JP2015522009A - 選択的pi3kデルタ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌を含む)、食道癌、胆嚢癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、喉頭癌、口腔癌、消化器癌(たとえば、食道、胃、膵臓)脳腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、血液癌及び皮膚癌(有棘細胞癌を含む)を含む癌腫;
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系列の造血系腫瘍;
・急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血系腫瘍;
・線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉細胞起源の腫瘍;
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍;並びに
・黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素異形成癌、角化棘細胞腫、嚢胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含むその他の腫瘍
を含むが、これらに限定されない種々の癌の治療に有用である。
本発明は、1以上の本発明の化合物及び1以上の薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は治療上有効な量の本発明の化合物を含む。医薬組成物は、本明細書で記載されるような1以上の追加の有効成分を含み得る。
本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて、PI3キナーゼの1以上の種類の機能不全に関連する疾患含むが、これらに限定されない疾患状態を治療する方法を提供する。PI3δキナーゼ活性が介在する状態及び障害の詳細な記載は、すべてあらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられるWO2001/81346、US2005/043239、WO2010/123931、WO2010/111432及びWO2010/057048にて述べられている。
・全身性アナフィラキシー及び過敏性障害、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー、(セリアック病等を含む)、アナフィラキシー、血清病、薬物反応、昆虫毒アレルギー、過敏症肺炎、皮膚脈管炎、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、性病角結膜炎、巨大乳頭結膜炎、及び肥満細胞症を含む炎症性及びアレルギー性疾患;
・クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎及び壊死性腸炎を含む炎症性大腸疾患;
・血管炎及びベーチェット症候群;
・乾癬並びに、皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、ヒトのパピローマウイルス、HIV又はRLV感染を含むウイルス性皮膚病態、細菌、真菌及び他の寄生虫の皮膚病態、及び皮膚エリテマトーデスを含む炎症性の皮膚病;
・アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患及び他の呼吸器の問題を含む喘息及び呼吸器アレルギー性疾患;
・エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、反応性関節炎、慢性又は急性の糸球体腎炎、ルーパス腎炎、ライター症候群、タカヤス関節炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、白斑、及び外陰部痛を含むが、これらに限定されない自己免疫疾患及び炎症性状態。他の障害には骨再吸収障害及び血栓症が含まれる;
・乳腺、皮膚、前立腺、子宮頚部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸、及び消化器(たとえば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌;並びに
・喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、慢性杯炎症性疾患(たとえば、慢性閉塞性肺疾患)、珪肺、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、気管支拡張症、遺伝性肺気腫及び肺酸素毒性を含む肺又は呼吸器の状態
が挙げられるが、これらに限定されない。
・急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、たとえば、骨髄芽球、前骨髄性、骨髄単球性、単球性、赤白血病及び骨髄異形成症候群又はその症状(たとえば、貧血、血小板減少症、好中球減少症、二系統血球減少症、又は汎血球減少症)、不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴うRA(RARS)、過剰な芽球を伴うRA(RAEB)、形質転換のRAEB(RAEB−T)、前白血病及び慢性骨髄単球性白血病を含むが、これらに限定されない白血病;
・慢性骨髄性(顆粒球)白血病、慢性リンパ性白血病、及びヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない慢性白血病;
・真性多血症;
・ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されないリンパ腫;
・くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫を含むが、これらに限定されない多発性骨髄腫;
・ヴァルデンストレームマクログロブリン血症;
・意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症;
・良性の単クローン性高ガンマグロブリン血症;
・重鎖疾患;
・骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨大細胞腫瘍、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫及び滑膜肉腫を含むが、これらに限定されない骨及び結合組織の肉腫;
・神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、及び原発性脳リンパ腫を含むが、これらに限定されない脳腫瘍;
