EA028750B1 - Селективные ингибиторы pi3k дельта - Google Patents

Селективные ингибиторы pi3k дельта Download PDF

Info

Publication number
EA028750B1
EA028750B1 EA201492176A EA201492176A EA028750B1 EA 028750 B1 EA028750 B1 EA 028750B1 EA 201492176 A EA201492176 A EA 201492176A EA 201492176 A EA201492176 A EA 201492176A EA 028750 B1 EA028750 B1 EA 028750B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
fluoro
lymphoma
chromen
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA201492176A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492176A1 (ru
Inventor
Сваруп Кумар Венката Сатья Ваккаланка
Мейяппан Мутуппаланиаппан
Дханапалан Нагаратхнам
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193752&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028750(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ризен Фармасьютикалз Са filed Critical Ризен Фармасьютикалз Са
Publication of EA201492176A1 publication Critical patent/EA201492176A1/ru
Publication of EA028750B1 publication Critical patent/EA028750B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/01—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1)
    • C12Y207/01137—Phosphatidylinositol 3-kinase (2.7.1.137)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение относится к селективным ингибиторам протеинкиназ PI3K дельта, содержащим кольцевую систему 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, к способам получения указанных ингибиторов, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные ингибиторы, а также к способам лечения и/или предотвращения заболеваний или нарушений, опосредованных киназами, с помощью указанных ингибиторов.

Description

Настоящее изобретение относится к селективным ингибиторам протеинкиназ ΡΙ3Κ дельта, к способам получения указанных ингибиторов, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные ингибиторы, а также к способам лечения и/или предотвращения указанными ингибиторами заболеваний или нарушений, опосредованных киназами.
Уровень техники
Фосфатидилинозитол (далее по тексту сокращенно обозначается ΡΙ) представляет собой один из множества фосфолипидов клеточных мембран. В последние годы стало очевидным, что ΡΙ играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. Передача сигналов между клетками через 3'фосфорилированные фосфоинозитиды вовлечена в ряд клеточных процессов, например в малигнизацию, передачу сигналов посредством факторов роста, воспалительные процессы и иммунитет (Катей е! а1. (1999), 1. Βίο1 Сйет, 274:8347-8350). Действие фермента, ответственного за образование данных фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол-3-киназы (также именуемой в настоящем изобретении как Р13-киназа или ΡΙ3Κ), первоначально было определено как активность, связанная с вирусными онкобелками и тирозинкиназами рецептора фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца Патуо^и е! а1. (1992), Тгепб8 Се11 Βίο1 2:358-60).
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) представляют собой семейство ферментов, которые в каждом типе клеток регулируют различные биологические функции посредством образования молекул вторичных мессенджеров фосфоинозитида. Поскольку активность данных вторичных мессенджеров фосфоинозитида обусловлена статусом их фосфорилирования, киназы и фосфатазы, действие которых направлено на модификацию данных липидов, являются центральными элементами надлежащего протекания событий внутриклеточной передачи сигналов. Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) фосфорилируют липиды по 3гидроксильному остатку инозитольного кольца (\У1Штап е! а1. (1988), Ыа1иге, 332:664) с образованием фосфорилированных фосфолипидов (ΡΙΡ3), которые выступают в качестве вторичных мессенджеров, рекрутирующих киназы, содержащие липид-связывающие домены (в том числе области гомологии плекстрина (РН)), такие как Ак! и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (ΡΌΚ1). Связывание Ак! с мембранными ΡΙΡ3 приводит к транслокации Ак! в плазматическую мембрану, в результате чего осуществляется контакт Ак! с киназой ΡΌΚ1, отвечающей за активацию Ак!. Онкосупрессорная фосфатаза, ΡΤΕΝ, дефосфорилирует ΡΙΡ3 и вследствие этого выступает в качестве отрицательного регулятора активации Ак!. ΡI3-киназы Ак! и ΡΌΚ1 принимают участие в регуляции многих клеточных процессов, в том числе в регуляции клеточного цикла, пролиферации, жизнеспособности, апоптоза и подвижности, и являются важными компонентами молекулярных механизмов развития заболевания, такого как рак, диабет и иммунное воспаление (Уйаисо е! а1. (2002), №-1Юге Кеу. Сапсег 2:489; ΡΗ11ίρ8 е! а1. (1998), Сапсег 83:41).
Члены класса Ι семейства ΡΙ3Κ представляют собой димеры регуляторной и каталитической субъединиц. Класс Ι семейства состоит из четырех изоформ, определяемых каталитическими субъединицами α, β, γ и δ молекулярной массы 110 кДа. Епде1тап 1.А., Ν! Кеу Оепе! 2006; 7:606-19; Сагпего А., Сигг Сапсег Эгид Тагде!8 2008; 8:187-98; УапйаезеЬгоеск Β., Тгепб8 Вюсйет §с1 2005; 30:194-204. Класс Ι можно подразделить на два подкласса: подкласс Ι;·ι. который образован комбинацией ρ110 α, β, δ и регуляторной субъединицы (р85, р55 или р50), а также подкласс ΙΚ образованный ρ110 γ и регуляторной субъединицей р101.
Существует большое количество данных, свидетельствующих, что ферменты ΡΙ3Κ подкласса Ι;·ι непосредственно либо опосредованно вносят вклад в опухолеобразование при нескольких типах рака человека (У1уапсо апб §а^уег8, №!иге Ке\ае\У8 Сапсег, 2002, 2, 489-501; Магопе е! а1., ВюсЫтюа е! Вюрйущса Ас!а 1784 (2008), 159-185). В частности, изоформа ρ110 дельта вовлечена в выполнение биологических функций, связанных с иммуновоспалительными заболеваниями, в том числе в осуществление передачи сигналов от рецептора В-клеток, рецептора Т-клеток, передачи сигналов РсК тучных клеток и моноцита/макрофага, а также осуществление функции остеокласта/передачи сигнала КАМШ (лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа В) (Пеане 1. апб Ргитап Э.А. (2004), Аппи Кеу. Iттипο1. 2004. 22:563-98; 1апа8 е! а1., Т1е 1оигпа1 о! Iттипο1οду, 2008, 180: 739-746; Магопе К. е! а1., ВюсЫт. Вюρ1ι\\ Ас!а 2007, 1784:159-185).
Делеция гена ΡΙ3Κ дельта или селективное введение каталитически неактивного мутанта ΡΙ3Κ дельта вызывает практически полное прекращение пролиферации В-клеток и передачи сигналов, а также нарушение передачи сигналов через Т-клетки.
В настоящий момент остается неудовлетворенная и крайне острая потребность в низкомолекулярных модуляторах киназ, способных регулировать и/или модулировать трансдукцию киназ, в частности,
- 1 028750
ΡΙ3Κ, для лечения заболеваний и нарушений, связанных с событиями, опосредованными киназами. Международная публикация № АО 2011/055215 и публикация патента США № 2011/0118257, в которых раскрыто применение определенных 2,3-двузамещенных-4Н- хромен-4-онов в качестве модуляторов киназы ΡΙ3Κ, включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на селективные ингибиторы протеинкиназ ΡΙ3Κ дельта. Данные соединения являются подходящими для применения в фармацевтической композиции для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ, например пролиферативного заболевания, такого как рак.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (соединение А1) или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой (К)-2(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)4Н-хромен-4-он (соединение А2) или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой 2-(1-(4-амино-3(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-он (соединение В) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также включает соединение В и его фармацевтически приемлемые соли в рацемической форме, а также их стереоизомеры (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (соединение В1), (К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (соединение В2) и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой 4-метилбензенсульфонат (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой сульфат (5)-2-(1-(4-амино-3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-она. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой гидрохлорид (5)-2-( 1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой бензенсульфонат (5)-2-(1-(4амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой малеат (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения ингибитор ΡΙ3Κ дельта представляет собой камфорсульфонат (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она. Химические структуры соединений А1, А2, В, В1 и В2 представлены ниже.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации настоящее изобретение относится к соединению (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (соединение А1) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящее изобретение относится к соединению (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (соединение В1) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства указанных соединений.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению (таких как соединение А1, А2, В, В1, В2, а также их фармацевтически приемлемые соли или смеси указанных соединений) вместе с фармацев- 2 028750 тически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько дополнительных активных компонентов, таких как другие активные агенты (такие как противораковые агенты и активные агенты, описанные ниже). Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение А1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение В вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение В1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение А1 или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединение А1 присутствует в избытке по сравнению с соединением А2.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящего изобретения соединение А1 по существу не содержит соединения А2.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящего изобретения соединение А1 присутствует в избытке по сравнению с соединением А2 и обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение В1 или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединение В1 присутствует в избытке по сравнению с соединением В2.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящего изобретения соединение В1 по существу не содержит соединения В2.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящего изобретения соединение В1 присутствует в избытке по сравнению с соединением В2 и обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соли 4метилбензенсульфоната (ПТСК, п-толуолсульфоновой кислоты), сульфата (СК, серной кислоты), гидрохлорида (НС1), бензенсульфоната, малеата или камфорсульфоната соединения В или соединения В1. Указанный способ может включать превращение соединения В или В1 или его соли (отличной от желаемой соли) в соль 4-метилбензенсульфонат, сульфат, гидрохлорид, бензенсульфонат, малеат или камфорсульфонат соединения В или соединения В1.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой соль 4метилбензенсульфонат, сульфат, гидрохлорид, бензенсульфонат, малеат или камфорсульфонат соединения В или соединения В1, подходящую для применения в фармацевтической композиции для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ, например, пролиферативного заболевания, такого как рак. В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соль 4-метилбензенсульфонат, сульфат, гидрохлорид, бензенсульфонат, малеат или камфорсульфонат соединения В согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Указанная фармацевтическая композиция может также содержать один или несколько дополнительных активных компонентов, таких как другие активные агенты (такие как противораковые агенты и активные агенты, описанные ниже). Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соль 4-метилбензенсульфонат, сульфат, гидрохлорид, бензенсульфонат, малеат или камфорсульфонат соединения В вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль ПТСК соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль СК соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль НС1 соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль бензенсульфонат соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль малеат соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизи- 3 028750 тельно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соль камфорсульфонат соединения В или соединения В1 обладает энантиомерной чистотой (э.ч.), которая составляет по меньшей мере приблизительно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования ΡΙ3Κ дельта у пациента посредством введения указанному пациенту эффективного количества соединения В или соединения В1 согласно настоящему изобретению в форме соли ПТСК.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования ΡΙ3Κ дельта у пациента посредством введения пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения, предотвращения и/или ингибирования заболевания, нарушения или состояния, опосредованного протеинкиназой ΡΙ3Κ (такого как рак или другое пролиферативное заболевание или нарушение), у пациента посредством введения указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ, у пациента посредством введения указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения количество вводимого соединения является достаточным для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ, посредством ингибирования ΡΙ3Κ дельта.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ для лечения пролиферативного заболевания посредством введения пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения количество соединения, которое вводят, является достаточным для лечения пролиферативного заболевания посредством ингибирования ΡΙ3Κ дельта. Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ для лечения пролиферативного заболевания посредством введения пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению в комбинации (одновременно или последовательно) с по меньшей мере одним другим противораковым агентом. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения количество вводимого соединения является достаточным для лечения (или облегчения лечения) пролиферативного заболевания посредством ингибирования ΡΙ3Κ дельта.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ, у пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение А1, В или В1 или его фармацевтически приемлемую соль, в некоторых случаях смешанную с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вышеуказанных вариантов реализации соединения А1, В или В1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с ΡΙ3Κ.
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение А1, В или В1 или его фармацевтически приемлемую соль, в некоторых случаях смешанную с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вышеуказанных вариантов реализации соединения А1, В или В1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у пациента.
Соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для лечения нескольких типов рака, включая, но не ограничиваясь ими, следующие:
карциному, в том числе карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких (в том числе мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, матки, яичников, яичек, гортани, ротовой полости, желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, крови и кожи (в том числе плоскоклеточную карциному);
гематобластозы лимфоидной линии, в том числе лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток и лимфому Беркитта;
гематобластозы миелоидной линии, в том числе острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, в том числе фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, в том числе астроцитому, нейробласто- 4 028750 му, глиому и шванномы; и другие опухоли, в том числе меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Соединения согласно настоящему изобретению в качестве модуляторов апоптоза являются подходящими для лечения, предотвращения и ингибирования рака (включая, но не ограничиваясь ими, типы рака, описанные в настоящем изобретении выше). Соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для осуществления химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика включает ингибирование развития инвазивного рака посредством блокирования первоначального мутагенного события, блокирования прогрессии предопухолевых клеток, которые уже подверглись перерождению, или ингибирования повторного появления опухоли. Указанные соединения также являются подходящими для ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли. Один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли у пациента посредством введения указанному пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания, связанного с иммунной системой (например, аутоиммунного заболевания), заболевания или нарушения, связанного с воспалением (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных заболеваний, множественного склероза, увеита и нарушений иммунной системы), рака или другого пролиферативного заболевания, заболевания или нарушения функции печени или заболевания или нарушения функции почек. Указанный способ включает введение эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению.
Примеры иммунных нарушений, которые можно лечить с применением соединений согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительное заболевание мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродерму, остеопороз, экзему, отторжение трансплантата при аллогенной или ксеногенной трансплантации (органов, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), реакцию трансплантат против хозяина, эритематозную волчанку, воспалительное заболевание, диабет I типа, идиопатический фиброз легких (ИФЛ) (или криптогенный фиброзирующий альвеолит (КФА) или идиопатическую фиброзирующую интерстициальную пневмонию), фиброз легких, дерматомиозит, синдром Шегрена, тиреоидит (например, тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), тяжелую миастению, аутоиммунную гемолитическую анемию, множественный склероз, кистозный фиброз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный биллиарный цирроз, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения лейкоза у пациента посредством введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) и вялотекущей неходжкинской лимфомы (В-НХЛ). В вышеуказанных способах лечения один или несколько дополнительных активных агентов могут быть введены вместе с соединениями согласно настоящему изобретению. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими в комбинации (при введении совместно или последовательно) с известными вариантами противоракового лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия, терапия биологическими лекарственными средствами, трансплантация костного мозга, трансплантация стволовых клеток или любой другой вариант противораковой терапии, или в комбинации с одним или несколькими цитостатическими, цитотоксическими или противораковыми агентами или с целенаправленной терапией в отдельности или в комбинации, например, но не ограничиваясь ими, с агентами, взаимодействующими с ДНК, такими как флударабин, цисплатин, хлорамбуцил, бендамустин или доксорубицин; с алкилирующими агентами, такими как циклофосфамид; с ингибиторами топоизомеразы II, такими как этопозид; с ингибиторами топоизомеразы I, такими как СРТ-11 или топотекан; с существующими в природе или полученными синтетическим способом агентами, взаимодействующими с тубулином, такими как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон); с гормональными препаратами, такими как тамоксифен; с ингибиторами тимидилатсинтазы, такими как 5-фторурацил; с ингибиторами обмена веществ, такими как метотрексат; с другими ингибиторами тирозинкиназ, такими как !гс55а и О8П774; с ингибиторами ангиогенеза; с ингибиторами БОР (эпидермального фактора роста); с ингибиторами УБОР (фактора роста эндотелия сосудов); с ингибиторами СОК; с ингибиторами 8КС; с ингибиторами с-Κίΐ; с ингибиторами Нег1/2 и моноклональными антителами, направленными против рецепторов факторов роста, такими как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег2); с моноклональными антителами против СО20, такими как ритуксимаб, убликстумаб (ТОК-1101), офатумумаб (НиМах; !п1гасе1). окрелизумаб, велтузумаб, ОА101 (обинутузумаб), ΑΜΕ-133ν (ΤΥ2469298, АррПеб Мо1еси1аг Ενοίιιΐίοη). окаратузумаб (МеШпк Βίο1еск). РКО131921, тозитумомаб, ЙА20 ([ттипотеФсх, Шс.), ибритумомаб-тиуксетан, ВЬХ-301 (Вю1ех
- 5 028750
ТЬетареиНск), Редитукс (Όγ. Кеййу'к ЪаЬогаЮпек) и РК070769 (описанный в международной заявке ^02004/056312); с другими моноклональными антителами, нацеленными на В-клетки, такими как белимумаб, атацисепт, или со слитыми белками, такими как блисибимод и ВК3-Рс; с другими моноклональными антителами, такими как алемтузумаб; СН0Р (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон); К-СН0Р (ритуксимаб-СНОР); ЬурегСУ ΆΌ (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин); К-ЬурегСУ ΆΌ (ритуксимаб-ЬурегСУ АО); РСМ (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); К-РСМ (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); бортезомиб и ритуксимаб; темсиролимус и ритуксимаб; темсиролимус и Велкейд®; Иодин-131 тозитумомаб (Веххаг®) и СН0Р-СУР (циклофосфамид, винкристин, преднизон); К-СУР (ритуксимаб-СУР); 1СЕ (ифосфамид, карбоплатин, этопозид); К-1СЕ (ритуксимаб-1СЕ); РСК (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб); РК (флударабин, ритуксимаб); и Ό.Τ. РАСЕ (дексаметазон, талидомид, цисплатин, адриамицин, циклофосфамид, этопозид); а также с другими модуляторами протеинкиназ.
Соединения согласно настоящему изобретению также являются подходящими в комбинации (при введении совместно или последовательно) с одним или несколькими стероидными противовоспалительными средствами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) или иммуноселективными противовоспалительными производными (ИСПВП).
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой столбчатую диаграмму, на которой отражен процент апоптотических клеток после обработки клеток пациента с первичной множественной миеломой соединением В1 или контролем, который был определен в анализе 6а.
Фиг. 2А, 2В и 2С представляют собой столбчатые диаграммы, демонстрирующие наблюдаемую индукцию цитотоксичности (фиг. 2А) и апоптоза (фиг. 2В) на клетках ХЛЛ и соответствующее ингибирование рАк! (фиг. 2С), как было определено в анализе 8.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении должны применяться следующие определения, если не указано обратное.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем изобретении, содержат один или несколько центров асимметрии, что может приводить к возникновению энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть обозначены в рамках абсолютной стереохимии как (К)- или (8)-формы. Химические вещества, фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению направлены на включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм, а также смесей промежуточных соединений. Например, смеси промежуточных соединений могут содержать смесь изомеров в соотношении приблизительно 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (К)- и (§)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реактивов или могут быть разделены с применением известных методик.
Термин пролекарство относится к соединению, которое представляет собой неактивный предшественник соединения и которое превращается в активную форму соединения в организме в результате нормальных метаболических процессов. Разработка пролекарств в общих чертах обсуждается в публикации Нагйта, е! а1. (Ейк.), Ооойтаи апй Ойтаи'к ТЬе РЬаттасо1одюа1 Вак1к οί ТЬетареийск, 91Н ей., р. 11-16 (1996). Всестороннее обсуждение пролекарств представлено в публикациях ШдисЫ, е! а1., Ртойтидк ак №ус1 ОеПуегу ЗукЮтк. Уо1. 14, А5СЭ §утрокшт Зепек. и в КосЬе (ей.), ВютеуегыЫе Сатегк ίη Эгид Пек1ди, Атепсаи РЬагтасеиИса1 АккоааНои апй Регдатоп Ргекк (1987). В качестве иллюстрации пролекарства могут быть преобразованы в фармакологически активную форму в результате гидролиза, например, эфирной или амидной связи, и вследствие этого образования или экспонирования функциональной группы в полученном в результате продукте. Пролекарства могут быть разработаны для взаимодействия с эндогенным соединением с образованием водорастворимого конъюгата, который затем усиливает фармакологические свойства соединения, например, увеличивает период полужизни его в циркуляции. В качестве альтернативы, пролекарства могут быть разработаны для прохождения ковалентной модификации функциональной группы, например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный в результате конъюгат может быть инактивирован и выведен с мочой или может действовать более эффективно, чем родительское соединение. Высокомолекулярные конъюгаты также могут выводиться в желчь, подвергаться ферментативному расщеплению и возвращаться в циркуляцию, посредством этого эффективно увеличивая биологический период полужизни первоначально введенного соединения. Пролекарства соединений А1, В, В1 и В2 включены в объем настоящего изобретения.
Дополнительно настоящее изобретение также включает соединения, которые отличаются исключительно присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов, например, в которых водород замещен дейтерием или тритием, или углерод замещен 13С- или 14С-обогащенным углеродом.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые входят в состав таких соединений. Например, указанные соединения могут являться меченными радиоактивными изотопами, такими как, например тритий (3Н), иодин-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединения согласно настоя- 6 028750 щему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, которые образуют часть настоящего изобретения, включают соли - производные неорганических оснований, таких как Ы, Ыа, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп; соли органических оснований, таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; соли хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серии; четвертичные аммонийные соли соединения согласно настоящему изобретению с алкилгалидами, алкилсульфатами, такими как Ме1 и (МерЗОт соли неприродных аминокислот, таких как Ό-изомеры или замещенные аминокислоты; соли гуанидина; а также соли замещенного гуанидина, в которых заместители выбирают из нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, аммония или замещенные соли аммония и соли алюминия. Соли, если это целесообразно, могут содержать соли присоединения кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалиды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, палмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой 4метилбензенсульфонат. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой сульфат. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой гидрохлорид. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой бензенсульфонат. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой малеат. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения указанная соль представляет собой камфорсульфонат.
В случае если в настоящем изобретении используют диапазоны физических величин, таких как молекулярная масса, или химических величин, таких как химические формулы, все комбинации и подкомбинации указанных диапазонов и конкретных вариантов реализации подлежат включению в настоящее изобретение. Термин приблизительно при обозначении числа или диапазона числовых значений означает, что указанное число или диапазон числовых значений представляет собой аппроксимацию с учетом колебания величины показателей между экспериментами (или в рамках статистической погрешности эксперимента), и вследствие этого указанное число или диапазон числовых значений может варьировать от, например, 1 до 15% от установленного числа или диапазона числовых значений.
Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержит или включает или имеющий или включающий) включает, но не ограничивается ими, такие варианты реализации, например, вариант реализации любой композиции, о которой идет речь, композицию, способ, или процесс, или тому подобное, которые состоят из или состоят по существу из перечисленных свойств.
Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему объему настоящей заявки: Р13-К = фосфоинозитид-3-киназа; ΡΙ = фосфатидилинозитол; ΌΝΆ-РК = протеинкиназа, зависимая от дезоксирибонуклеиновой кислоты; ΡΤΕΝ = фосфатаза и делеция гомолога тензина на хромосоме 10; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; и Ме1 = метил иодид.
Сокращения, которые используются в настоящем изобретении, имеют свое общепринятое значение в области химических и биологических наук, если не указано обратное.
Термин пролиферация клеток относится к явлению, посредством которого количество клеток изменяется в результате деления. Данный термин также охватывает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличение в размерах) в ответ на пролиферативный сигнал.
Термины совместное введение, введение в комбинации с и их грамматические эквиваленты в настоящем изобретении охватывают введение двух или нескольких агентов животному таким образом, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединений, описанных в настоящем изобретении, которое является достаточным для осуществления предполагаемого применения, включая, но не ограничиваясь им, лечение заболевания. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предполагаемого типа применения (ίη νίίτο или ίη νίνο) или субъекта и состояния болезни, которое подвергают лечению, например, веса тела и возраста субъекта, тяжести состояния болезни, способа введения и тому подобное, что легко может определить средний специалист в данной области техники. Данный термин также применим к дозе, которая вызывает специфический ответ в клетках-мишенях, например, уменьшение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная величина дозы будет варьировать в зависимости от конкретного выбранного соединения, используемого режима введения доз, от того, вводится ли доза в комбинации с другими соединениями, от временных промежутков введения, от ткани, в которую вводят указанную дозу, а также от физической системы доставки указанной дозы.
- 7 028750
В настоящем изобретении термин лечение относится к подходу для получения благоприятных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или уменьшение интенсивности лежащего в основе нарушения, которое подвергают лечению. Также терапевтический эффект достигается при устранении или уменьшении интенсивности одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, таком, что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что данный пациент все еще может быть поражен лежащим в основе нарушением. Для достижения профилактического эффекта композиции можно вводить пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого наблюдается один или несколько физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз заболевания еще не был поставлен.
