JPS62201882A - イソフラボン誘導体 - Google Patents
イソフラボン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、下記一般式(I)で示される新規インフラボ
ン誘導体及びその塩に関する。
ン誘導体及びその塩に関する。
示される基2式−A−8−R@で示される基。
又は式−COOR’で示される基。
A;低級アルキレン基。
R3及びR4;同−又は異って、水素原子、1乃至2個
の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、シク
ロアルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員の複素
環基。但し、RaとR4とは隣接窒素原子と一体となり
、ピロリジン環、ピペリジン環。
の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、シク
ロアルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員の複素
環基。但し、RaとR4とは隣接窒素原子と一体となり
、ピロリジン環、ピペリジン環。
又はモルホリン環を形成していてもよい。
R3;水素原子、又は1乃至2個の水酸基で置換されて
いてもよい低級アルキル基。
いてもよい低級アルキル基。
R6;1乃至2個の水酸基、カルボキシ基若しくは低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員の複素環基
。
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員の複素環基
。
Rマ;1乃至2個の水酸基若しくは低級アルコ炭素数が
1個若しくは3乃至6個の低級アルキル基、又は1乃至
2個の水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換された低
級アルキル基。
1個若しくは3乃至6個の低級アルキル基、又は1乃至
2個の水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換された低
級アルキル基。
Rt;水酸素、低級アルコキシ基、又はアシルオキシ基
。〕 (発明の背景) 本発明者らは、先に天然微生物産生の制癌作用物質を探
索中、シニードモナス エスピー(Pseudomon
aa sp、 ) YO−0170J株(微工研菌寄第
8170号)の生産物中に制癌作用物質の存在を認め、
その物質の構造を解明したところ、ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカンケミカル・ソサエティ(J、A、C,S
)、 第3447頁(1951年)゛に記載されている
ゲニスティン(化学名5,7.4’−トリヒドロキシイ
ンフラ′ボン)であることをつきとめ、その製造法及び
該化合物を有効取分とする制癌剤につき特許1fl願を
行った(特9昭60−88235号及び同60−897
70号)。
。〕 (発明の背景) 本発明者らは、先に天然微生物産生の制癌作用物質を探
索中、シニードモナス エスピー(Pseudomon
aa sp、 ) YO−0170J株(微工研菌寄第
8170号)の生産物中に制癌作用物質の存在を認め、
その物質の構造を解明したところ、ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカンケミカル・ソサエティ(J、A、C,S
)、 第3447頁(1951年)゛に記載されている
ゲニスティン(化学名5,7.4’−トリヒドロキシイ
ンフラ′ボン)であることをつきとめ、その製造法及び
該化合物を有効取分とする制癌剤につき特許1fl願を
行った(特9昭60−88235号及び同60−897
70号)。
ゲニステインは同又厭によシ弱いニストロジエン作用を
有することが報告されているが、制癌作用及び免疫抑制
作用については従来知られていなかった。
有することが報告されているが、制癌作用及び免疫抑制
作用については従来知られていなかった。
本発明者らは、有用な制癌及び免疫抑制作用物質の提供
を目的として、種々のインフラボン骨格を有する化合物
を台底し、スクリーニングした結果、前記一般式(I)
で示される新規イソ7ラボン誘導体及びその塩が、チロ
シン特異性リン酸化酵素(Tyrosine 5pec
ific protein kinasa)阻害作用を
有し、かつ免疫抑制作用を有し、制癌剤、免疫抑制剤と
して有用であることを知見して本発明を充放した・ (発明の詳細な説明) 本発明は頭記一般式(I)で示される新規有用なインフ
ラボン誘導体及びその塩を構成とし。
を目的として、種々のインフラボン骨格を有する化合物
を台底し、スクリーニングした結果、前記一般式(I)
で示される新規イソ7ラボン誘導体及びその塩が、チロ
シン特異性リン酸化酵素(Tyrosine 5pec
ific protein kinasa)阻害作用を
有し、かつ免疫抑制作用を有し、制癌剤、免疫抑制剤と
して有用であることを知見して本発明を充放した・ (発明の詳細な説明) 本発明は頭記一般式(I)で示される新規有用なインフ
ラボン誘導体及びその塩を構成とし。
その提供を目的とする。
本明細書において、特に断わらない限り「低級」なる用
語は、炭素数が1乃至6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
表わす。従って、「低級アルキル基」は、炭素数が1乃
至6個の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的
な基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基。
語は、炭素数が1乃至6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
表わす。従って、「低級アルキル基」は、炭素数が1乃
至6個の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的
な基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基。
イソプロピル基、ブチル基、インブチル基、 5ee−
ブチル基、 tert−ブチル基、ペンチル基□、イ
ンペンチル基、ネオペンチル基t tert−ペンチ
ル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基。
ブチル基、 tert−ブチル基、ペンチル基□、イ
ンペンチル基、ネオペンチル基t tert−ペンチ
ル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基。
1.2−ジメチルプロピル基、1−エチルグロビル基、
ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、
2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1.1
−ジメチルブチル基、1゜2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1
−エチルブチル基、1,1.2−)リメチルプロビル基
、1,2.2−トリメチルプロピル基、l−エチル−2
−メチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル
基等が挙げられる。
ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、
2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1.1
−ジメチルブチル基、1゜2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1
−エチルブチル基、1,1.2−)リメチルプロビル基
、1,2.2−トリメチルプロピル基、l−エチル−2
−メチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル
基等が挙げられる。
また、「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、 5ee−ブトキシ基、 t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基、イソへキシルオキシ基等
の炭素数1乃至6個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が
挙げられる。
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、 5ee−ブトキシ基、 t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基、イソへキシルオキシ基等
の炭素数1乃至6個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が
挙げられる。
トリメチレン基、1−プロピレン基、2−ニア”elピ
レン基、テトラメチレン基、1−メチルトリメチレン基
、2−メチルトリメチレン基、3−メチルトリメチレン
基、1−エチルエチレン基。
レン基、テトラメチレン基、1−メチルトリメチレン基
、2−メチルトリメチレン基、3−メチルトリメチレン
基、1−エチルエチレン基。
2−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、1−メチル
テトラメチレン基、2−メチルテトラメチレン基、3−
メチルテトラメチレン基、4−メチルテトラメチレン基
、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
テトラメチレン基、2−メチルテトラメチレン基、3−
メチルテトラメチレン基、4−メチルテトラメチレン基
、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「1個乃至2個の水酸基で置換された低級アルキル基」
は、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意の1乃
至2個の水素原子が水酸基で置換されたモノ又はジヒド
ロキシ低級アルキル基を意味する。従って、′モノヒド
ロキシ低級アルキル基“とじては具体的にはヒドロキシ
メチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−とドロキシエ
チル基、l−ヒドロキシプロピル基。
は、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意の1乃
至2個の水素原子が水酸基で置換されたモノ又はジヒド
ロキシ低級アルキル基を意味する。従って、′モノヒド
ロキシ低級アルキル基“とじては具体的にはヒドロキシ
メチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−とドロキシエ
チル基、l−ヒドロキシプロピル基。
2−ヒドロキシグロビル基、3−ヒドロキシグロビル基
、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキ
シブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシ
ブチル基、4−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシ−
2−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプ
ロピル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基
t 1−ヒドロキシペンチル基、2−ヒドロキシペン
チル基、3−ヒドロキシペンチル基。
、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキ
シブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシ
ブチル基、4−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシ−
2−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプ
ロピル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基
t 1−ヒドロキシペンチル基、2−ヒドロキシペン
チル基、3−ヒドロキシペンチル基。
4−とドロキシペンチル基、5−ヒドロキシペンチル基
、4−ヒドロキシ−3−メチルブチル基、6−ヒドロキ
シヘキシル基、5−μドロキシー4−メチルペンチル基
等が挙げられる。また、′・ジヒドロキシ低級アルキル
基“の好ましい具体例としては、1.2−ジヒドロキシ
エチル基、2.3−ジヒドロキシグロビル基、3.4−
ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシメチル−3−ヒ
ドロキシプロピル基、2.2−ビス(ヒドロキシメチル
)エチル基、4.5−ジヒドロキシペンチル基、5.6
−シヒドロキシヘキシル基等である。
、4−ヒドロキシ−3−メチルブチル基、6−ヒドロキ
シヘキシル基、5−μドロキシー4−メチルペンチル基
等が挙げられる。また、′・ジヒドロキシ低級アルキル
基“の好ましい具体例としては、1.2−ジヒドロキシ
エチル基、2.3−ジヒドロキシグロビル基、3.4−
ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシメチル−3−ヒ
ドロキシプロピル基、2.2−ビス(ヒドロキシメチル
)エチル基、4.5−ジヒドロキシペンチル基、5.6
−シヒドロキシヘキシル基等である。
「1個乃至2個の低級アルコキシ基で置換された低級ア
ルキル基」は、上記モノ又はジヒドロキシ低級アルキル
基と同様、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意
の1乃至2個の水素原子が前記「低級アルコキシ基」の
具体的な基で置換されたモノ又はジ低級アルコキシ低級
アルキル基を意味する。典型例として「低級アルコキシ
基」が“メトキシ基“、「低級アルキル基」が“エチル
基“である場合を挙げて例示すれば、2−メトキシエチ
ル基や 1,2−ジメトキシエチル基である。
ルキル基」は、上記モノ又はジヒドロキシ低級アルキル
基と同様、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意
の1乃至2個の水素原子が前記「低級アルコキシ基」の
具体的な基で置換されたモノ又はジ低級アルコキシ低級
アルキル基を意味する。典型例として「低級アルコキシ
基」が“メトキシ基“、「低級アルキル基」が“エチル
基“である場合を挙げて例示すれば、2−メトキシエチ
ル基や 1,2−ジメトキシエチル基である。
「カルボキシ基で置換された低級アルキル基」や「低級
アルコキシカルボニル基」で置換すれた低級アルキル基
」は、同じく前記「低級アルキル基」の具体的な基の任
意の水素原子が「カルボキシ基」あるいは「低級アルコ
キシカルボニル基」でそれぞれ置換されたカルボキシ(
又は低級アルコキシカルボニル)低級アルキル基を意味
する。ここに、「低級アルコキシカルボニル基」として
は、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニ
ル基。
アルコキシカルボニル基」で置換すれた低級アルキル基
」は、同じく前記「低級アルキル基」の具体的な基の任
意の水素原子が「カルボキシ基」あるいは「低級アルコ
キシカルボニル基」でそれぞれ置換されたカルボキシ(
又は低級アルコキシカルボニル)低級アルキル基を意味
する。ここに、「低級アルコキシカルボニル基」として
は、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニ
ル基。
ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。従って、カルボキシ(又は低級ア
ルコキシカルボニル)低級アルキル基の典型例は、「低
級アルコキシ基」として“メトキシ基“「低級アルキル
基」とじて〃エチル基“で示せばカルボキシ(又はメト
キシカルボニル)エチル基である。なお、これらの典型
例は、基の構造を典型的に示すためのものであって、具
体的に示した基のみに限定されない。
ル基等が挙げられる。従って、カルボキシ(又は低級ア
ルコキシカルボニル)低級アルキル基の典型例は、「低
級アルコキシ基」として“メトキシ基“「低級アルキル
基」とじて〃エチル基“で示せばカルボキシ(又はメト
キシカルボニル)エチル基である。なお、これらの典型
例は、基の構造を典型的に示すためのものであって、具
体的に示した基のみに限定されない。
「シクロアルキル基」としては、好適には炭素数5乃至
6個の環状アルキル基が挙げられ。
6個の環状アルキル基が挙げられ。
具体的にはシクロヘキシル基、シクロペンチル基である
。
。
「金儲含窒素5員若しくは6員の複素環基」としては、
硫黄原子及び窒素原子をペテロ原子として含む5員乃至
6員の複素環基を意味し。
硫黄原子及び窒素原子をペテロ原子として含む5員乃至
6員の複素環基を意味し。
最低水素化2部分飽和、飽和の全ての複素環基が挙げら
れる。特に好適には、チアゾリル基。
れる。特に好適には、チアゾリル基。
イソチアゾリル基、チアゾリニル基、i−薮倉イソチア
ゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基
、2H−1,2−チアジニル基。
ゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基
、2H−1,2−チアジニル基。
2H−1,3−チアジニル基、4H−1,4−チアジニ
ル基、ジヒドロ−2H−1,2−チアジニル基、ジヒド
ロ−2H−1,3−チアジニル基、ジヒドロ−4H−1
,4−チアジニル基、パーヒドロ−2H−1,2−チア
ジニル基、パーヒドロ−2H−1゜3−チアジニル基、
パーヒドロ−4H−1,4−チアジニル基が挙げられる
。
ル基、ジヒドロ−2H−1,2−チアジニル基、ジヒド
ロ−2H−1,3−チアジニル基、ジヒドロ−4H−1
,4−チアジニル基、パーヒドロ−2H−1,2−チア
ジニル基、パーヒドロ−2H−1゜3−チアジニル基、
パーヒドロ−4H−1,4−チアジニル基が挙げられる
。
「アシルオキシ基」としては、「低級アルカノイルオキ
シ基」、「オキザロオキシ基」や「低級アルコ^レオキ
サリルオキシ基」が好ましく、この「低級アルカノイル
オキシ基」としては、アセチル基、グロピオニル基、ブ
チリル基。
シ基」、「オキザロオキシ基」や「低級アルコ^レオキ
サリルオキシ基」が好ましく、この「低級アルカノイル
オキシ基」としては、アセチル基、グロピオニル基、ブ
チリル基。
インブチリル基、バレリル基、インバレリル基。
ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
また、r低mアルコ久シオキサリルオキシ基」としては
オキサリルオキシ基(−0−COCO−)に前記「低級
アルづ^V基」が置換した基を意味する。
オキサリルオキシ基(−0−COCO−)に前記「低級
アルづ^V基」が置換した基を意味する。
具体的にはメトキサリルオキシ基、エトキサリルオキシ
基、プロボキサリルオキシ基、インプロポキサリルオキ
シ基、ブトキサリルオキシ基。
基、プロボキサリルオキシ基、インプロポキサリルオキ
シ基、ブトキサリルオキシ基。
ペンチルオキサリルオキシ基、ヘキシルオキサリルオキ
シ基等が挙げられる。
シ基等が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物中には光学異性体、互変
異性体などの異性体、が存在する化合物が含まれている
。本発明はこれら全ての異性体の分離されたもの及びこ
れらの混合物をも包含する。
異性体などの異性体、が存在する化合物が含まれている
。本発明はこれら全ての異性体の分離されたもの及びこ
れらの混合物をも包含する。
また2本発明化合物中には塩を形成するものが存在する
。本発明は上記一般式(1)の化合物の塩をも包含する
ものであり、そのような塩としては、ナトリウム、カリ
ウムなどの無機塩基との塩、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン
、ピペリジン、N−エチルピペリンン、ジェタノールア
ミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、リ
ジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニ
ウム塩や、塩酸、硫酸。
。本発明は上記一般式(1)の化合物の塩をも包含する
ものであり、そのような塩としては、ナトリウム、カリ
ウムなどの無機塩基との塩、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン
、ピペリジン、N−エチルピペリンン、ジェタノールア
ミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、リ
ジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニ
ウム塩や、塩酸、硫酸。
リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩
が挙げられる。
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩
が挙げられる。
本発明化合物(I)は2種々の方法によって合成するこ
とができる。代者的な製法を以下に例示する。
とができる。代者的な製法を以下に例示する。
第1製法
R’
(Ia)
第2製法
(Ib)
第3製法
(Ia)
第4製法
第5製法
(I@)
[上記反応式中+ A、 R”、Rs、R’、R%R’
、R’&!前記)意味を有し、他の記号は以下の意味を
示す。
、R’&!前記)意味を有し、他の記号は以下の意味を
示す。
XI;ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基。
Ml;水素原子又はアルカリ金属原子。
X2;ハロゲン原子。
X3;ハロゲン原子、又は式R’−Co+で示される基
。
。
R’;1乃至2個の低級アルコキシ基で置換されていて
もよい低級アルコキシカルボニル基。
もよい低級アルコキシカルボニル基。
低級アルキルチオ低級アルキル基、シクロアルキルチオ
低級アルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員複素
