JP4664597B2 - 化合物、組成物および方法 - Google Patents

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Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、2002年４月17日に出願された米国仮特許出願60/373,454、および2002年９月13日に出願された米国仮特許出願60/410,682に基づく優先権を主張する。これらの出願の両方をすべての目的のために参照により本明細書に組み入れる。
発明の分野
本発明は、有糸***キネシンKSPの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、たとえば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌障害および炎症の治療に有用な化合物に関する。
癌を治療するために用いられる治療薬の中に、微小管に作用するタキサンおよびビンカアルカロイドがある。微小管は有糸***紡錘体の一次構造要素である。有糸***紡錘体は、細胞***により生じる２つの娘細胞のそれぞれのゲノムの複製コピーの分布に関与している。これらの薬物による有糸***紡錘体の破壊が、癌細胞の***の阻害および癌細胞の死の誘導につながると推定されている。けれども、微小管は、他のタイプの細胞構造、たとえば、神経過程における細胞内輸送のためのトラックを形成する。これらの薬剤は有糸***紡錘体を特異的に標的にするわけではないので、これらは副作用を有し、その有用性が制限される。
癌を治療するために用いられる薬剤の投与に伴う副作用を低減することができれば治療上有益なので、これらの薬剤の特異性の改良には高い関心が向けられている。伝統的に、癌の治療における劇的な改良は、新規のメカニズムにより作用する治療薬の同定に伴うものである。この例には、タキサンのみでなく、トポイソメラーゼI阻害剤のカンプトテシン類が含まれる。これらの両方の観点から、有糸***キネシンは新規の抗癌剤の興味ある標的である。
有糸***キネシンは、有糸***紡錘体の集合および機能に必須の酵素であるが、神経過程のような他の微小管構造に一般的に関与してはいない。有糸***キネシンは有糸***のすべての相の間、必須の役割を果たす。これらの酵素は、ATPの加水分解により放出されるエネルギーを、細胞の運搬物を微小管に沿って一定方向に動かす機械的な力に変換する「分子モーター」である。この仕事に十分な触媒ドメインは、およそ340アミノ酸の小型の構造である。有糸***の間、キネシンは微小管を二極性の構造、すなわち、有糸***紡錘体に組織する。キネシンは染色体の紡錘体微小管に沿っての動き、ならびに有糸***の特定の相に関連する有糸***紡錘体における構造的変化を仲介する。有糸***キネシンの機能を実験的に混乱させると、有糸***紡錘体の形成異常または機能不全を起こし、しばしば細胞周期の停止および細胞の死につながる。
同定された有糸***キネシンの１つがKSPである。KSPは、逆平行ホモ二量体からなる二極ホモ四量体に集合するプラス端指向性微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸***の間、KSPは有糸***紡錘体の微小管と会合する。KSPに対する抗体をヒト細胞にマイクロインジェクションすると、前中期の間の紡錘体極分離が妨害され、単極紡錘体が形成されて、有糸***の停止およびプログラムされた細胞の死が誘導される。KSPおよび他の非ヒト生物における関連するキネシンは、逆平行微小管を束ね、これらを相互に対してスライドさせることにより、２つの紡錘体極を分離させる。KSPはまた、後期Ｂにおける紡錘体の延長を仲介し、微小管を紡錘体極に集中させる。
ヒトKSP（HsEg5とも呼ばれる）については、すでに文献に記載されている（Blangyら、Cell, 83:1159-69 (1995); Whiteheadら、Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgioら、J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangyら、J. Biol. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangyら、Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); WhiteheadおよびRattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiserら、JBC 274:18925-31 (1999); GenBank登録番号：X85137, NM004523およびU37426）。また、KSP遺伝子(TRIP5)の断片についても記載されている（Leeら、Mol Endocrinol., 9:243-54 (1995); GenBank登録番号：L40372）。アフリカツメガエルKSP同族体(Eg5)、およびショウジョウバエKLP61 F/KRP1 30についても報告されている。
KSPを含む有糸***キネシンは、新規の抗有糸***化学療法薬の発見および開発にとって興味ある標的である。したがって、本発明の目的は、KSPの阻害に有用な化合物、組成物および方法を提供することである。
上に述べた目的に従って、本発明は細胞増殖性疾患を治療するために使用することができる化合物を提供する。上記化合物は、KSP阻害剤、特に、ヒトKSP阻害剤である。本発明はまた、細胞増殖性疾患を治療するために用いることができる、上記化合物を含む組成物、および上記化合物または組成物を利用する方法を提供する。
１つの態様において、本発明は細胞増殖性疾患を治療する方法、およびKSPの活性を阻害することにより障害を治療する方法に関する。上記方法は、下記の一般式I：
一般式I
Figure 0004664597
［式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R2およびR2’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または、R2およびR2’は共同して置換されていてもよい３から７員の環を形成し；
R12は、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいイミダゾリニル、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)、および-N(R4)(CH2R3b)からなる群より選択され；
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R15O-およびR17-NH-から選択され；
R3aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルおよびR17-NH-から選択され；
R3bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R5、R6、R7およびR8は、水素、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され；
R15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；および
R17は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む。］
で表される化合物；
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；
一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物の製薬上許容される溶媒和物；または
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物
を使用する。
１つの実施形態によれば、R2またはR2’のいずれかが水素である場合、もう一方は水素でない。別の実施形態において、R2およびR2’はそれぞれ水素であって、R1は、置換されたフェニル以外の、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される。
１つの態様において、本発明は、治療上有効な量の一般式Iの化合物、一般式Iの化合物の製薬上許容される塩、または一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物を投与することにより、細胞増殖性疾患およびKSPの阻害により治療することができる他の障害を治療する方法に関する。このような疾患および障害には、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌障害および炎症が含まれる。
別の態様において、本発明は、KSPキネシンを阻害するために有用な化合物に関する。上記化合物は、上記一般式Iに示した構造、一般式Iの化合物の製薬上許容される塩、または一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物である。本発明はまた、治療上有効な量の一般式Iの化合物、一般式Iの化合物の製薬上許容される塩、または一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物を含み、少なくとも１つの医薬品添加物と混合された医薬組成物に関する。別の態様において、組成物はさらに本発明の化合物以外の化学療法剤を含む。
別の態様において、本発明は、KSPキネシンに結合する化合物、たとえば、本発明の化合物の結合と置換または競合する化合物をスクリーニングする方法を提供する。上記方法は、標識された本発明の化合物、KSPキネシン、および少なくとも１つの候補の物質を混合し、候補の物質のKSPキネシンへの結合を測定することからなる。
さらに別の態様において、本発明はKSPキネシン活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。上記方法は、本発明の化合物、KSPキネシン、および少なくとも１つの候補の物質を混合して、KSPキネシン活性に対する候補の物質の効果を測定することからなる。
定義
本明細書において、一般的に以下の用語および表現を、これらが文脈上別の意味で用いられた場合を除き、下記の意味を有するものとして用いる。
Ac = アセチル
Boc = t-ブチルオキシカルボニル
Bu = ブチル
c- = シクロ
CBZ = カルボベンゾキシ ＝ ベンジルオキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン ＝ 塩化メチレン ＝ CH2Cl2
DIEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
HBTU = ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム
HMDS = ヘキサメチルジシラザン
HOAc = 酢酸
IPA = イソプロピルアルコール
Me = メチル
Ph = フェニル
Py = ピリジン
rt = 室温
sat’d = 飽和
s- = 第２級
t- = 第３級
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
Tf = トリフレート
アルキルは、直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族炭化水素構造およびそれらの組合せを含むものとし、これらの構造は飽和または不飽和であってよい。低級アルキルは１から５炭素原子、好ましくは１から４炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-およびt-ブチル等が含まれる。好ましいアルキル基はC20以下のものである。より好ましいアルキル基はC13以下のものである。シクロアルキルはアルキルの一部であり、３から13炭素原子の環状脂肪族炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、c-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルアルキルはアルキルの別の一部であり、環状でないアルキルを介して親構造に結合するシクロアルキルを指す。シクロアルキルアルキルの例には、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル等が含まれる。この適用において、アルキルはアルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基を含む。すなわち、ビニル、アリル、イソプレニル等を含む。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンはアルキルの別の一部であり、アルキルと同一の残基を含むが、化学構造内に２つの結合点を有する。アルキレンの例には、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ジメチルプロピレン(-CH2C(CH3)2CH2-)およびシクロヘキシルプロピレン(-CH2CH2CH(C6H13)-)が含まれる。同様に、アルケニレンの例には、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレン(-CH=CH-CH2-)、およびシクロヘキシルプロペニレン(-CH=CHCH(C6H13)-)が含まれる。アルキニレンの例には、エチニレン(-C≡C-)およびプロピニレン(-CH≡CH-CH2-)が含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基を指定する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が含まれるものとする。したがって、たとえば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含むことを意味し、「プロピル」は、n-プロピル、イソプロピルおよびc-プロピルを含む。
アルコキシまたはアルコキシルは、好ましくは１から８炭素原子を含み、直鎖、分枝鎖または環状配置またはそれらの組合せを有する、酸素を介して親構造に結合するアルキル基（すなわち、アルキル-O-基）を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。低級アルコキシとは、１から４の炭素を含むアルコキシ基を指す。
アシルは、１から８炭素原子の直鎖、分枝鎖または環状配置またはそれらの組合せの、カルボニル官能基を介して親構造に結合する基を指す。上記の基は飽和または不飽和であってよく、脂肪族または芳香族であってよい。親構造への結合点がカルボニルである限り、アシル残基中の１つ以上の炭素が、窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。低級アシルとは、１から４の炭素を含むアシル基を指す。
アミノは、-NH2基を指す。「置換アミノ」という用語は、-NHRまたは-NRR基（式中、それぞれのRは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、アシル、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル基から独立して選択される）、たとえば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニルオキシスルホンアミノを指す。
アミノカルボニルは、-NRcCORb、-NRcCO2Rb、または-NRcCONRbRc基を指し、
式中、
Rbは、Hまたは置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり；および
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり；そして、
それぞれの置換されていてもよいRb基は、独立して、置換されていないか、またはC1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-S2O (フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、および-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
抗有糸***薬とは、たとえば中期の停止を引き起こすことにより、有糸***を阻害または妨害する薬物を指す。いくつかの抗腫瘍薬は増殖を遮断し、抗有糸***薬であると考えられている。
アリールおよびヘテロアリールは、それぞれO、NまたはSから選択される０または１〜４のヘテロ原子を含む５または６員芳香族環または芳香族複素環；それぞれO、NまたはSから選択される０または１〜４（またはそれ以上）のヘテロ原子を含む二環式の９または10員芳香族環または芳香族複素環系；または、それぞれO、NまたはSから選択される０または１〜４（またはそれ以上）のヘテロ原子を含む三環式の12から14員芳香族環または芳香族複素環系を意味する。芳香族６から14員炭素環には、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルが含まれ、５から10員芳香族複素環には、たとえば、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
アラルキルは、アリール基がアルキル残基を介して親構造に結合する残基を指す。例としてはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれる。ヘテロアラルキルはヘテロアリール基がアルキル残基を介して親構造に結合する残基を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル等が含まれる。
アルアルコキシは、-O-アラルキル基を指す。同様に、ヘテロアルアルコキシは、-O-ヘテロアラルキル基を指し、アリールオキシは、-O-アリール基を指し、アシルオキシは、-O-アシル基を指し、ヘテロアリールオキシは、-O-ヘテロアリール基を指し、ヘテロシクリルオキシは、-O-ヘテロ環基を指す（すなわち、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、アシル、ヘテロ環またはヘテロアリールが、酸素を介して親構造に結合している）。
カルボキシアルキルは、-アルキル-COOH基を指す。
カルボキシアミドは、-CONRbRc基を指し、式中、
Rbは、Hまたは置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり；
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり；および
それぞれの置換されていてもよいRb基は、独立して、置換されていないか、または、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、およびNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている。
ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、指定された数のハロゲン（ここでは、それぞれ２、２および３）により置換されたアリールおよびアルキルを指すが、複数の同じハロゲンである必要はない。したがって、4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリールの範囲に含まれる。
ヘテロ環基は、１から４個の炭素が酸素、窒素またはイオウのようなヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。本発明の範囲に含まれるヘテロ環基の例には、アゼチジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシル（置換基として存在する場合には、通常メチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。「N-ヘテロ環基」は、窒素を含むヘテロ環基を指す。ヘテロ環基の用語は、ヘテロ環基の一部であるヘテロアリールを含む。N-ヘテロ環残基の例には、アゼチジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、3-チアゾリジニル、ピペラジニルおよび4-(3,4-ジヒドロベンズオキサジニル)が含まれる。置換されたヘテロ環基の例には、4-メチル-1-ピペラジニルおよび4-ベンジル-1-ピペリジニルが含まれる。
脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂することにより特定の位置における反応を促進する基または原子である。このような基の好適な例は、他に特定しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
「〜されていてもよい」とは、〜に記載された事柄または状態が起こっても起こらなくてもよいこと、およびその記載が上記の事柄または状態が起こった場合の例および起こらなかった場合の例を含むことを意味する。たとえば、「置換されていてもよいアルキル」は、本明細書に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」を含む。当業者は、１つ以上の置換基を有する基に関して、このような基が立体的に実現不可能および/または合成不可能および/または本質的に不安定である置換または置換のパターンを導入することを意図するものではないことを理解するであろう。