・腺癌、小葉(小細胞)癌腫、腺管内癌腫、髄質乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、原発性癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含むが、これらに限定されない乳癌;
・褐色細胞腫及び副腎皮質癌腫を含むが、これらに限定されない副腎癌;
・乳頭性又は濾胞性の甲状腺癌、髄質甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌を含むが、これらに限定されない甲状腺癌;
・膵島細胞腫、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、VIP産生腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド又は島細胞の腫瘍を含むが、これらに限定されない膵臓癌;
・クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症を含むが、これらに限定されない下垂体癌;
・虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び睫毛黒色腫のような眼の黒色腫、及び網膜芽腫を含むが、これらに限定されない眼の癌;
・扁平上皮癌、腺癌及び黒色腫を含むが、これらに限定されない膣の癌;
・扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病を含むが、これらに限定されない外陰部の癌;
・扁平上皮癌及び腺癌を含むが、これらに限定されない子宮頚癌;
・子宮内膜癌腫及び子宮肉腫を含むが、これらに限定されない子宮癌;
・卵巣上皮癌腫、境界線腫瘍、生殖細胞腫瘍及び間質腫瘍を含むが、これらに限定されない卵巣癌;
・扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、イボ状癌腫、及び燕麦細胞(小細胞)癌腫を含むが、これらに限定されない食道癌;
・腺癌、菌状肉芽腫(ポリープ状)、潰瘍性の、表層に広がった、びまん性に広がった、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫を含むが、これらに限定されない胃癌;
・結腸癌;
・直腸癌;
・肝細胞癌腫及び肝芽腫を含むが、これらに限定されない肝臓癌;
・腺癌を含むが、これらに限定されない胆嚢癌;
・乳頭性、結節性及びびまん性を含むが、これらに限定されない胆管癌;
・非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌腫及び小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない肺癌;
・生殖細胞腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的(典型的)、***細胞性、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫、癌腫及び絨毛腫(卵黄嚢腫瘍)を含むが、これらに限定されない精巣癌;
・腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない前立腺癌;
・陰茎癌
・扁平上皮癌を含むが、これらに限定されない口腔癌;
・基底癌;
・腺癌、編膜表皮癌腫及び腺様嚢胞性癌腫を含むが、これらに限定されない唾液腺癌;
・扁平上皮癌及びいぼ状を含むが、これらに限定されない咽頭癌;
・基底細胞癌、有棘細胞癌及び黒色腫、表層に広がる黒色腫、結節性の黒色腫、黒子悪性黒色腫、及び末端性黒子性黒色腫を含むが、これらに限定されない皮膚癌;
・腎細胞癌、腺癌を含むが、これらに限定されない腎臓癌;
・副腎腫、線維肉腫及び移行細胞癌(腎盂及び/又は尿管);
・ウィルムス腫瘍;
・移行細胞癌腫、扁平上皮癌、腺癌及び癌肉腫を含むが、これらに限定されない膀胱癌;
並びに
粘液肉腫、造骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫及び乳頭腺癌を含むが、これらに限定されない他の癌
が挙げられるが、これらに限定されない。
Fishmanら、1985,Medicine,第2版,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia及びMurphyら、1997,Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United States of Americaを参照のこと。
2−(1−ブロモエチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン(15.0g,40.84ミリモル)のDMSO(150ml)溶液に、n−ブタノール(7.5ml)を加え、120℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得た(7.90g、64%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):7.85(dd,J=8.1,3Hz,1H),7.54(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.15−6.98(m,3H),4.74(五重線,J=6.8Hz,1H),2.23(d,J=7.4Hz,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H)
DMSO(5.60ml,79.14ミリモル)を−78℃に冷却したジクロロメタン(40ml)に加え、その後、塩化オキサリル(3.40ml,39.57ミリモル)を加えた。10分後、ジクロロメタン(54ml)中の中間体1(6.00g,19.78ミリモル)を一滴ずつ加え、20分間撹拌した。トリエチルアミン(12ml)を加え、1時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して黄色の固形物として表題の化合物を得(4.2g、71%)、次の工程でそのまま使用した。
中間体2(2.00g,6.66ミリモル)にR−アルパインボラン(THF中0.5M,20ml)を加え、60℃に20時間加熱した。2NのHCl水溶液で反応混合物の反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得た(1.51g、75%)。キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように速く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:8.78分)エナンチオマー過剰:94.2%。