Термин терапевтический эффект в настоящем изобретении охватывает терапевтическое действие и/или профилактическое действие, описанное выше. Профилактическое действие включает отсрочку или устранение возникновения заболевания или состояния, отсрочку или устранение манифестации симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или обратное развитие прогрессии заболевания или состояния или любую комбинацию указанных явлений.
Термин субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, например человек. Способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять как в лечении человека, так и в ветеринарной области. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения пациент представляет собой млекопитающее, и согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения пациент представляет собой человека. При применении в ветеринарных целях термины субъект и пациент включают, но не ограничиваются ими, сельскохозяйственных животных, в том числе коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических животных и/или животных, которых содержат в зоопарке; лабораторных животных, в том числе мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; а также домашнюю птицу, такую как кур, индюков, уток и гусей.
Лучевая терапия представляет собой терапию, в ходе которой пациента с применением способов и композиций, известных практикующему врачу, подвергают воздействию источников излучения, таких как радионуклиды, излучающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиний и торий), частицы с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ) (т.е. бета-излучатели), излучатели конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ΕΌΤΜΡ) или излучения высокой энергии, в том числе, без ограничений, рентгеновское излучение, гамма-излучение и нейтроны.
Передача сигнала представляет собой процесс, в ходе которого стимулирующие или ингибиторные сигналы распространяются в клетку и внутри клетки для индукции внутриклеточного ответа. Модулятор пути передачи сигнала представляет собой соединение, модулирующее активность одного или нескольких клеточных белков, которые относятся к одному конкретному пути передачи сигнала. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность молекулы передачи сигналов. Термин селективное ингибирование или селективно ингибирует при применении в отношении биологически активного агента относится к способности указанного агента селективно уменьшать активность передачи сигналов мишенью по сравнению с активностью по передаче сигналов вне мишени в результате прямого или опосредованного взаимодействия с мишенью.
В настоящем изобретении термин селективный ингибитор Р13-киназы δ, как правило, относится к соединению, которое ингибирует активность изофермента Р13-киназы δ более эффективно, чем других изоферментов семейства ΡΙ3Κ (альфа, бета и гамма). Например, селективный ингибитор Р13-киназы δ может представлять собой соединение, которое демонстрирует 50% ингибирующую концентрацию (1С50) по отношению к дельта типу I Р13-киназы, которая по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз меньше, чем 1С50 ингибитора по отношению к другим Р13-киназам типа I (т.е. альфа, бета и гамма).
Ингибирование Р13-киназы δ может иметь терапевтический эффект при лечении различных состояний, например, состояний, которые характеризуются воспалительным ответом, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания и артритические заболевания. Важно подчеркнуть, что ингибирование функции Р13-киназы δ, как представляется, не оказывает влияния на биологические функции, такие как жизнеспособность и способность к воспроизведению. Воспалительный ответ в настоящем изобретении характеризуется покраснением, жаром, отеком и болью (т. е. воспалением) и, как правило, включает поражение или разрушение ткани. Воспалительный ответ, как правило, представляет собой локализованный защитный ответ, который вызывается поражением или разрушением тканей и который призван уничтожить, нейтрализовать или изолировать как вредный агент, так и пораженную ткань. Воспалительные ответы значительно связаны с миграцией лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные ответы могут являться следствием инфекции патогенными организмами и вирусами, неинфекционных событий, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунных ответов на чужеродные антигены и аутоиммунных заболеваний. Воспалительные ответы, которые поддаются лечению способами и соединениями согласно настоящему изобретению, охватывают состояния, связанные с реакциями системы специфического им- 8 028750 мунитета, а также состояния, связанные с реакциями системы неспецифического иммунитета.
Терапевтические способы согласно настоящему изобретению включают способы для лечения состояний, связанных с активацией воспалительных клеток. Термин активация воспалительных клеток относится к индукции под действием стимула (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или ауто-антитела) пролиферативного клеточного ответа, образования растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на поверхности клеток увеличенного количества медиаторов или новых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены основного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (полиморфно-ядерные лейкоциты, в том числе нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что активация одного или комбинации данных фенотипов в указанных клетках может внести вклад в начало, поддержание или обострение воспалительного состояния.
Термин аутоиммунное заболевание в настоящем изобретении относится к любой группе нарушений, в которых поражение ткани связано с гуморальными или опосредованными клетками ответами на собственные составляющие организма.
Термин отторжение трансплантата в настоящем изобретении относится к иммунному ответу, направленному против трансплантированной ткани (в том числе органов или клеток (например, костного мозга), который характеризуется утратой функции трансплантированной и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией).
Термин аллергическое заболевание в настоящем изобретении относится к любым симптомам, к повреждению ткани или к утрате функции ткани, которые являются следствием аллергии.
Термин артритическое заболевание в настоящем изобретении относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительными поражениями суставов, вызванным различной этиологией.
Термин дерматит в настоящем изобретении относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, обусловленным различной этиологией.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными в международной публикации \УО 2011/055215 и в заявке РСТ/1В2013/053544, поданной 3 мая 2013 г., обе из которых включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Соединение А может быть получено способом, описанным в примере 158 международной публикации \УО 2011/055215.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Указанная фармацевтическая композиция может содержать один или несколько дополнительных активных агентов, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтические носители и/или вспомогательные вещества могут быть выбраны из растворителей, наполнителей, солей, разрыхлителей, связывающих веществ, смягчающих веществ, скользящих веществ, увлажняющих веществ, матриц с контролируемым высвобождением, красителей, ароматических веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов, а также комбинаций указанных веществ. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами. При необходимости заявленные соединения и другой агент (агенты) можно объединить в один препарат или оба компонента могут входить в состав отдельных препаратов для их применения в комбинации по отдельности или одновременно.
Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить посредством любого пути, который делает возможной доставку соединения в участок действия, такого как оральный, интраназальный, местный (например, трансдермальный), интрадуоденальный, парентеральный (в том числе внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрисосудистый, интраперитонеальный путь или введение посредством инъекции или инфузии), внутрикожный, интрамаммарный, интратекальный, интраокулярный, ретробульбарный, интрапульмонарный (например, лекарственные препараты в форме аэрозолей) или подкожный (в том числе введение в составе-депо для длительного высвобождения, например, размещенном под капсулой селезенки, в головном мозге или в роговице), сублингвальный, анальный, ректальный, вагинальный путь, или в результате хирургической имплантации (например, введения под капсулу селезенки, в головной мозг или в роговицу).
Композиции можно вводить в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, или указанные композиции могут находиться в форме сухого порошка, такой как лиофилизированная форма. Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде форм, подходящих для доставки, в том числе, например, твердых дозированных форм, таких как капсулы, саше, крахмальные капсулы, желатиновые капсулы, пластинки, таблетки, суппозитории, пеллеты, пилюли, пастилки и пастилки для рассасывания. Тип формы будет, как правило, зависеть от желаемого пути введения. Также подразумеваются
- 9 028750 вживляемые составы с замедленным высвобождением и составы для трансдермального введения.
Количество вводимого соединения зависит от млекопитающего, которое подвергают лечению, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, фармакокинетики соединения и от усмотрения врача, который назначает препарат. Однако эффективная доза находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, причем указанную дозу вводят в виде однократной дозы или в виде (периодически повторяемой) разделенной дозы. Для человека весом 70 кг доза будет представлять собой количество от приблизительно 0,05 до 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению можно ввести в однократной или в многократных дозах (например, два или три раза в сутки).
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами (например, химиотерапевтическими агентами), терапевтическими антителами и лучевой терапией.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде лекарственного средства или могут быть введены совместно с другими агентами, действие которых направлено на облегчение симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в настоящем изобретении. Данные агенты включают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Препараты различных фармацевтических композиций известны в данной области техники. См., например, Лпйсгхоп. РЫйр О.; КиоЬеи, 1атех Е.; Ттои1таи, Уйкат С., ейх., НаийЬоок οί Εΐίηίса1 Эгид Оа1а, Теи1к Ейкюи, МсСта^-НШ, 2002; Рта11 аий Тау1ог, ейх., Ртшаркх οί Эгид Лейои, ТЫтй ЕЙ1йои, СкитскШ Ьшидбйои, Ыете Уотк, 1990; Ка17иид, ей., Вахю аий Скшса1 Ркагтасо1оду, Νίπΐΐι Ейкюи, МсСга\у НИ1, 2003; Соойтаи аий Сйтаи, ейх., Тке Ркагтасо1од1са1 Вах1х οί Ткегареиксх, Теи1к Ейкюи, МсСга\у НИ1, 2001; К.еттд1оих РкагтасеиИса1 §с1еисех, 20!к Ей., Ырртсок ХУПНатх & УПкшх., 2000; МаШийа1е, Тке Ех!га Ркаттасорое1а, ТЫт1у-§есоий Ейкюи (Тке Ркагтасеийса1 Ргехх, Ьоийои, 1999), которые включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть введено в однократной дозе или в многократной дозе посредством любого из приемлемых путей введения агентов, имеющих аналогичные свойства, в том числе ректальным, буккальным, интраназальным и трансдермальным путями, посредством внутриартериальной инъекции, внутривенным, интраперитонеальным, парентеральным, внутримышечным, подкожным, пероральным путем, местно или с применением ингаляции. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединение А1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, выбранной для достижения концентрации соединения в крови в диапазоне от приблизительно 20 до 5000 нг/мл и для поддержания данной концентрации в течение периода времени приблизительно от 6 до 24 ч после введения. Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет от приблизительно 50 до 2500 нг/мл, и для поддержания данной концентрации в течение периода времени приблизительно от 6 до 24 ч после момента введения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет после введения от приблизительно 100 до 1500 нг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет от приблизительно 100 до 750 нг/мл, в течение периода времени приблизительно от 6 до 24 ч после момента введения. Согласно следующим вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения выбирают для достижения концентрации Стах соединения А1 в плазме, которая составляет по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл и не превышает приблизительно 10000 нг/мл. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединение В1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, выбранной для достижения концентрации указанного соединения в крови в диапазоне от приблизительно 20 до 5000 нг/мл и для поддержания данной концентрации в течение периода времени приблизительно от 6 до 24 ч после введения. Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет приблизительно от 50 до 2500 нг/мл и которая поддерживается в течение периода времени приблизительно от 6 до 24 ч после момента введения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет от приблизительно 100 до 1500 нг/мл после введения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения доз выбирают для достижения концентрации соединения в крови, которая составляет от приблизительно 100 до 750 нг/мл в течение периода времени от приблизительно 6 до 24 ч после момента введения. Согласно следующим вариантам реализации настоящего изобретения величину и частоту введения выбирают для достижения концентрации Стах соединения В1 в плазме, которая составляет по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл и не превышает приблизительно 10000 нг/мл.
- 10 028750
Способ лечения
В настоящем изобретении также предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания, связанные с нарушением функционирования одного или нескольких типов Р13-киназы. Подробное описание состояний и нарушений, опосредованных активностью ΡΙ3киназы δ, приведено в ЖО 2001/81346, И8 2005/043239, ЖО 2010/123931, ЖО 2010/111432 и АО 2010/057048, которые включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.