置換アルコキシは、アルキル部分が置換されたアルコキシ（すなわち、-O-(置換アルキル)）を指す。１つの好ましい置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または-O-(置換されていてもよいアルケン)-(置換されていてもよいアルコキシ)であって、-OCH2CH2OCH3のような基、およびポリエチレングリコールのようなグリコールエステルの残基、および-O(CH2CH2O)xCH3（式中、xは約2〜20、好ましくは約2〜10、より好ましくは約2〜5の整数である）を含む。別の好ましい置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは-OCH2(CH2)yOH（式中、yは約1〜10、好ましくは約1〜4の整数である）である。
置換されたアルキル、アリールおよびヘテロアリールは（置換されていてもよいアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分を有する基の置換されたアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分（たとえば、アルコキシ、アラルキルおよびヘテロアラルキル）を含む）、それぞれ、１つ以上（約５まで、好ましくは約３まで）の水素原子が下記の群から独立して選択される置換基により置き換えられているアルキル、アリールおよびヘテロアリールを指す：すなわち、
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-（アリールの置換基として）、-SRb、-NRbRc、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Rb、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Rb、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、および-NRcSO2Ra、
式中、
Raは、置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり；
Rbは、Hまたは置換されていてもよいC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり；
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり；また、
それぞれの置換されていてもよいRa基およびRb基は、独立して、置換されていないか、または、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル、ヘテロアリール-C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、-CO2H、-C(O)C1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、およびNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている。
スルファニルは、-S-(置換されていてもよいアルキル)、-S-(置換されていてもよいアリール)、-S-(置換されていてもよいヘテロアリール)、および-S-(置換されていてもよいヘテロ環) 基を指す。
スルフィニルは、-S(O)-H、-S(O)-(置換されていてもよいアルキル)、-S(O)-(置換されていてもよいアリール)、-S(O)-(置換されていてもよいヘテロアリール)、-S(O)-(置換されていてもよいヘテロ環)、および-S(O)-(置換されていてもよいアミノ)基を指す。
スルホニルは、-S(O2)-H、-S(O2)-(置換されていてもよいアルキル)、-S(O2)-(置換されていてもよいアリール)、-S(O2)-(置換されていてもよいヘテロアリール)、-S(O2)-(置換されていてもよいヘテロ環)、-S(O2)-(置換されていてもよいアルコキシ)、-S(O2)-(置換されていてもよいアリールオキシ)、-S(O2)-(置換されていてもよいヘテロアリールオキシ)、-S(O2)-(置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ)、および-S(O2)-(置換されていてもよいアミノ)基を指す。
製薬上許容される塩は、遊離の化合物の生物学的有効性を保持しており、生物学的または他の点で望ましくない点がないような、適切な酸または塩基と共に形成された塩を指し、製薬上許容される酸添加塩および塩基添加塩を含む。製薬上許容される酸添加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸に由来するものが含まれる。
製薬上許容される塩基添加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等のような無機塩基に由来するものが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。塩基添加塩にはまた、第１、第２，および第３アミン、置換アミン、たとえば、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含む、製薬上許容される有機非毒性塩基、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンに由来するものが含まれる。
保護基は、有機合成に関して一般的に用いられる意味で、多官能化合物における１つ以上の反応部位を選択的に遮断する基で、それにより化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的におこなわれ、また上記基は選択的反応が終了した後に容易に除去することができるものである。さまざまな保護基が、たとえば、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts, 「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)、第３版、John Wiley & Sons, New York (1999)に開示されている。この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。たとえば、ヒドロキシ保護型は、化合物中に存在する少なくとも１つのヒドロキシ基がヒドロキシ保護基により保護されているものである。また、アミンおよび他の反応性基も同様に保護される。
溶媒和物は、溶媒と一般式Iの化合物またはその塩の相互作用により形成される化合物を指す。一般式Iの化合物の好ましい溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物のような、製薬上許容される溶媒和物である。
本明細書に記載される化合物の多くが１つ以上の不斉中心（たとえば、R2およびR2’が結合しており、R2がR2’と異なるような炭素）を有し、そのためエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で(R)-または(S)-として定義される他の立体異性体を与える。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形および中間の混合物を含む、上記の可能な異性体のすべてを含むことを意味する。光学活性な(R)-および(S)-異性体はキラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製、または通常の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何非対称の中心を有する場合、他に特に記載されない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体および回転異性体もまた含まれるものとする。
必要ならば、R-およびS-異性体を当業者に公知の方法により分割してもよい。上記方法の例としては、たとえば結晶化により分離することができるジアステレオマー塩または複合体の形成；たとえば結晶化、ガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオマー誘導体の形成；たとえば酵素的酸化または還元のようなエナンチオマー特異的試薬との一方のエナンチオマーの選択的反応の後、修飾されたおよび修飾されないエナンチオマーを分離すること；または、キラルな環境、たとえば、キラルリガンドが結合したシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下におけるガス-液体または液体クロマトグラフィーが挙げられる。望まれるエナンチオマーを上記の分離方法の１つにより別の化学物質に変えた場合には、望まれるエナンチオマーの形を遊離させるための付加的な段階が必要となることは理解されるであろう。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のものに変換することにより特定のエナンチオマーを合成してもよい。
本発明の化合物
本発明は、１つ以上の有糸***キネシンの阻害剤である、ベンゾピラン-4-オンまたはクロメン-4-オンと表記することができる新規の化合物のクラスに関する。有糸***キネシンを阻害し、他のキネシン（たとえば、輸送キネシン）を阻害しないことにより、細胞増殖の特異的阻害が達成される。理論に拘束されることを目的としないが、本発明は、有糸***キネシン機能の混乱が有糸***紡錘体の形成異常または機能不全を起こし、しばしば細胞周期の停止および細胞の死をもたらすという知見を利用している。本発明の１つの実施形態によれば、本明細書に記載される化合物は有糸***キネシン、KSPを阻害する。別の実施形態によれば、上記化合物は有糸***キネシン、KSPを阻害すると同時に、HSET（米国特許第6,361,993号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；MCAK（米国特許第6,331,424号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；CENP-E（PCT公開番号WO 99/13061を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Kif4（米国特許第6,440,684号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；MKLP1（米国特許第6,448,025号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Kif15（米国特許第6,355,466号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Kid（米国特許第6,387,644号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Mppl、CMKrp、KinI-3（米国特許第6,461,855号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Kip3a（PCT公開番号WO 01/96593を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；Kip3d（米国特許第6,492,151号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）；およびRabK6からなる群より選択される１つ以上のヒト有糸***キネシンをモジュレートする。
ヒトKSPキネシンを阻害する方法は、本発明の阻害剤をキネシン、特にヒトキネシン、好ましくはヒトKSPまたはその断片および変異体と接触させることを含む。阻害は、有糸***紡錘体を崩壊させるような、KSPキネシンのATP加水分解活性に対するものおよび/または有糸***紡錘体形成活性に対するものであり得る。減数***紡錘体もまた崩壊する。
本発明の目的は、細胞増殖に伴う障害の治療のための、有糸***キネシン、特にKSP、より特定的にはヒトKSPの阻害剤を開発することである。伝統的に、細胞増殖性障害の１つのタイプである癌の治療の劇的な改良は、新規のメカニズムで作用する治療薬の同定に伴うものであった。この例としては、微小管形成に作用すると思われるタキサン類の薬剤の他に、トポイソメラーゼI阻害剤のカンプトテシン類が挙げられる。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、その選択性が異なっている可能性があり、好ましくは、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌障害および炎症を含むが、これらに限定されない細胞増殖に関する疾患を治療するために使用される。
したがって、本発明は、下記の一般式I：
一般式Ｉ
Figure 0004664597
［式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R2およびR2’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または、R2およびR2’は共同して置換されていてもよい３から７員の環を形成し；
R12は、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいイミダゾリニル、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)、および-N(R4)(CH2R3b)からなる群より選択され；
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R15O-およびR17-NH-から選択され；
R3aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルおよびR17-NH-から選択され；
R3bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R5、R6、R7およびR8は、水素、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され；
R15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；そして
R17は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む。］
で表される化合物；
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；
一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物の製薬上許容される溶媒和物；または
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物
を用いる方法に関する。
R12がイミダゾールである場合、R12は下記の一般式：
Figure 0004664597
［式中、
R9は、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；R13およびR13’は、独立して、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルである。］
を有する。
R12がイミダゾリンである場合、R12は下記の一般式：
Figure 0004664597
［式中、
R9は、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；R10、R10’、R14およびR14’は、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルから独立して選択される。］
を有する。
１つの実施形態において、R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R2およびR2’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから独立して選択される；あるいは、R2およびR2’は共同して置換されていてもよい３から７員の環を形成する；ここで、R2またはR2’のいずれかが水素である場合、他方は水素でない；
R12は、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいイミダゾリニル、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)、およびN(R4)(CH2R3b)からなる群より選択される；
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R15O-およびR17-NH-から選択される；
R3aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、およびR17-NH-から選択される；
R3bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R5、R6、R7およびR8は、水素、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択される；
R15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；および
R17は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され、単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む；
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；
一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物の製薬上許容される溶媒和物；または
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物である。
別の実施形態において、R2およびR2’は水素である；そして、
R1は、置換フェニル以外の、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R12は、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいイミダゾリニル、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)、およびN(R4)(CH2R3b)からなる群より選択される；
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R15O-およびR17-NH-から選択される；
R3aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、およびR17-NH-から選択される；
R3bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；
R5、R6、R7およびR8は、水素、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択される；
R15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択される；および
R17は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され、単一の立体異性体、立体異性体の混合物を含む；
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；
一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物の製薬上許容される溶媒和物；または
一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物である。
好ましい実施形態において、R2がR2’と異なる場合、R2およびR2’が結合する立体中心はR配置である。
命名
一般式Iの化合物は下記の方法で（たとえば、どちらも命名法のIUPACシステムを利用しているAutoNom version 2.1またはISIS-DRAWを用いて）命名し、番号を付けることができる。たとえば、化合物：
Figure 0004664597
すなわち、一般式Iにおいて、R1がベンジル、R2がプロピル（特に、i-プロピル）、R2’が水素、R12が-N(R4)(COR3)、R3が、3,4-ジメチルフェニル、R4が3-アミノプロピル、R5、R6およびR8が水素で、R7がシアノである化合物は、N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジメチルベンズアミドと命名される。
同様に、化合物：
Figure 0004664597
すなわち、一般式Iにおいて、R1が3-メトキシベンジル、R2がプロピル（特に、i-プロピル）、R2’が水素、R12が置換イミダゾリン、R5、R6およびR8が水素、R7が塩素、R9がメチレンジオキシフェニル、R10、R10’、R14およびR14’が水素である化合物は、2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オンと命名される。
一般式Iの化合物の調製
下記の反応スキームを参照して記載する方法に従って、または当業者に公知の技術を用いて、一般式Iの化合物を調製することができる。たとえば、Hiraoら、(1984) Synthesis 1076-1078およびCoppolaら、(1981) Synthesis 523-526を参照されたい。これらを参照により本明細書に組み入れる。
他に特定しない限り、「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」の用語は、これと関連して記載される反応条件下で不活性な溶媒を意味し、たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“THF”)、ジメチルホルムアミド(“DMF”)、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む。別に特定しない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
