CN116143652A - 一种阿福拉纳中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体公开了一种阿福拉纳中间体及其制备方法，以及所述中间体在制备阿福拉纳药物中的应用，本发明带来的有益效果有：合成原料廉价易得，中间体制备条件温和，操作安全，对环境污染小，更适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体一种阿福拉纳中间体及其制备方法，以及所述中间体在制备阿福拉纳药物中的应用。
背景技术
新一代犬用口服体外驱虫药尼可信(NexGard)(通用名：阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。尼可信属于异恶唑啉家族，其通过抑制GABA氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。其中文化学名为4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-氮-[2-氧-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，结构式如下：
专利WO2009002809A2公开一种制备阿福拉纳的方法，该专利公开的制备路线较长，在最后对接步骤用到了催化剂存在下的插羰反应，收率较低，较难纯化，且片段1、2、3无大量工业生产，均需要定制或者自己合成。因此，开发出新的、更适合产业化的、成本更低、的制备阿福拉纳的方法十分必要。
发明内容
为解决现有技术中，阿福拉纳反应制备路线长，收率低及成本较高的问题，本发明提供一种阿福拉纳中间体及其制备方法，以该中间体制备阿福拉纳的成本更低、收率更高，中间体制备条件更加温和、环保，更适合工业化大规模生产。
本发明提供了一种中间体，具有式(1)所示结构
R1选自H或C1-C6烷基；
R1优选H或C1-C3烷基。
在一些具体的实施方案中，所述中间体选自下列化合物：
本发明还提供了上述中间体的制备方法，包括如下步骤：
式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应制得式(1)中间体；
其中，R1如上文所定义。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应中还包括使用缩合剂进行活化，所述缩合剂选自CDI、DCC或EDCI；所述使用缩合剂活化的温度为0-85℃，优选为0-45℃，最优选为15-25℃。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应中还包括甲烷磺酸，所述甲烷磺酸与式a化合物的摩尔比为2:1；缩合剂与式a化合物的摩尔比为(1-2):1，优选为(1.2-1.6):1；所述甘氨酸酯类衍生物与式a化合物的摩尔比为(1-2):1，优选为(1.2-1.6):1。
进一步地，所述甘氨酸酯类衍生物选自甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯盐酸盐或甘氨酸苄酯盐酸盐；优选为甘氨酸乙酯盐酸盐。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应溶剂选自卤代烷烃类、酯类、醚类、亚砜类或腈类；优选地，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述醚类选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4二氧六环；所述卤代烷烃类选自一氯甲烷或二氯甲烷；所述亚砜类选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜；所述腈类选自乙腈或丙腈；更优选地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应温度为0-85℃，优选为20-80℃，更优选为60-80℃，进一步优选为70-80℃。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应时间为1-48h，优选为1-24h。
本发明还提供了用上述中间体制备阿福拉纳的方法，包括如下步骤：
步骤1：式(1)中间体与三氟乙胺盐酸盐反应得到中间体d；
步骤2：中间体d与1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮反应制得中间体e；
步骤3：中间体e与羟胺类衍生物反应得到阿福拉纳。