Способы лечения, предложенные в настоящем изобретении, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения нарушения, связанного с воспалением, в том числе аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего. Указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Нарушения, заболевания или состояния, которые поддаются лечению соединениями, предложенными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими воспалительные или аллергические заболевания, в том числе общую анафилактическую реакцию и нарушения гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, медикаментозные аллергии, аллергические реакции на укусы насекомых, пищевые аллергии (в том числе заболевания брюшной полости и тому подобное), анафилактические реакции, сывороточную реакцию, реакции на лекарственные средства, аллергические реакции на яды насекомых, гиперчувствительный пневмонит, ангионевротический отек, полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, илеит, энтерит и некротический энтероколит;
васкулит и синдром Бэхчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, в том числе дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, в том числе патологии, вызванные папилломавирусом человека, инфекцией ВИЧ или вирусом лейкоза Раушера, бактериальные, грибковые и другие паразитические кожные патологии, а также кожную эритематозную волчанку;
астму и респираторные аллергические заболевания, в том числе аллергическую астму, астму физического усилия, аллергический ринит, отит среднего уха, гиперчувствительное заболевание легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие респираторные заболевания;
аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, включая, но не ограничиваясь ими, эритематозную волчанку, системную эритематозную волчанку (СЭВ), множественный склероз, полиартрит, первичный биллиарный цирроз, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, волчаночный нефрит, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит (также известный как гигантоклеточный артериит), аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунные воспалительные заболевания глаз, витилиго и вульводинию. Другие нарушения включают нарушения, связанные с резорбцией кости и тромбозом;
рак молочной железы, кожи, предстательной железы, шейки матки, матки, яичников, яичек, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, ротовой полости, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; и легочные или респираторные состояния, включая, но не ограничиваясь ими, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (СОДНВ), тяжелый острый респираторный синдром (δΆΚδ), хронические легочные воспалительные заболевания (например, хроническое обструктивное заболевание легких), силикоз, легочный саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхоэктаз, врожденную эмфизему и легочное отравление кислородом.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рак или варианты рака, которые подвергаются лечению способами, предложенными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими лейкозы, включая, но не ограничиваясь ими, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный лейкозы, эритролейкоз и миелодиспластический синдром или симптомы указанных заболеваний (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерную анемию (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАС), РА с избытком бластов (РАИБ), РАИБ на стадии трансформации (РАИБ-Т), предлейкоз и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);
хронические лейкозы, включая, но не ограничиваясь ими, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и лейкоз волосатых клеток;
истинную полицитемию;
- 11 028750 лимфомы, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы; множественные миеломы, включая, но не ограничиваясь ими, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, солитарную плазмацитому и экстрамедуллярную плазмацитому;
макроглобулинемию Вальденстрема; моноклональную гаммапатию неясного генеза; доброкачественную моноклональную гаммапатию; болезнь тяжелых цепей;
саркомы костной и соединительной ткани, включая, но не ограничиваясь ими, саркому кости, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, гигантоклеточную саркому, фибросаркому кости, хордому, периостальную саркому, саркому мягких тканей, ангиосаркому (гемангиосаркому), фибросаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, метастатирующий рак, неврилеммому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому;
опухоли головного мозга, включая, но не ограничиваясь ими, глиому, астроцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, олигодендроглиому, неглиальную опухоль, неврилеммому слухового нерва, краниофарингиому, медуллобластому, менингиому, пинеоцитому, пинеобластому и первичную лимфому головного мозга;
рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь ими, аденокарциному, лобулярную (мелкоклеточную) карциному, интрадуктальную карциному, медуллярный рак молочной железы, слизистый рак молочной железы, тубулярный рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичный рак, болезнь Паджета и воспалительный рак молочной железы;
рак надпочечников, включая, но не ограничиваясь ими, феохромоцитому и карциному коры надпочечников;
рак щитовидной железы, включая, но не ограничиваясь ими, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь ими, инсулиному, гастриному, глюкагоному, випому, соматостатин-секретирующую опухоль и карциноидную опухоль или опухоль островковых клеток;
рак гипофиза, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Кушинга, пролактин-секретирующую опухоль, акромегалию и несахарный диабет;
рак глаза, включая, но не ограничиваясь ими, меланому глаза, такую как меланому радужной оболочки, меланому хориоидеи и меланому ресничного тела, а также ретинобластому;
рак влагалища, включая, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному, аденокарциному и меланому;
рак вульвы, включая, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному, меланому, аденокарциному, базальноклеточную карциному, саркому и болезнь Паджета;
рак шейки матки, включая, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному и аденокарциному;
рак матки, включая, но не ограничиваясь ими, карциному эндометрия и саркому матки;
рак яичников, включая, но не ограничиваясь ими, эпителиальную карциному яичников, пограничную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль и стромальную опухоль;
рак пищевода, включая, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточныи рак, аденокарциному, аденокистозную карциному, мукоэпидермоидную карциному, железисто-плоскоклеточную карциному, саркому, меланому, плазмацитому, бородавчатую карциному и овсяноклеточную (мелкоклеточную) карциному;
рак желудка, включая, но не ограничиваясь ими, аденокарциному, грибковую (полипоидную), изъязвленную, поверхностно распространяющуюся, диффузно распространяющуюся, злокачественную лимфому, липосаркому, фибросаркому и карциносаркому;
рак толстой кишки; рак прямой кишки;
рак печени, включая, но не ограничиваясь ими, гепатоцеллюлярную карциному и гепатобластому; рак желчного пузыря, включая, но не ограничиваясь ею, аденокарциному;
холангиокарциномы, включая, но не ограничиваясь ими, паппиллярную, узелковую и диффузную холангиокарциномы;
рак легких, включая, но не ограничиваясь ими, немелкоклеточный рак легких, плоскоклеточную карциному (эпидермоидную карциному), аденокарциному, крупноклеточную карциному и мелкоклеточный рак легких;
рак яичка, включая, но не ограничиваясь ими, герминому, семиному, анапластический, классический (типичный), сперматоцитический рак, несеминому, эмбриональную карциному, тератомную карциному и хориокарциному (опухоль желточного мешка);
рак предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, аденокарциному, лейомиосаркому и рабдомиосаркому;
рак почки;
- 12 028750 рак ротовой полости, включая, но не ограничиваясь ею, плоскоклеточную карциному; базальный рак;
рак слюнных желез, включая, но не ограничиваясь ими, аденокарциному, мукоэпидермоидную карциному и аденокистозную карциному;
рак глотки, включая, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточный и бородавчатый рак;
рак кожи, включая, но не ограничиваясь ими, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и меланому, поверхностно распространяющуюся меланому, узелковую меланому, меланому типа злокачественного лентиго и акральную лентигинозную меланому;
рак почек, включая, но не ограничиваясь ими, почечно-клеточный рак, аденокарциному, гипернефрому, фибросаркому и переходно-клеточный рак (рак почечной лоханки и/или мочеиспускательного канала);
опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, включая, но не ограничиваясь ими, переходно-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, аденокарциному и карциносаркому; а также другие типы рака, включая, но не ограничиваясь ими, миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенную карциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному и папиллярную аденокарциному.
См. ИкЪтаи е! а1., 1985, МеФсте, 2й Ей., ЕВ. Ырртсой Со., РЫ1айе1рЫа и Мигрку е! а1., 1997, 1пГогтей Оесыопу Тке Сотр1е!е Воок оГ Сапсег П1адпо818, ТгеаОпеШ. а также Кесоуету, УПФщ Репдшп, Репдшп Воок8 υδΑ, 1пс., Ипкей §1а1е8 оГ Атепса.
Необходимо понимать, что способы лечения согласно настоящему изобретению являются подходящими в области медицины человека и ветеринарной медицины. Следовательно, индивидуум, которого подвергают лечению, может представлять собой млекопитающее, предпочтительно человека, или других животных. При применении указанных способов для ветеринарных целей индивидуумы включают, но не ограничиваются ими, сельскохозяйственных животных, в том числе коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических животных и/или животных, которых содержат в зоопарке; лабораторных животных, в том числе мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; и домашнюю птицу, такую как кур, индюков, уток и гусей.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, интраокулярная меланома, рак ротовой полости и ротоглотки, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почечно-клеточный рак, рак почек, печени, яичников, предстательной железы, рак толстой и прямой кишок, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, рак, связанный с ЦНС, ПНС, СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или рак, вызванный вирусом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения указанный способ относится к лечению нераковых гиперпролиферативных нарушений, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)).
Примеры
Примеры и препараты, предложенные ниже, дополнительно иллюстрируют и поясняют способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом объемом следующих примеров и препаратов. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром существуют в виде рацемической смеси, если не указано обратное. Отдельные энантиомеры могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.
Если не указано обратное, обработка относится к распределению реакционной смеси между водной и органической фазами, обозначенными круглыми скобками, к выделению органического слоя и его высушиванию над Ν;·ι2δϋ.·ι и испарению растворителя для получения осадка. Если не указано обратное, очистка подразумевает применение колоночной хроматографии с силикагелем в качестве неподвижной фазы и смеси петролейного эфира (кипящего при температуре 60-80°С) и этилацетата или дихлорметана и метанола подходящей полярности в качестве подвижных фаз. КТ относится к комнатной температуре (2528°С).
- 13 028750
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 1: 6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к раствору 2-(1-бромэтил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (15,0 г, 40,84 ммоль) в ДМСО (150 мл) добавляли н-бутанол (7,5 мл) и нагревали до температуры 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ (комнатной температуры), гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (7,90 г, 64%).
1Н-ЯМР (δ млн д., СЭС13, 400 МГц): 7,85 (дд, 1=8,1, 3 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,15-6,98 (м, 3Н), 4,74 (квинтиплет, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,23 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 1,54 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 2
Промежуточное соединение 2: 2-ацетил-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он: ДМСО (5,60 мл,
79,14 ммоль) добавляли к дихлорметану (40 мл), охлажденному до температуры -78°С, после чего добавляли оксалилхлорид (3,40 мл, 39,57 ммоль). Через 10 мин добавляли по каплям промежуточное соединение 1 (6,00 г, 19,78 ммоль) в дихлорметане (54 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли триэтиламин (12 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (4,2 г, 71%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 3
Промежуточное соединение 3: (8)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к промежуточному соединению 2 (2,00 г, 6,66 ммоль) добавляли К-Л1рте Ьогапе (0,5 М в тетрагидрофуране (ТГФ), 20 мл) и нагревали до температуры 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (1,51 г, 75%). Энантиомерная чистота: 94,2%, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания: 8,78 мин), что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н.
Промежуточное соединение 4
Промежуточное соединение 4: (К)-1-(6-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил 4хлорбензоат: к раствору промежуточного соединения 3 (1,45 г, 4,78 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 4хлорбензойную кислоту (0,748 г, 4,78 ммоль) и трифенилфосфин (1,88 г, 7,17 ммоль) и нагревали до тем- 14 028750 пературы 45°С, после чего добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,4 мл, 7,17 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (1,81 г, 86%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Промежуточное соединение 5
Способ А.
Промежуточное соединение 5: (К)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к промежуточному соединению 4 (1,75 г, 3,96 ммоль) в метаноле (17 мл), охлажденному до температуры 10°С, добавляли карбонат калия (0,273 г, 1,98 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли раствором 2н. НС1, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (1,05 г, 87%). Энантиомерная чистота: 93,6%, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания: 11,12 мин), что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н.
Способ В.
Этап 1: (К)-2-(1-(бензилокси)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он: к 1-(5-фтор-2гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанону (11,00 г, 44,31 ммоль) в дихлорметане добавляли НАТИ (33,7 г, 88,63 ммоль) и К-(+)2-бензилоксипропионовую кислоту (9,58 г, 53,17 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли по каплям триэтиламин (66,7 мл, 0,47 моль) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (10,5 г, 60%).
1Н-ЯМР (δ млн д., СПС13, 400 МГц): 7,85 (дд, 1=8,1, 3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,1, 4,1 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,16-7,07 (м, 1Н), 6,99-6,89 (м, 2Н), 4,504,31 (м, 3Н), 1,56 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Этап 2: к (К)-2-(1-(бензилокси)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-ону (10,5 г, 26,69 ммоль) в дихлорметане (110 мл), охлажденному до температуры 0°С, по частям добавляли хлорид алюминия (5,35 г, 40,03 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили раствором 2н. НС1, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения целевого промежуточного соединения в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 76%). Энантиомерная чистота: 97,7%, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания: 11,12 мин), что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н.
Промежуточное соединение 6
Промежуточное соединение 6: (К)-2-(1-(бензилокси)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он: к 2-(3фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанону (10,0 г, 43,43 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли НАТИ (33,0 г, 86,86 ммоль) и К-(+)2-бензилоксипропионовую кислоту (9,39 г, 52,12 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли по каплям триэтиламин (65,4 мл, 0,469 моль) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (9,0 г, 55%).
1Н-ЯМР (δ млн д., СПС13, 400 МГц): 8,23 (дд, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,37 (к, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,15 (м, 5Н), 7,09 (дт, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 4,51-4,35 (м, 3Н), 1,57 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
- 15 028750
Промежуточное соединение 7
Промежуточное соединение 7: (К)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к промежуточному соединению 6 (5,0 г, 13,35 ммоль) в дихлорметане (50 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляли по каплям трехбромистый бор (1 М в дихлорметане, 36,5 мл, 0,145 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили раствором 2н. НС1, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения промежуточного соединения ΙΙ в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (3,05 г, 80%).
