咪唑化合物。可分離出該式6醯基咪唑中間物，但大部分情況下不會將其分離並改為直接以該式3胺處理以形成一醯胺鍵而得到該式4化合物。
各式不同之偶合試劑可用於製備該式4化合物。已發現數種氯甲酸烷酯與羰基二雜芳基試劑在提供高產率的式6化合物上特別有效。這些偶合試劑包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、N,N'-羰基二咪唑與1,1'-羰基雙(3-甲基咪唑)三氟甲磺酸鹽，而N,N'-羰基二咪唑(亦稱為羰基二咪唑)為較佳者。N,N'-羰基二咪唑(示於流程2)為最有效之偶合試劑，因為其提供一當量的鹼來中和該式3胺鹽。氯甲酸酯偶合試劑需要添加一鹼性試劑來中和因與一式2化合物反應所產生之酸，並且釋放該式3化合物之自由鹼。一對於此反應特別有用的鹼為三乙胺。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式2化合物與該偶合試劑及該鹼。當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，在該醯基咪唑中間物(式6化合物)形成期間會產出一當量的二氧化碳。在該醯基咪唑形成期間亦會釋出一當量的咪唑，並且當該式3胺鹽加入至反應混合物時，咪唑會與一當量的氯化氫反應。因此，當該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑時，該鹼可衍生自該偶合試劑。當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，一當 量的額外鹼(非衍生自該偶合試劑的鹼性試劑)如三乙胺則為選擇性的。額外鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)會加速反應，因為其較咪唑更具鹼性並且會更快與該式3氯化氫鹽反應，以釋出其用於與該醯基咪唑反應之自由鹼形式。該偶合試劑對該式2化合物之莫耳比例可在約0.95至約1.15的範圍，然而至少1.0的比例為較佳以確保完全形成該式6醯基咪唑中間物。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式3化合物與式2化合物。該式3化合物對該式2化合物之莫耳比例可在約1.0至約1.15的範圍，然而至少1.05的比例為較佳以確保該醯基咪唑中間物與該式3化合物完全反應。
在本發明方法之步驟A中，反應物添加的順序非常重要。該式2化合物可溶於該溶劑與添加至其中的偶合試劑，或者該偶合試劑可溶於該溶劑與添加至其中的式2化合物。然而，在添加該式3化合物前，給該醯基咪唑足夠時間形成係關重要。該醯基咪唑之形成，取決於該反應之規模，通常可藉由二氧化碳氣體在1至2小時期間的產出來監測。
該式2與式3化合物為市售可得。該式3化合物尤為較佳，因為其容易操作。三氟乙胺可以其中性態使用，但其為揮發性(沸點36至37℃)而較不方便。
在本方法中，該反應混合物包含一水不互溶溶劑。已發現特別有用的溶劑為乙酸乙酯與乙酸異丙酯。水不互溶之極性非質子溶劑為特別有用者，因為其具有溶解該式2起始材料之能力，並且在一水性分離純化操作中可與水分離。所用之溶劑量為溶解該起始材料所需之體積，通常在0.75至1.5莫耳濃度的範圍，而1.0莫耳濃度為特別有用者。
流程2方法之反應可在廣泛溫度範圍下進行。該反應溫度典型為至 少約15℃並且最典型為至少約20℃。該反應溫度典型為不大於約40℃並且最典型為不大於約35℃。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為藉由添加一水性礦物酸如鹽酸來進行分離純化操作。分離有機相，進一步以鹽酸(1.0N)洗滌以去除咪唑(以及任何所添加的選擇性三乙胺)、以乾燥劑如硫酸鎂或分子篩乾燥或者共沸乾燥，而後蒸發該溶劑以留下呈無色固體之式4產物。該溶劑之蒸發為選擇性的；當使用共沸乾燥時，未將該溶劑去除並且向前傳送一式4化合物之溶液。
本發明方法之步驟C為選擇性的並且涉及式1自由胺與式5酸之反應，以得到如流程3所示之式1A酸鹽。
其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
該式1自由胺係對空氣敏感。所得式1化合物之溶液(來自步驟B)可經酸處理以產生更安定之式1A酸鹽。該式1A化合物而後以過濾方式分離並在真空烘箱(50至60℃)中乾燥或空氣乾燥。該式1A鹽可儲存在環境溫度，而不會有因水分與空氣曝露而產生的重量增加有害效應，亦不會有由於吸濕黏性材質而造成的操作問題。請參見實例12以比較該式1與1A化合物與其他鹽類。
已發現式5非水性酸對於提供高產率之式1A化合物為特別有效者。這些酸包括氯化氫、溴化氫、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸， 而氯化氫因其低成本而為較佳者。該酸通常以鼓泡方式進入無催化劑之反應混合物中，或者在液體酸的情況下則以滴加方式加入。該式5非水性酸係添加至該來自步驟B之水不互溶溶劑溶液，以得到可藉由過濾方式輕易分離之該式1A固態鹽。或者，可將式5水性酸(例如濃縮之鹽酸)滴加至該來自步驟B之式1溶液，以得到一含有該式1A化合物之水相。此水相可與該水不互溶溶劑分離並用於後續反應。
胺基甲酸苄酯(CBZ)胺保護基之替代物(用於流程1與2之本發明方法中)為示於流程4與5中之該胺基甲酸三級丁酯(BOC)胺保護基(請參見合成實例3與4)。
在說明於流程4中之本發明方法的步驟B中，一式1A化合物係直接藉由使一式7化合物與一式5酸接觸而製備。該反應涉及去除一胺基甲酸三級丁酯保護基並同時形成一胺官能基之鹽。
其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式5酸，此係相對於該式7化合物。然而，理想為使式5酸形成約2.0至約5.0的莫耳過量，以確保由該式7化合物中完全去除該胺基甲酸三級丁酯保護基，並且完全形成該式1A酸鹽。
已發現式5非水性酸對於提供高產率之式1A化合物為特別有效 者。這些酸包括氯化氫、溴化氫、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸，而氯化氫因其低成本而為較佳者。氣體形式之無水酸如氯化氫(請參見合成實例4之步驟B)通常以鼓泡方式進入該反應混合物。在液體酸如三氟乙酸(請參見合成實例7)的情況下，該液體係以滴加方式加入。該式5非水性酸係用於一水不互溶溶劑中，以得到可藉由過濾該反應混合物輕易分離之該式1A固體鹽。使用上述程序進行該產物鹽之形成與分離可避免一水性分離純化步驟。分離出之式1A固體鹽可用於後續反應。