中間体3(1.45g,4.78ミリモル)のTHF(15ml)溶液に、4−クロロ安息香酸(0.748g,4.78ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(1.88g,7.17ミリモル)を加え、45℃に加熱し、その後ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.4ml,7.17ミリモル)を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得(1.81g、86%)、精製することなく次の工程で使用した。
メタノール(17ml)中の中間体4(1.75g,3.96ミリモル)を10℃に冷却し、炭酸カリウム(0.273g,1.98ミリモル)を加えて30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2NのHCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得た(1.05g、87%)。キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように遅く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:11.12分)エナンチオマー過剰:93.6%。
工程1:(R)−2−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン中の1−(5−fフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタノン(11.00g,44.31ミリモル)に、HATU(33.7g,88.63ミリモル)及びR−(+)2−ベンジルオキシプロピオン酸(9.58g,53.17ミリモル)を加え、10分間撹拌した。トリエチルアミン(66.7ml,0.47mol)を一滴ずつ加え、RTで24時間撹拌した。反応混合物の反応を水で止め、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して黄色の固形物として表題の化合物を得た(10.5g、60%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):7.85(dd,J=8.1,3Hz,1H),7.58(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),7.47−7.39(m,1H),7.39−7.34(m,1H),7.28−7.20(m,3H),7.20−7.14(m,2H),7.16−7.07(m,1H),6.99−6.89(m,2H),4.50−4.31(m,3H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)
ジクロロメタン(75ml)中の2−(3−フルオロフェニルl)−1−(2−ヒドロキシフェニル)エタノン(10.0g,43.43ミリモル)に、HATU(33.0g,86.86ミリモル)及びR−(+)2−ベンジルオキシプロピオン酸(9.39g,52.12ミリモル)を加え、10分間撹拌した。トリエチルアミン(65.4ml,0.469モル)を一滴ずつ加え、RTで24時間撹拌した。反応混合物の反応を水で止め、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得た(9.0g、55%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):8.23(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.74−7.70(m,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.37(q,J=7.2Hz,1H),7.29−7.15(m,5H),7.09(dt,J=8.6,1.7Hz,1H),7.00−6.90(m,2H),4.51−4.35(m,3H),1.57(d,J=6.4Hz,3H)
ジクロロメタン(50ml)中の中間体6(5.0g,13.35ミリモル)を−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中で1M,36.5ml,0.145ミリモル)を一滴ずつ加え、1時間撹拌した。反応混合物の反応を2NのHCl溶液で止め、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として中間体IIを得た(3.05g、80%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):8.24(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.73(m,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.44(m,2H),7.13−7.01(m,3H),4.71(q,J=6.6Hz,1H),1.56(d,J=6.5Hz,3H).Mass:284.9(M+).純度:99.73%.[α]25 D−0.605(c=1,CHCl3)。キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように遅く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:10.19分)エナンチオマー過剰:95.2%。
2つのエナンチオマーとして純粋な異性体は、CO2:MeOHを用いて2−(1−ブロモエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン(10g)から分取用SFC条件によって分離し、移動相として水(10mM重炭酸アンモニウム):アセトニトリル(勾配:1.2分で5%−95%アセトニトリル)を用いたXBridgeC18カラム(50×4.6mm;3.5μm)にて2.0ml/分の流速で分析した。
2−(1−ブロモエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン(30g,86.51ミリモル)のDMSO(300ml)溶液にn−ブタノール(15ml)を加え、120℃に3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得(16g、64%)、そのまま次の工程で使用した。