1Н-ЯМР (δ млн д., СРС13, 400 МГц): 8,24 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,13-7,01 (м, 3Н), 4,71 (к, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,56 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Масса: 284,9 (М+), чистота: 99,73%, [а]25о -0,605 (с = 1, СНС13). Энантиомерная чистота: 95,2%, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания: 10,19 мин), что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н.
Промежуточные соединения 7а и 7Ь
Промежуточные соединения 7а и 7Ь: (8)-2-(1-бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (К)-2(1-бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он: два энантиомерно чистых изомера выделяли методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии из 2-(1-бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-она (10 г) с помощью СО2:МеОН и анализировали на колонке ХВпйде С18 (50x4,6 мм; 3,5 мкм) с применением в качестве подвижной фазы воды (10 мМ бикарбонат аммония): ацетонитрила (градиент: 5-95% ацетонитрила за 1,2 мин) при скорости потока 2,0 мл/мин.
Промежуточное соединение 7а: белое твердое вещество с желтоватым оттенком (3,80 г). Э.ч. 100%. Время удерживания: 1,79 мин. Масса: 348,9 (М++1).
Промежуточное соединение 7Ь: белое твердое вещество с желтоватым оттенком (3,8 г). Э.ч. 100%. Время удерживания: 1,79 мин. Масса: 348,9 (М++1).
Промежуточное соединение 8
Промежуточное соединение 8: 3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к раствору 2(1-бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (30 г, 86,51 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляли нбутанол (15 мл) и нагревали до температуры 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (16 г, 64%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Промежуточное соединение 9
Промежуточное соединение 9: 2-ацетил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он: к дихлорметану (200 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляли ДМСО (16,0 мл, 227 ммоль), после чего добавляли оксалилхлорид (9,80 мл, 113,5 ммоль). Через 10 мин добавляли по каплям промежуточное соединение 8 (16,2 г, 56,79 ммоль) в дихлорметане (54 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли триэтиламин (32 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлормета- 16 028750 ном. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (8,2 г, 51%).
1Н-ЯМР (δ млн д., СОС13, 400 МГц): 8,26 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (дт, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 10
Промежуточное соединение 10: (8)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он: к промежуточному соединению 8 (1,00 г, 3,53 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли К-А1рте Ьогапе (0,5 М в ТГФ, 10 мл) и нагревали до температуры 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (0,400 г, 40%). Энантиомерная чистота: 94,8%, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания: 8,71 мин), что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΆΏ-Н.
Промежуточное соединение 11.
Промежуточное соединение 11: 4-бром-2-фтор-1-изопропоксибензен: к раствору 4-бром-2фторфенола (10 г, 52,35 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли изопропиловый спирт (4,8 мл, 62,62 ммоль) и трифенилфосфин (20,6 г, 78,52 ммоль) и нагревали до температуры 45°С, после чего добавляли диизопропилазодикарбоксилат (15,4 мл, 78,52 ммоль). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, концентрировали и очищали осадок колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (13,1 г, 99%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Промежуточное соединение 12.
Промежуточное соединение 12: 2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан: к раствору промежуточного соединения 11 (10,52 г, 107,2 ммоль) в диоксане (125 мл) добавляли ацетат калия (10,52 г, 107,2 ммоль) и бис-(пинаколато)диборон (15 г, 58,96 ммоль), раствор дегазировали в течение 30 мин. Добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(11).СН2С12 (4,4 г, 5,36 ммоль) в атмосфере с высоким содержанием азота и нагревали до температуры 80°С. Через 12 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (13,9 г, 99%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Промежуточное соединение 13.
Промежуточное соединение 13: 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин: к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (11,0 г, 42,14 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 110 мл) добавляли этанол (55 мл) и воду (55 мл), промежуточное соединение 12 (23,4 г, 84,28 ммоль) и карбонат натрия (13,3 г, 126,42 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,4 г, 2,10 ммоль) в атмосфере с высоким содержанием азота и нагревали до температуры 80°С. Через 12 ч реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали под вакуумом для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневой жидкости (3,2 г, выход 26%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Пример А.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 158 международной публикации АО 2011/055215.
Пример А1.
(8)-2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (3,35 г, 11,60 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (3,00 г, 10,55 ммоль) и трифенилфосфин (5,57 г, 15,82 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,2 мл, 15,82 ммоль), нагревали до температуры 45°С. Через 2 ч реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органи- 17 028750 ческий слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (2,79 г, 48%). ТП (температура плавления): 200-203°С. Масса: 554,3 (М++1). Энантиомерная чистота: 94,0%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Η, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания = 12,63 мин).
Пример А2.
Способ 1.
(й)-2-( 1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К промежуточному соединению 13 (0,039 г, 0,143 ммоль) добавляли гидроксид цезия (0,013 г, 0,074 ммоль) в этаноле и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель концентрировали, осадок растворяли в ДМФ (0,5 мл). Добавляли промежуточное соединение 7а (0,050 г, 0,143 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (0,025 г, 231%). ТП: 205-207°С. Масса: 554,3 (М++1). Энантиомерная чистота: 74,0%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Η, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания = 14,77 мин).
Способ 2.
(й)-2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,143 г, 0,527 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) добавляли промежуточное соединение 10 (0,150 г, 0,527 ммоль) и трифенилфосфин (0,200 г, 0,791 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,15 мл, 0,791 ммоль) и нагревали до температуры 45°С. Через 3 ч реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (0,035 г, 12%). ТП: 204-206°С. Масса: 554,3 (М++1). Энантиомерная чистота: 98,8%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Η, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания = 14,77 мин).
Пример В.
2-(1-(4-Амино-3 -(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,080 г, 0,293 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли карбонат калия (0,081 г, 0,587 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. К данной смеси добавляли промежуточное соединение 2-(1-бромэтил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (0,215 г, 0,587 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (0,045 г, 270%). ТП: 175177°С.
Ή-ЯМР (δ млн д., ДМСО-Эб, 400 МГц): δ 8,20 (с, 1Η), 7,85 (дд, 1=8,1, 3,0 Гц, 1Η), 7,48-7,33 (м, 5Н),
7,14 (т, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,02 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Η), 6,10 (к, 1=7,1 Гц, 1Η), 5,42 (с, 2Н), 4,64 (квинтиплет, 1=6,0 Гц, 1Η), 1,99 (д, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,42 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример В1.
(8)-2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,134 г, 0,494 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,150 г, 0,494 ммоль) и трифенилфосфин (0,194 г, 0,741 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,15 мл, 0,749 ммоль) и нагревали до температуры 45°С. Через 2 ч реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (0.049 г, 20%). ТП: 139-142°С. Масса: 571,7 (М+).
Ή-ЯМР (δ млн д., СЭС13, 400 МГц): 8,24 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,2, 3,1 Гц, 1Η), 7,50-7,29 (м, 5Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,11 (к, 1=7,1 Гц, 1Η), 5,40 (с, 2Н), 4,66 (квинтиплет, 1=6,1 Гц, 1Η), 2,00 (д, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,42 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
- 18 028750
Энантиомерная чистота: 89,8%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΏ-Η, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания = 10,64 мин).
Пример В2.
(К)-2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,284 г, 0,989 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (0,250 г, 0,824 ммоль) и трис-(4-метокси)фенилфосфин (0,435 г, 1,23 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,25 мл, 1,23 ммоль), перемешивали при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (0,105 г, 22%). ТП: 145-148°С. Масса: 571,7 (М+).
1Н-ЯМР (δ млн д., СОС13, 400 МГц): 8,23 (с, 1Η), 7,85 (дд, 1=8,1, 3,0 Гц, 1Η), 7,50-7,29 (м, 5Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,10 (к, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,64 (квинтиплет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерная чистота: 95,4%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΏ-Η, продукт был обогащен поздно элюирующимся изомером (время удерживания = 14,83 мин).
Соль 4-метилбензенсульфонат соединения В1.
4-Метилбензенсульфонат (Б)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она
4-Метилбензенсульфонат (Б)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она: к (5)-2-(1 -(4-амино-3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-ону (22,7 г, 39,69 ммоль) в изопропаноле (600 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (8,30 г, 43,66 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, дистиллировали вместе с петролейным эфиром и высушивали. К осадку добавляли воду (300 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердый остаток фильтровали, промывали петролейным эфиром и высушивали под вакуумом для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (28,2 г, 95%). ТП: 138-141°С.
1Н-ЯМР (δ млн д., СОС13, 400 МГц): 8,11 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=7,5, 3,1 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 3Н), 7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,08 (дт, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,97 (уш. с, 1Н), 6,88 (уш. с, 1Н), 6,11 (к, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,67 (квинтиплет, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,03 (д, 1=7,1 Гц, 3н), 1,43 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Масса: 572,4 (М+ + 1-ПТСК). Энантиомерная чистота: 93,4%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΏ-Η, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания = 12,35 мин)
Соль сульфат соединения В1.
Сульфат (5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-
- 19 028750
Сульфат (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она: (8)-2-( 1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он (15,0 г, 26,24 ммоль) в изопропаноле (600 мл) охлаждали до температуры 0°С. К нему добавляли серную кислоту (2,83 г, 28,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную массу фильтровали, промывали петролейным эфиром и высушивали под вакуумом. К твердому веществу добавляли воду (150 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром и высушивали под вакуумом для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с желтоватым оттенком (13,5 г, 76%). ТП: 125-127°С.
Ή-ЯМР (δ млн д., СЭС13, 400 МГц): 8,11 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (м, 3Н), 7,29 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,08 (дт, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (уш. с, 1Н), 6,88 (уш. с, 1Н), 6,09 (к, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,676 (квинтиплет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,01 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
Масса: 572,2 (М+ + 1-Н28О4). Энантиомерная чистота: 89,6%, что было определено методом ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, продукт был обогащен рано элюирующимся изомером (время удерживания = 12,08 мин).
Различные другие соли присоединения кислоты соединения В1 получали, как описано в табл. 1.
Таблица 1
Кислота Способ получения Температура плавления (°С)
Хлористоводородная кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в ТГФ, добавляли избыток НС1/Е12О, полученный прозрачный раствор выпаривали полностью. Полученный осадок промывали водой. 130- 132
пТ олуол сульфоновая кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в изопропиловом спирте (ИПС), нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин., добавляли кислоту (1,1 экв.) в ИПС, полученный прозрачный раствор выпаривали полностью. Полученный осадок промывали водой. 138 - 14ГС.
Бензолсульфоновая кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в ИПС, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин., добавляли кислоту (1,1 экв.) в ИПС, получали непрозрачный раствор, осадок выпаривали полностью и промывали водой. 170 - 172
Малеиновая кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в ИПС, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин., добавляли кислоту (1,1 экв.) в ИПС, получали непрозрачный раствор, осадок выпаривали полностью и промывали водой. 107 - 109
Камфорсульфоновая кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в ИПС, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин., добавляли кислоту (1,1 экв.) в ИПС, получали непрозрачный раствор, осадок выпаривали полностью и промывали водой. 120 - 121
Серная кислота Соединение В1 (1 экв.) растворяли в ИПС, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин., добавляли кислоту (1,1 экв.) в ИПС, полученный прозрачный раствор выпаривали полностью. Полученный осадок промывали водой. 125 - 127
Метаболическая стабильность
Исследования метаболической стабильности проводили с применением микросом печени мышей, крыс и человека. Протокол исследований с применением микросом печени мышей, крыс и человека (все были получены от ΒΌ Оеп1е§1, США) приведен ниже. Вкратце, 0,4 мг белка прединкубировали с 2 мМ \АЭРН (кофактор) в фосфатном буфере (рН ~7,4) в течение 15 мин при температуре 37°С, затем добав- 20 028750 ляли 1 мкМ исследуемого соединения и инкубировали в течение 60 мин (анализ проводили в трех повторах). Реакцию останавливали добавлением метанола, содержащего внутренний стандарт, затем реакционную смесь центрифугировали и анализировали исследуемое соединение, которое находилось в супернатанте, методом ЖХ-МС/МС. Процент оставшегося родительского соединения рассчитывали по сравнению с аналогичными образцами, реакцию в которых останавливали в момент времени 0 мин. Результаты анализа представлены в таблице ниже.