进一步地，所述步骤1中还包括缩合剂，所述缩合剂选自CDI、DCC或EDCI。
进一步地，所述步骤1中三氟乙胺盐酸盐与式(1)中间体的摩尔比为(1-2):1，优选为(1-1.4):1。
进一步地，所述步骤1的反应温度为-10～20℃，优选为-10～10℃，更优选为-5～5℃。
进一步地，所述步骤1的反应溶剂选自酯类、醚类或卤代烷烃类，所述酯类、醚类或卤代烷烃类如上文所定义，优选地，所述步骤1的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈或甲苯。
进一步地，所述步骤1的反应时间为1-48h，优选为1-20h。
进一步地，所述步骤2中还包括碱，所述碱选自K2HPO4·3H2O、K3PO4、Na2HPO4·12H2O、Na3PO4或CH3COONa，优选为Na3PO4；所述碱与中间体d的摩尔比为(0.1-2):1，优选为(0.1-1.4):1。
进一步地，所述步骤2的反应溶剂选自酰胺类、酯类、芳香烃类或腈类，所述酰胺类选自甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N，N-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰胺，所述酯类、芳香烃类或腈类如上文所定义，优选地，所述步骤2的反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙腈或甲苯。
进一步地，所述步骤2中2,2,2-三氟-1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酮与中间体d的摩尔比为(1-2):1，优选为(1-1.4):1。
进一步地，所述步骤2的反应温度为90℃或回流反应。
进一步地，所述步骤2的反应时间为1-48h，优选为3-27h。
进一步地，所述步骤3中还包括碱，所述碱选自NaOH、C2H5ONa、DBU、Na2CO3、TEA或KOH，优选为DBU、NaOH或KOH；所述碱与中间体e的摩尔比为(2-4):1，优选为(2.5-3.5):1。
进一步地，所述步骤3的反应溶剂选自醚类，所述醚类选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4二氧六环，优选为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所述步骤3中羟胺类衍生物选自盐酸羟胺或硫酸羟胺，优选为盐酸羟胺，所述羟胺类衍生物与中间体e的摩尔比为(0.1-2):1，优选为(0.5-1.4):1。
进一步地，所述步骤3的反应温度为0-80℃，优选为5-60℃。
进一步地，所述步骤3的反应时间为1-24h，优选为3-21h。
在一些具体的实施方案中，所述阿福拉纳的制备方法还包括如下步骤：式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应制得式(1)中间体；
当R1不为H时，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应中还包括强碱，所述强碱选自NaOH、KOH或LiOH；所述强碱与式a化合物的摩尔比为(1-2):1，优选为(1-1.5):1；
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应中还包括使用缩合剂进行活化，所述缩合剂选自CDI、DCC或EDCI；所述使用缩合剂活化的温度为0-85℃，优选为0-45℃，最优选为15-25℃。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应中还包括甲烷磺酸，所述甲烷磺酸与式a化合物的摩尔比为2:1；缩合剂与式a化合物的摩尔比为(1-2):1，优选为(1.2-1.6):1；所述甘氨酸酯类衍生物与式a化合物的摩尔比为(1-2):1，优选为(1.2-1.6):1。
进一步地，所述甘氨酸酯类衍生物选自甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯盐酸盐或甘氨酸苄酯盐酸盐；优选为甘氨酸乙酯盐酸盐。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应溶剂选自卤代烷烃类、酯类、醚类、亚砜类或腈类；优选地，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述醚类选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4二氧六环；所述卤代烷烃类选自二氯甲烷；所述亚砜类选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜；所述腈类选自乙腈或丙腈；更优选地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应温度为0-85℃，优选为20-80℃，更优选为60-80℃，进一步优选为70-80℃。