“q.s.”の用語は、記載された機能を達成するために、たとえば、溶液を所望の体積（すなわち100%）にするために、十分な量を加えることを意味する。
一般的に、カルボン酸のエステルは、通常のエステル化方法により調製される。たとえば、アルキルエステルは、要求されるカルボン酸を、一般的に酸性条件下で適当なアルカノールにより処理することにより調製される。同様に、アミドは通常のアミド化方法を用いて調製される。たとえば、アミドは、適切なカルボン酸を適切なアミンにより処理することによって調製される。あるいは、Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173, (1977)に記載される方法に従って、酸のメチルエステルのような低級アルキルエステルを、必要に応じてトリメチルアルミニウムの存在下でアミンにより処理して要求されるアミドを得てもよい。カルボキシル基はアルキルエステル、たとえばメチルエステルとして保護してもよい。このエステルは、通常の方法を用いて調製および除去することができるが、カルボメトキシをカルボキシルに変換する１つの便利な方法は、水酸化リチウム水溶液を用いるものである。
本明細書に記載される化合物の塩および溶媒和物は、必要に応じて当業者が通常おこなう方法により作られる。たとえば、本発明の化合物が酸である場合、アミン（第１，第２および第３）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等のような無機または有機塩基により遊離の酸を処理することにより所望の塩基添加塩が調製される。適当な塩の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第１、第２および第３アミン；エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
化合物が塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸のようなスルホン酸等のような有機酸により遊離の塩基を処理することを含む、当業者に公知の適当な方法により、所望の酸添加塩が調製される。
本明細書に記載される化合物および中間物質の単離および精製は、必要ならば、たとえば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組合せのような適当な分離または精製法によりおこなってもよい。適当な分離および単離法の具体的な説明は下記の実施例に記載する。けれども、他の同等の分離または単離法ももちろん使用することができる。
反応スキームの簡単な説明
反応スキーム1は、一般式Iの化合物の合成における中間物質である一般式109の化合物の合成を示す。
反応スキーム2は、R12が-N(R4)(COR3)である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム3は、R7が-OHである一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム4は、R7が-OCH3である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム5は、R12が-N(R4)(COR3)である一般式Iの化合物の別の合成を示す。
反応スキーム6は、R12が-N(R4)(SO2R3a)である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム7は、R12が-N(R4)(CH2R3b)である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム8は、R12が置換されていてもよいイミダゾリルである一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム9は、R12が置換されていてもよいイミダゾリルである一般式Iの化合物の別の合成を示す。
反応スキーム10は、R12が置換されていてもよいイミダゾリニルである一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム11は、R12が置換されていてもよいイミダゾリニルである一般式Iの化合物の第２の合成を示す。
反応スキーム12は、R12が-N(R4)(COR3)であって、R3が-OR15である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム13は、R12が-N(R4)(COR3)であって、R3が-NHR17 である一般式Iの化合物の合成を示す。
反応スキーム14は、一般式Iの化合物の合成における中間物質として用いることができる、一般式1407の化合物の合成を示す。
反応スキーム15は、一般式Iの化合物の合成における中間物質として用いることができる、一般式1505の化合物の合成を示す。
出発物質
置換されていてもよい一般式101の化合物は、たとえば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから、市販されている。他の反応物も同様に市販されているか、当業者が通常使用する合成技術を用いて容易に調製することができるものである。
反応スキーム１
Figure 0004664597
一般式103の化合物の調製
反応スキーム１の段階１において、約１当量のクロロギ酸エチルを、一般式101の化合物（好ましくはアミノ保護基PGは、Boc基である）およびトリエチルアミンのような塩基の、THFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、0~5℃で約１分かけて加える。約15分後、過剰な塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（好ましくは約1.2当量）およびトリエチルアミンのような塩基の、THFのような無極性、非プロトン性溶媒中の混合物を、約５分かけて加える。一般式103の化合物である生成物を単離し、それ以上精製をおこなわずに使用する。
一般式105の化合物の調製
反応スキーム１の段階２において、一般式R1CH2Brの化合物（一般的に約３当量）およびマグネシウムをジエチルエーテルのような無極性、非プロトン性溶媒に加えて混合することによりグリニャール試薬を調製する。通常、約1.5時間後にグリニャール反応が終了する。一般式103の化合物のエーテルのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液を上記グリニャール試薬に加える。温度をモニターして30℃を超えないようにする。一般式105の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式107の化合物の調製
反応スキーム１の段階３において、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（約3.3当量）を、一般式105の化合物のTHFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、−78℃で、~3分間かけてゆっくりと加える。反応溶液の温度をモニターして、温度が約−54℃を超えないように塩基の添加速度を調節する。添加が終了した後、得られた溶液を約30分間、−78℃に維持する。次いで、一般式106の酸塩化物を（好ましくは、そのまま）加える。反応溶液を約30分間、−78℃に維持する。生成物を単離して、それ以上精製をおこなわずに使用する。
上記の粗生成物、炭酸カリウムのような塩基、およびDMFのような極性、非プロトン性溶媒の混合物を、約30分間室温程度に維持する。一般式107の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式109の化合物の調製
反応スキームIの段階４において、必要ならば、保護基PGをアミンから除去する。当業者は、保護基の種類が異なれば保護基の除去の条件が変化することを理解するであろう。上記の条件は当業者に公知であり、たとえば、上記のGreeneらの文献に記載されている。PGがBocである場合、これは、一般式107の化合物を室温でTFA-水混合物（好ましくは、TFA:H2O, 97.5:2.5）により処理することにより除去される。一般式109の化合物である生成物を単離および精製する。
光学活性化合物の合成
本発明の化合物において、R2がR2’と異なる場合、R2およびR2’が結合する立体中心において、特定の立体配置（(R)異性体のような）が好ましい場合がある。光学活性化合物は、当業者に公知の方法により調製することができる。たとえば、一般式109のアミンを不活性有機溶媒（たとえば、IPA）に溶解して、60℃に暖める。別の容器中に、分割剤（たとえば、ジベンゾイル-D-酒石酸）を好ましくは同じ温度の溶媒に溶解した後、暖めたアミン溶液に素早く加える（撹拌しながら）。反応混合物を、撹拌を続けながら、室温に冷却して結晶化するまで16時間放置する。望まれる異性体、たとえば一般式109の化合物の(R)同位体を単離および精製する。
一般式Iの化合物の合成の残りの説明を簡略にするために、一方の異性体または異性体の混合物のいずれかを対応する生成物を与えるために使用するものと理解されたい。
反応スキーム２
Figure 0004664597
Figure 0004664597
一般式203の調製
反応スキーム２の段階１において、一般式109の化合物の溶液に、少し過剰な（好ましくは約1.2当量）R4’を有するアルデヒド（すなわち、一般式R4’CHOを有する化合物で、式中、R4’CH-はR4と等しく、R4は上に記載した通りであるか、上記置換基の保護された前駆体、たとえば、(3-オキソプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルである）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤を連続的に加える。得られた混合物を数時間撹拌する。一般式203の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式205の調製
反応スキーム２の段階２において、一般式203の化合物およびジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、塩化R3アシル（たとえば、Cl-C(O)-R3で、R3が上記の通りのもの）を加える。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で数時間撹拌する。一般式205の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式207の調製
次に、必要に応じて、一般式205の化合物の保護基を除去する。たとえば、R4が、Boc基を保護基として保護されたアミンを有する場合、一般式205の化合物を、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸を用いて、反応液を室温程度に維持しながら処理することにより、Boc基を除去することができる。反応を、たとえばTLCによりモニターする。反応が終了したら、一般式207の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム３
Figure 0004664597
一般式303の化合物の調製
反応スキーム３の段階１において、一般式301の化合物の、DMFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、水素化ナトリウムを加える。得られた溶液を約45℃で約５分間撹拌した後、アリルアルコール（約1.4当量）をピペットで加える。得られた溶液を約45℃で約12時間撹拌した後、室温に冷却する。一般式303の化合物である生成物を単離し、それ以上精製をおこなわずに使用する。
一般式305の化合物の調製
反応スキーム３の段階２において、一般式303の化合物の、アセトニトリルのような非プロトン性の溶媒中の溶液に、室温でモルホリン、次いでPd(PPh3)4を加える。得られた溶液を約５分間撹拌する。一般式305の化合物である生成物を、単離および精製する。
反応スキーム４
Figure 0004664597
反応スキーム４において、一般式401の化合物を、0.5M ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解し、約70℃に加熱する。温度を約12時間70℃に維持した後、室温に冷却する。一般式403の化合物である生成物を、単離および精製する。
反応スキーム５
Figure 0004664597
Figure 0004664597
一般式503の化合物の調製
反応スキーム５の段階１において、一般式501の化合物およびトリエチルアミンのような塩基の、CH2Cl2のような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、室温で約１当量の一般式Cl-(CO)-CH2R1の酸塩化物を約５分間かけて加える。約30分後、一般式503の化合物である生成物を単離し、それ以上精製をおこなわずに使用する。
一般式505の化合物の調製
反応スキーム５の段階２において、AlCl3（約1.3当量）を、一般式503の化合物に、約140℃で約15分間かけてゆっくりと加える。気体の発生が止まった後、反応混合物を室温に冷却する。一般式505の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式507の化合物の調製
反応スキーム５の段階３において、一般式505の化合物、およびアミン基が保護基PG（好ましくはBoc基）により適切に保護されている一般式506のアミノ酸（好ましくは約1.1当量）、HBTU（好ましくは約1.2当量）のようなカップリング試薬、TEAのような塩基、およびCH2Cl2のような無極性、非プロトン性溶媒の溶液を、約５時間室温に維持する。一般式507の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式509の化合物の調製
反応スキーム５の段階４において、一般式507のエステルおよび炭酸カリウムのような塩基の、DMFのような極性、非プロトン性溶媒中の混合物を約140℃に加熱する。約30分後、一般式509の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式511の化合物の調製
反応スキーム５の段階５において、アミン保護基PGを除去する。PGがBocである場合、これは、一般式509の化合物を酸の水溶液（好ましくは、97.5:2.5 TFA:H2O）により室温で約１時間処理することで達成される。遊離のアミンを単離し、それ以上精製をおこなわずに使用する。
得られた生成物；R4’を有するアルデヒド（すなわち、一般式R4’CHOで表され、ここで、R4’CH2-はR4と等しく、R4は上記の通り、または上記の置換基の保護された前駆体、たとえば、(3-オキソプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルである；好ましくは約1.45当量）；Na(OAc)3BHのような還元剤；およびCH2Cl2のような無極性、非プロトン性溶媒を、約３時間室温に維持する。一般式511の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式513の化合物の調製
反応スキーム５の段階６において、一般式511の化合物、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、およびCH2Cl2のような無極性、非プロトン性溶媒の溶液に、室温で一般式R3COCl（好ましくは約２当量）の酸塩化物を加える。約2.5時間後に、一般式513の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム６
Figure 0004664597
反応スキーム６において、一般式203の化合物およびジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、一般式Cl-S(O)2-R3aまたはO-(S(O)2-R3a)2（式中、R3は上記の通りである）を有する化合物を加える。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で数時間撹拌する。一般式603の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム７
Figure 0004664597
反応スキーム７において、一般式203の化合物およびジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、一般式X-CH2-R3b（式中、R3bは上記の通りであり、XはBr、Cl、メシレート、またはトシレートである）を有する化合物を加える。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で、または加熱して数時間撹拌する。一般式703の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム８
Figure 0004664597
一般式803の調製
反応スキーム８の段階１において、置換されていてもよい一般式109の化合物を、塩基（炭酸カリウムのような）の存在下で極性、非プロトン性溶媒（DMFのような）に溶解して、１当量の適切に保護された、置換されていてもよく、さらに離脱基、好ましくはハロゲン化物を有するアルデヒド（ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールのような）を加える。溶液を、反応の終結をモニターしながら（たとえばTLCにより）加熱還流する。反応混合物を冷却し、対応する置換されていてもよい一般式803の化合物を単離および精製する。
一般式805の調製
反応スキーム８の段階２において、置換されていてもよい一般式803の化合物を、約1.5モル当量のアミン塩基（トリエチルアミンのような）の存在下で不活性溶媒（ジクロロメタンのような）に入れ、約1.5モル当量の、Cl-C(O)-R9（式中、R9は上記の通りである）のようなR9酸塩化物を加える。室温で４から24時間にわたって撹拌して反応をおこなう。反応の終結を、たとえばTLCによりモニターする。対応する一般式805の化合物を単離および精製する。
一般式807の調製
反応スキーム８の段階３において、一般式805の化合物および過剰な酢酸アンモニウムの酢酸溶液を1~4時間加熱還流する。反応の終結を、たとえばTLCによりモニターする。対応する一般式807の化合物を単離および精製する。
反応スキーム９
Figure 0004664597
一般式903の調製
反応スキーム９の段階１において、一般式109の化合物、一般式R13’(CO)CH2X（式中、Xはハロゲンで、R13’は本明細書に記載される通りである）のα-ハロケトン試薬、および約１当量の炭酸カリウムのような塩基の、DMFのような極性、非プロトン性溶媒中の懸濁液を室温で撹拌する。反応液を水で希釈すると、得られる化合物は一般式903の化合物で、典型的には固体であるが、これを精製をおこなわずに次の段階に使用する。得られる化合物が固体でない場合には、これを標準的な方法により単離した後、次の段階に使用する。
一般式905の調製
反応スキーム９の段階２において、一般式903の化合物、約１当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基および約１当量の酸塩化物（一般式R9-COClの化合物のような）の、塩化メチレンのような有機溶媒中の溶液を室温で数時間撹拌する。反応の終結を、たとえばTLCによりモニターする。対応する一般式905の化合物を単離および精製する。
一般式907の調製
反応スキーム９の段階３において、一般式905の化合物および過剰な酢酸アンモニウムの酢酸溶液を、Dean-Starkトラップおよび冷却器を用いて加熱還流する。反応の終結を、たとえばTLCによりモニターする。対応する一般式907の化合物を単離および精製する。
一般式909の調製
反応スキーム９の段階４において、R13’が保護されたアミノアルキル基を有する場合、アミノ保護基を除去する。たとえば、アミノ基が対応するフタルイミドとして保護されている場合、保護基を以下のようにして除去する。一般式907の化合物および過剰な無水ヒドラジンの、エタノールのような極性、プロトン性溶媒中の溶液を加熱還流する。反応液を約５℃に冷却し、沈澱物を濾過する。濾液を減圧下濃縮し、精製して一般式909の化合物を得る。当業者は、他の保護基を除去するために他の条件を用いることができることを理解するであろう。
反応スキーム10
Figure 0004664597
Figure 0004664597
一般式1003の調製
反応スキーム10の段階１において、置換されていてもよい、アルデヒドを含むカルバミン酸エステルにより、一般式109のアミンを還元的にアミノ化して、ウレタン中間物質を得る。より特定的には、一般式109の化合物および１当量の適切に保護されたアルデヒド（Sekiら、Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2061）のジクロロメタン溶液に、少し過剰なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤を加える。得られた不透明な混合物を室温に維持する。反応の終結をたとえばTLCによりモニターする。対応する一般式1003の化合物を単離し、精製をおこなわずに次の段階に使用する。
一般式1005の調製
反応スキーム10の段階２において、アミノ保護基PGを除去する。PGがBoc保護基である場合、これは、一般式1003の化合物の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液をトリフルオロ酢酸のような強酸により処理することにより達成される。得られた溶液を一晩室温に維持し、減圧下濃縮する。残渣を単離すると一般式1005の化合物が得られ、これを精製をおこなわずに次の段階に使用する。
一般式1007の調製