已發現式5水性酸對於提供高產率之式1A化合物為特別有效者。這些酸包括鹽酸與氫溴酸，而鹽酸因其低成本而為較佳者(請參見合成實例4之步驟B1)。該水性酸通常滴加至該反應混合物。當該式5水性酸係用於一水不互溶溶劑中，該式1A鹽係形成而後溶於一與有機相分離之水相中。該式1A化合物之濃縮水溶液可藉由從反應容器底部汲出密度較大之水相而輕易分離。該式1A化合物之濃縮水溶液可用於後續反應中。
在本方法中，該反應混合物包含一水不互溶溶劑。已發現特別有用之溶劑為乙酸乙酯與乙酸異丙酯。水不互溶之極性非質子溶劑為特別有用者，因為其具有溶解該式7起始材料之能力，並且造成該式1A產物的沉澱。所用之溶劑量為溶解該起始材料所需的體積，通常在0.5至1.0莫耳濃度之範圍。該起始材料與溶劑之混合物可溫熱至約30℃以幫助該式7化合物之溶解，並且使該反應混合物之濃度大於0.5莫耳濃度。一旦該起始材料溶解後即移除熱源，並在環境溫度將該酸加入至該反應混合物。
示於流程4中之方法可在廣泛之溫度範圍進行。該反應溫度典型為至少約20℃或環境溫度。該反應混合物通常在反應期間變得溫熱，但 其放熱通常不需要外部冷卻並且反應溫度通常低於該溶劑之沸點。該反應溫度典型為不大於約45℃並且最典型為不大於約40℃。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為冷卻至室溫並且以現有方法如過濾分離產物。以過濾方式回收之該固體產物可在真空烘箱(50至60℃)中乾燥或空氣乾燥。
在說明於流程5中之本發明方法的步驟A中，一式7化合物係藉由使一式8化合物及一式3化合物與一偶合試劑接觸而製備。製備一式7化合物之方法涉及首先以該偶合試劑活化該式8化合物之羧酸官能基以形成一式9醯基咪唑化合物。可分離出該式9醯基咪唑化合物，但通常不將其分離。其與該式3化合物中之胺官能基形成一醯胺鍵，以得到該式7化合物。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式8化合物與該偶合試劑及該鹼。當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，在該醯基咪唑中間物(式9 化合物)形成期間會產出一當量的二氧化碳。在該醯基咪唑形成期間亦會釋出一當量的咪唑，並且當將該式3胺鹽加入反應混合物時，咪唑會與一當量的氯化氫反應。因此，當該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑時，該鹼可衍生自該偶合試劑。當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，一當量的額外鹼(非衍生自該偶合試劑的鹼性試劑)如三乙胺則為選擇性的。額外鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)會加速反應，因為其較咪唑更具鹼性並且會更快與該式3氯化氫鹽反應，以釋出其用於與該醯基咪唑反應之自由鹼形式。該偶合試劑對該式2化合物之莫耳比例可在約0.95至約1.15的範圍，然而至少1.0的比例為較佳以確保完全形成該式9醯基咪唑中間物。此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式3化合物與式8化合物。該式3化合物對該式8化合物之莫耳比例可在約1.0至約1.15的範圍，然而至少1.05的比例為較佳以確保該醯基咪唑中間物與該式3化合物完全反應。
各式不同之偶合試劑可用於步驟A。已發現數種氯甲酸烷酯與羰基二雜芳基試劑在提供高產率的式7化合物特別有效。這些偶合試劑包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、N,N'-羰基二咪唑與1,1'-羰基雙(3-甲基咪唑)三氟甲磺酸鹽，而N,N'-羰基二咪唑(亦稱為羰基二咪唑)為較佳者。N,N'-羰基二咪唑為最有效之偶合試劑，因為其提供一當量的鹼來中和該式3胺鹽。氯甲酸酯偶合試劑需要添加鹼性試劑來中和因與一式8化合物反應所產生之酸，並且釋放該式3化合物之自由鹼(請參見合成實例6)。一對於此反應特別有用的鹼為三乙胺。
在本發明方法之步驟A中，反應物添加的順序非常重要。該式8化合物可溶於該溶劑與添加至其中的偶合試劑，或者該偶合試劑可溶於該溶劑與添加至其中的式8化合物。然而，在添加該式3化合物前，給 該醯基咪唑中間物足夠時間形成係關重要。該醯基咪唑中間物形成，取決於該反應之規模，通常可藉由二氧化碳氣體在1至2小時期間的產出來監測。
該式8與式3化合物為市售可得。該式3化合物尤為較佳，因為其容易操作。三氟乙胺可以其中性態使用，但其為揮發性(沸點36-37℃)而較不方便。一式7化合物亦可由市售可得之N-BOC-甘胺酸N-羧酐(N-BOC-glycine N-carboxyanhydride)來製備(請參見合成實例5)。
在本方法中，該反應混合物包含一水不互溶溶劑。已發現特別有用的溶劑為乙酸乙酯與乙酸異丙酯。水不互溶之極性非質子溶劑為特別有用者，因為其具有溶解該式8起始材料之能力，並且在一水性分離純化操作中可與水分離。所用之溶劑量為溶解該起始材料所需之體積，通常在0.75至1.5莫耳濃度的範圍，而1.0莫耳濃度為特別有用者。
流程5方法之反應可在廣泛之溫度範圍進行。該反應溫度典型為至少約15℃並且最典型為至少約20℃。該反應混合物通常在反應期間變得溫熱，但其放熱通常不需要外部冷卻並且反應溫度通常低於該溶劑之沸點。該反應溫度典型為不大於約40℃並且最典型為不大於約35℃。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為藉由添加稀釋之水性礦物酸如鹽酸來進行分離純化操作。分離有機相，進一步以鹽酸(1.0N)洗滌以去除咪唑或其他所添加的鹼、以乾燥劑如硫酸鎂或分子篩乾燥或者共沸乾燥，而後蒸發該溶劑以留下呈無色固體之式7化合物。該溶劑之蒸發為選擇性的；當使用共沸乾燥時，未去除該溶劑並且向前傳送一式7化合物之溶液。