環チオ低級アルキル基。
低級アルキル基、又は金儲含窒素5員若しくは6員複素
環チオ低級アルキル基。
R”;低級アルコキシ基、又はアシルオキシ基。コここ
に、ハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素
原子等がアルカリ金属原子としてはナトリウム原子、カ
リウム原子等が挙げられる。
に、ハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素
原子等がアルカリ金属原子としてはナトリウム原子、カ
リウム原子等が挙げられる。
また、有機スルホン酸残基としては、メタンスルホン酸
残基、エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残
基、トルエンスルホン酸残基(例えばp−)ルエンスル
ホニルオキシ基)、ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族
スルホン酸残基等が用いられる。
残基、エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残
基、トルエンスルホン酸残基(例えばp−)ルエンスル
ホニルオキシ基)、ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族
スルホン酸残基等が用いられる。
第1製法
一般式(Ia)で示される置換又は未置換の7ミノ低級
アルキルイソフラボ/誘導体は、対応するハロゲノ低級
アルキル又はスルホニルオキシ低級アルキルインフラボ
ン誘導体(IF)と、一般式(m)で示されるアミン類
とを反応させることKより製造される。
アルキルイソフラボ/誘導体は、対応するハロゲノ低級
アルキル又はスルホニルオキシ低級アルキルインフラボ
ン誘導体(IF)と、一般式(m)で示されるアミン類
とを反応させることKより製造される。
原料化合物としてハロゲン原子で置換された側鎖を有す
る化合物(II)を用いる反応は、無溶媒下でも進行す
るが1通常ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロルメタン。
る化合物(II)を用いる反応は、無溶媒下でも進行す
るが1通常ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロルメタン。
ジクロルエタン、クロロホルム等の反応に関与しない有
機溶媒中に行うのが有利である。化合物@)は化合物(
If) K対して等モル乃至過剰モル用いて実施するの
が好適である。反応に際し、ピリジン、ヒコリン、N、
N−ジメチルアニリン、 N −メチルモルホリン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基や炭酸
カリウム、炭6(ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基を添加するのが2反応を円滑に進行させる上で
有利な場合がある。
機溶媒中に行うのが有利である。化合物@)は化合物(
If) K対して等モル乃至過剰モル用いて実施するの
が好適である。反応に際し、ピリジン、ヒコリン、N、
N−ジメチルアニリン、 N −メチルモルホリン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基や炭酸
カリウム、炭6(ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基を添加するのが2反応を円滑に進行させる上で
有利な場合がある。
反応は通常室温下に実施されるが、加温下、加熱還流下
に反応させることもできる。
に反応させることもできる。
また、副反応を抑制するために、化合物aII)のアミ
ノ基に保護基を導入して反応せしめ9反応後保護基を脱
離させる方法を採用してもよい。このような保護基とし
ては、N−ブロモコハク酸イミド、N−ブロモフタル酸
イミド、トルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシ
ルスルホニル基。
ノ基に保護基を導入して反応せしめ9反応後保護基を脱
離させる方法を採用してもよい。このような保護基とし
ては、N−ブロモコハク酸イミド、N−ブロモフタル酸
イミド、トルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシ
ルスルホニル基。
トリフルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼンスルホ
ニル基等が挙げられる。保護基の脱離は常法の加水分解
によって容易に達成できる。
ニル基等が挙げられる。保護基の脱離は常法の加水分解
によって容易に達成できる。
原料化合物(III)として、有機スルホン酸残基で置
換された側鎖を有する化合物を使用する反応は化合物(
n)と、化合物(II)に対して等モル乃至過剰モルの
化合物(I[I)とを反応に不活性な有機溶媒。
換された側鎖を有する化合物を使用する反応は化合物(
n)と、化合物(II)に対して等モル乃至過剰モルの
化合物(I[I)とを反応に不活性な有機溶媒。
例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ぺ/ボン。
トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等の溶媒
中、冷却下乃至室温下に行うのが有利である。
中、冷却下乃至室温下に行うのが有利である。
第2製法
一般式(Ib)で示されるカルボキサミド化合物は。
一般式(IV)で示されるカルボン酸又はその低級アル
キルエステル若しくはその反応性誘導体に。
キルエステル若しくはその反応性誘導体に。
一般式(V)で示されるアミン類又はアンモニアを作用
させることにより製造される。
させることにより製造される。
化合物(IV)の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き、酸ハライド;酸アジド;N−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールやN−ヒドロキシスクシン
イミドとの活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭
酸との混合酸無水物、p−トルエンスルホン酸との混合
酸無水物;等が挙げられる。
、酸ブロマイドの如き、酸ハライド;酸アジド;N−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールやN−ヒドロキシスクシン
イミドとの活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭
酸との混合酸無水物、p−トルエンスルホン酸との混合
酸無水物;等が挙げられる。
化合物(IV)を遊離のカルボン酸で反応させるときは
、ジシクロへキシルカルボジイミドや1.1’ −カル
ボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するの
が有利である。
、ジシクロへキシルカルボジイミドや1.1’ −カル
ボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するの
が有利である。
原料化合物として化合物(rV)又はその反応性誘導体
を用いる反応は、この原料化合物と化合物(V)トを等
モルあるいは一方を過剰モルとして用い1反応に不活性
な有機溶媒9例えば、ピリジン。
を用いる反応は、この原料化合物と化合物(V)トを等
モルあるいは一方を過剰モルとして用い1反応に不活性
な有機溶媒9例えば、ピリジン。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン
、トルエン、キシレン、メチレンクロリド。
、トルエン、キシレン、メチレンクロリド。
ジクロルエタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中に行なわれる
。
、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中に行なわれる
。
反応性誘導体の種類によりては反応に際し、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン。
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン。
N、N−ジメチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることも
できる。
リウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることも
できる。
反応温度は2反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。
限定されない。
原料化合物としてメチルエステル、エチルエステル等の
エステルを用いる反応では、そのエステルのアンモノリ
シスを適用することにより第一酸アミド、第二酸アミド
の本発明化合物とすることができる。
エステルを用いる反応では、そのエステルのアンモノリ
シスを適用することにより第一酸アミド、第二酸アミド
の本発明化合物とすることができる。
アンモノリシスでは水及びグリコールの添加により反応
を促進することができる。従って、アンモノリシスでは
液体アンモニアを用いることもできる。
を促進することができる。従って、アンモノリシスでは
液体アンモニアを用いることもできる。
反応は、無溶媒下、あるいはメタノール、エタノール、
ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロ7ランなどの有機溶媒中に行われる
。
ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロ7ランなどの有機溶媒中に行われる
。
反応を促進させるために触媒として塩化アンモニウム、
ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコラード
、ナトリウムアミド、ブチルリチウムなどを添加するこ
ともできる。
ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコラード
、ナトリウムアミド、ブチルリチウムなどを添加するこ
ともできる。
この方法では温和な条件下に反応が進行するので、室温
下に実施することができる。
下に実施することができる。
第3製法
本発明化合物中、一般式(Ic)の置換チオ低級アルキ
ルイソフラボン誘導体は、一般式(Vl)のハロゲノ低
級アルキルイソフラボン誘導体と、一般式(■)のチオ
ールまたはそのアルカリ金属置換体とを反応させて製造
される。
ルイソフラボン誘導体は、一般式(Vl)のハロゲノ低
級アルキルイソフラボン誘導体と、一般式(■)のチオ
ールまたはそのアルカリ金属置換体とを反応させて製造
される。
反応は、化合物(VI)と化合物(VIA)とをほぼ等
モルあるいは一方を過剰モルとして、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メタノール。
モルあるいは一方を過剰モルとして、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メタノール。