反応スキーム10の段階３において、一般式1005の化合物の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、過剰な、好ましくは約２当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基、次いで約１当量または少し過剰な一般式R9-CO-Clの酸塩化物を加える。得られた溶液を室温で約３時間撹拌する。反応の終結をたとえばTCLによりモニターする。対応する一般式1007の化合物を単離および精製する。
一般式1009の調製
反応スキーム10の段階４において、一般式1007の化合物の過剰なオキシ塩化リン中の溶液を加熱還流する。８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。対応する一般式1009の化合物を単離および精製する。
反応スキーム11
Figure 0004664597
一般式1109の調製
反応スキーム10の段階３および４の別の方法として、一般式1005の第１アミンのアシル化、およびその後の酢酸に仲介される環化を、中間体のアミドを単離せずにおこなって、目的の一般式1109の化合物を得ることができる。この経路を反応スキーム11に示す。
より具体的には、一般式1005の化合物の、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、過剰な、好ましくは約２当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基、次いで約１当量の一般式R9-CO-Clの酸塩化物を加える。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮する。得られた固体を氷酢酸により処理した後、得られた懸濁液を約48時間加熱還流する。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮する。対応する一般式1109の化合物を単離および精製する。
反応スキーム12
Figure 0004664597
反応スキーム12において、一般式203の化合物を、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、少し過剰な一般式R15O(CO)Clの化合物と反応させる。一般式1203の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム13
Figure 0004664597
反応スキーム13において、一般式203の化合物を、ジクロロメタンのような無極性、非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、少し過剰なイソシアナートR17-N=C=Oにより処理する。一般式1303の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム14
Figure 0004664597
一般式1403の化合物の調製
反応スキーム14の段階１において、THFのような無極性、非プロトン性溶媒、および過剰な置換されていてもよい臭化ビニルマグネシウムの無極性、非プロトン性溶媒中の溶液（より好ましくは、約３当量の置換されていてもよい臭化ビニルマグネシウムの1.0M THF溶液）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら−78℃に冷却する。混合物に一般式1401の化合物の、THFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液を約30分かけて滴下する。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、冷却浴を取り除いて反応混合物を一晩（約15時間）かけてゆっくりと室温に暖める。一般式1403の化合物である生成物を単離および精製する。
一般式1405の化合物の調製
反応スキーム14の段階２において、一般式1403の化合物の、アセトニトリルのような無水、無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で、約１当量の一般式R1’-X（式中、R1’は置換されていてもよいビニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールで、XはI、BrまたはOTfである）の化合物、およびトリエチルアミンのような塩基を加え、次いで、酢酸パラジウム(II)（好ましくは、約0.025当量）を加える。得られた溶液を約80℃に加熱する。約15時間後に、反応混合物を室温に冷却する。一般式1405の化合物である生成物を単離し、すぐに精製する。
一般式1407の化合物の調製
一般式1405の化合物の、酢酸エチルのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に、窒素雰囲気下で10重量%のパラジウム-炭素を加える。窒素を水素の風船に置き換えて、フラスコをパージする。３時間後、反応フラスコを窒素でパージし、セライトのパッドで濾過する（酢酸エチルのような溶媒ですすぐ）。一般式1407の化合物である生成物を単離および精製する。
反応スキーム15
Figure 0004664597
一般式1503の化合物の調製
反応スキーム15の段階１において、約１当量のカルボニルジイミダゾールを、一般式1501の化合物（好ましくは、アミノ保護基PGはBocである）の、THFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液に室温でゆっくりと加える。約１時間後、一般式1503の化合物である生成物を単離して、さらに精製をおこなわずに使用する。
一般式1505の化合物の調製
反応スキーム15の段階２において、一般式R1CH2Brの化合物およびマグネシウムを、THFのような無極性、非プロトン性溶媒に入れてグリニャール試薬を調製する。一般式503の化合物の、THFのような無極性、非プロトン性溶媒中の溶液を約0~5℃に冷却する。次に、グリニャール試薬の溶液を上記の0~5℃の一般式1503の化合物の溶液にシリンジを用いて加える。温度を反応液内部の温度計によりモニターして、約15℃を超えないようにする。反応混合物を約１時間約0~5℃に維持する。一般式1505の化合物である生成物を単離および精製する。
好ましいプロセスおよび最終段階
一般式Iの化合物を、必要に応じて製薬上許容される酸または塩基に接触させて、対応する酸または塩基添加塩を形成する。
一般式Iの化合物の製薬上許容される酸添加塩を必要に応じて塩基と接触させて、対応する一般式Iの遊離塩基を形成する。一般式Iの化合物の製薬上許容される塩基添加塩を必要に応じて酸と接触させて対応する一般式Iの遊離酸を形成する。
好ましい化合物
R 2 またはR 2’ のどちらも水素でない場合の好ましいR 1
一般式Iの化合物について考慮する場合、好ましい実施形態において、R2またはR2’のどちらか一方または両方が水素でない場合（より好ましくはR2またはR2’のどちらか一方が水素でない場合）、R1は水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル（より好ましくは、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル）から選択される。より好ましい実施形態において、R1は水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいナフタレニルメチル、置換されていてもよいフェニル、およびナフチルから選択される。より好ましくは、R1は、置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキルである。
最も好ましい実施形態において、R1は、ナフチル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、トリル、ジメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルクロロフェニル、エチルフェニル、フェネチル、ベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル、またはナフタレニルメチルである。より好ましくは、R1は、ベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、またはナフタレニルメチルである。最も好ましくは、R1はベンジルである。
R 2 およびR 2’ が水素である場合の好ましいR 1
R2およびR2’が両方水素である実施形態において、好ましいR1は、置換フェニル以外の、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキルから選択される。より好ましくは、R1は置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキルである。より好ましくは、R2およびR2’が両方水素である場合、R1は、置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルおよび置換されていてもよいナフタレニルメチルから選択される。より好ましいR2およびR2’が両方水素である実施形態において、R1は、ベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル、およびナフタレニルメチルから選択される。より好ましくは、R1は、ベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、またはナフタレニルメチルである。より好ましくは、R1はベンジルである。
好ましいR 2
一般式Iの化合物について考慮する場合、当業者に理解されるように、本明細書に記載される化合物は、R2およびR2’が結合する炭素にキラル中心を有する可能性がある。R2およびR2’基は同一、または異なっており、異なる場合、その化合物はキラルである（すなわち、立体(stereogenic)中心を有する）。R2およびR2’が異なる場合、好ましい実施形態において、R2’が水素で、R2が水素以外である。本発明は純粋なエナンチオマー、およびラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物の使用を意図しているが、一般的には実質的に光学的に純粋なエナンチオマーの使用が好ましい。「実質的に光学的に純粋」または「鏡像異性的に純粋」という用語は、少なくとも約95%の記載されたエナンチオマーを有し、単一の不純物を約1%よりも多く含まないことを意味し、好ましくは少なくとも約97.5%の鏡像異性的過剰を意味する。好ましい実施形態において、R2およびR2’が結合する立体中心はR立体配置である。
１つの実施形態において、R2は置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、R2’は水素または置換されていてもよいC1-C4アルキルである。より好ましくは、R2’は水素で、R2は置換されていてもよいC1-C4アルキルである。最も好ましい実施形態において、R2はメチル、エチル、プロピル（特に、c-プロピルまたはi-プロピル）、ブチル（特に、t-ブチル）、メチルチオエチル、メチルチオメチル、アミノブチル、(CBZ)アミノブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルオキシメチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルメチル、およびヒドロキシメチルから選択され、R2’は水素である。特に好ましいのは、R2’が水素で、R2がエチルまたはプロピル（特に、c-プロピルまたはi-プロピル）である場合である。より好ましくは、R2はイソプロピルである。より好ましいのは、R2およびR2’が結合する立体中心がR立体配置であるような実施形態である。
別の実施形態において、R2およびR2’は両方水素である。
R 12 が-N(R 4 )(COR 3 )である場合の好ましいR 3 基
R12が-N(R4)(COR3)である一般式Iの化合物について考慮すると、好ましい実施形態において、R3は、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、R15O-およびR17-NH-（R15は置換されていてもよいC1-C8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され、R17は水素、置換されていてもよいC1-C8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択される）から選択される。好ましいR3は、置換されていてもよいC1-C8アルキル（たとえば、低級アルコキシにより置換されたC1-C8アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールである。
より好ましい実施形態において、R3がR17NH-またはR15O-でない場合、R3は、フェニル；ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-C4アルキル（たとえば、ヒドロキシメチル）、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシにより置換されたC1-C4アルキル、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル（たとえば、アセチル）、-N-アシル（たとえば、N-アセチル）またはトリフルオロメチルのうちの１つ以上により置換されたフェニル；ベンジル；フェノキシメチル；ハロフェノキシメチル；フェニルビニル；ヘテロアリール；C1-C4アルキル、またはハロゲンにより置換されたC1-C4アルキル（たとえば、CF3）により置換されたヘテロアリール；C1-C4アルコキシにより置換されたC1-C4アルキルおよびベンジルオキシメチルから選択される。
最も好ましい実施形態において、R3がR17NH-またはR15O-でない場合、R3は、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、カルボキシフェニル、エチルフェニル、トリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、メトキシクロロフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、メチルハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニルベンジル、フラニル、C1-C4アルキル置換フラニル、トリフルオロメチルフラニル、C1-C4アルキル置換トリフルオロメチルフラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、C1-C4アルキル置換チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピロリル、キノリニル、ピコリニル、ピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラジニル、C1-C4アルキル置換イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、モルホリノメチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、N-メチルイミダゾリルおよびイミダゾリルから選択される。さらに好ましくは、R3は、トリル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチレンジオキシフェニル、ホルミルフェニルまたはシアノフェニルである。
より好ましい実施形態において、R3がR17NH-である場合、R17は、水素、C1-C4アルキル；シクロヘキシル；フェニル；およびハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4アルキルチオにより置換されたフェニルから選択される。
最も好ましい実施形態において、R3がR17NH-である場合、R17は、水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、エチルフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニルまたはメチルチオフェニルである。
R3がR15O-である実施形態において、R15は、置換されていてもよいC1-C8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択される。
R 12 が-N(R 4 )(SO 2 R 3a )である場合の好ましいR 3a 基
好ましくは、R12が-N(R4)(SO2R3a)である場合、R3aは、C1-C13アルキル；フェニル；ナフチル；ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；ビフェニリルおよびへテロアリールから選択される。より好ましくは、R3aは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1- C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルおよびナフチルから選択される。
R 12 が-N(R 4 )(CH 2 R 3b )である場合の好ましいR 3b 基
好ましくは、R12が-N(R4)(CH2R3b)である場合、R3bは、C1-C13アルキル；置換されたC1-C4アルキル；フェニル；ナフチル；カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、またはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；ビフェニリル、ベンジル；およびヘテロ環基から選択される。
最も好ましくは、R3bは、ハロフェニル、ポリハロフェニル、メチルハロフェニル、トリル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、カルボキシフェニル、t-ブチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ピペリジニルおよびナフチルから選択される。
R 12 が-NHR 4 、-N(R 4 )(COR 3 )、または-N(R 4 )(CH 2 R 3b )である場合の好ましいR 4 基
R12が-NHR4、-N(R4)(COR3)、または-N(R4)(CH2R3b)である好ましい実施形態において、R4は、水素、置換されていてもよいC1-C13アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキルから選択される（好ましくは水素または置換されていてもよいC1-C13アルキル）。
より好ましくは、R4は水素、C1-C4アルキル；シクロヘキシル；ヒドロキシル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4アルキルにより置換されたフェニル；ベンジル；ヘテロアリールメチル；ヘテロアリールエチル；ヘテロアリールプロピル；およびR16-アルキレン（式中、R16はヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、C1-C4アルコキシ、またはN-ヘテロ環基、特にピロリジノ、ピペリジノまたはイミダゾリルである）から選択される。
より好ましくは、R4はR16-アルキレン（式中、R16は、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシル、またはN-ヘテロ環基である）である。好ましくは、R16はアミノである。
R12が-NHR4、-N(R4)(COR3)、または-N(R4)(CH2R3b)である最も好ましい実施形態において、R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、2,2-ジメチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル、1-シクロヘキシル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、アミノエチル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノエトキシエチル、イソプロピルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノエチル、1-メチル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、(t-Boc)アミノプロピル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、メトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、ジメチルフェニル、トリル、エチルフェニル、(オキソピロリジニル)プロピル、(メトキシカルボニル)エチル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、アゼチジニルプロピル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルエチル、(エチルピロリジニル)メチル、(メチルピロリジニル)エチル、(メチルピペリジニル)プロピル、(メチルピペラジニル)プロピル、フラニルメチルおよびインドリルエチルから選択される。
より好ましくは、R4は、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンチル、またはジエチルアミノヘキシルであり、最も好ましくはアミノプロピルである。
R 12 が-N(R 4 )(SO 2 R 3a )である場合の好ましいR 4 基