胺基甲酸苄酯(CBZ)胺保護基之替代物(用於流程1與2之本發明方 法中)為示於流程6、7與8中之該二苄胺保護基(請參見合成實例8)。
該二苄胺之替代方法涉及經由氫解去除在一式10中間體中之二苄基保護基，以得到式1自由胺化合物，如流程6所示。
該苄基保護基之去除可以各式不同之反應條件達成。請參見如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley：New York,1991。一種對於去除該氮上之苄基保護基特別有用的方法為經由使用貴金屬催化劑以氫進行氫解，此通常在壓力下進行。此方法係描述於Rylander,P.N.；Hydrogenation Methods,Academic Press：San Diego,1985。一種對於氫解特別有用之催化劑為鈀碳(5至10%)。
比起由氧上去除苄基保護基(如在該BOC程序中者)，由氮去除苄基保護基需要更劇烈的條件。該氫解反應通常在壓力與升溫進行。一50至100psi的氫壓力為典型者。該反應溫度典型為50至80℃。溫度在約70℃的範圍為較佳者。該反應不會放熱並且需要外部加熱以維持所欲之溫度。
在流程6之方法中，該反應混合物包含一有機溶劑。已發現特別有用之溶劑為甲醇與乙醇，亦可使用其他典型用於氫化反應之溶劑。所用之有機溶劑量為溶解該起始材料所需的體積，通常在0.3至1.0莫耳濃 度之範圍。該式10起始材料在該溶劑中之混合物係在氫壓力下加熱至所欲溫度。加熱該反應直到反應完成，如由停止吸收氫氣所指示者。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析，或者藉由氫吸收率。在反應完成後，該混合物典型為冷卻至室溫並且經過濾以移除該受載催化劑。該式1產物化合物係藉由濃縮分離並且回收為一油。
該式10化合物可藉由使一式11化合物與一式12化合物在一鹼存在下接觸而製備。該式12胺與該式11氯化烷之烷化作用係示於流程7。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式11氯乙醯基醯胺，此係相對於該式12胺。然而，理想為使式12胺形成約1.1至約1.2的莫耳過量，以確保該式11氯乙醯胺完全反應，並且完全形成該式10二苄胺。該反應亦需要一等莫耳量的鹼。取決於所用之鹼，可能需要至多2.0當量之莫耳過量。較佳之鹼為三級胺，例如三乙胺或Hunig氏鹼(二異丙基乙胺)，但亦可使用鹼金屬碳酸鹽類。
在流程7所示之方法中，該反應混合物包含一有機溶劑。已發現特別有用之溶劑為甲醇與乙醇，亦可使用芳香族溶劑如甲苯或極性非質子溶劑如乙腈。所用之有機溶劑量為溶解該起始材料所需之體積，通常在0.5至1.0莫耳濃度的範圍，而0.7莫耳濃度為特別有用者。該起始氯 乙醯基醯胺、二苄胺與鹼在該溶劑中之混合物係加熱至回流，或藉由在壓力下運行以加熱至更高溫度。溫度在80至100℃的範圍為較佳者。加熱該反應直到反應完成，典型為12至24小時。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為冷卻至環境溫度並且經濃縮以移除該溶劑。將該油殘留物溶於二氯甲烷或類似溶劑中，並且以水洗滌至少兩次。以現有方法如濃縮來分離該產物。以濃縮回收之油產物在冷卻下結晶。
該起始材料二苄胺(一式12化合物)為市售可得。
該式11化合物可藉由使一式13化合物與一式3A化合物在一鹼存在下接觸而製備。該式3A胺與該式13醯氯之反應係示於流程8。
此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式13醯氯，此係相對於該式3A胺。然而，理想為使式13醯氯形成約1.05至約1.1的莫耳過量，以確保該式3A胺完全反應，並且完全形成該式11產物。該反應亦需要一等莫耳量的鹼。一類似於醯氯之莫耳過量的莫耳過量係為有利。較佳之鹼為碳酸鉀，但可使用各式不同之鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
在流程8之方法中，該反應混合物包含一水與水不互溶溶劑之兩相系統。已發現特別有用之溶劑為乙酸乙酯與二***。所用之有機溶劑量為溶解該起始材料所需之體積，通常胺在1.0至1.5莫耳濃度的範圍， 而醯氯在4.0至5.0莫耳濃度的範圍。所用之水量為溶解該鹼金屬碳酸鹽所需的體積，並且依據所用鹼之溶解度而有變化。對於碳酸鉀而言，典型的濃度範圍在1.0至3.0莫耳濃度。在溶劑中之該起始三氟乙胺(式3A化合物)與該在水中之碳酸鹽的混合物係經攪拌並冷卻至約-5至0℃。將該氯乙醯氯(式13化合物)在該溶劑中之溶液在0.5至2小時期間加入至該經冷卻之反應混合物，同時維持溫度在-5至0℃，而後使該反應在此溫度攪拌1小時。
流程8方法之反應可在狹窄的溫度範圍進行。該反應溫度典型為低於10℃並且最典型為低於0℃。該反應為放熱並且需要外部冷卻以維持所欲之溫度。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為進行相分離並以水洗滌溶劑相，並且藉由濃縮該溶劑來分離產物。以濃縮回收之油產物在靜置下結晶。
該起始材料氯乙醯氯(式13化合物)與三氟乙胺(式3A化合物)為市售可得。
在本發明之另一態樣中，式14化合物係製備自式1或式1A化合物。在流程9所示之方法中，使一式15化合物與一偶合試劑接觸以形成一式16中間物。可分離出該式16醯基咪唑中間物(請參見合成實例9)。大部分情況下不會將該醯基咪唑分離並改為直接以該式1或1A化合物處理以形成該式14化合物。
當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，在該醯基咪唑中間物(式16化合物)形成期間會產出一當量的二氧化碳。在該醯基咪唑形成期間亦會釋出一當量的咪唑，並且當該式1A胺鹽加入至反應混合物時，咪唑會與一當量的酸(即氯化氫、溴化氫、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸)反應。因此，當該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑時，該鹼可衍生自該偶合試劑。當N,N'-羰基二咪唑為該偶合試劑時，一當量的額外鹼(非衍生自該偶合試劑的鹼性試劑)如三乙胺則為選擇性的。額外鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)會加速反應，因為其較咪唑更具鹼性並且會更快與該式1A氯化氫鹽反應，以釋出其用於與該醯基咪唑反應之自由鹼形式。或者該式16醯基咪唑可與該式1自由胺反應，而非與其式1A酸鹽。當該式1自由胺用於該式14化合物之製備時，則不需要額外之鹼。關於使用一式1化合物的反應，請參見合成實例10，關於使用一式1A化合物的反 應，請參見合成實例11。