エタノール、プロパツール、アセトン、メチルエチルケ
トン、テトラヒドロフラン、クロロホルム。
トン、テトラヒドロフラン、クロロホルム。
ジオキサン等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒
中に行なわれる。
中に行なわれる。
化合物(VIA)として、遊離のチオール化合物を用い
るときは1通常塩基の存在下に行われ、そのような塩基
としては炭酸カリウム、トリトンB。
るときは1通常塩基の存在下に行われ、そのような塩基
としては炭酸カリウム、トリトンB。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などが好適である。
などが好適である。
反応温度は特に限定はないが通常室温又は加温下に設定
される。
される。
第4製法
一般式(Id)の本発明化合物は、一般式(IV)のカ
ルボン酸又はその塩、そのエステル若しくはその反応性
誘導体を原料としてこれに一般式(支))の置換又は未
置換のアルカノール又はその反応性誘導体を作用させる
エステル化あるいはエステル交換により製造される。
ルボン酸又はその塩、そのエステル若しくはその反応性
誘導体を原料としてこれに一般式(支))の置換又は未
置換のアルカノール又はその反応性誘導体を作用させる
エステル化あるいはエステル交換により製造される。
一般式(IV)で示されるカルボン酸の適当な反応性誘
導体としては、酸無水物、酸ハロゲン化物などが挙げら
れる。また、アルコール成分の反応性誘導体としてはそ
のハロゲン化物やトルエンスルホン酸やメタンスルホン
酸等のスルホネート化合物が通常用いられる。
導体としては、酸無水物、酸ハロゲン化物などが挙げら
れる。また、アルコール成分の反応性誘導体としてはそ
のハロゲン化物やトルエンスルホン酸やメタンスルホン
酸等のスルホネート化合物が通常用いられる。
エステル化反応において、アルコール成分として上記一
般式(VII[)の置換又は未置換のアルカノールを用
いるときは、一般式(IV)で示される遊離のカルボン
酸と、当モル乃至過剰モルの化合物(%’ll[)とを
、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒
中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の酸触媒の存在下に反応
させるか、あるいは化合物(IV)の反応性誘導体であ
る酸ハロゲン化物、酸無水物と当モル乃至過剰モルの置
換アルカノールとを、エーテル、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、アセトニトリル等の有機溶媒中、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジン、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在
下に反応させるのが有利である。
般式(VII[)の置換又は未置換のアルカノールを用
いるときは、一般式(IV)で示される遊離のカルボン
酸と、当モル乃至過剰モルの化合物(%’ll[)とを
、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒
中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の酸触媒の存在下に反応
させるか、あるいは化合物(IV)の反応性誘導体であ
る酸ハロゲン化物、酸無水物と当モル乃至過剰モルの置
換アルカノールとを、エーテル、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、アセトニトリル等の有機溶媒中、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジン、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在
下に反応させるのが有利である。
また、アルコール成分として化合物(■)の反応性誘導
体である置換又は未置換低級アルキルハライド又はスル
ホネートを用いるときは、一般式av)で示される遊離
のカルボン酸と等モル乃至過剰モルの該ハライド又はス
ルホネートとをメタノール、エタノール、アセトン、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンsの有ii
媒中、室温乃至加温下、水酸化す) IJウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン等の塩基の存在下に反応させるが。
体である置換又は未置換低級アルキルハライド又はスル
ホネートを用いるときは、一般式av)で示される遊離
のカルボン酸と等モル乃至過剰モルの該ハライド又はス
ルホネートとをメタノール、エタノール、アセトン、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンsの有ii
媒中、室温乃至加温下、水酸化す) IJウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン等の塩基の存在下に反応させるが。
あるいは化合物(IV)のカルボン酸のナトリウム。
カリウム等の塩と、当モル乃至過剰モルの置換又は未置
換の低級アルキルハライド又はスルホネートとを、同様
の有機溶媒中、同様の温度条件下に反応させるのが好適
である。
換の低級アルキルハライド又はスルホネートとを、同様
の有機溶媒中、同様の温度条件下に反応させるのが好適
である。
一方、エステル交換反応は、カルボン酸成分としてメチ
ルエステル、エチルエステル等のエステルを使用し、こ
のエステルに対して過剰量の置換又は未置換アルカノー
ル(Vll)を、酸又は塩基の存在下で9通常加温下に
、あるいはべ/ゼン等の溶媒を用いて加熱還流して作用
させることに・より行われる。
ルエステル、エチルエステル等のエステルを使用し、こ
のエステルに対して過剰量の置換又は未置換アルカノー
ル(Vll)を、酸又は塩基の存在下で9通常加温下に
、あるいはべ/ゼン等の溶媒を用いて加熱還流して作用
させることに・より行われる。
用いられる酸としては塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはP
−)ルエンスルホン酸等が挙げられる。
−)ルエンスルホン酸等が挙げられる。
塩基としてはアルカリ金属アルコラードなどが用いられ
る。
る。
第5製法
本発明のインフラボン誘導体は、環化反応によって製造
可能である。環化反応には種々の方法が考えられるが、
2位の置換基をも一挙に導入する上で2.4.6−ト’
Jヒドロキシ−α−フェニルアセトフェノン誘導体α)
とアシルハライド類(X)とを反応させて本発明化合物
(Is)とする方法が有利である。
可能である。環化反応には種々の方法が考えられるが、
2位の置換基をも一挙に導入する上で2.4.6−ト’
Jヒドロキシ−α−フェニルアセトフェノン誘導体α)
とアシルハライド類(X)とを反応させて本発明化合物
(Is)とする方法が有利である。
この反応は、化合物GX)と、化合物(IX)に対し等
モル乃至過剰モルのアシルハライド(X)を用いて。
モル乃至過剰モルのアシルハライド(X)を用いて。
ピリジン中、水冷下乃至室温下に実施するか、あるいは
化合物GX)と酸無水物(X)とを作用させて実施する
のが好適である。
化合物GX)と酸無水物(X)とを作用させて実施する
のが好適である。
なおR2が水酸基であるときは、R2′としてR’CO
Oで示されるアシルオキシ基となった化合物が生成する
。
Oで示されるアシルオキシ基となった化合物が生成する
。
本発明化合物の塩は通常用いられる造塩反応に付すこと
によって製造しうる。
によって製造しうる。
このようにして得られた本発明化合物は、濃縮。
留去、結晶化、各種クロマトグラフィー、再結晶など通
常の化学操作を適用して単離精製される。
常の化学操作を適用して単離精製される。
(発明の効果)
本発明化合物及びその塩灯、チロシン特異性リン酸化ひ
素活性阻害作用を有し、および膿碍細胞の増殖阻止作用
を有するので浸れた制癌剤として有用である。しかも本
発明化合物は従来の制癌剤に見られたような重篤な副作
用がなく低毒性である。
素活性阻害作用を有し、および膿碍細胞の増殖阻止作用
を有するので浸れた制癌剤として有用である。しかも本
発明化合物は従来の制癌剤に見られたような重篤な副作
用がなく低毒性である。
また、本発明化合物は免疫抑制作用を有しているので、
免疫抑制剤として有用である。
免疫抑制剤として有用である。
以下、化合物(IJの制癌作用及び免疫抑制作用につい
て説明する。
て説明する。
(1)制癌作用
■ チロシン特異的リン酸化酵素活性の阻止作用本発明
化合物のチロシン特異的リン酸化酵素活性阻止作用を、
ラウス肉腫ウィルス由来(arc遺伝子 pp60I!
irc )チロシン特異的リン酸化酵素について測定し
た。
化合物のチロシン特異的リン酸化酵素活性阻止作用を、
ラウス肉腫ウィルス由来(arc遺伝子 pp60I!
irc )チロシン特異的リン酸化酵素について測定し
た。
測定方法
ラウス肉腫ウィルス由来(src遺伝子pp 60ar
e)チロシン特異的リン酸化酵素活性の測定法(エム、
ニス・コレクト、アール、エル・エリクンン:プロシー
ディング・オプ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ・
サイエンシズ・オプ・ザ・ニーニスニー75 巻202
1〜2024頁 1978年参照) ラウス肉層ウィルス(R3V)でトランスフオームした
3Y1細胞(ラット胎児腎由来線維芽細胞)を培養し、
洗浄後それにRIPAバッファー[0,5%NP40.
0.1%ソデイウムデオキシコレート(sodium
deoxycholate ) 、 50 mMトリス
−塩酸(Tris−HCI ) pH7,2,1mMフ
ェニルメチルスルホニルフルオライド (phenylmethyl 5ulfonyl fl
uoride ) (PMSF )t o、xsM N
aC1]を加え、0°G30分間放置することにより可
溶化する。これを10万×g 20分間遠心することに
より得た上清に、 R8Vを接種して担癌としたウサギ
より得た抗血清を加え0℃で30分〜1時間インキュベ
ートし、pp603″と抗体を反応させる。免疫複合物
をプロティンA−セファローズ4B(proteinA
−8epharose−4B) (77kマシ7社製)
と混合することにより集めてからRIPAバッファーで
洗う。得られたpp60″rc−抗体−プロティンA−
セファローズ4B複合体ヲ、 20mM Pipes
−NaOHpH7,2、5mMMgc12 、1mMD
TT、10μM [r −”P ] ATP (2mC
1/mmol )中で30℃5分間反応してプロティン
キナーゼ反応を行った後SDSを含む反応停止液を加え
。
e)チロシン特異的リン酸化酵素活性の測定法(エム、
ニス・コレクト、アール、エル・エリクンン:プロシー
ディング・オプ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ・
サイエンシズ・オプ・ザ・ニーニスニー75 巻202
1〜2024頁 1978年参照) ラウス肉層ウィルス(R3V)でトランスフオームした
3Y1細胞(ラット胎児腎由来線維芽細胞)を培養し、
洗浄後それにRIPAバッファー[0,5%NP40.