DMSO(16.0ml,227ミリモル)を−78℃に冷却したジクロロメタン(200ml)に加え、その後、塩化オキサリル(9.80ml,113.5ミリモル)を加えた。10分後、ジクロロメタン(54ml)中の中間体8(16.2g,56.79ミリモル)を一滴ずつ加え、20分間撹拌した。トリエチルアミン(32ml)を加え、1時間撹拌した。反応混合物の反応を水で止め、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して黄色の固形物として表題の化合物を得た(8.2g、51%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):8.26(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.79(m,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.50(dt,J=8.0,0.8Hz,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),7.01(m,2H),2.37(s,3H)
THF(2ml)中の中間体8(1.00g,3.53ミリモル)に、R−アルパインボラン(THF中0.5M,10ml)を加え、60℃に20時間加熱した。2NのHCl水溶液で反応混合物の反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して白っぽい固形物として表題の化合物を得た(0.400g、40%)。キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように速く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:8.71分)エナンチオマー過剰:94.8%。
中間体11:4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソプロポキシベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(10g,52.35ミリモル)のTHF(100ml)溶液に、イソプロピルアルコール(4.8ml,62.62ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(20.6g,78.52ミリモル)を加え、45℃に加熱し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(15.4ml,78.52ミリモル)を加えた。混合物を1時間還流し、濃縮し、残留物を酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって精製して無色の液体として表題の化合物を得(13.1g、99%)、精製することなく次の工程で使用した。
中間体12:2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
酢酸カリウム(10.52g,107.2ミリモル)とビス(ピナコラト)ジボロン(15g,58.96ミリモル)を中間体11(10.52g,107.2ミリモル)のジオキサン(125ml)溶液に加え、溶液を30分間脱気した。窒素雰囲気下でビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II).CH2Cl2(4.4g,5.36ミリモル)を加え、80℃に加熱した。12時間後、セライトを介して反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルによるカラムクロマトグラフィによって精製して黄色の油として表題の化合物を得(13.9g、99%)、精製することなく次の工程で使用した。
中間体13:3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(11.0g,42.14ミリモル)のDMF(110ml)、エタノール(55ml)及び水(55ml)溶液に中間体12(23.4g,84.28ミリモル)及び炭酸ナトリウム(13.3g,126.42ミリモル)を加え、30分間脱気した。窒素雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.4g,2.10ミリモル)を加え、80℃に加熱した。12時間後、セライトを介して反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて淡褐色の固形物として表題の化合物を得(3.2g、26%収率)、そのまま次の工程で使用した。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
方法1
(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩
イソプロパノール(600ml)中の(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン(22.7g,39.69ミリモル)に、p−トルエンスルホン酸(8.30g,43.66ミリモル)を加え、1時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油エーテルで共蒸留し、乾燥させた。残留物に水(300ml)を加え、30分間撹拌した。固形物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白っぽい固形物として表題の化合物を得た(28.2g、95%)。MP:138〜141℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):8.11(s,1H),7.85(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.51(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,3.1Hz,1H),7.42−7.31(m,3H),7.29(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=8.3Hz,1H),7.08(dt,J=8.5,2.5Hz,1H),6.97(brs,1H),6.88(brs,1H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),4.67(五重線,J=6.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.03(d,J=7.1Hz,3H),1.43(d,J=6.0Hz,6H).質量:572.4(M++1−PTSA).キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように速く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:12.35分)エナンチオマー過剰:93.4%