Данные, приведенные ниже, неожиданно продемонстрировали, что соединение А1 согласно настоящему изобретению обладает значительно более высокой метаболической стабильностью в микросомах печени человека по сравнению с энантиомером указанного соединения - соединением А2 и рацемическим соединением А. Например, соединение согласно примеру А1 обладает почти в 5 раз большей метаболической стабильностью в микросомах печени человека, чем соединение согласно примеру А2. Благодаря увеличенной метаболической стабильности заявляемые в настоящем изобретении соединения имеют превосходящий фармакокинетический профиль._
Сравнительные данные для Соединения А и его отдельных изомеров А1
и А2
Пример Метаболическая стабильность в микросомах печени
Мышь Крыса Человек
А 32,6 43,1 38,4
А1 46,1 35,8 54,5
А2 34,7 44,2 11,4
Аналогично данные, приведенные ниже, неожиданно продемонстрировали, что соединение В1 согласно настоящему изобретению обладает значительно более высокой метаболической стабильностью в микросомах печени человека по сравнению с энантиомером указанного соединения - соединением В2 и рацемическим соединением В. Например, соединение согласно примеру В1 обладает почти в 3 раза большей метаболической стабильностью в микросомах печени человека, чем соединение согласно примеру В2. Благодаря увеличенной метаболической стабильности заявляемые в настоящем изобретении соединения имеют превосходящий фармакокинетический профиль._
Сравнительные данные для Соединения В и его отдельных изомеров В1 и В2
Пример Метаболическая стабильность в микросомах печени
Мышь Крыса Человек
В 54,9 51,4 46,9
В1 36,6 23,1 74,9
В2 54,1 48,6 27,5
Фармакокинетика
Биодоступность при пероральном применении соединения В1 (свободное основание) и соли ПТСК соединения В1 изучали на крысах. Протокол фармакокинетического исследования на крысах приведен ниже.
Все животные не получали пищи в течение ночи (12 ч) до введения исследуемого соединения и в течение 4,0 ч после введения исследуемого соединения. Составы исследуемого соединения готовили в 1% Твине 80 и 99% среде (0,5% метилцеллюлоза, 4000 сПз, рН 2,2). Образцы крови (по 150 мкл от каждого животного) отбирали из орбитального синуса и помещали в пробирку для микроцентрифугирования, содержащую в качестве антикоагулянта динатрий БЭТА. Образцы крови немедленно центрифугировали при скорости 1000д в течение 10 мин при температуре 4°С, образцы разделенной плазмы замораживали при температуре ниже -80°С и хранили до проведения анализа. Концентрацию исследуемого соединения во всех составах анализировали методом ВЭЖХ. Концентрацию исследуемого соединения в плазме во всех образцах анализировали методом ЖХ-МС/МС. Фармакокинетические параметры, а именно Стах, АиС0-т, Ттах и ΐ1/2, оценивали с применением программного обеспечения ΑιηΝοηΙιη.
Значение Стах соли ПТСК соединения согласно примеру В1 было приблизительно в два раза большим, а площадь под кривой (АиС) соли ПТСК соединения согласно примеру В1 была приблизительно в три раза большей, чем аналогичные параметры свободного основания соединения В1.
Аналогично биодоступность при пероральном применении соединения В1 (свободное основание) и его соли ПТСК изучали на собаках. Значение Стах соли ПТСК соединения согласно примеру В1 было более чем в два раза большим, а площадь под кривой (АИС) соли ПТСК соединения согласно примеру В1 была приблизительно в четыре раза большей, чем аналогичные параметры свободного основания соединения В1.
Биологический анализ
Анализ 1. Флуоресцентное определение ферментативной активности Р13К.
Анализ гомогенной флуоресценции с разрешением во времени (ГФРВ) позволяет обнаружить 3,4,5трифосфат (Р1Р3), который образуется в результате фосфорилирования фосфатидилинозитол-4,5дифосфата (Р1Р2) изоформами Р13К, такими как α, β, γ или δ. Активность изоформ Р13К а, β, γ или δ определяли с применением аналитического набора Р13К Китаи НТКТ™ Аззау КН (МйИроге, Биллерика,
- 21 028750
Массачусетс) с изменениями. Инкубацию проводили при комнатной температуре. Вкратце, в каждую лунку 384-луночного черного планшета (Огетег Βΐο-он, Монро, Северная Каролина), содержащую по 14,5 мкл смеси 1Х реакционного буфера/дифосфата фосфатдилинозита (ΡΙΡ2) (10 мМ МдС12, 5 мМ ДТТ, 1,38 мкМ ΡΙΡ2) с ферментом или без него, вносили по 0,5 мкл 40Х ингибитора (в 100% ДМСО) или 100% ДМСО и инкубировали в течение 10 мин. После первоначальной инкубации добавляли по 5 мкл/лунку 400 мкМ АТФ и инкубировали планшет в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением по 5 мкл/лунку стоп-раствора (МПНроге, Биллерика, Массачусетс). Затем в каждую лунку вносили по пять микролитров детектирующей смеси (МПНроге, Биллерика, Массачусетс) и инкубировали планшет в течение 6-18 ч в темноте. Соотношение ГФРВ измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов (ВМО ЬаМесН., Германия) при длине волны возбуждения 337 нм и длине волны излучения 665 и 620 нм со временем интегрирования 400 мкс. Результаты анализа представлены ниже.
Сравнительные данные для соединения А и его отдельных изомеров А1 и А2
Пример ΡΪ3Κ дельта 1С50 (нМ) % Ингибирования в концентрации 1 мкМ
Ρΐ3Κ а Ρΐ3Κβ Ρΐ3Κγ
А 37,32 2,63 9,95 55,85
А1 13,83 8,91 47,87 80,60
А2 >10 мкМ 0,95 38,74 66,3
Профиль селективности соединения А1
Анализ 1С5о(нМ) Кратная селективность
ΡΙ3Κ6 ΡΙ3Κα ΡΙ3Κβ ΡΙ3Κγ
Фермент 13,83 >1000 >54 >9
Сравнительные данные для соединения В и его отдельных изомеров В1 и В2
Пример Ρΐ3Κ δ 1С50 (нМ) % Ингибирования в концентрации 1 мкМ
Ρΐ3Κ а Ρΐ3Κβ Ρΐ3Κγ
В 24,89 37,90 18 18,3
В1 22,33 19,13 44,88 47,21
В2 1447 25,29 52,01 68,10
Профиль селективности соединения В1
Анализ 1С5о (нМ) Кратная селективность
ΡΙ3Κ6 ΡΙ3Κα ΡΙ3Κβ ΡΙ3Κγ
Фермент 22,23 >10000 >50 >48
Анализ 2. Анализ пролиферации клеток ΐπ νΐΐΓο на лейкозных клеточных линиях.
Анализ ингибирования роста проводили в среде с добавлением 10% ЭБС (эмбриональной бычьей сыворотки). Клетки высевали на 96-луночном планшете в концентрации 5000-20000 клеток/лунку. Через 24 ч добавляли исследуемое соединение в диапазоне концентраций от 0,01 до 10000 нМ. Рост оценивали с применением теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) в момент времени 0 ч (перед добавлением исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение определяли с помощью прибора Г1ио§1аг ОрНша (ВМО ЬаМесН, Германия) при длине волны 450 нм. Данные анализировали с применением программного обеспечения Огар№аП Ρπδΐη, процент ингибирования исследуемого соединения по сравнению с контролем рассчитывали соответствующим образом.
Результаты анализа: несмотря на наблюдаемое незначительное дозозависимое уменьшение жизнеспособности клеток, соединения не демонстрировали какой-либо различимой цитотоксичности в течение периода инкубации 72 ч.
Анализ 3. Ингибирование фосфорилирования ΑΚΤ на лейкозных клеточных линиях.
Ингибирование фосфорилирования протеинкиназы ΑΚΤ на лейкозных клеточных линиях: клетки ТНР-1, НЬ-60, МОЬТ-4, ΚΡМI-8226 или ВЬВСЬ инкубировали с определенными концентрациями соединения в течение 48 ч. Клетки лизировали; рА1<Т определяли методом вестерн-блоттинга. Проводили ко- 22 028750 личественное определение белка в дорожках с применением программного обеспечения 1таде1 и нормировали к актину. Результаты анализа: соединение А1 и соединение В1 при исследовании в концентрации 1 мкМ демонстрировали от 50 до 90% ингибирования.
Анализ 4. Ингибирование передачи сигналов посредством ΡΙ3Κ δ на базофилах цельной крови человека.
Передача сигналов посредством ΡΙ3Κ δ на базофилах, которая проявляется в изменении индуцированной антителами против РсеК1 экспрессии СЭ63. представляет собой ценный фармакодинамический маркер, который определяли с применением набора Е1о\у2СЛ8Т® (ВиЫтаии БаЬоцЦопех Швейцария). Вкратце, анализ включал следующие этапы.
Образец крови с добавлением антикоагулянта перемешивали путем многократного переворачивания пробирки для венопункции.
Готовили свежие апирогенные пробирки из полипропилена или полистирола объемом 3,5 мл, подходящие для анализа методом проточной цитометрии.
В каждую пробирку вносили по 49 мкл цельной крови пациента.
Пробирки подписывали, в подписанные пробирки вносили по 1 мкл 10% ДМСО (фон) или исследуемого соединения (в 10% ДМСО) и аккуратно перемешивали.
Пробирки инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин.
В каждую пробирку с помощью дозатора вносили по 50 мкл стимулирующего буфера (фон) или антител против РсеКЕ
В каждую пробирку вносили по 100 мкл стимулирующего буфера.
Содержимое пробирок аккуратно перемешивали. В каждую пробирку вносили по 20 мкл окрашивающего реактива (1:1 смесь ФИТЦ-СИ63 и фикоэритрин-ССК3).
Содержимое пробирок аккуратно перемешивали, пробирки закрывали и инкубировали в течение 15 мин при температуре 37°С на водяной бане (с применением инкубатора время инкубации составляет приблизительно на 10 мин дольше вследствие менее эффективного переноса тепла).
В каждую пробирку прибавляли 2 мл предварительно нагретого (18-28°С) лизирующего реактива, аккуратно перемешивали.
Пробирки инкубировали в течение 5-10 мин при температуре 18-28°С.
Пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 500д.
Супернатант фильтровали с применением фильтровальной бумаги.
Осадок клеток ресуспендировали в 300-800 мкл буфера для промывки.
Полученный раствор аккуратно перемешивали на вортексе и анализировали в тот же день на проточном цитометре.
Определяли процент СИ63-положительных клеток в популяции базофилов с сигналом выше порогового уровня в различных группах лечения и нормировали к контролю (наполнитель). Результаты анализа: соединение А1 и соединение В1 ингибируют опосредованную антителами против РсеК1 экспрессию СИ63 в базофилах цельной крови человека с ЕС50 < 100 нМ соответственно.
Анализ 4а. Специфичность соединения по отношению к ингибированию изоформ ΡΙ3Κ δ, α, β или γ в анализе на клетках.
Специфичность исследуемого соединения по отношению к ΡΙ3Κ δ определяли в анализе 1дМиндуцированной пролиферации В-клеток. В-клетки выделяли из крови здоровых субъектов, высевали на 96-луночном планшете для культивирования тканей и инкубировали с определенными концентрациями соединения в течение 30 мин. Клетки стимулировали очищенными Ι§Μ козы против иммуноглобулинов человека в концентрации 5 мкг/мл. Рост оценивали с применением теста восстановления красителя 3[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ). Для изучения селективности по отношению к изоформам ΡΙ3Κ α, β или γ на 6-луночном планшете для культивирования тканей высевали макрофаги ΝΙΗ-3Τ3 или КЛЖ и инкубировали в течение ночи. На следующий день полную среду заменяли бессывороточной средой и добавляли исследуемое соединение в определенных концентрациях. Через 15 мин добавляли 20 нг/мл ΡΌΟΡ (фактора роста тромбоцитов), 5 мкМ ЛФК (лизофосфатидиловой кислоты) или 50 нг/мл с5а и инкубировали в течение 10 мин. Клетки лизировали, фосфорилирование ΑΚΤ определяли методом вестерн-блоттинга. Интенсивность окрашивания полос определяли с применением программного обеспечения Ппаде] 1.42ς (ΝΙΗ, США) и нормировали к актину (контроль нагрузки).