进一步地，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应时间为1-48h，优选为1-24h。
在一些具体的实施方案中，所述制备阿福拉纳的方法，包括如下步骤：
步骤1：式a化合物与甘氨酸乙酯盐酸盐在甲烷磺酸、CDI作用下反应得到中间体b；
步骤2：中间体b与NaOH反应得到中间体c；
步骤3：中间体c与三氟乙胺盐酸盐在CDI作用下反应得到中间体d；
步骤4：中间体d与1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮在Na3PO4的作用下反应得到中间体e；
步骤5：中间体e与盐酸羟胺在NaOH作用下反应得到阿福拉纳。
本发明带来了以下有益效果：
(1)本发明和现有技术中相比，反应成本显著降低，无需使用价格高昂(17250元/kg)、自制纯化困难的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺为物料，以甘氨酸乙酯盐酸盐(78-86.5元/kg)、三氟乙胺盐酸盐(1000-1500元/kg)为物料，成本降低为现有技术的10％，且所得阿福拉纳收率较现有技术更高，极大的降低了生产成本，更适合工业化大规模生产。
(2)本发明的中间体制备条件温和，反应批量升至公斤级的实验证明，本发明通过特异性加入甲烷磺酸为反应试剂，克服了因设备放大所带来的原料反应不完全的问题(“放大效应”)，中间体的收率和纯度均较高，更符合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定仪器为Agilent LCMS 1200-6110。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
本发明的术语“室温”是指温度处于15℃～35℃之间。
本发明的术语“放大效应”是指利用小型设备进行化工过程实验得出的研究结果，在相同的操作条件下与大型生产装置得出的结果往往有很大差别，有关这些差别的影响称为放大效应。
本发明实施例中所用到的反应试剂缩写的解释如下表：
实施例1中间体b的制备
取1000mL的三口瓶，搅拌状态下，依次加入800mL的乙腈和100.0g的a，控温T内＝20±5℃，分批加入106.0g的N,N'-羰基二咪唑，明显放热，且有大量气体放出，保温反应1h，后控温20±5℃滴加89.7g甲烷磺酸，滴毕，保温搅拌0.5h。接着分批加入91.3g甘氨酸乙酯盐酸盐，明显放热，升温至75±5℃，保温搅拌1h，中控标准：a≤3.0％。降温至T内≤60℃，减压浓缩至无明显馏分，室温下加入400mL二氯甲烷、300mL水，搅拌0.5h，分液，水相用200mLDCM萃取，合并有机相，依次用氯化钠水溶液(25g氯化钠+200mL水)、碳酸氢钠水溶液(10g碳酸氢钠+200mL水)洗涤，分液，有机相50℃减压浓缩得158.0g棕黑色油状物，即中间体b，收率按100％计直接投下一步反应，色谱纯度97.50％。所得油状物经核磁共振和质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14-9.11ppm(1H)，8.56-8.54ppm(1H)，8.32-8.29ppm(1H)，8.13ppm(1H)，7.69-7.62ppm(3H)，4.20ppm(2H)，4.10-4.07ppm(2H)，2.75ppm(3H)，1.27ppm(3H)。
EIMS m/z 300.2([M+H]+)。
对实施例1中的制备方法进行溶剂种类和用量，活化温度及反应温度、反应时间、甘氨酸乙酯盐酸盐(下表中标记为A)用量进行筛选，筛选结果表1所示：
表1实施例1制备方法的反应条件筛选
注：表中标识“V”代表反应溶剂与为化合物a的体积质量比(ml/g)，例如DCM 8V是指1g化合物a，加入8mL的DCM；标识“eq”代表反应试剂/物料与化合物a的摩尔比，例如CDI用量为1.4eq，是表示CDI与化合物a的摩尔比为1.4：1。
对实施例1中的反应批量升至公斤级，出现了明显的放大效应，化合物a剩余明显增多，补加N,N'-羰基二咪唑(CDI)和甘氨酸乙酯盐酸盐无明显效果，因此，进一步对溶剂种类和用量、反应温度和酸的种类进行了筛选，结果如表2所示。