好ましくは、R12が-N(R4)(SO2R3a)である場合、R4は、C1-C4アルキル、シクロヘキシル；ヒドロキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4アルキルにより置換されたフェニル；ベンジル、ヘテロアリールメチル；ヘテロアリールエチル；ヘテロアリールプロピルおよびR16-アルキレン（式中、R16は、ヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、C1-C4アルコキシまたはN-ヘテロ環基、特にピロリジノ、ピペリジノまたはイミダゾリルである）から選択される。
R 12 がイミダゾールである場合
好ましくは、R12がイミダゾールである場合、R12は、下記の一般式を有する。
Figure 0004664597
［式中、
R9は、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4アルキル、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、R13およびR13’は独立して、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C4アルキル（好ましくは置換されていてもよいアリール）である。より好ましくは、R9は、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、および/またはハロゲン（特に、C1-C4-アルキルおよび/またはハロゲン）により置換されたフェニル；フェニル；またはベンジルである。さらに好ましくは、R9は、トリル、ハロフェニルまたはハロメチルフェニルである。］
好ましい実施形態において、R13は水素で、R13’は置換されたC1-C4アルキルである。より好ましくは、R13は水素で、R13’はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチルまたはベンジルオキシカルボニルアミノエチルである。
R 12 がイミダゾリンである場合
好ましくは、R12がイミダゾリンである場合、R12は下記の一般式を有する。
Figure 0004664597
［式中、R9は、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；R10、R10’、R14およびR14’は独立して、水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルから選択される。より好ましくは、R9は、メチレンジオキシフェニル；フェニル；C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、および/またはハロゲンにより置換されたフェニル；またはベンジルである。好ましい実施形態において、R9は、メチレンジオキシフェニル；フェニル；またはメトキシ、ハロゲンおよび/またはメチル（好ましくはハロゲンおよび/またはメチル、トリルを含む）により置換されたフェニルであり、より好ましくは、メチレンジオキシフェニルまたは上記の置換されたフェニルである。別の好ましい実施形態において、R10、R10’、R14’およびR14は独立して、水素または置換されていてもよいアルキル（好ましくは置換されていてもよいC1-C4アルキル）である。より好ましくは、R10およびR10’は独立して、水素または置換されていてもよいC1-C4アルキル（より特定的には、メチルまたはアミノアルキル）からなる群より選択され、R14’およびR14は水素である。］
好ましいR 5 、R 6 、R 7 およびR 8 基
一般式Iの化合物について考慮する場合、別の好ましい実施形態において、R5、R6、R7およびR8は独立して、水素；アシル、アルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル（たとえば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）、アリール、またはヘテロアリールにより置換されたアルキル；アルコキシ；アルキル、アシル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル（たとえば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）、アリール、またはヘテロアリールにより置換されたアルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；ジアルキルアミノ；アルキルスルホニル；アルキルスルホンアミド、；アルキルチオ；カルボキシアルキル；カルボキシアミド；アミドカルボニル；アリール；アルキル、アシル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル（たとえば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）、アリール、またはヘテロアリールにより置換されたアリール；ヘテロアリール；またはアルキル、アシル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル（たとえば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル（たとえば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）、アリール、またはヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールから選択される。
より好ましくは、R5、R6、R7およびR8は独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（特に塩素およびフッ素）、C1-C4アルキル（特にメチル）、C1-C4ハロアルキル（特にトリフルオロメチル）、C1-C4アルコキシ（特に、メトキシ）、C1-C4ハロアルコキシおよびシアノから選択される。より好ましくは、R5、R6、R7およびR8は、メトキシ、水素、シアノまたはハロゲン（特に、Cl、F）である。さらに、それぞれの置換基に好ましいものは、R5は、アミノ、アルキルアミノ、トリフルオロメチル、水素またはハロゲンであり、R6は、水素、アルキル（特にメチル）、またはハロゲンであり、R7は、水素、ハロゲン、アルキル（特にメチル）、アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、R8は水素またはハロゲンである。さらに好ましいものは、R5、R6、R7およびR8のうちただ１つ、特にR7が水素でない化合物である。より好ましいのはR5、R6およびR8が水素で、R7がシアノ、メトキシまたはハロゲン（特に、Cl、F）である化合物である。
好ましい塩の形
好ましい化合物は一般的に酸添加塩を形成することができる（すなわち、製薬上許容される酸と反応して酸添加塩を形成する部位を有する）。本発明は、一般式Iの化合物の製薬上許容される酸添加塩を含む。本発明の化合物の酸添加塩は、適当な溶媒中で、親化合物および過剰な酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から標準的な方法により調製することができる。好ましい塩の形は、塩酸、リン酸およびシュウ酸塩であって、特に塩酸塩が好ましい。
製薬上許容されない一般式Iの化合物の塩および/または溶媒和物は、一般式Iの化合物の製薬上許容される塩および/または溶媒和物、または一般式Iの化合物そのものの調製における中間物質として有用である可能性があり、このような形も本発明の別の態様である。
好ましい亜属
一般式Iの化合物の特に好ましい亜属において、R1はベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；R2はエチルまたはプロピルであり；R2’は水素であり；R5は水素であり；R6は水素であり；R7はハロゲン、シアノ、メトキシまたは水素であり；R8は水素であり；R12は-NR4(COR3)で、R3は置換されていてもよいアリール（好ましくは、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、メチレンジオキシフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、または低級アシルまたは低級アルキルアミノカルボニル（たとえばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、またはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、たとえば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）により置換されたフェニル）である；R4はR16-アルキレンで、R16はヒドロキシ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、イミダゾリルおよびモルホリノである（より好ましくは上記の実施形態においてR1はベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；R2はプロピル（特に、i-またはc-プロピル）である）。
一般式Iの化合物の別の特に好ましい亜属において、R1はベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；R2はエチルまたはプロピルであり；R2’は水素であり；R5は水素であり；R6は水素であり；R7はハロゲン、シアノ、メトキシまたは水素であり；R8は水素であり；R12は-NR4(CH2R3b)で、R4はR16-アルキレンで、R16はヒドロキシル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、イミダゾリルまたはモルホリノであり；R3bは置換されていてもよいアリールである。
一般式Iの化合物の特に好ましい亜属において、R1はベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；R2はエチルまたはプロピルから選択され；R2’は水素であり；R5は水素であり；R6は水素であり；R7はハロゲン、シアノ、メトキシまたは水素であり；R8は水素であり；R12は上記の一般式で表される置換されていてもよいイミダゾリニルで、R10、R10’、R14およびR14’は独立して水素または置換されていてもよいアルキル（好ましくは置換されていてもよいC1-C4アルキル）であり、R9は置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、トリル、またはメチレンジオキシフェニル）である。上記の実施形態において、より好ましくは、R1はベンジル、メトキシベンジルまたはシアノベンジルであり；R2はプロピル（特に、i-またはc-プロピル）であり；R16はアミノである。
一般式Iの化合物の特に好ましい亜属において、R1はベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；R2はエチルまたはプロピルから選択され；R2’は水素であり；R5は水素であり；R6は水素であり；R7はハロゲン、シアノ、メトキシまたは水素であり；R8は水素であり；R12は上記の一般式で表される置換されていてもよいイミダゾールで、R13は水素、R13’は水素または置換されていてもよいアルキル（好ましくは、置換されていてもよいC1-C4アルキル）であり；R9は置換されていてもよいアリール（好ましくは、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、トリル、またはメチレンジオキシフェニル）である。より好ましくは、R13は水素で、R13’はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチルまたはベンジルオキシカルボニルアミノエチルである。上記の実施形態において、より好ましくは、R1はベンジル、メトキシベンジルまたはシアノベンジルであり；R2はプロピル（特に、i-またはc-プロピル）であり；R16はアミノである。
R12が-N(R4)(SO2R3a)である場合、R1は、C1-C4アルキル、ベンジル、置換ベンジルおよび置換フェニルから選択されるのが最も好ましく；R2はC1-C4アルキルであり；R2’は水素であり；R3aは置換フェニルおよびナフチルから選択され；R4はR16-アルキレンであり；R7は水素、フッ素、メチルまたは塩素であり；R5、R6およびR8は水素であり；R16はヒドロキシル、ジ(C1-C4)アミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、イミダゾリルおよびモルホリノから選択される。
R12が-NHR4または-N(R4)(CH2R3b)である場合、R1は、好ましくは水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいナフタレニルメチルから選択され；R2は置換されていてもよいC1-C4アルキルで、R2’は水素であり；R3bは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニル、ビフェニリル、置換されていてもよいアラルキル、および置換されていてもよいヘテロ環基から選択され；R4は水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、シクロヘキシル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、ヘテロ環基、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、およびへテロアリールプロピルから選択される。より好ましくは、R4はR16-アルキレンで、R16はヒドロキシル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、C1-C4アルコキシ、またはN-ヘテロ環基である。
R12が-NHR4または-N(R4)(CH2R3b)である場合、R1は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいベンジル、および置換されていてもよいフェニル（より好ましくは、置換されていてもよいベンジル、たとえば、ベンジル、シアノベンジル）から選択されるのが最も好ましく；R2は置換されていてもよいC1-C4アルキル（より好ましくはプロピル、特にi-またはc-プロピル）であり；R2’は水素であり；R3bは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環基およびナフチルから選択され；R4は水素、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロ環基およびR16-アルキレンから選択され；R6およびR7はハロ、シアノ、メトキシまたは水素から選択され；R5およびR8は水素であり；R16はジ(C1-C4アルキルアミノ)-、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびモルホリニルから選択される。
一般式Iの化合物の特に好ましい亜属において、R1はベンジル、ハロベンジル（特に、Cl-ベンジルおよびF-ベンジル）、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチル；R2はエチルまたはプロピル；R2’は水素；R5は水素；R6は水素；R7はハロゲン、シアノ、メトキシまたは水素；R8は水素；R12は-NHR4で、R4は水素である（より好ましくは、上記の実施形態において、R1はベンジル、ハロベンジル、シアノベンジルであり；R2はプロピル、特にi-プロピルまたはc-プロピルである）。
R3bが存在する場合、これは、１つ以上のハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、および/またはメトキシカルボニル基により置換されたフェニル[たとえば、ハロフェニル、ポリハロフェニル、トリル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、カルボキシフェニル、t-ブチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル]；ピペリジニルおよびナフチルから選択されるのが最も好ましい。
特に好ましい化合物には、下記のものが含まれる。
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
3-ベンジル-2-[1-(4,4-ジメチル-2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[7-クロロ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(7-クロロ-3-ナフタレン-1-イルメチル-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-2-メトキシアセトアミド；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
3-ベンジル-2-[1-(4,4-ジメチル-2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-ヒドロキシクロメン-4-オン；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-メチルベンズアミド；
3-ベンジル-2-[1-(4,4-ジメチル-2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシクロメン-4-オン；
3-ベンジル-7-フルオロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-クロメン-4-オン；
3-ベンジル-2-[1-(4,4-ジメチル-2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロクロメン-4-オン；
3-ベンジル-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-シアノクロメン-4-オン；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-メチルベンズアミド；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-3-フルオロ-N-{1-[7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-ベンズアミド；
(2-{1-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イル}-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-7-シアノクロメン-4-オン；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メトキシベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-7-クロロクロメン-4-オン；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-メトキシアセトアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-クロロプロピルメチル]-4-メチルベンズアミド；
2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-3-フルオロ-N-{1-[7-シアノ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
3-ベンジル-7-クロロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン；
3-ベンジル-7-フルオロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-クロメン-4-オン；
2-[1-(4-アミノメチル-2-p-トリルイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-7-クロロクロメン-4-オン；
3-ベンジル-7-メトキシ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-7-クロロクロメン-4-オン；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
4-アセチル-N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-シアノ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-ベンズアミド；
3-ベンジル-7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-クロメン-4-オン；
3-ベンジル-7-フルオロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-7-フルオロクロメン-4-オン；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-シアノ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-[7-シアノ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル]-アミド；
3-(2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
3-{7-クロロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル}-ベンゾニトリル；
3-{7-メトキシ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル}-ベンゾニトリル；