- 23 028750
Профиль селективности соединения А1
Анализ ЕС5о (нМ) Кратная селективность
ΡΙ3Κ6 ΡΙ3Κα ΡΙ3Κβ ΡΙ3Κγ
Клеточный < 50 нМ >1000 >30 >8
Профиль селективности соединения В1
Анализ ЕС5о(нМ) Кратная селективность
ΡΙ3Κ6 ΡΙ3Κα ΡΙ3Κβ ΡΙ3Κγ
Клеточный < 30 нМ >10000 >34 >17
Анализ 5. Ингибирование апоптоза на лейкозных клеточных линиях.
Апоптоз на лейкозных клетках определяли т 8ΐ!ιι с применением аналитического набора для анализа каспазы-3 (МИ^оге, США), как описано ниже: Лейкозные клетки высевали на 6-луночном планшете в концентрации 1х106 клеток/лунку. Прибавляли исследуемое соединение/ДМСО в определенных концентрациях. Планшет инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С в инкубаторе с содержанием СО2 5%. Клетки собирали в пробирки для центрифугирования объемом 2 мл. Прибавляли по 1,6 мкл свежеприготовленного 5Х реактива РПСА и перемешивали клетки легким встряхиванием пробирок. Пробирки инкубировали в течение 1 ч при температуре 37°С в инкубаторе с содержанием СО2 5%. В каждую пробирку прибавляли по 2 мл 1Х буфера для промывки и перемешивали. Клетки центрифугировали при <400д в течение 5 мин при комнатной температуре. Супернатант аккуратно отбирали и отбрасывали, осадок клеток аккуратно перемешивали на вортексе, чтобы разрушить какие-либо контакты между клетками. Осадок клеток ресуспендировали в 300 мкл 1Х буфера для промывки. По 100 мкл суспензии клеток из каждой лунки помещали в каждую вторую лунку черного планшета для микротитрования. Избегали образования пузырьков. Определяли поглощение в каждой микролунке при длине волны возбуждения 490 нм и длине волны испускания 520 нм. Рассчитывали процент увеличения активности каспазы-3, который проявлялся в увеличении флуоресценции по сравнению с контролем.
Результаты анализа: соединение А1 и соединение В1 дозозависимым образом стимулируют активность каспазы-3 в исследованных клеточных линиях.
Анализ 6. Скрининг противораковой активности на первичных лейкозных клетках человека.
6-Ι: анализ методом проточной цитометрии индукции апоптоза на лейкозных клетках костного мозга пациента с ОМЛ после введения соединения с применением окрашивания аннексином У и 7-ААП. Мононуклеарные клетки выделяли с применением фиколла и высевали на планшеты. Клетки обрабатывали различными исследуемыми соединениями в течение 48 ч и проводили анализ методом проточной цитометрии. После промывки ФБР 1х105 клеток окрашивали аннексином У-АΡС и 7-ААП. Положительное окрашивание аннексином У позволяло обнаружить общее количество апоптотических клеток, в том числе ранних и поздних апоптотических клеток. 7-ААП-отрицательный сигнал для аннексин-Уположительных клеток соответствовал ранним апоптотическим клеткам.
6-ΙΙ: анализ ρΛΚΊ' в образце костного мозга пациента с ОМЛ с применением набора для анализа ρΛΚΊ' методом ЕП5А. Мононуклеарные клетки выделяли с применением фиколла и высевали на планшеты. Клетки обрабатывали различными соединениями в течение 48 ч перед проведением анализа с помощью набора для анализа ρΛΚΤ методом ЕЫ5А согласно инструкции. Вкратце, 1 х106 клеток переносили в лунку набора для анализа методом ЕЫ5А и лизировали с 10 мкл 5Х раствора Се11 Ьу818 Μΐχ (ρ^ρ1ο-ΛΚΤ 1/2/3 (5ег473) ^ШпЮпе™ ЕЫ5А Κι!, еВю8с1епсе, 85-86042). Затем клетки инкубировали с 50 мкл коктейля антител в течение 1 ч при комнатной температуре на шейкере для микропланшетов (~300 об/мин). После инкубации с детектирующим реактивом результат измеряли с применением микропланшетного спектрофотометра δρес!^аΜΛX Ρ1υ8 при длине волны 450 нм.
6-ΙΙΙ: анализ пролиферации клеток образца костного мозга пациента с ОМЛ с применением анализа МТ5. Мононуклеарные клетки выделяли с применением фиколла и высевали на планшеты. Клетки обрабатывали различными соединениями в течение 48 ч и 72 ч и анализировали методом с применением реактива МТ5 согласно инструкции к продукту. Вкратце, в каждую лунку, содержащую по 100 мкл суспензии клеток, добавляли по 20 мкл раствора МТ5, после чего планшет инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С и влажности 95% с содержанием СО2 5%. Определяли поглощение при 490 нм (А490) с применением микропланшетного спектрофотометра δρес!^аΜΛX Ρ1υ8.
Результаты анализа: обработка соединением А1 и соединением В1 вызывала дозозависимое уменьшение пролиферации и фосфорилирования АЮТ с сопутствующим увеличением количества апоптотических клеток.
- 24 028750
Соединение Результаты
А1 Ингибирование рАКТ на >50 % в концентрации 0,3 мкМ; Увеличение апоптоза ~ в 1,5 раза в концентрации 3 мкМ и Дозозависимое уменьшение жизнеспособности клеток.
В1 Ингибирование рАКТ на >50 % в концентрации 0,3 мкМ; Увеличение апоптоза ~ в 1,5 раза в концентрации 3 мкМ и Дозозависимое уменьшение жизнеспособности клеток.
Анализ 6а. Скрининг противораковой активности на клетках множественной миеломы человека.
Образцы отбирали от двух пациентов с впервые выявленной стадией II миеломы ΙβΘ каппа и стадией III миеломы ΙβΘ лямбда. Скрининг осуществляли путем индукции апоптоза с применением доз и промежутков времени, установленных в ходе анализа МТТ. 1-5х105 клеток собирали методом центрифугирования. Клетки ресуспендировали в 500 мкл 1Х буфера для связывания. Добавляли 5 мкл аннексина VФИТЦ и 5 мкл пропидиум иодида. Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин в темноте.
Количественное определение методом проточной цитометрии: связывание аннексина ν-ФИТЦ анализировали методом проточной цитометрии (Ех = 488 нм; Ет = 530 нм) с применением детектора сигнала ФИТЦ (как правило, ЕЕ1) и обнаружения окрашивания ΡI с применением детектора сигнала эмиссии фикоэритрина (как правило, ЕЕ2). Результаты анализа представлены ниже и на фиг. 1.
Ингибирование рАКТ >75 % в
В1 концентрации 3,0 мкМ;
Увеличение апоптоза ~ в 1,5 раз в
концентрации 3 мкМ и
Дозозависимое уменьшение
жизнеспособности клеток.
Анализ 7. Скрининг противораковой активности на различных лейкозных клеточных линиях. Пролиферацию бессмертных лейкозных клеток, характерных для различных заболеваний, определяли в ходе анализа с применением МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида). Клетки инкубировали с соединением В1 в течение различных периодов времени (72-96 ч), исходя из времени удвоения клеток._
Клеточная линия Заболевание Тип клеток Орган
ТОЬЕИО Диффузная крупноклеточная лимф ома/ неходжкинская лимфома В-клеток В-лимфоцит Периферическая кровь
И266В1 Миелома, плазмацитома (СИ40-) В-лимфоцит Периферическая кровь
МОЬТ-4 олл Т-лимфобласт Периферическая кровь
1игка1 Острый лейкоз Т-клеток Т-лимфоцит Периферическая кровь
ТНР-1 омл Моноцит Периферическая кровь
ММ-1К Миелома иммуноглобулин А лямбда В-лимфобласт Периферическая кровь
- 25 028750
оьвсь Крупноклеточная лимфома В-лимфобласт Свободная жидкость брюшной полости
ММ-18 Миелома иммуноглобулин А лямбда В-лимфобласт Периферическая кровь
и937 Гистиоцитарная лимфома Моноцит Экссудат в плевральной полости
Каф Лимфома Беркитта В-лимфобласт Челюсть
ССКЕ- СЕМ олл Т-лимфобласт Периферическая кровь
НЕ-60 омл Промиелобласт Периферическая кровь
Результаты анализа: в целом 50% ингибирование роста большинства линий В-, Т-клеток и моноцитарных клеточных линий было достигнуто при введении соединения В1 в концентрации от 0,5 до 7,5 мкМ. Полученные данные продемонстрировали способность соединения В1 ингибировать пролиферацию лейкозных клеток, хотя и с различной эффективностью в зависимости от типа клеток.
Анализ 8. Скрининг противораковой активности на клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза) человека.
Клетки первичного ХЛЛ инкубировали с серийными разведениями исследуемого соединения (Соединение В1) в течение ι8 ч и проводили исследование апоптоза, опосредованного активированной каспазой-3, определяя окрашивание 7ААГ) методом проточной цитометрии. Через 72 ч инкубации оценивали цитотоксичность клеток ХЛЛ с применением колориметрического реактива ΜΤδ. Фосфорилирование Ак! (δι73) измеряли методом проточной цитометрии после 1 ч инкубации исследуемого соединения и 10 мин инкубации с антителами против 1дМ или антителами против Ιβϋ. Фосфорилирование Ак! количественно определяли в виде средней интенсивности флуоресценции (СИФ). Из семи образцов пациентов с ХЛЛ, которые использовали для экспериментов, пять имели мутантный ЮНУ, пять имели делецию 13ς или нормальную цитогенетику, что было определено методом флуоресцентной гибридизации ίπ 8ΐΙιι, три образца были 7АР-70-отрицательными, семь образцов были СЭ38-отрицательными. Степень экспрессии 1дМ варьировала от 13 до 90%, причем степень экспрессия 1%) была одинаково увеличена. Исследуемое соединение в концентрациях от 0,1 до 25,6 мкМ интенсивно индуцировало апоптоз (каспаза-3+/7ААЭ+) и цитотоксичность дозозависимым образом. Инкубация с иммуноглобулинами против белков клеточной поверхности интенсивно стимулировала фосфорилирование Ак! по сравнению со средой самой по себе, тогда как добавление исследуемого соединения, по существу, прекращало данное действие и возвращало уровень фосфорилирования Ак! на базовый уровень.
Результаты анализа: исследуемое соединение вызывает цитотоксичность и апоптоз в клетках ХЛЛ посредством ингибирования рАКТ. Результаты также представлены на фиг. 2А, 2В и 2С.
Хотя настоящее изобретение в данной заявке было описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, следует понимать, что данные варианты реализации являются исключительно иллюстративными по отношению к принципам и применениям настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что в иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения могут быть введены многочисленные модификации и что другие конфигурации могут быть использованы без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, описанного выше. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры, находящиеся в рамках объема данной формулы изобретения, а также их эквиваленты, посредством этого входят в объем настоящего изобретения.
Все публикации, патенты и заявки на патент, который цитируются в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение посредством ссылки в равной мере, как если бы каждая отдельная публикация, патент и заявка на патент была конкретно и отдельно обозначена как являющаяся включенной в настоящее изобретение посредством ссылки.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение, представляющее собой (§)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанное соединение, по существу, не содержит (К)2-(1 -(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она и его фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 4метилбензенсульфонат (§)-2-( 1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин1- ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она.
  5. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из сульфата (§)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    гидрохлорида (§)-2-(1 -(4-амино-3-(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    бензенсульфоната (§)-2-( 1 -(4-амино-3-(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    малеата (§)-2-(1 -(4-амино-3 -(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она и камфорсульфоната (§)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она.
  6. 6. Соединение, представляющее собой (§)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он или его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанное соединение, по существу, не содержит (К)2- (1 -(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она и его фармацевтически приемлемых солей.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для ингибирования каталитической активности Р13 δ киназы в клетке, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с Р13К, у субъекта, который в этом нуждается, причем указанное заболевание или нарушение, связанное с Р13К, представляет собой лейкоз или лимфому.
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный лейкоз или лимфома выбраны из гематобластозов лимфоидной линии, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, лимфомы В-клеток, лимфомы Т-клеток, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосатых клеток, лимфомы Беркитта; гематобластозов миелоидной линии, острых миелогенных лейкозов, хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза; хронического лимфоцитарного лейкоза, плазмоклеточного лейкоза, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), вялотекущей неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ).
  11. 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный лейкоз или лимфома выбраны из хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), вялотекущей неходжкинской лимфомы (ВНХЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), лимфомы Т-клеток, лимфомы В-клеток и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ).