流程9中反應之化學計量涉及等莫耳量之該式15化合物與該偶合試劑及該鹼。該偶合試劑對該式15化合物之莫耳比例可在約0.95至約1.15的範圍，然而約0.97的比例為較佳以確保形成最多該式16醯基咪唑中間物，而不會有任何多餘的N,N'-羰基二咪唑留存。此反應之化學計量涉及等莫耳量之該式1或1A化合物與式15化合物。該式1或1A化合物對該式15化合物之莫耳比例可在約1.0至約1.15的範圍，然而至少1.05的比例為較佳以確保該醯基咪唑中間物(式16化合物)與該式1或1A化合物完全反應。
各式不同之偶合試劑可用於流程9。已發現數種氯甲酸烷酯與羰基二雜芳基試劑在提供高產率的式14化合物特別有效。這些偶合試劑包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、N,N'-羰基二咪唑與1,1'-羰基雙(3-甲基咪唑)三氟甲磺酸鹽，而N,N'-羰基二咪唑(亦稱為羰基二咪唑)為較佳者。N,N'-羰基二咪唑為最有效之偶合試劑，因為其提供一當量的鹼來中和該式1A胺鹽。氯甲酸酯偶合試劑需要添加鹼性試劑來中和因與一式15化合物反應所產生之酸，並且釋放該式3化合物之自由鹼。一對於此反應特別有用的鹼為三乙胺。
反應物添加的順序係關重要。該偶合試劑通常溶於該溶劑與添加至其中的式15化合物中。然而，在添加該式1或1A化合物前，給該醯基咪唑足夠時間形成係關重要。該醯基咪唑中間物形成(式16化合物)通常可藉由二氧化碳氣體在0.5至2小時期間的產出來監測，取決於該反應之規模。
該式1或1A化合物為市售可得或藉由先前流程所示之本發明方法來製備。該式1或1A化合物可以一在該極性非質子水可互溶溶劑中之固 體或漿液加入至該混合物。該式15化合物係依據F.Feist in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932,496,99-122之程序製備。該式1A化合物因其容易操作而為特別有用者，因為其不會吸濕(請參見實例16)。使用該式1中性自由胺化合物係較不方便，因為其會吸濕並且在空氣中之曝露需要儘量減少。
在本方法中，該反應混合物包含一水可互溶極性非質子溶劑。已發現有用的溶劑為乙腈、四氫呋喃與二烷(dioxane)。已發現乙腈為特別有用者。所用之溶劑量為溶解該起始材料所需之體積，通常在0.75至1.5莫耳濃度的範圍，而1.0莫耳濃度為特別有用者。
流程9方法可在廣泛溫度範圍進行。該反應溫度典型為至少約20℃並且最典型為至少約30℃。該反應混合物通常在反應期間變得溫熱，但其放熱通常不需要外部冷卻並且反應溫度通常低於該溶劑之沸點。該反應溫度典型為不大於約45℃並且最典型為不大於約35℃。
可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。在反應完成後，該混合物典型為藉由添加一水性礦物酸如鹽酸(1N的1.1莫耳)來進行分離純化操作。使用此簡便之酸處理來水解任何可能形成於該產物(式14化合物)之乙醯基與來自該式1化合物之多餘胺間的亞胺。之後，以鹼(氫氧化鈉或碳酸鈉)將pH調整為9至10而生成一漿液。將該漿液冷卻至20℃並過濾。以水洗滌所得固體產物並在真空烘箱(50至60℃)中乾燥。
一用於製備一式14化合物之替代程序係使用一式1或1A化合物之水溶液。值得注意的是，水在具有該式16醯基咪唑中間物之反應混合物中係可容許的。該式16醯基咪唑中間物與較高親核性之式1胺(直接加入或藉由該式1A鹽酸鹽的中和反應而形成)的反應較快，而與較低親核 性之水(由該式1或1A水溶液所引入)的反應較慢。
此製備該式14化合物的反應(使用一式1或1A化合物之水溶液)，係以類似於使用一固體形式之式1或1A化合物之程序的方式來實施。反應物添加的順序係類似於先前所討論者。當完成該醯基咪唑中間物之形成時，選擇性地將少量水加入以水解任何多餘之N,N'-羰基二咪唑(0.26莫耳當量)並防止副反應。在20℃以水淬熄多餘N,N'-羰基二咪唑1小時後，將一式1或1A化合物之濃縮水溶液(約50M)或一式1或1A化合物在水中之漿液以滴加方式加入。該式1或1A化合物與該式16中間物在乙腈水溶液中之反應通常需要12至24小時來完成。請參見合成實例12、13、14與15。
一式1或1A化合物之水溶液係藉由將水加入至該乾燥固體而製備，或在流程1所討論之程序中直接製備。該式15化合物係依據F.Feist in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932,496,99-122之程序製備。
另一種使用該式15化合物之醯氯與該式1化合物製備一式14匕合物的替代程序係描述於WO 2009/025983之實例7。
即使沒有進一步的闡述，相信使用上述說明的本領域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因此，以下實例僅為說明之用，而絕非用於限制本發明之揭露內容。下列實例的步驟說明一整體合成轉變中之各步驟的一個程序，且用於每個步驟的起始原料可能不一定需要藉由一特定製備路程來製備，而該特定製備路程的製程係在其他實例或步驟中有敘述者。百分率為按重量計，除了層析溶劑混合物或另有指明者。除非特別指出，則層析溶劑混合物係體積份及體積百分比。1H NMR光譜係以偏移自四甲基矽烷之低場ppm來記述；「s」意指單峰，「d」意指雙峰，「t」意指三峰，「q」意指四峰，「m」意指多峰， 「dd」意指二雙峰，「dt」意指三雙峰以及「br」意指寬峰。
實例1 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之製備