3-{7-フルオロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル}-ベンゾニトリル；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
3-{2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル}-ベンゾニトリル；
3-ベンジル-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
3-(7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
3-{2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル}-ベンゾニトリル；
3-(7-フルオロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[7-シアノ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-{1-[7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-シアノ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
3-ベンジル-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-ベンジル-7-メトキシクロメン-4-オン；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-2-メトキシアセトアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[7-シアノ-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-{1-[3-(3-シアノベンジル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-7-フルオロクロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-7-フルオロクロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-ベンジル-7-クロロクロメン-4-オン；
3-ベンジル-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-メトキシクロメン-4-オン；
3-(2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
3-(2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-(3-シアノベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
N-(3-アミノプロピル)-3-フルオロ-N-{1-[7-ヒドロキシ-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル]-2-メチルプロピル}-4-メチルベンズアミド；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-p-トリルイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-エトキシベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-6-トリフルオロメチルニコチンアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-6-トリフルオロメチルニコチンアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-イソニコチンアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-シアノベンズアミド；
4-アセチルアミノ-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-6-トリフルオロメチルニコチンアミド；
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
4-アセチルアミノ-N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ベンズアミド；
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-ニコチンアミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-メトキシベンズアミド；
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルピラジン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-ジメチルアミノベンズアミド；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボニトリル；
7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン；
7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-クロロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン；
7-フルオロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-フルオロ-3-(3-メトキシベンジル)-クロメン-4-オン；
2-{1-[4-(2-アセチルアミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-3-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-カルボン酸アミド；
3-(2-{1-[4-(2-アミノエチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチルプロピル}-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルメチル)-ベンゾニトリル；
N-{1-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イルメチル}-アセトアミド；
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
2,5-ジメチルフラン-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
2,5-ジメチルフラン-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルイソキサゾール-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルイソキサゾール-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルイソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
ベンゾ[c]イソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
ベンゾ[c]イソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
N-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-3-ジメチルアミノベンズアミド；
5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
5-メチルイソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-シアノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；
ベンゾ[c]イソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド；および
5-メチルイソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノプロピル)-[(R)-1-(3-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-アミド。
有用性、試験および投与
一般的有用性
製造された後、本発明の化合物には、有糸***の改変に関するさまざまな適用への使用法が見いだされる。当業者に理解されるように、有糸***はさまざまな方法で改変することができる。すなわち、有糸***経路における構成成分の活性を増加または減少させることにより、有糸***に影響を与えることができる。言い換えれば、有糸***は、ある構成成分を阻害するか活性化するかのいずれかにより平衡を妨害することにより、影響（たとえば、崩壊）され得る。同様のアプローチを、減数***を改変するために用いることができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、有糸***紡錘体の形成を阻害するために用いられ、それにより、有糸***における延長された細胞周期の停止を引き起こす。ここで、「阻害」は、有糸***紡錘体の形成を減少または妨害すること、または有糸***紡錘体の機能不全を起こすことを意味する。本明細書において、「有糸***紡錘体の形成」とは、有糸***キネシンによる微小管の二極構造への組織化を意味する。本明細書において、「有糸***紡錘体の機能不全」とは、有糸***の停止および単極の紡錘体の形成を意味する。
本発明の化合物は、有糸***キネシン、KSPに結合する、および/またはその活性を阻害するために有用である。本発明の化合物は他の生物のKSPキネシンに結合する、またはその活性を阻害するために用いることができるが、好ましい実施形態において、KSPはヒトKSPである。ここで、「阻害する」とは、紡錘体極の形成異常、すなわち分離を起こす、あるいは、有糸***紡錘体の形態学的混乱を起こす、紡錘体極分離の増加または減少のいずれかを意味する。これらの目的のために、KSPの定義には、KSPの変異体および/または断片をも含む。たとえば、米国特許第6,437,115号を参照されたい。この文献を全体として参照により本明細書に組み入れる。本発明の化合物はKSPに特異性を有することが示されている。けれども、本発明は、上記化合物を他の有糸***キネシンに結合させる、またはそれらをモジュレートするために使用することを含む。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本発明により提供される化合物、組成物および方法により治療することができる疾病の状態には、癌（下でさらに論じる）、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置、たとえば、手術、血管形成等（これらに限定されない）の後に誘導される細胞増殖が含まれるが、これらに限定されない。治療には細胞増殖の阻害が含まれる。また、細胞は異常な状態ではないが、それでも治療を必要とすると判断される場合がある。したがって、１つの実施形態において、本発明は、これらの障害または状態の１つに冒されている、または冒される危険のある細胞または個体への適用を含む。
本発明により提供される化合物、組成物および方法は、特に、皮膚、乳、脳、頚癌、睾丸癌等のような固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると考えられる。より詳細には、本発明の化合物、組成物および方法により治療される癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺種、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ビポマ(vipoma)）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器官：腎臓（腺癌、ヴィルムス種（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間隙細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経線維腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢包腺癌、ムチン性嚢包腺癌、非分類癌）、顆粒膜-包膜細胞腫、Sertoli-Leydig細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性母斑形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書において「癌細胞」という用語は、上に記載した状態のいずれか１つに冒された細胞を含む。
試験
KSPをモジュレートする活性のアッセイのために、一般的に、KSPまたは本発明の化合物のいずれかを、分離されたサンプル受容領域を有する不溶性支持体（たとえば、マイクロタイタープレート、アレイ(array)等）に拡散しないように結合する。不溶性支持体は、サンプルが結合することができる組成物で作られるが、可溶性の材料から容易に分離し、また、スクリーニング法全体に適合するものである。上記の支持体の表面は固体または多孔性であって、使用に便利な形状である。適当な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜およびビーズが含まれる。これらは典型的にはガラス、プラスチック（たとえば、ポリスチレン）、多糖、ナイロンまたはニトロセルロース、テフロン（登録商標）等で作られる。マイクロタイタープレートおよびアレイは、少量の試薬およびサンプルを用いて多くのアッセイを同時におこなうことができるので、特に便利である。具体的なサンプルの結合方法は、それが本発明の試薬および全体の方法に適合し、サンプルの活性を維持し、拡散しないものである限り、いかなるものであってもよい。結合の好ましい方法には、抗体の使用（タンパク質が支持体に結合した時に、リガンド結合部位または活性化配列のいずれをも立体的に遮断しないもの）、「粘着性」またはイオン性支持体への直接的結合、化学的架橋、表面上におけるタンパク質または試薬の合成等が含まれる。サンプルを結合した後、過剰な結合していない物質を洗浄により除去する。次に、サンプルが結合した領域を、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼインまたは他の無害なタンパク質または他の基と共にインキュベートすることにより遮断する。
本発明の化合物は、単独で使用して有糸***キネシン、特にKSPの活性を阻害し得る。１つの実施形態において、本発明の化合物をKSPと混合し、KSPの活性をアッセイする。キネシン（KSPを含む）の活性は当業者に公知であり、１つ以上のキネシンの活性を含む。キネシンの活性には、ATPの加水分解に影響を与える能力；微小管の結合；滑走および重合/解重合（微小管動力学への効果）；紡錘体の他のタンパク質への結合；細胞周期制御に関与するタンパク質への結合；キナーゼまたはプロテアーゼのような他の酵素の基質となること；および紡錘体極分離のような特異的なキネシンの細胞活性が含まれる。
運動性アッセイをおこなう方法は当業者に周知である（たとえば、Hallら、(1996), Biophys. J., 71:3467-3476; Turnerら、1996, AnaL Biochem. 242(1):20-5; Gittesら、1996, Biophys. J. 70(1):418-29; Shirakawaら、1995, J. Exp. BioL 198: 1809-15; Winkelmannら、1995, Biophys. J. 68:2444-53; Winkelmannら、1995, Biophys. J. 68:72Sを参照されたい）。
当分野で公知のATPアーゼ加水分解活性を測定する方法もまた用いることができる。好ましくは、溶液を基礎とするアッセイを利用する。米国特許第6,410,254号にこのようなアッセイが記載されており、この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。あるいは、従来の方法が用いられる。たとえば、キネシンからのPi放出を定量することができる。１つの好ましい実施形態において、ATPアーゼ加水分解活性のアッセイは、0.3M PCA（過塩素酸）およびマラカイトグリーン試薬（8.27mM モリブデン酸(II)ナトリウム、0.33mM マラカイトグリーンシュウ酸塩および0.8mM Triton X-1 00）を利用する。アッセイをおこなうために、10μLの反応混合物を、90μLの冷0.3M PCA中で冷却する。リン酸標準液を用いて、データを放出された無機リン酸のmMに変換することができる。すべての反応液および標準液をPCA中に冷却し終わったら、100μLのマラカイトグリーン試薬を、たとえばマイクロタイタープレートの測定するウェルに加える。混合物を10-15分間現像して、プレートの650nmの吸収を測定する。リン酸標準液を用いる場合には。吸収の値をmM Piに変換して時間に対してプロットすることができる。これに加えて、当業者に公知のATPアーゼアッセイにはルシフェラーゼアッセイが含まれる。
また、キネシン運動ドメインのATPアーゼ活性を薬物の効果をモニターするために用いることができ、これは当業者に公知である。１つの実施形態において、キネシンのATPアーゼアッセイは微小管が存在しない状態でおこなわれる。別の実施形態において、ATPアーゼアッセイは微小管の存在下でおこなわれる。上記のアッセイでは、異なるタイプの薬物が検出される。好ましい実施形態において、薬物の効果は微小管及びATPの濃度に依存しない。別の実施形態において、薬物のキネシンATPアーゼに対する効果は、ATP、微小管またはその両方の濃度が増加すると減少する。さらに別の実施形態において、薬物の効果は、ATP、微小管またはその両方の濃度が増加すると増加する。
次に、in vitroでKSPの生化学的活性を阻害する化合物について、in vivoでスクリーニングをおこなう。in vivoスクリーニング法には、細胞周期の分布、細胞の生存度、または有糸***紡錘体の存在、形態学、活性、分布もしくは数のアッセイが含まれる。たとえば、フローサイトメトリーによる細胞集団の細胞周期分布をモニターする方法は、細胞の生存度を測定する方法と共に当業者に公知である。たとえば、米国特許第6,437,115号を参照されたい。この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。紡錘体の形成および形成異常をモニターするための顕微鏡的方法は当業者に公知である（たとえば、WhiteheadおよびRattner (1998), J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgioら、(1996) J. Cell Biol., 135:399-414を参照されたい。両方の文献を全体として参照により本明細書に組み入れる）。
本発明の化合物はKSPキネシンを阻害する。阻害の１つの尺度はIC50であり、これは、KSPの活性が対照と比較して50%減少する化合物の濃度と定義される。好ましい化合物は約1mM未満のIC50を有し、好ましい実施形態においては約100μM未満のIC50を有し、より好ましい実施形態においては約10μM未満のIC50を有し、さらに好ましい実施形態においては約1μM未満のIC50を有し、特に好ましい実施形態においては約100nM未満のIC50を有し、最も好ましい実施形態においては約10nM未満のIC50を有する。IC50の測定は、本明細書に記載されるようなATPアーゼアッセイを用いておこなわれる。
阻害の別の尺度はKiである。1μM未満のIC50を有する化合物について、KiまたはKdが、本明細書に記載される化合物とKSPの相互作用の解離速度定数として定義される。好ましい化合物は約100μM未満のKiを有し、好ましい実施形態においては約10μM未満のKiを有し、より好ましい実施形態においては約1μM未満のKiを有し、特に好ましい実施形態においては約100nM未満のKiを有し、最も好ましい実施形態においては約10nM未満のKiを有する。
ある化合物のKiは３つの仮定およびミヒャエーリス-メンテン式に基づいてIC50から決定される。第１に、ただ１つの化合物分子が酵素に結合し、共動性は存在しない。第２に、活性な酵素および試験される化合物の濃度は知られている（すなわち、試料の中に有意な量の不純物または不活性型は存在しない）。第３に、酵素-阻害剤複合物の酵素速度はゼロである。速度（すなわち、化合物濃度）データを下記の式に当てはめる。
Figure 0004664597
［式中、Vは観察された速度、Vmaxは遊離の酵素の速度、I0は阻害剤濃度、E0は酵素濃度、およびKdは酵素-阻害剤複合体の解離定数である。］
阻害の別の尺度はGI50であって、これは、細胞増殖の速度を50%減少させる化合物の濃度と定義される。好ましい化合物は約1mM未満のGI50を有する。約20μM未満のGI50を有するものがより好ましく、約10μM未満のGI50を有するものがより好ましく、約1μM未満のGI50を有するものがより好ましく、約100nM未満のGI50を有するものがより好ましく、約10nM未満のGI50を有するものがさらに好ましい。GI50の測定は、本明細書に記載されるような細胞増殖アッセイを用いておこなわれる。このクラスの化合物は細胞増殖を阻害することが見いだされた。