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン 硫酸塩
イソプロパノール(600ml)中の(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン(15.0g,26.24ミリモル)を0℃に冷却した。これに硫酸(2.83g,28.86ミリモル)を加え、室温で24時間撹拌した。反応物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物に水(150ml)を加え、30分間撹拌した。固形物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白っぽい固形物として表題の化合物を得た(13.5g、76%)。MP:125〜127℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):8.11(s,1H),7.85(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),7.51(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.45−7.31(m,3H),7.29(m,1H),7.15(t,J=8.3Hz,1H),7.08(dt,J=8.5,2.4Hz,1H),6.96(brs,1H),6.88(brs,1H),6.09(q,J=7.1Hz,1H),4.676(五重線,J=6.1Hz,1H),2.01(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d,J=6.1Hz,6H).質量:572.2(M++1−H2SO4).キラルパックAD−Hカラム上でのHPLCによって測定したように速く溶出する異性体で濃縮した(保持時間:12.08分)エナンチオマー過剰:89.6%
マウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソームを用いて代謝安定性試験を実施した。マウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソーム(すべて米国BD Gentestから)による試験のプロトコールを以下に提供する。手短には、リン酸緩衝液(pH約7.4)にて2mMのNADPH(補因子)と共に0.4mgのタンパク質を37℃で15分間予備インキュベートし、次いで1μMの試験項目を加え、3つ組にてさらに60分間インキュベートした。内部標準を含有するメタノールで反応の混合を終了させ、さらに遠心して上清にに残っている試験項目をLC−MS/MSによって分析した。0分で終了させた類似の試料と比較して残っている親化合物の比率を算出した。結果を以下の表に提供する。
化合物B1(塩基を含まない)及びそのPTSA塩の経口による生体利用効率をラットにて評価した。ラットにおける薬物動態試験のプロトコールを以下に提供する。
<アッセイ1:PI3K酵素活性の蛍光測定>
均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイは、α、β、γ又はδのようなPI3Kアイソフォームによるホスファチジルイノシトール4,5−ビホスフェート(PIP2)のリン酸化の結果形成される3,4,5−トリホスフェート(PIP3)の検出を可能にする。
10%FBSを補完した培地を用いて増殖阻害アッセイを実施した。96穴プレートに5000〜20,000個/ウェルの濃度で細胞を播いた。24時間後、0.01〜10000nMの範囲での濃度で試験化合物を加えた。0時間(試験化合物の添加前)及び試験化合物の添加の48時間後に臭化3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)色素減少試験を用いて増殖を評価した。Fluostar Optima(ドイツ、BMG Labtech)にて450nmの波長で吸光度を読み取った。GraphPad Prismを用いてデータを解析し、それに応じて、対照と比較した試験化合物による阻害比率を算出した。
白血病細胞株におけるAKTリン酸化の阻害:THP−1、HL−60、MOLT−4、RPMI−8226又はDLBCL細胞を所望の濃度の化合物と共に48時間インキュベートした。細胞を溶解し、ウエスタンブロットによってpAKTを決定した。ImageJ用いてバンドを定量し、アクチンに対して基準化した。
抗FcεR1が誘導するCD63の発現の変化によって現れるPI3Kδのシグナル伝達は、Flow2CAST(登録商標)キット(スイス、Buhlmann Laboratories)を用いて決定される有用な薬物動態マーカーである。手短には、それには以下の工程が関与する:
・静脈穿刺管を数回反転することによって凝固を阻止した血液試料を混合する。
・フローサイトメトリー測定に好適な新しい及び発熱物質を含まない3.5mlのポリプロピレン管又はポリスチレン管を用意する。
・各管に49μlの患者の全血を加える。
・割り当てた管に1μlの10%DMSO(背景)又は化合物(10%DMSO)を加え、穏やかに混合する。室温で15分間インキュベートする。
・各管に50μlの刺激緩衝液(背景)又は抗FcεR1Abをピペットで入れる。
・各管に100μlの刺激緩衝液を加える。
・穏やかに混合する。各管に20μlの染色試薬(FITC−CD63とPE−CCR3の1:1ミックス)を加える。
・穏やかに混合する。管を覆い、水槽で37℃にて15分間インキュベートする(十分な熱移動ではないためにインキュベータの使用は約10分長いインキュベート時間を要する)。
・各管に2mlの事前に温めた(18〜28℃)溶解試薬を加え、穏やかに混合する。
・18〜28℃にて5〜10分間インキュベートする。
・管を500×gにて5分間遠心する。
・ブロット紙用いて上清を捨てる。
・300〜800μlの洗浄緩衝液で細胞ペレットを再浮遊させる。
・同一日に穏やかにボルテックスし、フローサイトメータにてデータを取得する。
・ゲートをかけた好塩基球集団の中でCD63陽性細胞の比率を様々な治療群にて決定し、溶媒対照に対して基準化すべきである。
PI3Kδに向けた化合物の特異性をIgM誘導のB細胞増殖アッセイにて測定した。健常対象の血液から単離したB細胞を96穴組織培養プレートに播き、所望の濃度の化合物と共に30分間インキュベートした。5μg/mlの精製したヤギ抗ヒトIgMによって細胞を刺激した。臭化3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)色素減少試験を用いて増殖を評価した。PI3Kα、β又はγアイソフォームに対する選択性については、NIH−3T3又はRAWマクロファージを6穴組織培養プレートに播き、一晩インキュベートした。翌日、完全培地を無血清培地で置き換え、所望の濃度の化合物を加えた。15分後、20ng/mlのPDGF、5μMのLPA又は50ng/mlのc5aを加え、さらに10分間インキュベートした。細胞を溶解し、ウエスタンブロットによってAKTのリン酸化を測定した。バンドの強度はImageJ1.42q(米国、NIH)を用いて決定し、アクチン(負荷対照)に対して基準化した。