0.1%ソデイウムデオキシコレート(sodium
deoxycholate ) 、 50 mMトリス
−塩酸(Tris−HCI ) pH7,2,1mMフ
ェニルメチルスルホニルフルオライド (phenylmethyl 5ulfonyl fl
uoride ) (PMSF )t o、xsM N
aC1]を加え、0°G30分間放置することにより可
溶化する。これを10万×g 20分間遠心することに
より得た上清に、 R8Vを接種して担癌としたウサギ
より得た抗血清を加え0℃で30分〜1時間インキュベ
ートし、pp603″と抗体を反応させる。免疫複合物
をプロティンA−セファローズ4B(proteinA
−8epharose−4B) (77kマシ7社製)
と混合することにより集めてからRIPAバッファーで
洗う。得られたpp60″rc−抗体−プロティンA−
セファローズ4B複合体ヲ、 20mM Pipes
−NaOHpH7,2、5mMMgc12 、1mMD
TT、10μM [r −”P ] ATP (2mC
1/mmol )中で30℃5分間反応してプロティン
キナーゼ反応を行った後SDSを含む反応停止液を加え
。
3分間煮沸し反応を止める。反応液を8%5DS−ポリ
アクリルアミドゲルで電気泳動し、オートラジオグラフ
ののち、切り出したpp60srcの放射能を液体シ
ンチレーションカウンターにより計測し、リン酸化反応
を定量し、 工C5oを求めた。
アクリルアミドゲルで電気泳動し、オートラジオグラフ
ののち、切り出したpp60srcの放射能を液体シ
ンチレーションカウンターにより計測し、リン酸化反応
を定量し、 工C5oを求めた。
■ 腸瘍a胞増殖阻止作用
本発明化合物の腫瘍細胞増殖阻止作用をラウス肉種ウィ
ルスによるラット形質転換細胞(R8v−3Y]細ね)
に対する増殖阻止試験により調べた。
ルスによるラット形質転換細胞(R8v−3Y]細ね)
に対する増殖阻止試験により調べた。
試験方法
R8v−3Y1 a胞tl O%牛脂児血清(ギブ:s
(Gibco)社製)及び客種濃度の本発明化合物を
含むダルはツコー(Dulbecco)のMiM(日本
水量■製)培地中で培養した。化合物の濃度は無添加、
1μ9/mL 3.a9/mL 10μ9/mj1
.30μ9/mfiおよび100μg/ml の6通
シとした。L2.3および4日後にトリパンブルーを用
いて】ディツシュ中の生細胞数を計測し、工C3ot−
求めた。
(Gibco)社製)及び客種濃度の本発明化合物を
含むダルはツコー(Dulbecco)のMiM(日本
水量■製)培地中で培養した。化合物の濃度は無添加、
1μ9/mL 3.a9/mL 10μ9/mj1
.30μ9/mfiおよび100μg/ml の6通
シとした。L2.3および4日後にトリパンブルーを用
いて】ディツシュ中の生細胞数を計測し、工C3ot−
求めた。
結果を第1表に示す。
第1表
(2) 免疫抑制作用
測定方法
5週令のaaY雄マウマウス腔内に4×10 個の羊赤
血球(日本生物材料センター@製)f!:注射して該マ
ウスを免疫し、その免疫の前後2日間に亘シ、1日1回
計4回被検化合物(1100,5%メチルセルロース(
信越化学@製)懸濁gta与した。
血球(日本生物材料センター@製)f!:注射して該マ
ウスを免疫し、その免疫の前後2日間に亘シ、1日1回
計4回被検化合物(1100,5%メチルセルロース(
信越化学@製)懸濁gta与した。
免疫5日後にマウスを殺して膵臓をとp出し、膵臓中の
抗体型生細胞数t−険出した。検出は、カニンガム(C
unningham)の方法〔カニンガム ニー・ジエ
ー、ネーチャー207巻、 1106頁、1965年
、 (Cunningham A、aT 、、 Na
ture+ 207 +1106、(1965))に従
って、被検膵臓細胞をイーグルMEM培地(田水製薬■
製)で希釈した細胞浮遊液に羊赤血球とモルモット補体
を加えて混合し、これをカニンガム チャンバーに入れ
て両端をパラフィンで封じたのち、37℃のインキ二ベ
ーター内に90分間靜1し、チャンバー内にみられる溶
血理数(イ)抗体霊生細胞数)を数えることにより行う
。
抗体型生細胞数t−険出した。検出は、カニンガム(C
unningham)の方法〔カニンガム ニー・ジエ
ー、ネーチャー207巻、 1106頁、1965年
、 (Cunningham A、aT 、、 Na
ture+ 207 +1106、(1965))に従
って、被検膵臓細胞をイーグルMEM培地(田水製薬■
製)で希釈した細胞浮遊液に羊赤血球とモルモット補体
を加えて混合し、これをカニンガム チャンバーに入れ
て両端をパラフィンで封じたのち、37℃のインキ二ベ
ーター内に90分間靜1し、チャンバー内にみられる溶
血理数(イ)抗体霊生細胞数)を数えることにより行う
。
対照として、被検化合物非投与マウスについて同様に溶
血理数(ロ)t−数えた。(イ)と(eI)から、下記
の弐により抗体産生抑制率を求めた。
血理数(ロ)t−数えた。(イ)と(eI)から、下記
の弐により抗体産生抑制率を求めた。
第2表:化合物(I)の抑制率
本発明1ヒ合物は癌遺云子由来のチロシン特異性リン酸
化酵素の活性抑制作用および腫瘍細胞増殖阻止作用を有
し、更にすぐれた免疫抑制作用を有する。
化酵素の活性抑制作用および腫瘍細胞増殖阻止作用を有
し、更にすぐれた免疫抑制作用を有する。
従って、本発明化合物は、ヒトおよび動匂の癌の治療、
癌の転移に伴う反意の治療および再発の予防のための制
癌側として有用であり、更にヒトの免疫疾患、たとえば
浸し関節リウマチ、全身性ニリセマトーデス、慢性活動
性肝炎、骨粗髭症等の自己免疫疾患の治療および再発予
防のための薬剤として有用である。
癌の転移に伴う反意の治療および再発の予防のための制
癌側として有用であり、更にヒトの免疫疾患、たとえば
浸し関節リウマチ、全身性ニリセマトーデス、慢性活動
性肝炎、骨粗髭症等の自己免疫疾患の治療および再発予
防のための薬剤として有用である。
本発明化合物(I)及びその塩の臨床投与量は活性成分
として1通常成人1日当り、200〜1ρOO■であり
、これを1〜4回に分けて投与する。投与量は患者の状
態や年令等2個々の場合に応じて適宜調節される。
として1通常成人1日当り、200〜1ρOO■であり
、これを1〜4回に分けて投与する。投与量は患者の状
態や年令等2個々の場合に応じて適宜調節される。
本発明化合物は単独で治療に供されるほか、他の化学療
法剤あるいは免疫療法剤と併用される。
法剤あるいは免疫療法剤と併用される。
併用される化学療法剤としては、サイクロホスファミド
、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン
、6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、マイ
トマイシンC,プレオマイシン、アクラシノマイシン、
ネオカルチノスタチン。
、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン
、6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、マイ
トマイシンC,プレオマイシン、アクラシノマイシン、
ネオカルチノスタチン。
シトシンアラビノシド、シスプラチン、アクチノマイシ
ンD、ニトロソウレア系薬剤等が挙げられる。また、免
疫療法剤としては、たとえば、クレスチン、BCG、ピ
シバニール、レンチナン、インターフェロン、インター
ロイキン等が挙げられる。
ンD、ニトロソウレア系薬剤等が挙げられる。また、免
疫療法剤としては、たとえば、クレスチン、BCG、ピ
シバニール、レンチナン、インターフェロン、インター
ロイキン等が挙げられる。
これらの薬剤と併用する場合の投与量は本発明化合物l
に対し、併用薬剤0.001〜lO程度が適当である。
に対し、併用薬剤0.001〜lO程度が適当である。
本発明化合物及びその塩を活性成分の一つとして含有す
る薬剤の投与は、経口剤(錠剤、カプセル剤、液剤)あ
るいは非経口剤(直腸投与製剤。
る薬剤の投与は、経口剤(錠剤、カプセル剤、液剤)あ
るいは非経口剤(直腸投与製剤。
注射剤、ペレット)の製剤形態で行なわれる。これ等の
製剤は、任意慣用の製剤用担体あるいは賦形剤を通常の
方法によって配合された組成物として調製される。この
際使用される担体あるいは賦形剤は、一般的に用いられ
るもので良く、たとえば1錠剤の場合、水、ブドウ糖、
乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でん粉
ヘースト。
製剤は、任意慣用の製剤用担体あるいは賦形剤を通常の
方法によって配合された組成物として調製される。この
際使用される担体あるいは賦形剤は、一般的に用いられ
るもので良く、たとえば1錠剤の場合、水、ブドウ糖、
乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でん粉
ヘースト。
マグネシウムトリシリケート、タルク、トウモロコシで
ん粉、ゲラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素
等が利用できる。また液剤は、水性または油性の懸濁液
、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これ
らは通常の方法で調製される。直腸投与のためには、坐
剤用組成物として提供され、基剤としては1通常用いら
れるもの。
ん粉、ゲラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素
等が利用できる。また液剤は、水性または油性の懸濁液
、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これ