小分子阻害剤のin vitroの効力は、たとえばヒト卵巣癌細胞(SKOV3)を、化合物の９点連続希釈(9-point dilution series)に72時間曝した後の生存度についてアッセイすることにより決定される。細胞生存度は、市販されている試薬であるMTS/PMSの生物学的還元により形成される生成物であるホルマゾンの吸収を測定することにより決定する。用量反応曲線のそれぞれの点を、72時間後の処理されていない対照細胞からバックグラウンドの吸収（完全な細胞の死）を引いたもののパーセントとして計算する。
癌治療の臨床に適用することに成功した抗増殖性化合物（癌化学療法剤）は、非常にさまざまなGI50を有する。たとえば、A549細胞において、パクリタキセルのGI50は4nM、ドキソルビシンは63nM、5-フルオロウラシルは１μM、ヒドロキシ尿素は500μMである（データは国立癌研究所(National Cancer Institute)、治療プログラム開発(Developmental Therapeutic Program)、http://dtp.nci.nih.gov/により提供された）。したがって、細胞増殖を阻害する化合物は、阻害を示す濃度に関わらず、有用である可能性がある。
本発明の化合物をKSPキネシンに結合する化合物をスクリーニングする方法に使用するために、KSPを支持体に結合し、本発明の化合物をアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合し、KSPを加える。新規の結合物質が見つかる可能性のある化合物のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定される非天然結合物質、ペプチド類似物等が含まれる。特に興味深いのが、ヒト細胞への毒性の低い候補の物質のスクリーニングアッセイである。標識されたin vitroタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に対するイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイ等）等を含む、さまざまなアッセイがこの目的のために用いられる。
本発明の化合物のKSPに対する結合の測定は、多くの方法によりおこなうことができる。好ましい実施形態において、化合物を、たとえば螢光または放射性基により標識し、結合を直接測定する。たとえば、これは、すべてのまたは一部のKSPを固体の支持体に結合させ、標識された試験化合物（たとえば、少なくとも１つの原子を検出可能な同位体に置き換えた本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗い流し、固体の支持体上に存在する標識の量を測定することによりおこなわれる。
本明細書において、「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識、たとえば、放射性同位元素、螢光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子等により、直接的または間接的に標識されることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプタビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシン等のような対が含まれる。特異的結合のメンバーに対して、相補的なメンバーは、通常、検出を可能にする分子により、上に記載されたような公知の方法に従って標識される。標識は直接または間接的に検出可能なシグナルを提供する。
ある実施形態において、複数の成分のうちの１つのみが標識される。たとえば、キネシンタンパク質を、125Iを用いて、または発蛍光団によりチロシン位置で標識する。あるいは、異なる標識により１つ以上の成分を標識してもよい。たとえば、タンパク質には125Iを、抗有糸***剤には発蛍光団を用いる。
本発明の化合物はまた、別の薬物候補をスクリーニングするための競合剤として用いてもよい。本明細書において用いられる「候補の物質」または「薬物候補」または文法的に等しい用語は、生物活性を試験されるすべての分子、たとえば、タンパク質、オリゴペプチド、小さい有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を表わす。これらは細胞増殖の表現型、または核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む細胞増殖配列の発現を、直接または間接的に改変することができる。別の場合には、細胞増殖タンパク質の結合および/または活性の改変をスクリーニングする。この種のスクリーニングは、微小管が存在する、または存在しない状態で実施される。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合、好ましい実施形態において、既にその特定のタンパク質に結合することが知られている分子、たとえば、微小管のようなポリマー構造、およびATPのようなエネルギー源が除外される。本明細書のアッセイの好ましい実施形態には、本明細書において「外因性」物質と呼ばれる、その内因性の天然の状態において細胞増殖タンパク質に結合しない候補の物質が含まれる。別の好ましい実施形態において、外因性物質からは、さらにKSPに対する抗体が除外される。
候補の物質は、多くの化学的なクラスを包含するが、典型的にはそれらは有機分子、好ましくは100ダルトンより大きく約2,500ダルトンよりも小さい分子量を有する小さい有機化合物である。候補の物質はタンパク質との構造的な相互作用、特に水素結合および疎水性結合に必要な官能基を有し、典型的には少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基を含み、好ましくは上記の官能基を少なくとも２つ含む。候補の物質はしばしば、上記の官能基の１つ以上により置換された環状炭素または複素環構造および/または芳香族または多環芳香族構造を有する。候補の物質はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジンそれらの誘導体、構造的類似物または組合せを含む生体分子から見いだされる。
候補の物質は、合成または天然化合物のライブラリーを含むさまざまな供給源から入手される。たとえば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含む、さまざまな有機化合物および生体分子のランダムな、および管理された合成のために、多くの手段が利用できる。あるいは、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーを利用できる、または容易に作ることができる。さらに、天然の、または合成により作られたライブラリーおよび化合物は、通常の化学、物理および生化学的手段により容易に修飾される。公知の薬理作用を有する物質に対して、構造的類似体を作るために、アシル化、アルキル化、エステル化、および/またはアミド化のような管理された、またはランダムな化学的修飾をおこなうことができる。
第１のサンプルとしてKSPおよび薬物候補を混合することにより、競合的スクリーニングアッセイをおこなう。第２のサンプルは、本発明の化合物、KSPおよび薬物候補からなる。これは微小管を存在させて、または存在させずに実施する。両方のサンプルについて薬物候補の結合を測定し、２つのサンプルの間に結合の変化または差異があれば、KSPへの結合が可能で、その活性を阻害する可能性のある薬物候補が存在することを示している。すなわち、薬物候補の結合が、第１のサンプルと比較して第２のサンプルで異なっていれば、その薬物候補はKSPに結合することができる。
好ましい実施形態において、候補の物質のKSPへの結合は、競合的結合アッセイを用いて測定される。この実施形態において、競合物質は、抗体、ペプチド、結合相手、リガンド等のような、KSPに結合することが知られている結合基である。ある環境下で、候補の物質と結合基の間に競合的結合が存在し、結合基が候補の物質に置き換わる可能性がある。
１つの実施形態において、候補の物質は標識される。候補の物質、または競合剤、またはその両方のいずれかをまずKSPに加えて、もし存在するなら結合するのに十分な時間をおく。最適な活性を促進するような温度で、典型的には４から40℃の間でインキュベーションをおこなってもよい。
インキュベーション時間は最適な活性を得るように選択されるが、また、迅速で効率の高いスクリーニングを促進するように最適化される。典型的には0.1から１時間の間で十分である。一般的に、過剰な試薬を除去または洗い流す。次に第２の成分を加え、次いで、結合を示すために標識された成分が存在するか否かを測定する。
好ましい実施形態において、競合物質を先に加えて、次に候補の物質を加える。競合物質の置き換えは、候補の物質がKSPに結合すること、および、それによりKSPに結合可能であり、KSPの活性を阻害する可能性を有することを示す。この実施形態において、どちらの成分を標識してもよい。したがって、たとえば、競合物質を標識した場合には、洗浄溶液中の標識の存在が候補の物質による置き換えを示す。あるいは、候補の物質を標識した場合には、支持体上の標識の存在が置き換えを示す。
別の実施形態において、候補の物質を先に加えて、インキュベーションおよび洗浄をおこなった後に、競合物質を加える。競合物質による結合が存在しない場合には、候補の物質が高い親和性でKSPに結合することを示している。したがって、候補の物質を標識した場合には、支持体上の標識の存在が、競合物質が結合しないことに対応し、候補の物質がKSPに結合できることを示す。
阻害は、候補の物質を上記のようにKSPと混合し、KSPの生物学的活性の変化を測定する段階からなる、KSPの活性を阻害することができる候補の物質のスクリーニングにより試験される。そこで、この実施形態において、候補の物質は、KSPに結合すること（これは必要でないかもしれないが）、および、その本明細書に定義されるような生物学的または生化学的活性を改変することの両方をしなければならない。上記方法には、上で一般的に記載したような、in vitroスクリーニング法、および細胞周期の分布、細胞生存度の改変、または有糸***紡錘体の存在、形態学、活性、分布、もしくは量についての細胞のin vivoのスクリーニングの両方が含まれる。
あるいは、天然のKSPに結合するが、修飾したKSPに結合できない薬物候補を同定するために、示差スクリーニング(differential screening)を用いてもよい。
上記アッセイには正の対照および負の対照を用いる。好ましくは、すべての対照および試験サンプルについて、統計的に有意な結果を得るために少なくとも３回ずつアッセイをおこなう。すべてのサンプルのインキュベーションは、物質がタンパク質に結合するのに十分な時間をかけておこなう。インキュベーションの後、すべてのサンプルを洗浄して非特異的に結合した物質を除去し、結合した、一般的には標識された物質の量を測定する。たとえば、放射性標識を用いた場合には、サンプルをシンチレーションカウンターでカウントして結合した化合物の量を測定する。
スクリーニングアッセイには、さまざまな他の試薬を加えてもよい。これらには、塩、中性タンパク質、たとえば、アルブミン、界面活性剤等のような、最適なタンパク質-タンパク質結合を促進するため、および/または非特異的またはバックグラウンドの相互作用を減少させるために用いられる試薬が含まれる。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤等の、別の方法でアッセイの効率を改善する試薬を用いてもよい。成分の混合物は、必要な結合を与えるようないかなる順番で加えてもよい。
投与
上記のように、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書において、「細胞」とは、有糸***または減数***を改変することができるすべての細胞を意味する。本明細書において、「投与」とは、治療上有効な用量の本発明の化合物を、細胞培養または患者のいずれかの細胞に投与することを意味する。本明細書において、「治療上有効な用量」とは、それが投与された目的である効果を生じさせるような用量を意味する。正確な用量は治療の目的に依存し、当業者が公知の技術を用いて確定することができる。当業者に知られているように、全身送達か局所送達かの調整、投与経路、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時間、製剤の性質、薬物相互作用、および治療を必要とする正確な状態およびその程度が必要であり、当業者により通常の実験により確定される。けれども、新生物増殖、たとえば直腸または乳癌の治療（典型的には静脈内投与による）のための一般式Iの化合物の有効量は、一般的に、週１回から月１回のスケジュールで、１回投与当たり、被投与者の表面面積当たりで0.1から100（１から100を含む）mg/m2の範囲であって、通常は週１回から月１回のスケジュールで、１回投与当たり、被投与者の表面面積当たりで２から30mg/m2の範囲である。一般式Iの化合物の塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の有効量は、一般式Iの化合物そのものの有効量との比で決定される。本明細書に挙げた他の状態の治療にも同じ投与量が適切であると予想される。
本発明の目的のために、「患者」という用語は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳類、および他の生物を含む。したがって、上記の方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用できる。好ましい実施形態において、患者は哺乳類であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
望まれる薬理活性を有する本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、好ましくは医薬品添加物を含む製薬上許容される組成物として患者に投与する。導入の方法に応じて、組成物は下で論じるようなさまざまな方法で製剤される。製剤中の治療活性化合物の濃度は、約0.1-100重量%の間で変化する。
薬物は単独で、または他の治療、すなわち、放射線照射、または微小管形成に作用すると思われるタキサン類の薬物、またはトポイソメラーゼI阻害剤であるカンプトテシン類のような他の化学療法剤と併用して投与される。他の化学療法剤を使用する場合、これらは本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与される。発明の１つの態様において、本発明の化合物は、１つ以上の他の化学療法剤と共投与される。「共投与」とは、本発明の化合物および共投与される化合物が、これらの化合物が実際にいつ投与されたかにかかわらず、同時に患者の血流に見いだされるように、本発明の化合物を患者に投与することを意味し、同時に投与することを含む。
本発明の化合物および組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻内、経皮、腹腔内、筋内、肺内、鞘内、直腸、眼内を含むが、これらに限定されないさまざまな方法によりおこなうことができる。ある例において、たとえば、傷および炎症の治療において、上記化合物または組成物は溶液またはスプレーとして直接適用される。
医薬剤形は、一般式Iの化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物、および１つ以上の医薬品添加物を含む。当業者に公知なように、医薬品添加物は、さまざまな剤形（たとえば、錠剤、カプセル、および液剤のような経口製剤、皮膚、眼科用、および耳用のような局所用製剤；坐剤；注射用；呼吸器用製剤等）において、薬物または医薬品の送達を可能にするまたは増大する機能を有する二次的な成分である。医薬品添加物には、活性成分の医学的効果に実質的に寄与する、不活性な、作用を示さない材料、相乗剤または化学物質が含まれる。たとえば、医薬品添加物は、流動特性、製品の均一性、安定性、味、または外観を改良する、薬物の取り扱いおよび投与を容易にして使用の便利さを増す、またはバイオアベイラビリティーを制御する機能を有する。医薬品添加物は通常不活性または作用を示さないと記載されるが、医薬品添加物の性質とそれを含む剤形の間には関係があると当業者に理解されている。
担体および希釈剤として使用するのに適した医薬品添加物は当業者に公知であり、さまざまな製剤に用いられる。たとえば、「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第18版、A.R.Gennaro編、Mack Publishing Company (1990)；Remington：「薬学の科学および実践」(The Science and Practice of Pharmacy)、第20版、A.R.Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins (2000)；「医薬品添加物ハンドブック」(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第３版、A.H.Kibbe編、American Pharmaceutical AssociationおよびPharmaceutical Press (2000)；「医薬品添加物ハンドブック」(Handbook of Pharmaceutical Additives)、MichaelおよびIrene Ash編集、Gower (1995)を参照されたい。これらの文献をすべての目的のために参照により本明細書に組み入れる。
錠剤のような経口用の固体の剤形は、典型的には、たとえば満足できる加工および圧縮特性を与える、または錠剤に付加的な望まれる物理的特性を与える、１つ以上の医薬品添加物を含む。上記の医薬品添加物は希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、色素、着香剤、甘味料、ポリマー、ワックスまたは他の溶解抑制物質から選択される。
静脈内投与用の組成物は、一般的に静脈内用の液体、すなわち、循環系により容易に運ばれ、吸収されることができる、糖、アミノ酸または電解質のような単純な化学物質の無菌溶液を含む。このような液体は米国薬局方の注射用水を用いて調製される。
通常静脈内への使用のために用いられる液体は、Remington：「薬学の科学および実践」(The Science and Practice of Pharmacy)（上に引用）に開示されており、以下のものを含む。
アルコール（たとえば、デキストロースおよび水（“D/W”）[たとえば5%デキストロース]または正常な生理食塩水（“NSS”）中のデキストロースおよび水[たとえば、5%デキストロース]中で；たとえば、5%アルコール）；
アミノシン(Aminosyn)、フレアミン(FreAmine)、トラバソール(Travasol)のような合成アミノ酸、たとえば、それぞれ、3.5または７；8.5；3.5、5.5または8.5%;
塩化アンモニウム、たとえば、2.14%;
デキストラン40、NSS中、たとえば10%、またはD5/W中、たとえば10%；
デキストラン70、NSS中、たとえば6%、またはD5/W中、たとえば6%；
デキストロース（グルコース、D5/W）、たとえば2.5~50%；
デキストロースおよび塩化ナトリウム、たとえば5~20%デキストロースおよび0.22~0.9% NaCl；
乳酸を加えたリンガー液（Hartmannの）、たとえば、NaCl 0.6%、KCl 0.03%、CaCl2 0.02%；
乳酸 0.3%；
マンニトール、たとえば5%、必要に応じてデキストロース、たとえば10%、またはNaCl、たとえば、15または20%と組み合わせて；
さまざまな組合せの電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンガー液、たとえば、NaCl 0.86%、KCl 0.03%、CaCl2 0.033%を含む多電解質溶液；
炭酸水素ナトリウム、たとえば5%；
塩化ナトリウム、たとえば0.45、0.9、3または5%；
乳酸ナトリウム、たとえば1/6M；および
注射用無菌水。
上記の液体のpHはさまざまであるが、典型的には、当分野で公知なように、3.5から８である。
以下の実施例は、上記の発明を使用する方法をより完全に説明すると共に、本発明のさまざまな態様を実施する上で最も良いと考えられる方式を説明するためのものである。これらの実施例は、本発明の本来の範囲を限定するためではなく、説明の目的で提供されるものと理解される。本明細書において引用した、特許および特許出願を含むが、これらに限定されないすべての文献を、個々の文献について、本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み入れると特定的に及び個別に指示されているのと同様に、参照により本明細書に組み入れる。
実施例
すべての無水溶媒は、Aldrich Chemical Companyから、SureSealR容器に入ったものを購入した。単チャンネルまたは多チャンネルピペッターを用いて、試薬を加え、水抽出をおこなった。濾過は、Whatman/Polyfiltronics 24ウェル、10mL濾過ブロックを用いておこなった。アレイからの揮発性材料の蒸発は、Labconco Vortex-Evaporatorを用いて、または4×6窒素マニホルドを用いて掃引することによりおこなった。
化合物の合成
Figure 0004664597
Figure 0004664597
a) 3-フェニルプロピオン酸3-クロロフェニルエステル
3-クロロフェノール(1、50.1g、0.3mol)、トリエチルアミン(TEA、85mL)、およびCH2Cl2 (500mL)の溶液に、23℃で、塩化ヒドロケイ皮酸(2、31mL、0.3mol)を５分間かけて加えた。30分後、反応混合物を減圧濃縮した。次に、粗スラリーを10:1 ヘキサン：EtOAc (300mL)に溶かして、1N NaOH (100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカゲルの栓を通して濾過した（10:1 ヘキサン：EtOAcによりすすいだ）。溶出液を濃縮して78gの少し黄色がかったオイルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