白血病細胞におけるアポトーシスは、以下で概説するように、原位置カスパーゼ3キット(米国、Millipore)を用いて測定した。
・6穴プレートに1×106個/ウェルの密度で白血病細胞を播く。
・所望の濃度での試験化合物/DMSOを加える。
・5%CO2インキュベータにて37℃で24時間、プレートをインキュベートする。
・2mlの遠心管に細胞を回収する。
・1.6μlの新しく調製した5×FLICA試薬を加え、管を軽くはじくことによって細胞を混合する。
・5%CO2のもとで37℃にて1時間、管をインキュベートする。
・各管に2mlの1×洗浄緩衝液を加え、混合する。
・室温にて<400×gで5分間、細胞を遠心する。
・慎重に上清を取り除き、捨て、細胞ペレットを穏やかにボルテックスして細胞と細胞の塊を壊す。
・300μlの1×洗浄緩衝液に細胞ペレットを再浮遊させる。
・黒色マイクロタイタープレートの2つのウェルのそれぞれに100μlの各細胞浮遊液を入れる。泡を創るのを避ける。
・490nmの励起波長と520nmの放射波長を用いて各マイクロウェルの吸光度を読み取る。
・対照のブランクと比べた蛍光の上昇によって現れるカスパーゼ3活性の上昇比率を算出すべきである。
Ficoll法によって単核細胞を抽出し、プレートに播いた。フローサイトメトリーで解析する前に、細胞を種々の化合物で48時間処理した。PBSで洗浄した後、1×105個の細胞をアネキシンV及び7−AADによって染色した。アネキシンVの陽性染色は、早期及び後期のアポトーシス細胞を含むアポトーシス細胞全体を測定する。アネキシンV陽性の細胞について7−ADD陰性のシグナルは初期アポトーシス細胞を反映する。
Ficoll法によって単核細胞を抽出し、プレートに播いた。細胞を種々の化合物で48時間処理した後、製品プロトコールに従ってpAKTのELISAキットによって細胞を解析した。手短には、1×106個の細胞をELISAキットのウェルに移し、10μlの5×細胞溶解ミックス(ホスホ−AKT 1/2/3(Ser473)InstantOne(商標)ELISAキット,eBioscience,85−86042)によって溶解した。次いでマイクロプレート振盪器(約300rpm)上で室温にて1時間、50μlの抗体カクテルと共に細胞をインキュベートした。検出試薬とのインキュベートの後、450nmに設定したSpectraMAX Plusマイクロプレート分光光度計を用いて結果を測定した。
Ficoll法によって単核細胞を抽出し、プレートに播いた。細胞を種々の化合物で48時間又は72時間処理した後、製品プロトコールに従ってMTSアッセイによって解析した。手短には、100μlの細胞浮遊液を含有する各ウェルに20μlのMTS溶液を加え、その後、5%CO2の存在下で37℃95%湿度にて4時間インキュベートした。SpectraMAX Plusマイクロプレート分光光度計を用いて490nmの吸光度(A490)を読み取った。
ステージIIのIgGκ及びステージIIIのIgGλ拘束性の疾患であると新しく診断された2人の患者から試料を採取した。このスクリーニングは、MTTアッセイで決定された用量及び時間を用いてアポトーシスを誘導することによって行った。1〜5×105個の細胞を遠心によって回収した。500μlの1×結合緩衝液に細胞を再浮遊させた。5μlのアネキシンV/FITC及び5μlのヨウ化プロピジウムを加えた。暗所にて室温で細胞を5分間インキュベートした。
種々の適応を代表する不死化白血病細胞の増殖をMTT(臭化3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム)アッセイによって測定した。その倍化時間に基づいて様々な時間(72〜96時間)、化合物B1と共に細胞をインキュベートした。
連続希釈の試験化合物(化合物B1)と共に初代CLL細胞を48時間インキュベートし、フローサイトメトリーによって測定される活性化カスパーゼ3及び7−AADによってアポトーシスについて調べた。72時間のインキュベートの後、比色MTS試薬を用いて細胞傷害性について細胞を評価した。試験化合物との1時間のインキュベートの後、及び抗IgM又は抗IgDとの10分間のインキュベートの後、フローサイトメトリーによってリン酸化Akt(S473)を測定した。Aktのリン酸化は中央値蛍光強度(MFI)によって定量した。実験に使用した7人のCLL患者試料のうち、5つは変異したIGHVを有し、5つは蛍光原位置ハイブリッド形成によって測定された13q欠失又は正常な細胞遺伝学を有し、3つはZAP−70陰性であり、7つはCD38陰性だった。IgM発現は13%〜90%の間に及んだが、IgD発現は均一に上昇した。試験化合物は、0.1〜25.6μMの間の濃度にて用量依存性にアポトーシス(カスパーゼ3+/7−AAD+)及び細胞傷害性を十分に誘導した。抗表面免疫グロブリンとのインキュベートは培地のみに比べてAktのリン酸化を有意に誘導した一方で、試験化合物の添加はこの効果を取り消し、Aktのリン酸化をベースラインに戻した。
Claims (20)
- 2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン及び薬学上許容可能なその塩から選択される化合物。
- (S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン及び薬学上許容可能なその塩から選択される化合物。
- 化合物が実質的に(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン及び薬学上許容可能なその塩を含まない請求項2の化合物。
- 化合物が(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩である請求項2の化合物。
- 化合物が、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン 硫酸塩;
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩;
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン ベンゼンスルホン酸塩;
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン マレイン酸塩;及び