らは通常の方法で調製される。直腸投与のためには、坐
剤用組成物として提供され、基剤としては1通常用いら
れるもの。
たとえばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂
、ウイテプゾル0(ダイナミツトノーベル社)等を使用
できる。
、ウイテプゾル0(ダイナミツトノーベル社)等を使用
できる。
以下にカプセル剤の調製例の1例を示す。
カプセル剤の調製例
実施例1の化合物 200■乳
糖 2057’
+5’結晶セルロース 50
■ヒドロキシプロピルセルロース 15
m9デンプン 25
■ステアリン酸マグネシウム 5■5
00771g 上記の組取に従い生薬、乳糖、結晶セルロースを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合整
粒し、乾燥後、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、1号ゼラチンカプセルに充填してカプセ
ル剤を製する。
糖 2057’
+5’結晶セルロース 50
■ヒドロキシプロピルセルロース 15
m9デンプン 25
■ステアリン酸マグネシウム 5■5
00771g 上記の組取に従い生薬、乳糖、結晶セルロースを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合整
粒し、乾燥後、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、1号ゼラチンカプセルに充填してカプセ
ル剤を製する。
(実施例)
以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。
なお2本発明原料化合物中、一般式(II)で示される
化合物は新規物質であり、その製造法を参考例に示す。
化合物は新規物質であり、その製造法を参考例に示す。
なお、参考例、実施例中の反応式で用いたAeはアセチ
ル基、 NBSはN−ブロモコハク酸イミド、aqは
水、 Etはエチル基、DMFはジメチルホルムアミ
ドをそれぞれ意味する。
ル基、 NBSはN−ブロモコハク酸イミド、aqは
水、 Etはエチル基、DMFはジメチルホルムアミ
ドをそれぞれ意味する。
参考例 1゜
5.7−ジアセドキシー4′−メトキシ−2−メチルイ
ソフラボン2g、過酸化ベンゾイル0.1g、 N−ブ
ロムコハク酸イミド1.4gを四塩化炭素120 ml
に溶解し、 20時間加熱還流する。反応液を減圧留去
して得られる固体残留物に水を加えP取し、メタノール
で再結晶して5,7−ジアセドキシー4′−メトキシ−
2−ブロモメチルインフラボア2.7gを得た。
ソフラボン2g、過酸化ベンゾイル0.1g、 N−ブ
ロムコハク酸イミド1.4gを四塩化炭素120 ml
に溶解し、 20時間加熱還流する。反応液を減圧留去
して得られる固体残留物に水を加えP取し、メタノール
で再結晶して5,7−ジアセドキシー4′−メトキシ−
2−ブロモメチルインフラボア2.7gを得た。
融点 181〜183C
元素分析値(C2rH+70tBrとして)C(@H(
慢 Br(へ) 計算値 54.68 3.71 17.32実測
値 54.52 3.68 17.15核磁気共
鳴スペクトル< CDCl3 )δ2.32 (6H,
s ) 3.80 (3H,s ) 4.16 (’2H,s ) 参考例 2゜ 4’、5.7− トリアセトキシ−2−メチルインフラ
ボン5g 、 jfA H化ベンゾイル0.3g、
N−ブロムコノ・り酸イミド3.9を四塩化炭素300
mlに溶解し12時間加熱還流する。反応液を留去し
て得られる固体残留物に水を加えて攪拌後、P取する。
慢 Br(へ) 計算値 54.68 3.71 17.32実測
値 54.52 3.68 17.15核磁気共
鳴スペクトル< CDCl3 )δ2.32 (6H,
s ) 3.80 (3H,s ) 4.16 (’2H,s ) 参考例 2゜ 4’、5.7− トリアセトキシ−2−メチルインフラ
ボン5g 、 jfA H化ベンゾイル0.3g、
N−ブロムコノ・り酸イミド3.9を四塩化炭素300
mlに溶解し12時間加熱還流する。反応液を留去し
て得られる固体残留物に水を加えて攪拌後、P取する。
得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
クロロホルム)Kて精製し、更にメタノール、クロロホ
ルムの混合溶媒で再°結晶して、 4’、5.7− )
IJアセトキシ−2−ブロモメチルイソフラボン43
gを得た。
クロロホルム)Kて精製し、更にメタノール、クロロホ
ルムの混合溶媒で再°結晶して、 4’、5.7− )
IJアセトキシ−2−ブロモメチルイソフラボン43
gを得た。
融点 214〜216C
元素分析値(C22H1706Brとして)C(@H(
@Brf幅 計算値 54.01 3.50 16.33実測
値 54.20 3.28 16.15核磁気共
鳴スペクトル(CDCl3 )δ2.34(3H,s)
、 4.18(2H,s)2.36(3H,s)、
6.85(18,d)2.38 (3H,8)、
7.30 (IH,d )参考例 3゜ 4’、5.7− )リアモトキシ−2−ブロモメチルイ
ンフラボン1gを含む48%臭化水素酸7 ml混合液
を1000に1時間加温する。攪拌下冷却し析出する固
体をP取し、水で洗浄後、乾燥して4′、5,7−ドリ
ヒドロキシー2−ブロモメチルイソフラボン0.7gヲ
得ル。
@Brf幅 計算値 54.01 3.50 16.33実測
値 54.20 3.28 16.15核磁気共
鳴スペクトル(CDCl3 )δ2.34(3H,s)
、 4.18(2H,s)2.36(3H,s)、
6.85(18,d)2.38 (3H,8)、
7.30 (IH,d )参考例 3゜ 4’、5.7− )リアモトキシ−2−ブロモメチルイ
ンフラボン1gを含む48%臭化水素酸7 ml混合液
を1000に1時間加温する。攪拌下冷却し析出する固
体をP取し、水で洗浄後、乾燥して4′、5,7−ドリ
ヒドロキシー2−ブロモメチルイソフラボン0.7gヲ
得ル。
融点 213〜215 r
元素分析値(C+a H2BO3Brとして)C(@H
(慢 Br(@ 計算値 52.92 3.05 22.00実測
値 52.75 2.92 21.82核磁気共
鳴スペクトル(DMSO−da )δ4.34(2H,
s)、 6.38(IH,d)、 7.13(2H,d
)6.20(IF(、d)、 6.83(2f(、d)
1実施例 1゜ 2.4.6− トリヒドロキシ−α−p−ヒドロキシフ
ェニルアセトフェノン4.7gを含む乾燥ピリジン47
mlに水冷下二チ〉オギザリルクロリド10m1をか
きまぜながら1反応液が5C以下を保つ速度で滴下し、
更に4Cで12時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を希塩酸水、水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム)にて精製して得られる固体をエタノールで再結晶
しエチル41−エトキヂリルオキシー5.7−シヒドロ
キシー2−イソフラボンカルボキシレート3.8gを得
る。
(慢 Br(@ 計算値 52.92 3.05 22.00実測
値 52.75 2.92 21.82核磁気共
鳴スペクトル(DMSO−da )δ4.34(2H,
s)、 6.38(IH,d)、 7.13(2H,d
)6.20(IF(、d)、 6.83(2f(、d)
1実施例 1゜ 2.4.6− トリヒドロキシ−α−p−ヒドロキシフ
ェニルアセトフェノン4.7gを含む乾燥ピリジン47
mlに水冷下二チ〉オギザリルクロリド10m1をか
きまぜながら1反応液が5C以下を保つ速度で滴下し、
更に4Cで12時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を希塩酸水、水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム)にて精製して得られる固体をエタノールで再結晶
しエチル41−エトキヂリルオキシー5.7−シヒドロ
キシー2−イソフラボンカルボキシレート3.8gを得
る。
融点 193〜194C
元素分析値(Cz2H+aOtoとして)C(@H(@
計算値 59.73 4.10
実測値 59.62 4.21
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−da )δ0.92
(3H,t)、 6.28(1)1. d)。
(3H,t)、 6.28(1)1. d)。
1.14(3H,t)、 6.45(IH,d)。
4.10 (2H,q )+ 7.32 (4H,s
)。
)。
4.36 (2H,q )t
実施例 2゜
5,7−ジアセドキシー4′−メトキシ−2−ブロモメ
チルインフラボン500rngをクロロホルム5 ml
に溶かし、かきまぜながら50%ジメチルアミン水溶液
240 ff1gを室温下加える。1時間後析出してい
る固体をP別し、P液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)Kて精製
し、得た液体に塩化水素エタノール溶液を加える。溶媒
を減圧留去して得られた固体をエタノールで再結晶して
2−(ジメチルアミンメチル)−5,7−シヒドロキ
シー4′−メトキシインフラボン塩酸塩150 ff1
gを得た。
チルインフラボン500rngをクロロホルム5 ml
に溶かし、かきまぜながら50%ジメチルアミン水溶液
240 ff1gを室温下加える。1時間後析出してい
る固体をP別し、P液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)Kて精製
し、得た液体に塩化水素エタノール溶液を加える。溶媒