將N,N-羰基二咪唑(8.2g，50.5mmol)在14分鐘期間加入至一N-[(苯基甲氧基)羰基]甘胺酸(10g，47.8mmol)在乙酸異丙酯(100mL)中之漿液。將所得溶液攪拌約1小時而後將三乙胺(4.84g，47.8mmol)加入，接著在25分鐘期間並保持溫度低於30℃將三氟乙胺鹽酸鹽(6.8g，50.2mmol)分成數份加入。以水(50mL)與乙酸異丙酯(25mL)處理該漿液。使所得雙相混合物澄清而將相分離。以乙酸異丙酯(2×25mL)萃取水層。以1N鹽酸(50mL)、水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機相而後以硫酸鈉(25g)乾燥整夜。將該漿液過濾並且以乙酸異丙酯(30mL)洗滌殘留物。
將10%鈀碳(1.00g)加入至合併之洗液與濾液並且置放於一氫氣氛(氣球)中。在約2小時後，將反應漿液加熱至50℃並且氫化約4小時。將該反應混合物置於一氮氣氛中、冷卻至室溫而後透過一Celite®墊(15g)(以乙酸異丙酯濕潤)過濾。以乙酸異丙酯(30mL)潤洗殘留物。以氯化氫氣體處理合併之濾液與潤洗液直到混合物之pH為1至2(藉由pH試紙)，而後使氮氣在30至35℃鼓泡通過漿液直到pH為4至6(藉由pH試紙)。使漿液冷卻至<5℃並過濾。以乙酸異丙酯(20mL)潤洗殘留物並且於真空烘箱中在60℃乾燥，以得到呈灰色固體之標題化合物(7.75g，84%產率)。
實例2 N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺基甲酸苯甲酯之製備
將N,N-羰基二咪唑(38.72g，0.2328mol)在5分鐘期間加入至N-[(苯 基甲氧基)羰基]甘胺酸(50g，0.239mol)在乙酸乙酯(350mL)中之漿液。將所得溶液攪拌65分鐘，而後將三氟乙胺鹽酸鹽(32.9g，0.24mol)分成數份加入並保持溫度在22℃。將反應混合物攪拌17小時，而後以水(250mL)淬熄並以乙酸乙酯(150mL)萃取。使所得雙相混合物澄清而將相分離。以1N鹽酸(100mL each)洗滌有機相並以硫酸鎂(20g)乾燥整夜。將漿液過濾並以4份的乙酸乙酯(50mL，100mL，100mL，50mL)洗滌殘留物。將洗液與濾液合併並濃縮成一固體。使固體於真空烘箱中在40℃乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(54.1g，78%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.55(tr,J=6.4Hz,1H),7.53(tr,J=6.1Hz,1H),7.43-7.22(m,5H),5.04(s,2H),4.01-3.79(m,2H),3.68ppm(d,J=6.1Hz,2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：-70.76ppm(tr,J=10.1Hz)。
實例3 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之第二種製備
將三級丁氧羰基甘胺酸(285.7g，1.63mol)在乙酸乙酯(1140mL)中之溶液在環境溫度在約1小時期間加入至N,N-羰基二咪唑(264.5g，1.63mol)在乙酸乙酯(570mL)中之漿液。將反應混合物攪拌1小時而後將2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(239.5g，1.77mol)分成數份在約15分鐘期間加入。將漿液在環境溫度攪拌5小時而後將1N鹽酸(860mL)加入。使雙相混合物澄清而將相分離。接著以1N鹽酸(860mL)與5%碳酸鈉水溶液(860mL)洗滌有機相，而後以硫酸鎂乾燥並過濾。以乙酸乙酯(200mL)潤洗濾餅。使氯化氫氣體(217g，5.95mol)在20至37℃在2小時期間鼓泡通過合併之濾液。以氮氣鼓泡所得漿液並過濾。以乙酸乙酯滌洗殘留物兩次(各為500mL)並且於真空烘箱中在60℃乾燥，以得到呈白色固體之標題化合物(235.5g，75%產率)。
實例4 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之第三種製備 步驟A：N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯之製備
將N,N-羰基二咪唑(8.87g，54.7mmol)在2分鐘期間加入至N-三級丁氧羰基甘胺酸(19g，57.1mmol)在無水乙酸乙酯(50ml)中之溶液。將反應混合物攪拌33分鐘，而後將2,2,2-三氟乙胺(5.1mL，63.5mmol)在12分鐘期間加入。將所得溶液在環境溫度攪拌整夜而後以1N鹽酸(25mL)淬熄。使反應混合物澄清而將相分離。以水洗滌有機相三次(各25ml)、以乙酸乙酯(10mL)稀釋並以硫酸鎂(5g)乾燥數小時。將漿液過濾並且以乙酸乙酯(10mL)洗滌殘留物三次。將洗液與濾液合併並真空濃縮以得到一白色固體(12.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.44(tr,J=6.5Hz,1H),7.01(tr,J=6.2Hz,1H),3.87-3.84(m,2H),3.63-3.51(d,J=6.4Hz,2H),1.21-1.50ppm(s,9H)；19F-NMR(DMSO-d6)：-70.75ppm(tr,J=10Hz)。
步驟B：2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之製備
以乙酸乙酯(50mL)稀釋一份實例2之步驟A產物(11.7g)，並且以氯化氫氣體在18至35.5℃處理直到消耗完起始材料。將所後漿液冷卻至0-5℃、在此溫度攪拌約1小時而後過濾。以乙酸乙酯洗滌殘留物兩次(各20ml)並且在真空烘箱中在60℃以得到呈白色固體之標題化合物(7.22g，66%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.24(tr,J=6.2Hz,1H),8.3(s,3H),4.11-3.89(m,2H),3.64(s,2H),1.21-1.50ppm(s,9H)；19F-NMR(DMSO-d6)：-70.69ppm(tr,J=10.1Hz)。