EA201492176A 2012-07-04 2013-07-02 Селективные ингибиторы pi3k дельта EA028750B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2693CH2012 2012-07-04
IN2692CH2012 2012-07-04
US201261691586P 2012-08-21 2012-08-21
US201261691561P 2012-08-21 2012-08-21
PCT/IB2013/055434 WO2014006572A1 (en) 2012-07-04 2013-07-02 Selective pi3k delta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492176A1 EA201492176A1 (ru) 2015-08-31
EA028750B1 true EA028750B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=54193752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492176A EA028750B1 (ru) 2012-07-04 2013-07-02 Селективные ингибиторы pi3k дельта

Country Status (32)

Country Link
US (7) US9150579B2 (ru)
EP (2) EP3260455B1 (ru)
JP (2) JP6181173B2 (ru)
KR (2) KR101988079B1 (ru)
CN (2) CN104470923B (ru)
AP (1) AP2015008207A0 (ru)
AR (1) AR091677A1 (ru)
AU (1) AU2013285081B2 (ru)
BR (1) BR112014033055B1 (ru)
CA (1) CA2876995C (ru)
CL (1) CL2014003511A1 (ru)
CO (1) CO7170166A2 (ru)
CY (2) CY1119588T1 (ru)
DK (2) DK3260455T3 (ru)
EA (1) EA028750B1 (ru)
ES (1) ES2647416T3 (ru)
HK (1) HK1209737A1 (ru)
HR (1) HRP20171610T1 (ru)
HU (1) HUE034591T2 (ru)
IL (1) IL236351B (ru)
LT (2) LT2870157T (ru)
MX (1) MX357043B (ru)
MY (1) MY169987A (ru)
PH (2) PH12014502865A1 (ru)
PL (2) PL2870157T3 (ru)
PT (1) PT2870157T (ru)
RS (2) RS56494B1 (ru)
SG (2) SG11201408821SA (ru)
SI (2) SI2870157T1 (ru)
TW (1) TWI598100B (ru)
WO (1) WO2014006572A1 (ru)
ZA (2) ZA201409329B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX352661B (es) 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
PL2705029T4 (pl) * 2011-05-04 2019-04-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nowe związki jako modulatory kinaz białkowych
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
AP3547A (en) * 2012-05-04 2016-01-14 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1 -hydroxy- alkyl) - chromen - 4 - one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
PL2870157T3 (pl) * 2012-07-04 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektywne inhibitory pi3k delta
AU2013337733B2 (en) * 2012-11-02 2018-03-08 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Combination of anti-CD20 antibody and PI3 kinase selective inhibitor
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EA032506B1 (ru) * 2014-05-27 2019-06-28 Ризен Фармасьютикалз Са Улучшенные формы селективного ингибитора pi3k-дельта для применения в фармацевтических препаратах
MX2016016892A (es) * 2014-06-27 2017-07-28 Rhizen Pharmaceuticals Sa Derivados de cromeno sustituidos como inhibidores duales selectivos de proteinas cinasa pi3 delta y gamma.
UA115296C2 (uk) 2014-07-04 2017-10-10 Люпін Лімітед Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US20190070183A1 (en) * 2015-11-04 2019-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Targeting Casein Kinase-1 and PI3K/AKT/mTOR Pathways for Treatment of c-Myc-Overexpressing Cancers, Organ Transplant Associated Complications and Autoimmune Diseases
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017188720A2 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Yuhan Corporation Quinazoline derivative or its salt and pharmaceutical composition comprising the same
SG11201810333UA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Tg Therapeutics Inc Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
MX2019002728A (es) 2016-09-09 2019-08-16 Tg Therapeutics Inc Combinacion de un anticuerpo anti-cd20, inhibidor de quinasa pi3-delta, y anticuerpo anti-pd-1 o anti-pd-l1 para el tratamiento hematologico de los canceres.
AU2018319538B9 (en) 2017-08-22 2021-05-27 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN108434150B (zh) * 2018-02-09 2020-03-10 天津医科大学总医院 Zstk474用于制备ean治疗药物的应用
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
JP7199502B2 (ja) 2018-07-06 2023-01-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
WO2020038394A1 (zh) * 2018-08-21 2020-02-27 南京明德新药研发有限公司 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
EP3964512A4 (en) * 2019-06-27 2022-08-10 Hangzhou Healzen Therapeutics Co., Ltd. CASEINKINASE-1-EPSILON INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
WO2021009509A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Johnson Matthey Public Limited Company Amorphous umbralisib monotosylate
WO2021164789A1 (zh) * 2020-02-21 2021-08-26 南京明德新药研发有限公司 一种吡唑并嘧啶类化合物的晶型及其应用
US20220143026A1 (en) 2020-11-12 2022-05-12 Tg Therapeutics, Inc. Triple combination to treat b-cell malignancies
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111432A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
WO2011055215A2 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel kinase modulators

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201882A (ja) 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
DE60203260T2 (de) 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
EP1417976A4 (en) 2001-07-26 2004-09-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGENT FOR TREATING GLAUKOM WITH A COMPOUND WITH PI3-KINASE INHIBITING EFFECT
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003034997A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
CN100381437C (zh) 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
MXPA05000453A (es) 2002-07-10 2005-03-23 Applied Research Systems Derivados de benceno fusionados a azolidinona-vinilo.
EP1531813A1 (en) 2002-07-10 2005-05-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CN103833854B (zh) 2002-12-16 2017-12-12 健泰科生物技术公司 免疫球蛋白变体及其用途
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1631548B1 (en) 2003-04-24 2009-10-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
PE20050338A1 (es) 2003-08-06 2005-05-16 Vertex Pharma Compuestos de aminotriazoles como inhibidores de proteina quinasas
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
JP2008514628A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
JP2009500418A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チェックポイントキナーゼの阻害剤
CA2619049A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ATE452132T1 (de) 2005-09-06 2010-01-15 Smithkline Beecham Corp Benzimidazolthiophenverbindungen als plk- inhibitoren
PL1940839T3 (pl) 2005-10-07 2013-12-31 Exelixis Inc Pirydopirymidynonowe inhibitory PI3Kalfa
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
CA2624676A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Jongwon Lim Tyrosine kinase inhibitors
ES2389062T3 (es) 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
US20090233950A1 (en) 2006-03-02 2009-09-17 Frederic Henri Jung Quinazoline derivatives
EP1999135A2 (en) 2006-03-30 2008-12-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
MX2008013583A (es) 2006-04-26 2008-10-31 Genentech Inc Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
EP2025347A4 (en) 2006-05-15 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC AGENTS AGAINST CANCER
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2009543768A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組み合わせ
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20090233926A1 (en) 2006-09-14 2009-09-17 Astrazeneca 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
ES2571028T3 (es) * 2006-12-07 2016-05-23 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y métodos de uso
EP2518074B1 (en) 2006-12-07 2015-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
MX2010009445A (es) 2008-02-29 2011-05-25 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteina kinasa.
US20090227575A1 (en) 2008-03-04 2009-09-10 Wyeth 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
GEP20135882B (en) 2008-03-04 2013-07-25 Natco Pharma Ltd Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
CN102015719A (zh) 2008-03-06 2011-04-13 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
UY31700A (es) 2008-03-13 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114874A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009117097A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Chembridge Corporation Novel tyrosine kinase inhibitors
KR20110017845A (ko) 2008-03-19 2011-02-22 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｍｔｏｒ 억제자 염 형태
WO2009120094A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
CL2009000780A1 (es) 2008-03-31 2010-01-15 Genentech Inc Compuestos derivados de heterociclil-pirano-heterociclilo, heterociclil-oxepina-heterociclilo, benzopirano-heterociclilo y benzoxepina-heterociclilo sustituidos; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion de la composicion; kit farmaceutico; y su uso en el tratamiento del cancer, mediado por la inhibicion de pi3k.
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
WO2009129211A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JP2011518171A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 武田薬品工業株式会社 ５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミドの多形およびその使用方法
CN102271683B (zh) 2008-11-13 2014-07-09 吉里德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
WO2010123931A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Methods of treatment for solid tumors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL2705029T4 (pl) * 2011-05-04 2019-04-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nowe związki jako modulatory kinaz białkowych
PL2870157T3 (pl) * 2012-07-04 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektywne inhibitory pi3k delta

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111432A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
WO2011055215A2 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20210403475A1 (en) 2021-12-30
JP6181173B2 (ja) 2017-08-16
AU2013285081A1 (en) 2015-01-22
LT2870157T (lt) 2017-12-11
SI3260455T1 (sl) 2019-07-31
PH12014502865B1 (en) 2015-02-23
ZA201507539B (en) 2017-01-25
JP2015522009A (ja) 2015-08-03
MX357043B (es) 2018-06-25
LT3260455T (lt) 2019-06-10
BR112014033055A2 (pt) 2017-06-27
AP2015008207A0 (en) 2015-01-31
US10072013B2 (en) 2018-09-11
US9669033B2 (en) 2017-06-06
SG10201704048UA (en) 2017-06-29
EP2870157B1 (en) 2017-08-30
KR20150036083A (ko) 2015-04-07
IL236351A0 (en) 2015-02-26
US10570142B2 (en) 2020-02-25
US20170020881A1 (en) 2017-01-26
HRP20171610T1 (hr) 2018-03-23
US20170204105A1 (en) 2017-07-20
DK2870157T3 (da) 2017-11-06
EP3260455A1 (en) 2017-12-27
RS56494B1 (sr) 2018-01-31
KR102216606B1 (ko) 2021-02-17
MY169987A (en) 2019-06-19
SI2870157T1 (en) 2018-02-28
EA201492176A1 (ru) 2015-08-31
CN104470923B (zh) 2019-03-29
HK1209737A1 (en) 2016-04-08
JP2017186378A (ja) 2017-10-12
US10981919B2 (en) 2021-04-20
BR112014033055B1 (pt) 2023-01-31
ZA201409329B (en) 2016-08-31
PH12016500156B1 (en) 2017-04-10
TWI598100B (zh) 2017-09-11
CY1119588T1 (el) 2018-03-07
BR112014033055A8 (pt) 2021-09-08
CA2876995A1 (en) 2014-01-09
US20140011819A1 (en) 2014-01-09
CN104470923A (zh) 2015-03-25
RS58793B1 (sr) 2019-07-31
CL2014003511A1 (es) 2015-07-10
US9475818B2 (en) 2016-10-25
JP6416339B2 (ja) 2018-10-31
ES2647416T3 (es) 2017-12-21
DK3260455T3 (da) 2019-06-11
PL2870157T3 (pl) 2018-01-31
KR101988079B1 (ko) 2019-06-11
EP2870157A1 (en) 2015-05-13
US9150579B2 (en) 2015-10-06
TW201402123A (zh) 2014-01-16
US20150361083A1 (en) 2015-12-17
IL236351B (en) 2018-01-31
AR091677A1 (es) 2015-02-18
US20190194206A1 (en) 2019-06-27
US20200270258A1 (en) 2020-08-27
CN109970742A (zh) 2019-07-05
CA2876995C (en) 2020-10-06
PT2870157T (pt) 2017-11-27
SG11201408821SA (en) 2015-01-29
MX2014015946A (es) 2015-07-17
WO2014006572A1 (en) 2014-01-09
AU2013285081B2 (en) 2017-01-12
HUE034591T2 (en) 2018-02-28
PH12016500156A1 (en) 2017-04-10
EP3260455B1 (en) 2019-03-20
PL3260455T3 (pl) 2019-12-31
PH12014502865A1 (en) 2015-02-23
KR20190064687A (ko) 2019-06-10
CY1121793T1 (el) 2020-07-31
CO7170166A2 (es) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10981919B2 (en) Selective PI3K delta inhibitors
ES2715611T3 (es) Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
EA024842B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
KR20190098266A (ko) 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용
CN105732615A (zh) Cdk激酶抑制剂
KR20220085735A (ko) 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN107383019A (zh) 吡唑并[4,3‑h]喹唑啉类化合物及其用途
CN116655638B (zh) 氘代prmt5抑制剂
ES2729151T3 (es) Inhibidores de PI3K delta selectivos
CA3212212A1 (en) Cyclic compounds and methods of using same
OA19623A (en) Selective PI3K Delta Inhibitors.
OA21131A (en) Selective PI3K Delta Inhibitors.