を減圧留去して得られた固体をエタノールで再結晶して
2−(ジメチルアミンメチル)−5,7−シヒドロキ
シー4′−メトキシインフラボン塩酸塩150 ff1
gを得た。
融点 262〜266C
元素分析値(C,、H,No、 CI・0.4 H2O
として)C(チl H(@N(%1 計算値 59.27 5.45 3.64実測値
59,27 5.26 3.74核磁気共鳴ス
ペクトル< DMSO−do )δ2−72(6H9s
)= 6−26(IH9d)t 11.2(IH9s
)3.80(3H9s)t 6−61(IH+ d)、
12.6(IH9,s)4.26(2H,s)、 7
.01(2H,d)。
として)C(チl H(@N(%1 計算値 59.27 5.45 3.64実測値
59,27 5.26 3.74核磁気共鳴ス
ペクトル< DMSO−do )δ2−72(6H9s
)= 6−26(IH9d)t 11.2(IH9s
)3.80(3H9s)t 6−61(IH+ d)、
12.6(IH9,s)4.26(2H,s)、 7
.01(2H,d)。
7.25(2H,d)。
実施例 3〜4
実施例2と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 5゜
4’、5.7− )リヒドロキシー2−ブロモメチルイ
ンフラボン160 ”IgをN、N−ジメチルホルムア
ミド2 mlに溶解し、ピペリジン100111gを加
え、室温で3時間かきまぜる。溶媒を減圧留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール= 96 : 4 )にて精製して得られた固体を
エタノールで再結晶して4’、5.7−ドリヒドロキシ
ー2−ピペリジノメチルインフラボン150111gを
得た。
ンフラボン160 ”IgをN、N−ジメチルホルムア
ミド2 mlに溶解し、ピペリジン100111gを加
え、室温で3時間かきまぜる。溶媒を減圧留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール= 96 : 4 )にて精製して得られた固体を
エタノールで再結晶して4’、5.7−ドリヒドロキシ
ー2−ピペリジノメチルインフラボン150111gを
得た。
融点 265〜267C
元素分析値(C2,H,、No、として)C(彌
H(彌 N(@ 計算値 68.65 5.76 3.81実測値
68.73 5.58 3.73核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da )δ1.36(6f(、m
)、 6.36(IH,d)2.28(4j(、m
)、 6.77(2H,d )3.32(2H,s
)、 7.05(2H,d)6.18 (IH9d
)、12.88 (IH−s )実施例 6゜ 2−アミノチアゾリンと実施例5と同様な処理をして以
下の化合物を得た。
H(彌 N(@ 計算値 68.65 5.76 3.81実測値
68.73 5.58 3.73核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da )δ1.36(6f(、m
)、 6.36(IH,d)2.28(4j(、m
)、 6.77(2H,d )3.32(2H,s
)、 7.05(2H,d)6.18 (IH9d
)、12.88 (IH−s )実施例 6゜ 2−アミノチアゾリンと実施例5と同様な処理をして以
下の化合物を得た。
実施例7
エチル 4′、5.7−ドリヒドロキシー2−インフラ
ボンカルボキシレート1201T1gを28%アンモニ
ア水2IIItに加え、3時間室温でかきまぜる。反応
液を減圧留去し、固体残留物をメタノールから再結晶し
て 4’、 5.7− )ジヒドロキシ−2−イソフラ
ボンカルボキサミドロ5rngを得た。
ボンカルボキシレート1201T1gを28%アンモニ
ア水2IIItに加え、3時間室温でかきまぜる。反応
液を減圧留去し、固体残留物をメタノールから再結晶し
て 4’、 5.7− )ジヒドロキシ−2−イソフラ
ボンカルボキサミドロ5rngを得た。
融点 300℃以上
元素分析値(C,、H,、Nへとして)C(%)
H(%) N(%) 計算値 61.35 3.54 4.47実測値
61.24 3.50 4.58核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da)δ6.25 (1鴇d)、
6.45(IH,d)、 6.77(2H,d)。
H(%) N(%) 計算値 61.35 3.54 4.47実測値
61.24 3.50 4.58核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da)δ6.25 (1鴇d)、
6.45(IH,d)、 6.77(2H,d)。
7.13(2H,d )、 9.52(IH,@)t
11.0(LH,s )t12.7(IH,s) 実施例8 エチル 4’、5.7−)ジヒドロキシ−2−インフラ
ボンカルボキシレート100■を30%メチルアミンメ
タノール溶液5 mlに加え30分間室温でかきまぜる
。反応液を減圧留去し、固体残留物をメタノールで再結
晶して 4’、 5.7−トリヒドロキシ−N−メチル
−2−インフラボンカルボキサミドsomgを得た。
11.0(LH,s )t12.7(IH,s) 実施例8 エチル 4’、5.7−)ジヒドロキシ−2−インフラ
ボンカルボキシレート100■を30%メチルアミンメ
タノール溶液5 mlに加え30分間室温でかきまぜる
。反応液を減圧留去し、固体残留物をメタノールで再結
晶して 4’、 5.7−トリヒドロキシ−N−メチル
−2−インフラボンカルボキサミドsomgを得た。
融点 193〜195℃
元素分析値(CI7HI3NOIlとして)C(%)H
(%) N(%) 計算値 62.39 4.00 4.28実測値
62.26 4.12 4.35核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da)δ 2.32(3H,s)
、 5.90(IH,d)、 6.04(IH,d)。
(%) N(%) 計算値 62.39 4.00 4.28実測値
62.26 4.12 4.35核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−da)δ 2.32(3H,s)
、 5.90(IH,d)、 6.04(IH,d)。
6.73(2H,d)、7.05(2鴇d)実施例9
エチル 4’、 s、 7−ドリヒドロキシカルボキシ
レー) 1100ff1をメタノール2 mlに溶解し
エタノールアミン100■を加え、室温で12時間かき
まぜる。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール−9
5:5)にて精製し得られた固体をメタノールとエチル
エーテルの混合溶媒で再結晶して、4′、5.7−トリ
ヒドロキシーN−(2−ヒドロキシエチル)=2−イソ
フラボンカルボキサミド40mgを得た。
レー) 1100ff1をメタノール2 mlに溶解し
エタノールアミン100■を加え、室温で12時間かき
まぜる。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール−9
5:5)にて精製し得られた固体をメタノールとエチル
エーテルの混合溶媒で再結晶して、4′、5.7−トリ
ヒドロキシーN−(2−ヒドロキシエチル)=2−イソ
フラボンカルボキサミド40mgを得た。
融点 259〜262°C
元素分析値(Cl8H1!INO?として)C(%)
H(%) N(%) 計算値 60.51 4.23 3.92実測値
60.35 4.18 3.99核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−d、)δ2.8〜3.8(4鴇m
)、6.24(IH,d)、6.75(2H1d)。
H(%) N(%) 計算値 60.51 4.23 3.92実測値
60.35 4.18 3.99核磁気共鳴ス
ペクトル(DMSO−d、)δ2.8〜3.8(4鴇m
)、6.24(IH,d)、6.75(2H1d)。
7.72(LH,m)、 4.68(IH,m)、 6
.44(IH,d)。
.44(IH,d)。
7.13(2H,d)、 12.7(IH,s)実施例
10 4:、5.7−ト+)ヒドロキシ−2−ブロモメチルイ
ンフラボン40mgをN、 N−ジメチルホルムアミド
1ml、に溶かし、15%メチルメルカプタンナトリウ
ム塩水溶液90mgを加え、室温下10時間かきまぜる
。
10 4:、5.7−ト+)ヒドロキシ−2−ブロモメチルイ
ンフラボン40mgをN、 N−ジメチルホルムアミド
1ml、に溶かし、15%メチルメルカプタンナトリウ
ム塩水溶液90mgを加え、室温下10時間かきまぜる
。
反応溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)にて精製し。
マトグラフィー(クロロホルム)にて精製し。
得られる固体をエタノールで再結晶して 4’;5,7
−ドリヒドロキシー2−(メチルチオメチル)インフラ
ポア34mtを得た。
−ドリヒドロキシー2−(メチルチオメチル)インフラ
ポア34mtを得た。
融点 205〜207℃
元素分析値(CI?HI40SSとして)C(%)
H(%) S(%) 計算値 61.81 4.27 9.71実測値
−61,954,399,63核磁気共鳴スペクトル
(DMSO−d、)δ2.04(3H,s )t 6.
20(LH,d )t 6.81 (2H,d)。
H(%) S(%) 計算値 61.81 4.27 9.71実測値
−61,954,399,63核磁気共鳴スペクトル
(DMSO−d、)δ2.04(3H,s )t 6.