步驟B1 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之製備
將鹽酸(37wt%,2.1mL，25.6mmol)分成兩份加入至N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.03g，7.9mmol)在二氯甲烷(10mL)與水(0.7mL)中之混合物。將所得混合物在環境溫度攪拌約2小時，而後將羰酸鈉(1.82g)在水(6g)中之溶液加入。以1N氫氯酸(21mL)酸化混濁之混合物並以20mL二氯甲烷稀釋。將相分離並將水相在旋轉蒸發器濃縮至乾燥以得到3.16g呈白色固體之標題化合物。
實例5 N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯之製備
將2,2,2-三氟乙胺(2.1mL，26.1mmol)在3至6℃滴加至2,5-二側氧基-3-唑啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(2,5-dioxo-3-oxazolidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester)(5.01g，24.8mmol)在乙酸乙酯(25mL)中之漿液。使反應達到環境溫度並攪拌整夜。以乙酸乙酯(35mL)稀釋所得漿液並接著以5wt%碳酸鈉(10mL)洗滌再以水洗滌兩次(各10mL)。以硫酸鎂(5g)乾燥有機相並經由布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾。以乙酸乙酯洗滌漏斗上的殘留物兩次(各10mL)並使洗液與原先的濾液合併。將合併之有機相在真空下濃縮並在真空烘箱中在35℃於一輕微之氮氣沖洗下乾燥，以得到呈白色固體之標題化合物(5.76g，90.8%產率)。
實例6 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之第四種製備
將三乙胺(11.67g，115mmol)在<10℃一次性加入至三級丁氧羰基甘胺酸(20g，114mol)在二氯甲烷(110mL)中之溶液，接著在8分鐘期間將氯甲酸異丁酯(15.75g，115mmol)加入。使反應混合物在10℃攪拌約3.3小時，而後將三氟乙胺(17g，171.6mmol)與三乙胺(12.7g，122.5mmol)在二氯甲烷(72mL)中之溶液在7分鐘期間以滴加方式加入。將反應混合物攪拌約2小時而後以1N鹽酸(60mL)淬熄。使雙相混合物澄清而將相分離。接著以1N鹽酸(60mL)與5%碳酸鈉水溶液(60mL)洗滌有機相，而後以硫酸鈉乾燥並過濾。以乙酸乙酯(30mL)潤洗濾餅並在真空中濃縮濾液。將乙酸乙酯(50mL)加入至殘留物並將溶液濃縮成一油(23.81g)。將殘留物再溶於乙酸乙酯(150mL)並以氯化氫氣體在35至41℃處理，直到GC分析指示去保護反應完成。以氮氣鼓泡所得漿液並過濾。以乙酸乙酯洗滌殘留物兩次(各20mL)並在真空烘箱中在60℃乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(8.9g，41%產率)。
實例7 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺三氟乙酸酯之製備
將三氟乙酸(4.8mL，61.7mmol)在二氯甲烷(22ml)中之溶液於室溫在23分鐘期間加入至N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯(11.97g，46.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中之漿液。將溶液加熱至39℃並保持在此溫度約2小時。使溶液冷卻至環境溫度而後將三氟乙酸(4.8mL，61.7mmol)加入，並且使混濁之反應混合物攪拌整夜。將反應混合物冷卻至0至5℃，保持在此溫度70分鐘而後經由布赫納漏斗過濾以得到一無色凝膠狀殘留物。以二氯甲烷(1×40mL， 1×15mL)洗滌殘留物而後在真空烘箱中在35℃於輕微之氮氣沖洗下乾燥，以得到呈白色黏性固體之標題化合物(6.08g，39.4%)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.13(tr,J=6.3Hz,1H),8.19(s,3H),4.14-3.85(m,2H),3.68(s,2H),19F-NMR(DMSO-d6)：-70.83ppm(tr,J=10Hz),-74.93(s)。
實例8 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之第五種製備 步驟A：2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之製備
將氯乙醯氯(60.8g，0.52mol)在乙酸乙酯(120mL)中之溶液在35分鐘期間加入至三氟乙胺(47.6g，0.48mol)在無水乙酸乙酯(360mL)與碳酸鉀(33.2g，0.24mol)在水(120mL)中之預冷卻(-5至0℃)雙相混合物。將反應混合物在此溫度下攪拌60分鐘。使反應混合物澄清而將相分離。以水洗滌有機相並在真空下濃縮以得到一油。將甲醇加入以溶解此油並將溶液在真空下濃縮成一無色油，將其以冷卻結晶為一白色固體(89.6g)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.89(bs,1H),4.17(s,2H),3.91-3.99(m,2H)。
步驟B：2-[雙(苯基甲基)胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之製備
將一份的實例7之步驟A產物(40.0g，0.23mol)溶於甲醇中(300mL)並加入至壓力反應器(Parr型號4540，600mL，Hasteloy C)，並且連同加入二苄胺(39.5g，0.19mol)與三乙胺(22.4g，0.22mol)。以氮氣沖洗反應器並密閉，而後加熱至85℃並在此溫度持溫23小時。將反應器冷卻至環境溫度並將粗反應產物在真空中濃縮成一紅色黏稠油，將其再溶於二氯甲烷(400mL)中。以水洗滌溶液兩次(總共450mL)並在真空下濃縮成琥珀色油，將其以冷卻結晶(63.5g)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.38(tr,1H),7.30-7.43(m,10H),3.85-4.0(m,2H),3.63(s,4H),3.07(s,2H)。