表2实施例1(公斤级反应)中反应条件筛选
注：表中标识“V”为反应溶剂与为化合物a的体积质量比(ml/g)，例如DCM 4V是指1g中间体b，加入4mL的DCM；标识“eq”代表反应试剂/物料与化合物a的摩尔比，例如CDI用量为1.4eq，是表示CDI与化合物a的摩尔比为1.4：1。
如表2所示，当加入甲烷磺酸后，中间体b纯度大大提高，反应速率也明显提高，而加入甲酸、冰乙酸等同类型试剂则无效果，说明甲烷磺酸能明显克服反应设备放大所带来的放大效应，加快反应的进行，使原料化合物a反应完全，取得了预料不到的技术效果。
实施例2中间体c的制备
取1000ml的单口瓶，依次加入中间体b的粗品和400ml四氢呋喃，升温至T内＝50±5℃，搅拌至固体溶解。体系降温至15～35℃，滴加提前配制好的氢氧化钠水溶液(24.3g氢氧化钠和100ml水)，升温明显，滴毕，室温反应1h，HPLC监控，中控标准：b≤1.0％。
向反应液中加入130ml稀盐酸(6M/L)，调节体系pH至2～3，50℃减压浓缩除去大部分四氢呋喃，有大量固体析出。
向浓缩物中加入300ml乙腈，升温至T内＝75±5℃，保温搅拌30min至体系溶解，滴加100mL水。保温搅拌30min后关闭加热，自然降温至室温，接着冰浴降温至T内＝5±5℃，并保温搅拌1h，过滤，滤饼用100mL淋洗，60℃减压干燥30h，收料得102.0g浅棕色固体，收率80.3％，色谱纯度99.48％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75ppm(1H)，9.03ppm(1H)，8.57-8.54ppm(1H)，8.34-8.32ppm(1H)，8.13ppm(1H)，7.69-7.61ppm(3H)，4.03ppm(2H)，2.75ppm(3H)。
EIMS m/z 272.4([M+H]+)。
对实施例2进行了氢氧化钠用量、反应温度、反应时间进行了筛选，结果如表3所示。
表3实施例2中反应条件筛选
注：标识“eq”代表反应试剂/物料与化合物a的摩尔比，例如氢氧化钠用量为1.3eq，是表示氢氧化钠与化合物a的摩尔比为1.4：1。
如表3所示，不同氢氧化钠用量、反应温度、反应时间条件下，中间体c的纯度均较高(高于90％)，说明上述反应条件的改变对中间体c的制备无明显影响。
实施例3中间体d的制备
取1000mL三口瓶，搅拌状态下依次加入190mL的N,N-二甲基甲酰胺和95.0g中间体c，冰浴降温至T内＝5±5℃。分批加入79.5g N,N'-羰基二咪唑，控温T内＝5±5℃，未观察到明显放热，但有大量气体放出。加毕，保持T内＝5±5℃反应3h。接着分批加入57.0g三氟乙胺盐酸盐，升温明显，控温T内＝5±5℃。加毕，保持T内＝5±5℃反应3h，中控标准：c≤4.0％。
将反应体系自然升温至T内＝20±5℃，向反应液中加入碳酸钾水溶液(9.5g碳酸钾+380mL水)，加毕，有大量黄色固体析出，保温搅拌1h，后冰浴降温至T内＝5±5℃，保温搅拌1h。过滤(过滤困难)，滤饼用水50mL水淋洗，得到M3湿品。
向粗品中加入190mL乙腈，升温至T内＝75±5℃，保温搅拌1h，反应体系中固体未溶解。保温向反应体系中滴加碳酸钾水溶液(4.75g碳酸钾+190mL水)，加毕，体系中固体仍未溶解。关闭加热，自然降温至室温，接着冰浴降温至T内＝5±5℃，并保温搅拌1h。过滤，滤饼用95mL水淋洗，60℃真空干燥48h，收料得109.0g，收率88.6％，色谱纯度99.35％，即中间体d。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(1H)，8.72ppm(1H)，8.56-8.53ppm(1H)，8.37-8.34ppm(1H)，8.12ppm(1H)，7.70-7.61ppm(3H)，4.05-3.99ppm(4H)，2.75ppm(3H)。
EIMS m/z 353.3([M+H]+)。
对实施例3中氢氧化钠用量、反应温度、反应时间、三氟乙胺盐酸盐(下表中标记为B)用量进行了筛选，筛选结果如表4所示。
表4实施例3中反应条件筛选
注：表中标识“V”为反应溶剂与为中间体c的体积质量比(ml/g)，例如DMF 5V，表示1g中间体c，加入5mL的DMF；标识“eq”代表反应试剂/物料与中间体c的摩尔比，例如CDI用量为1.4eq，是表示CDI与中间体c的摩尔比为1.4：1。
如表4所示，不同氢氧化钠用量、反应温度、反应时间、三氟乙胺盐酸盐用量条件下，中间体d纯度均较高，说明上述反应条件的改变对中间体c的制备无明显影响。
实施例4中间体e的制备