20(LH,d )t 6.81 (2H,d)。
12.83 (1)(、S)t 3−52 (2H1a
)−6,34(LH,d )。
)−6,34(LH,d )。
7.05(2鴇d)
実施例11
<’、 s、 7−ドリヒドロキシー2−ブロモメチル
インフラボア50■、無水炭酸カリウム21ff1gを
含む、N、N−ジメチルホルムアミド1mtの溶液I/
C2−メルカプトチアゾリン35111gを加え室温で
10時間かきまぜる。
インフラボア50■、無水炭酸カリウム21ff1gを
含む、N、N−ジメチルホルムアミド1mtの溶液I/
C2−メルカプトチアゾリン35111gを加え室温で
10時間かきまぜる。
反応溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム)にて精製し4’、 5.7−ト
リヒドロキシ−2−[(2−チアゾリン−2−イルチオ
)メチルコインフラボン32mgを得た。
フィー(クロロホルム)にて精製し4’、 5.7−ト
リヒドロキシ−2−[(2−チアゾリン−2−イルチオ
)メチルコインフラボン32mgを得た。
(無晶粉末)
元素分析値(cloH15No5s2として)C(%)
H(%) N(%) S(%)計算値 56.8
4 3.77 3.49 15.97実測値 56゜
58 3.61 3.25 15.72核磁気共鳴スペ
クトル(DMSOd6)δ3.44 (2H,t )、
4.06 (2H,t )、 4.26 (2H,s
)t6゜20(LH,d)、 6.32(LH,d)、
6.79(2H,d)。
H(%) N(%) S(%)計算値 56.8
4 3.77 3.49 15.97実測値 56゜
58 3.61 3.25 15.72核磁気共鳴スペ
クトル(DMSOd6)δ3.44 (2H,t )、
4.06 (2H,t )、 4.26 (2H,s
)t6゜20(LH,d)、 6.32(LH,d)、
6.79(2H,d)。
7.07(2鴇d)、1o、c+(1鴇s)、 12.
7(IH,s)実施例12〜13 実施例8と同様にして以下の化合物を得た。
7(IH,s)実施例12〜13 実施例8と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 14゜
4’、 5 、7−ドリヒドロキシー2−ブロモメチル
インフラボンtQomg、無水炭酸カリウムsoqを含
むN、N−ジンチルホルムアミド2 mlにβ−メルカ
プトプロピオン酸60rrIgを加え室温で12時間か
きまぜる。反応溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて
溶かす。かきまぜなから1規定塩酸で酸性にすると固体
が析出する。固体を戸数し、水洗後エタノールで再結晶
して3− [(4’、5.7−ドリヒドロキシー2−イ
ンフラボニル)メチルコチオコ プロピオン酸90mg
を得た。
インフラボンtQomg、無水炭酸カリウムsoqを含
むN、N−ジンチルホルムアミド2 mlにβ−メルカ
プトプロピオン酸60rrIgを加え室温で12時間か
きまぜる。反応溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて
溶かす。かきまぜなから1規定塩酸で酸性にすると固体
が析出する。固体を戸数し、水洗後エタノールで再結晶
して3− [(4’、5.7−ドリヒドロキシー2−イ
ンフラボニル)メチルコチオコ プロピオン酸90mg
を得た。
融点 206〜2086C
元素分析値(C+o H+a O7Sとして)C(%)
H(%) s(%)計算値 58.76 4
.15 8.26実測値 58.88 4.29 8.
32核磁気共鳴スペクトル(DMSO−ds)δ:2.
36(2H,t) 6.20(LH,d)2.72
(2H,t) 6.36(LH,d)3.60(2
H,s) 6.81(2H,d)7.10 (2H
,d ) 実施例 15゜ エチル 4’、 5 、7−ドリヒドロキシー2−イン
フラボンカルボキシレート100mgを塩酸ガス飽和メ
タノール10m1に加え、かきまぜながら5時間70℃
に加温する。反応溶媒を減圧留去し得られる固体残留物
をメタノールで再結晶してメチル4’、 5 、7−ト
リヒドロキシ−2−インフラボンカルボキシレート55
111gを得た。
H(%) s(%)計算値 58.76 4
.15 8.26実測値 58.88 4.29 8.
32核磁気共鳴スペクトル(DMSO−ds)δ:2.
36(2H,t) 6.20(LH,d)2.72
(2H,t) 6.36(LH,d)3.60(2
H,s) 6.81(2H,d)7.10 (2H
,d ) 実施例 15゜ エチル 4’、 5 、7−ドリヒドロキシー2−イン
フラボンカルボキシレート100mgを塩酸ガス飽和メ
タノール10m1に加え、かきまぜながら5時間70℃
に加温する。反応溶媒を減圧留去し得られる固体残留物
をメタノールで再結晶してメチル4’、 5 、7−ト
リヒドロキシ−2−インフラボンカルボキシレート55
111gを得た。
融点 258〜260’C
元素分析値(C+tH+tOyとして)C(%)
H(%) 計算値 62.20 3.68 実測値 62.31 3.59 核磁気共鳴スペクトル(CDCl、+DMSO−d6
)J:3.70(3H,s)、6.87(2H,d)、
10.33(LH,s)。
H(%) 計算値 62.20 3.68 実測値 62.31 3.59 核磁気共鳴スペクトル(CDCl、+DMSO−d6
)J:3.70(3H,s)、6.87(2H,d)、
10.33(LH,s)。
6.32(LH,d)、7.09(2H,d)、12.
48(LH,s)。
48(LH,s)。
6.42(IH,d)、9.04(LH,s)実施例
16゜ エチル4’、5.7−ドリヒドロキシー2−インフラボ
ンカルボキシレートl100rnを塩酸ガス飽和イング
ロパノール10m1に加え、かきまぜながら10時間1
00℃に加温する。反応溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に
て精製し、得られた固体をクロロホルムとメタノールの
混合溶媒で再結晶してイソプロピル4’、5.7−ドリ
ヒドロキシー2−イソ7ラボン力ルボキシレート60r
ngヲ得た。
16゜ エチル4’、5.7−ドリヒドロキシー2−インフラボ
ンカルボキシレートl100rnを塩酸ガス飽和イング
ロパノール10m1に加え、かきまぜながら10時間1
00℃に加温する。反応溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に
て精製し、得られた固体をクロロホルムとメタノールの
混合溶媒で再結晶してイソプロピル4’、5.7−ドリ
ヒドロキシー2−イソ7ラボン力ルボキシレート60r
ngヲ得た。
融点 226〜228°C
元素分析値(Cl9HI60?とじて)C(%>
IIC%) 計算値 64.04 4.53 実測値 64.21 4.46 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ:1.0
O(6H,d)、6.26(IH,d)、6.70(2
H,d)4.90(IH,m)、6.42(IH,d)
、7.07(2H,d)実施例 17゜ 塩酸ガス飽和メトキシエタノールを用いて実施例11と
同様な処理をして以下の化合物を得た。
IIC%) 計算値 64.04 4.53 実測値 64.21 4.46 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ:1.0
O(6H,d)、6.26(IH,d)、6.70(2
H,d)4.90(IH,m)、6.42(IH,d)
、7.07(2H,d)実施例 17゜ 塩酸ガス飽和メトキシエタノールを用いて実施例11と
同様な処理をして以下の化合物を得た。
特許出願人 山之内製薬株式会社
小河原 宏
憚臥弁理士藤野清也
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は以下の意味を示す。 R^1:式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
る基、式−CONHR^5で示される基、式−A−S−
R^6で示される基、又は式−COOR^7で示される
基。 A;低級アルキレン基。 R^3及びR^4;同一又は異って、水素原子、1乃至
2個の水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基、シクロアルキル基、又 は含硫含窒素5員若しくは6員の複素環 基。但し、R^3とR^4とは隣接窒素原子と一体とな
り、ピロリジン環、ピペリジン環、 又はモルホリン環を形成していてもよい。 R^5;水素原子、又は1乃至2個の水酸基で置換され
ていてもよい低級アルキル基。 R^6;1乃至2個の水酸基、カルボキシ基若しくは低
級アルコキシカルボニル基で置換 されていてもよい低級アルキル基、又は 含硫含窒素5員若しくは6員の複素環基。 R^7;1乃至2個の水酸基若しくは低級アルコキシ基
で置換されていてもよい低級アル キル基。但し、R^2が水酸基または低級アルコキシ基
であるときは炭素数が1個若しくは3乃至6個の低級 アルキル基、又は1乃至2個の水酸基若 しくは低級アルコキシ基で置換された低 級アルキル基。 R^2:水酸基、低級アルコキシ基、又はアシルオキシ
基。〕 で示されるイソフラボン誘導体又はその塩。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JP60-259603 | 1985-11-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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-
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- 1988-10-21 US US07/261,388 patent/US4960908A/en not_active Expired - Fee Related
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