步驟C：2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽之製備
將一份的實例7之步驟B產物(12.0g)溶於甲醇(300mL)中並加入至壓力反應器(Parr型號4540，600mL，Hasteloy C)，並且連同加入5%鈀碳(0.6g)催化劑。以氮氣接著以氫氣沖洗反應器，並且在100psi的氫氣壓下加熱至70℃，直到停止吸收氫氣(3小時)。使反應器冷卻並以氮氣沖洗，而後透過一Celite®濾器幫助下過濾粗反應產物以移除催化劑，並且以甲醇洗滌濾餅。以蒸餾移除溶劑與甲苯副產物，留下一琥珀色油(5.45g，以GC測得為89%產物)。
以乙酸乙酯(50mL)稀釋來自兩次運行上述氫解的粗油產物(總共10.9g)並以氯化氫氣體在環境溫度處理，直到消耗完起始材料。將所得漿液過濾並以乙酸乙酯(20mL)洗滌固體，並且在以氮氣覆蓋的濾器乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(10.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.24(tr,J=6.2Hz,1H),8.3(s,3H),4.11-3.89(m,2H),3.64(s,2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：-70.69ppm(tr,J=10.1Hz)。
實例9 1-[4-(1H-咪唑1-基羰基)-1-萘基]乙酮之製備
將1H-咪唑(1.17g，17.2mmol)加入至4-乙醯基-1-萘羰基氯化物(4-acetyl-1-naphthalenecarbonylchloride)(2.01g，8.6mmol)在二氯甲烷(35mL)之溶液。將所得漿液在環境溫度攪拌11.5小時而後以冰/水浴冷卻至0℃。將冷水(35mL)加入並將反應混合物轉移至分液漏斗。將相分離，並且以水(35mL)洗滌有機相並以硫酸鎂乾燥。將漿液過濾並在真空下濃縮濾液以得到呈橘色油之標題化合物。
1H NMR(CDCl3)：8.63-8.60(m,1H),7.97-7.91(m,3H),7.72-7.60(m,3H),7.51(tr,1H,J=1.4Hz),7.18-7.17(m,1H),2.80(s,3H)。
實例10 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺(4-acetyl-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide)之製備
將4-乙醯基-1-萘羧酸(680g，3.14mol)分成五份於環境溫度在1小時期間加入至N,N-羰基二咪唑(505g，3.11mol)在無水乙腈(2720mL)中之漿液。將溶液攪拌2.5小時而後溫熱至35℃。之後將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(530g，3.73mol)分成五份在30分鐘期間加入。使反應混合物在35至40℃攪拌2小時，而後冷卻並使其在環境溫度攪拌整夜。以水(5540mL)在40分鐘期間處理所得漿液，接著在30分鐘期間將1N鹽酸溶液(5440mL)加入。將反應混合物冷卻至5℃，在此溫度持溫1小時而後過濾。以水洗滌殘留物三次(各1360mL)並在真空烘箱中在60℃於氮氣沖洗下乾燥，以得到呈白色固體之標題產物(1042.6g，88.8%產率)。
1H NMR(CD3S(=O)CD3)：8.95(t,J=5.8Hz,1H),8.72(t,J=6.5Hz,1H),8.55(dd,J=6.5,2Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),4.07-3.95(m,4H),2.75(s,3H)。
實例11 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺之第二種製備
將4-乙醯基-1-萘羧酸(675g，3.15mol)分成五份於約36℃在32分鐘期間加入至N,N-羰基二咪唑(486g，3.00mol)在無水乙腈(2578mL)中之 漿液。將溶液在此溫度攪拌約2小時而後將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽(629g，3.27mol)分成五份在36分鐘期間加入。使反應混合物在35℃攪拌整夜而後冷卻至約18℃以引發結晶。將所得漿液溫熱至35℃而後將1N鹽酸(3064mL)在90分鐘期間加入，接著在81分鐘內將50%氫氧化鈉(514.2g)在水(7356mL)中之溶液加入。將反應混合物冷卻至約18℃，在此溫度持溫30分鐘而後過濾。以水洗滌殘留物3次(各700mL)並在真空烘箱中在60℃於氮氣沖洗下乾燥，以得到呈白色固體之標題產物(988.6g，87.7%產率)。
實例12 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺之第三種製備
將4-乙醯基-1-萘羧酸(50g，0.2273mol)分成數份在30℃加入至N,N-羰基二咪唑(39.76g，0.2388mol)在無水乙腈(200mL)中之漿液。將溶液在30℃攪拌2小時而後冷卻至20℃。將水(1.06g，58.8mmol)加入至混合物並將其攪拌1小時。之後將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽(45.98g，0.2388mol)在水(21.5g)中之溶液在19至20℃在1小時期間加入。使反應混合物攪拌17小時。在所得漿液中，將水(100mL)加入，接著將碳酸鈉(24.1g，0.2274mol)在水(350mL)中之溶液在25分鐘期間加入並將水(350mL)在22分鐘期間加入。將反應混合物在20至25℃攪拌6.5小時並過濾。以水洗滌殘留物3次(各100mL)並在真空烘箱中在50至60℃於氮氣沖洗下乾燥，以得到呈白色固體之標題產物(72.3g，86.1%產率)。