取1000mL三口瓶，加装温度计、分水器和氮气保护装置，依次加入400ml乙腈、100g的d、94.2g的2,2,2-三氟-1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酮和28g磷酸钠，氮气置换三次后，升温至T内＝80～83℃回流反应21h，体系降温至50℃，浓缩除去大部分乙腈。
向浓缩物中加入600ml的甲基叔丁基醚和200ml水萃取，静置分层，水相用100ml的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用100ml水洗涤。有机相50℃减压浓缩得棕黄色固体。向浓缩物中加入200ml乙腈，升温至T内＝75±5℃溶解，保温滴加100ml水，滴毕，搅拌0.5h。关闭加热，自然降温至室温，接着冰浴降温至T内＝5±5℃，并保温搅拌1h。过滤，滤饼用50ml*3水淋洗。60℃减压真空干燥19h，收料得143.0g浅黄色固体，即中间体e，收率82.7％，色谱纯度94.12％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90ppm(1H)，8.73ppm(1H)，8.40-8.37ppm(1H)，8.35-8.31ppm(1H)，8.18ppm(1H)，7.915、7.912ppm(1H)，7.82ppm(1H)，7.72ppm(1H)，7.68-7.60ppm(4H)，4.05-3.96ppm(4H)。
EIMS m/z 610.9([M+H]+)。
对实施例4中碱的种类和当量、反应溶剂、2,2,2-三氟-1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(表中标记为C)用量、反应时间进行了筛选，结果如表5所示。
表5实施例4中的反应条件筛选
注：表中标识“V”为反应溶剂与为中间体d的体积质量比(ml/g)，例如DMF 4V表示，1g中间体d，要加入4mL的DMF；标识“eq”代表反应试剂/物料与中间体d的摩尔比，例如碱用量为1.4eq，是表示碱与中间体d的摩尔比为1.4：1。
如表5所示，该步骤中溶剂和碱的选择对中间体e的纯度有一定影响，其中Na3PO4为碱，乙腈为溶剂时，中间体e的纯度最高，是最优选择。
实施例5阿福拉纳的制备
取2000ml的三口瓶，依次加入390ml的四氢呋喃、130.0g的中间体e，室温搅拌溶解。冰浴降温至T内＝5±5℃，缓慢加入盐酸羟胺水溶液(20.7g盐酸羟胺+260ml水)，升温明显，控温T内＝5±5℃。加入完毕，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(23.8g氢氧化钠+130ml水)，升温明显，控温T内＝5±5℃。加入完毕，搅拌反应3h后HPLC监控。
向反应液中缓慢加入6N的稀盐酸(90ml)，加毕，pH值为1～3，接着加入520ml MTBE萃取，静置分层。水相用260ml MTBE萃取，合并有机相，并用260ml水洗涤(乳化明显)，补加部分饱和氯化钠和氯化钠固体，搅拌10min后仍有轻微乳化。分层后的有机相减压浓缩除去大部分溶剂，向浓缩物中加入260ml甲醇，再次减压浓缩除去大部分溶剂。向浓缩液中加入585ml甲醇，升温至T内＝45～50℃，体系中浓缩物溶解，保温滴加195ml水。滴加完毕，体系略显浑浊，但无明显固体析出，保温搅拌1h。关闭加热，并换机械搅拌，自然降温至T内＝20～25℃，保温搅拌过夜。接着继续降温至T内＝5±5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用260ml水淋洗。滤饼60℃真空干燥16h，收料得119g类白色固体。将干燥后样品再次溶于585ml甲醇中，升温至T内＝45～50℃，体系中浓缩物溶解，保温滴加195ml水。滴加完毕，体系略显浑浊，但无明显固体析出，保温搅拌1h。关闭加热，并换机械搅拌，自然降温至T内＝20～25℃，保温搅拌过夜。接着继续降温至T内＝5±5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用260ml水淋洗。滤饼60℃真空干燥16h，收料得110g类白色固体，收率82.6％。取1000ml的单口瓶，依次加入110g粗品(P0-20210701批)和660ml的乙腈，升温至T内＝45±5℃，保温搅拌至体系溶清。保温滴加220ml水，滴毕，关闭加热，将搅拌方式由磁力搅拌改为机械搅拌，缓慢降温19h。继续冰浴降温至T内＝5±5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用220ml水淋洗。滤饼45℃减压真空干燥，收料得103.2g类白色固体，即阿福拉纳A晶型，收率93.8％，色谱纯度99.97％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97-8.95ppm(1H)，8.77-8.72ppm(2H)，8.41-8.40ppm(1H)，8.10-8.06ppm(2H)，7.96-7.84ppm(2H)，7.76-7.73ppm(3H)，4.65-4.60ppm(2H)，4.05-3.99ppm(4H)。