(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン カンファースルホン酸塩から選択される請求項2の化合物。 - (S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン、
(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン、
及び薬学上許容可能なその塩から選択される化合物。 - 化合物が、(S)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン又は薬学上許容可能なその塩である請求項6の化合物。
- 化合物が実質的に(R)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン及び薬学上許容可能なその塩を含まない請求項7の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項の化合物と少なくとも1つの薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 細胞に存在するPI3δキナーゼの触媒活性を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか1項の化合物に細胞を接触させることを含む方法。
- 阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症又は心疾患である疾患又は障害を患っている対象にて生じる請求項10の方法。
- PI3δキナーゼの触媒活性を阻害することから利益が得られる疾患、障害又は状態の治療のための薬物の製造における請求項1〜8のいずれか1項の化合物の使用。
- PI3Kに関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜8のいずれか1項の化合物を投与する工程を含む方法。
- それを必要とする対象に少なくとも1つの他の抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤又はそれらの混合物を同時に又は順次投与する工程をさらに含む請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、免疫系に関連する疾患、炎症が関与する疾患又は障害、癌又は他の増殖性疾患、肝臓の疾患又は障害、又は腎臓の疾患又は障害である請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種又は異種の移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、臓器移植拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性溶血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウエゲナー肉芽腫のような血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、I型又は免疫介在性の糖尿病、グレーブス病、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性の卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶、皮膚移植拒絶、関節炎、高い骨再吸収に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィ、トラコーマ、回旋糸状虫症、交感性眼炎、眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病;***合併症、腎炎;強皮症、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、AIDS関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、ウイルス性又は自己免疫性の脳炎、自己免疫疾病、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷及び癌から選択される請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、リンパ系列の造血腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫;骨髄系列の造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病;膀胱の癌腫、乳腺の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌;間葉細胞起源の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫;中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、神経鞘腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素異形成癌、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫から選択される請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス及び潰瘍性大腸炎から選択される請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、リンパ系列の造血腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫、骨髄系列の造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病、又はくすぶり型骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫を含む多発性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫から選択される請求項13の方法。
- PI3Kに関連する疾患、障害又は状態が、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、緩慢型非ホジキンリンパ腫(I−NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)、T−細胞リンパ腫、B−細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫(DLBCL)から選択される請求項13の方法。
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