實例13 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺之第 四種製備
將無水乙腈(40mL)加入至4-乙醯基-1-萘羧酸(10.0g，46.5mmol)與N,N-羰基二咪唑(7.62g，46.5mmol)。將溶液在25℃攪拌5.75小時，而後加熱至30℃。將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽(9.84g，50.8mmol)在水(4.32g)中之溶液在6分鐘期間加入。使反應混合物在30℃攪拌16.3小時而後冷卻至20℃。在所得漿液中，將水(20mL)加入，接著將碳酸鈉(9.86g，93mmol)在水(140mL)中之溶液在約1小時期間加入。將反應混合物在20至25℃攪拌整夜，在0至8℃持溫2.25小時而後過濾。以水洗滌殘留物3次(各20mL)並在真空烘箱中在50℃於氮氣沖洗下乾燥，以得到呈灰白色固體之標題產物(14.83g，87.8%產率)。
實例14 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺之第五種製備
將4-乙醯基-1-萘羧酸(10.0g，46.5mmol)加入至N,N-羰基二咪唑(8.21g，50.1mmol)在無水乙腈(40mL)中之漿液。將溶液在環境溫度攪拌1.3小時。將水(0.2mL，11.1mmol)加入並將溶液攪拌30分鐘。將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺硫酸鹽(11.25g，54.8mmol)在水(22.6g)中之溶液製備並過濾以移除不溶物，而後在3分鐘期間將其加入至反應混合物。使反應混合物在21至23℃攪拌21.3小時。在所得漿液中，將水(20mL)加入，接著將碳酸鈉(9.82g，42.7mmol)在水(140mL)中之溶液在15分鐘期間加入。將反應混合物冷卻並在0至5℃攪拌2.3小時而後過濾。以水洗滌殘留物3次(各20mL)並在真空烘箱中在45℃於輕微之氮氣沖洗下乾燥，以得到呈灰白色固體之標題化合物(12.6g，76.9%產率)。
實例15 4-乙醯基-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘羧醯胺之第六種製備
將4-乙醯基-1-萘羧酸(10.0g，46.5mmol)加入至N,N-羰基二咪唑(8.22g，50.2mmol)在無水乙腈(40mL)中之漿液。將溶液在19至21℃攪拌2小時10分鐘。將水(0.2mL，11.1mmol)加入並將溶液攪拌1小時。將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(9.03g，55.1mmol)在水(16.5g)中之溶液製備並過濾以移除不溶物。以水(1.58g)洗滌濾器之固體殘留物並且將洗液與濾出之2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺水溶液合併。將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺水溶液在12分鐘期間加入至含有醯基咪唑中間體之反應混合物。使反應混合物在環境溫度攪拌約20.6小時。在所得漿液中，將水(20mL)加入，接著以滴加方式將碳酸鈉(4.91g，46.3mmol)在水(70mL)中之溶液在16分鐘期間加入再將水(70mL)在10分鐘期間加入。將反應混合物冷卻並在2至7℃攪拌2.5小時而後過濾。以水洗滌殘留物3次(各20mL)並在真空烘箱中在45℃於輕微之氮氣沖洗下乾燥，以得到呈灰白色固體之標題化合物(13.83g，84.4%產率)。
實例16 2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之自由鹼與鹽類的安定性比較
2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之自由鹼在曝露於環境大氣下後出乎意料地顯示重量增加，而對應之鹽酸鹽鹽類則不會。並未預期有此結果因為胺之鹽酸鹽鹽類常具有吸濕性。為進一步特徵化2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之自由胺與鹽類，進行下列試驗。於實驗室中將自由胺與鹽類之樣品曝露在空氣中一段時間。測定其相較於原始樣品之重量增加或減少。

Claims (8)

  1. 一種化合物，其為N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-乙基]胺基甲酸苯甲酯。
  2. 一種用於製備一式14化合物之方法 其包含使一式15化合物 及一式1或1A化合物 其中X為Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3及一偶合試劑於一鹼存在下接觸。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該式1或1A及式15化合物與該偶合試劑係於一鹼與一極性非質子水可互溶溶劑存在下接觸。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該極性非質子水可互溶溶劑包含乙腈、四氫呋喃或二烷(dioxane)。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該鹼係衍生自該偶合試劑並且該偶合試劑為N,N'-羰基二咪唑。
  6. 如請求項3所述之方法，其中該式15化合物係先與該偶合試劑接觸以形成一混合物，接著將該式1或1A化合物於鹼存在下加入至該混合物。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該式1或1A化合物係以一固體或一在該極性非質子水可互溶溶劑中之溶液加入至該混合物。
  8. 如請求項6所述之方法，其中該式1或1A化合物係以一在水中之溶液或漿液加入至該混合物。
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