EIMS m/z 625.18([M+H]+)。
对实施例5中羟胺种类、用量、反应温度、碱的种类、溶剂种类、反应时间等条件进行筛选，结果如表6所示。
表6实施例5的反应条件筛选
注：表中标识“V”为反应溶剂与为中间体e的体积质量比(ml/g)，例如THF 3V表示，1g中间体e，要加入3mL的THF；标识“eq”代表反应试剂/物料与中间体e的摩尔比，例如碱用量为1.4eq，是表示碱与中间体e的摩尔比为1.4：1。
如表6所示，该步骤中羟胺种类和碱的选择对阿福拉纳的纯度有一定影响，其中以NaOH、KOH或DBU等强碱为碱，羟胺种类选择盐酸羟胺时，阿福拉纳的纯度最高，是最优选择。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
Claims (10)
1.一种中间体，具有式(1)所示结构：
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R1优选H或C1-C3烷基。
2.一种如权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应制得式(1)中间体；
其中，R1如权利要求1中所定义。
3.一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式(1)中间体与三氟乙胺盐酸盐反应得到中间体d；
步骤2：中间体d与1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮反应制得中间体e；
步骤3：中间体e与羟胺类衍生物反应得到阿福拉纳；
其中，R1如权利要求1中所定义。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应制得式(1)中间体；
当R1不为H时，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应中还包括强碱，所述强碱选自NaOH、KOH或LiOH；
其中，R1如权利要求1中所定义。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中还包括缩合剂，所述缩合剂选自CDI、DCC或EDCI；所述步骤3中羟胺类衍生物选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中还包括碱，所述碱选自K2HPO4·3H2O、K3PO4、Na2HPO4·12H2O、Na3PO4或CH3COONa。
7.如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物的反应中还包括甲烷磺酸。
8.如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物与甘氨酸酯类衍生物反应的溶剂选自酯类、醚类、卤代烷烃类、芳香烃类、亚砜类或腈类。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述醚类选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4二氧六环；所述卤代烷烃类选自一氯甲烷或二氯甲烷；所述芳烃类选自苯、甲苯、二甲苯或氯苯；所述亚砜类选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜；所述腈类选自乙腈或丙腈。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式a化合物与甘氨酸乙酯盐酸盐在甲烷磺酸、CDI作用下反应得到中间体b；
步骤2：中间体b与NaOH反应得到中间体c；
步骤3：中间体c与三氟乙胺盐酸盐在CDI作用下反应得到中间体d；
步骤4：中间体d与1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮在Na3PO4的作用下反应得到中间体e；
步骤5：中间体e与盐酸羟胺在NaOH作用下反应得到阿福拉纳；
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