b) 1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン
AlCl3 (52g、0.39mol)を、エステル3（78g、0.3mol）に140℃で15分以上かけてゆっくり加えた。さらに15分後に、気体の発生が止まり、反応混合物を1Lのビーカーに注いで室温に冷却させた。得られた固体をCH2Cl2 (100mL)に溶かして1N HCl (200ml)によりゆっくりと冷却した。この混合物をEtOAc (600mL)により希釈し、層を分離した。有機層を食塩水(100mL)により洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。粗オイルを20:1 ヘキサン：EtOAc (500mL)に溶解してシリカゲルの栓を通して流した（100%ヘキサン；20:1 ヘキサン：EtOAcによりすすいだ）。濾液を濃縮して少し褐色がかったオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1 ヘキサン：EtOAc；40:1 ヘキサン：EtOAc；30:1 ヘキサン：EtOAc；20:1 ヘキサン：EtOAc)により精製して、31.2g (40%)の４を白色の固体として得た。
c) 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸5-クロロ-2-(3-フェニルプロピオニル)-フェニルエステル
フェノール4 (23.18g、89.1mmol)、BOC-D-バリン(5、21.29g、98.05mmol)、HBTU (40.57g、107mmol)、TEA (37mL、265mmol)、およびCH2Cl2 (155mL)の溶液を５時間23℃に維持した。反応混合物をEtOAc (500ml)により希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2×100mL)および食塩水(2×100mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（100%ヘキサン；50:1 ヘキサン：EtOAc；40:1 ヘキサン：EtOAc；30:1 ヘキサン：EtOAc；20:1 ヘキサン：EtOAc；10:1 ヘキサン：EtOAc）により精製して、35.7g (87%)の６を黄色のオイルとして得た。
d) [1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
エステル６(35.55g、79.17mmol)、K2CO3 (21.8g、158.4mmol)およびDMF (264mL)の混合物を140℃の油浴に入れた。30分後、反応混合物をH2O (300mL)により冷却して、Et2O (3×200mL)により抽出した。有機層を食塩水(100mL)により洗浄、乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン：EtOAc)により精製して、3.5g (10.2%)の７を得た。
e) 2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)-3-ベンジル-7-クロロクロメン-4-オン
クロメノン７(1.8g、4.18mmol)およびTFA:H2O (97.5:2.5、30mL)を１時間23℃に維持した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (100mL)に溶かして、1N NaOH (25mL)および食塩水(25mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮して、無色のオイルを得た。これをさらに精製することなく使用した。
f) N-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}-4-メチルベンズアミド
クロメノン８(72mg、0.22mmol)、アルデヒド９(65mg、0.32mmol)、Na(OAc)3BH (184mg、0.87mmol)、およびCH2Cl2 (1mL)を３時間23℃に維持した。反応混合物をEtOAc (20mL)により希釈して、1N NaOH (5ml)および食塩水(5mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン：EtOAc)により精製して、80mg (70%)の10を白色の固体として得た。
g) 3-ベンジル-7-クロロ-2-[1-(4,4-ジメチル-2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]-クロメン-4-オン
クロメノン10 (89mg、0.15mmol)、POCl3 (0.1mL、1.1mmol)およびPhMe (1mL)を
110℃に加熱した。3.5時間後、追加のPOCl3 (0.1mL、1.1mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をEtOAc (20mL)により希釈して、1N NaOH (10mL)および食塩水(10mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1 CHCl3：MeOH)により精製して、50mg (65%)の11を白色の固体として得た。
化合物の合成
Figure 0004664597
a) {3-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
クロメノン８(420mg、1.24mmol)、アルデヒド12 (280mg、1.6mmol)、NaCN(OAc)3BH (790mg、3.7mmol)、およびCH2Cl2 (4.1mL)を３時間23℃に維持した。反応混合物をEtOAc (20mL)により希釈して、1N NaOH (5ml)および食塩水(5mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン：EtOAc；3:1 ヘキサン：EtOAc)により精製して、460mg (75%)の13を粘性のオイルとして得た。
b) {3-[[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-(4-メチルベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
クロメノン13 (1.3g、2.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.8mL)、およびCH2Cl2 (7.5mL)の溶液に、23℃で、塩化p-トルオイル(0.7mL、5.22mmol) を加えた。2.5時間後、反応混合物をEtOAc (100mL)により希釈して、飽和NaHCO3水溶液(2×20ml)および食塩水(20mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン：EtOAc)により精製して、1.43g (89%)の14を無色のオイルとして得た。
c) N-(3-アミノプロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチルプロピル]-4-メチルベンズアミドの調製
クロメノン14 (1.43g、2.32mmol)およびTFA:H2O (97.5:2.5、30mL)を１時間23℃に維持した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (100mL)に溶解して、1N NaOH (25ml)および食塩水(25mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮して、白色の固体を得た。これは、1H NMRおよびLCMS分析により、＞95%純粋であると考えられる。
上記実施例２に記載したものと同様の方法を用いて、下記の化合物を調製した。
Figure 0004664597
化合物の合成
Figure 0004664597
カルボニルジイミダゾール（9.14 g、56.37 mmol）を、BOC-D-バリン（5, 12.25 g、56.37 mmol）およびTHF（185 ml）からなる室温の溶液にゆっくりと添加した。1時間後、この溶液を50% NaCl水溶液（200 ml）で洗浄し、続いてブライン（2 x 200 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、濃縮して白色固体が得られたが、これを、それ以上精製することなく使用した。
(2-ブロモエチル)ベンゼン（2.51 ml、18.38 mmol）、マグネシウム（削り状）（477 mg、19.62 mmol）、およびTHF（20 ml）を1時間、60℃に加熱した後、室温に冷却した。16（2.0 g、9.19 mmol）およびTHF（20 ml）の溶液を0-5℃に冷却した。次に塩化フェネチルマグネシウム溶液をシリンジで0-5℃のバリンイミダゾール溶液に添加した。温度は内部の温度計によってモニターし、15℃を越えないようにした。この反応混合物を1時間0-5℃に維持した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液（20 ml）によって反応停止させ、EtOAc（100 ml）で希釈した。層分離して有機層をブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc; 5:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、1.15 g(41%)の17を得た。LRMS (MH-tBuOCO) m/z 206.1。
LHMDS（THF中1.M、9.53 ml、3.3当量）をシリンジで、−78℃のケトン17溶液（882 mg, 2.89 mmol）にゆっくりと添加した。添加し終わった後、結果として生成した淡いオレンジ色の溶液を40分間−78℃に維持した。純粋な塩化 4-クロロ-2-フルオロベンゾイル（18、460μl、2.89 mmol）（密度は1.20 g/mlと想定される）をシリンジから一滴ずつ添加した。反応溶液はオレンジ色に変わり40分間保持した。その反応溶液を飽和NH4Cl水溶液（20 ml）で反応停止させ、EtOAc（50 ml）で希釈した。層分離して有機層をブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、1.15 g(86%)の19を得た。LRMS (MH-HF) m/z 442.1。
19 (1.15 g、2.49 mmol)、K2CO3 (420 mg、3.04 mmol) およびDMF (12 ml) の混合物を室温に30分間保持した。黄色の反応溶液をブライン（50 ml）で反応停止させ、Et2O（50 ml）で希釈した。層分離して有機層をブライン（2 x 50 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、20が生成した。LRMS (MH) m/z 442.1。
上記実施例2および3に記載の方法に類似した方法によって、以下に示す化合物を調製した。
Figure 0004664597
Figure 0004664597
化合物調製の別法
Figure 0004664597
N2下で、BOC-D-バリン（5、25.0 g、115 mmol）、トリエチルアミン（16.0 ml、115 mmol）、およびTHF（145 ml）からなる0-5℃の溶液にエチルクロロギ酸（11.0 ml、115 mmol）を1分間かけて添加した。反応溶液の内部温度は9℃に上昇した。15分後、ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（13.46 g、138 mmol）、トリエチルアミン（32.0 ml、230 mmol）、およびTHF（110 ml）の混合物を5分間かけて添加した。内部温度は17℃まで上昇した。添加終了時に、氷水浴を外して反応溶液を1時間23℃に維持した。その後反応溶液を濃縮した。粗残留物をEtOAc（200 ml）に溶解し、1 N HCl（200 ml）およびブライン（100 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、濃縮して、30 g（〜100%）の21が無色の油状物として与えられ、それ以上精製することなしにこれを用いた。
(2-ブロモエチル)ベンゼン（38.0 ml、273 mmol）、マグネシウム（削り状）（7.0 g、289 mmol）、およびEt2O（500 ml）を、還流冷却器を取り付けた1リットル丸底フラスコ内で窒素雰囲気下23℃にて混合した。約10分後、反応混合物は発熱し始め、その反応混合物を時々氷水浴で冷却しながら還流した。1.5時間後、グリニャール反応は終了し、その溶液を23℃に冷却した。21（18.0 g、82.7 mmol）およびEt2O（200 ml）の溶液を、管を通して20℃の臭化フェネチルマグネシウム溶液に添加した。温度は内部の温度計によってモニターし、30℃を越えないようにした。反応混合物の温度は内部の温度計でモニターし、氷水浴で調整（20-30℃）した。23℃で1時間後、反応混合物を1N HCl（300 ml）中に注ぎ込むことによって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（100 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、13.4 g (53%) の17が生成した。LRMS (MH-tBuOCO) m/z 206.1。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（LHMDS、THF中1.0 M、94.0 ml、3.3当量）を約3分間かけてシリンジで、−78℃のケトン17（8.74 g、28.62 mmol）およびTHF（100 ml）からなる溶液にゆっくりと添加した。反応溶液の温度は内部の温度計によってモニターし、温度が−54℃を越えないようにするのに差し支えない速度で塩基の添加を行った。添加終了後、生成した溶液を−78℃に30分間保持した。純粋な塩化 4-クロロ-2-フルオロベンゾイル（18、4.58 ml、28.62 mmol）（密度は1.20 g/mlと想定される）をおよそ1分間かけてシリンジから一滴ずつ添加した（温度は−78℃から−59℃まで上昇した）。反応溶液を−78℃に30分間保持した。反応溶液を1N HCl（100 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（100 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣をそれ以上精製することなく使用した。
上記の粗生成物、K2CO3（4.75 g、34.34 mmol）およびDMF（100 ml）の混合物を23℃にて30分間保持した。反応混合物はEt2O（200 ml）およびブライン（200 ml）の添加によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（2 x 200 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣はシリカゲルに吸収され（CH2Cl2）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製されて11.5 g（2段階で91%）の20が白色固体として生成した。LRMS (MH) m/z 442.1。
Figure 0004664597
塩化メチルマグネシウム（82.5 ml、THF中3.0 M、247 mmol）を窒素雰囲気下で、21（17.95 g、69.0 mmol）およびTHF（200 ml）からなる0-5℃の溶液に5分間かけて添加した。反応混合物の温度は内部の温度計でモニターし、温度が19℃を越えないようにするのに差し支えない速度でグリニャール試薬を添加した。添加終了時に、冷却槽を外し、その反応混合物を23℃にて2時間保持した。次に反応混合物は1N HCl（100 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（100 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮して、12.5 g（84%）の22が白色固体として与えられ（1H NMRによる純度は>95%）、それ以上精製することなく使用された。
LHMDS (128 ml、THF中1.0 M) をシリンジによって3分間かけて、ケトン22（12.5 g、58.1 mmol）およびTHF（200 ml）のからなる−78℃の溶液に添加した。反応溶液の温度は内部の温度計によってモニターし、塩基の添加は温度が−58℃を越えないようにするのに差し支えない速度で行った。30分後、α-ブロモ-m-トルニトリル（23、12.5 g、63.9 mmol）およびTHF（50 ml）からなる溶液を30秒にわたって添加した（温度は-78℃から-60℃に上昇した）。冷却槽を直ちに氷水浴に置き換えて、反応溶液を約0℃にて20分間保持した。反応溶液は1 N HCl（100 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（100 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。その結果生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、11.6 g（60%）の24が生成した。1H NMRIの検査から24の純度は80%程度しかないことが明らかとなったが、これ以上の精製は行わなかった。LRMS (MH-tBuOCO) m/z 231.1。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（LHMDS、THF中1.0 M、28.4 ml、3.3当量）をシリンジで、−78℃のケトン24（2.84 g、8.6 mmol）およびTHF（40 ml）からなる溶液にゆっくりと添加した。反応溶液の温度は内部の温度計によってモニターし、塩基の添加は温度が−48℃を越えないようにするのに差し支えない速度で行った。添加終了後、得られた溶液を−78℃に30分間保持した。純粋な塩化 4-クロロ-2-フルオロベンゾイル（18、1.38 ml、8.6 mmol）（密度は1.20 g/mlと想定される）をシリンジから一滴ずつ添加した。反応溶液はオレンジ色に変わり、30分間保持された。反応溶液は、1 N HCl（20 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。その結果生じた残渣はそれ以上精製することなく使用された。
上記の粗生成物、K2CO3（1.43 g、10.34 mmol）およびDMF（43 ml）の混合物を23℃にて1時間保持した。反応混合物はEt2O（100 ml）およびブライン（200 ml）の添加によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（2 x 200 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣はシリカゲルに吸収され（CH2Cl2）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（5:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製されて2.7 g（2段階で67%）の25が生成した。1H NMRIの検査から25の純度は80%程度しかないことが明らかとなったが、これ以上の精製は行わなかった。LRMS (MH) m/z 467.1。
クロメノン25（2.71 g、5.80 mmol）およびTFA:H2O（97.5:2.5、25 ml）を23℃にて1時間保持した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc（100 ml）に溶解し、1 N NaOH（25 ml）およびブライン（25 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:EtOAc; 1:2 ヘキサン:EtOAc; 1:4 ヘキサン:EtOAc）によって精製され、1.20 g（56%）の26が得られた。LRMS (MH) m/z 367.1。
Figure 0004664597
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（LHMDS、THF中1.0 M、23.5 ml、3.3当量）をシリンジで、−78℃のケトン17（2.18 g、7.14 mmol）およびTHF（20 ml）からなる溶液にゆっくりと添加した。反応溶液の温度は内部の温度計によってモニターし、塩基の添加は温度が−50℃を越えないようにするのに差し支えない速度で行った。添加終了後、生成した溶液を−78℃に30分間保持した。純粋な塩化 2,4-ジフルオロベンゾイル（27、1.05 ml、8.57 mmol）をシリンジから滴下して添加した。反応溶液はオレンジ色に変化し、30分間保持された。反応溶液は、1 N HCl（20 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。その結果生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製し、2.16 g（68%）の28が生成した。1H NMRの検査から28の純度は85%程度しかないことが明らかとなったが、これ以上の精製は行わなかった。
28（2.16 g、4.9 mmol）、K2CO3（812 mg、15.86 mmol）およびDMF（24 ml）の混合物を23℃にて1時間保持した。反応混合物はおよびブライン（50 ml）の添加によって反応停止させ、Et2O（50 ml）で洗浄した。層分離し、有機層をブライン（2 x 50 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製されて1.25 g（60%）の29が生成した。LRMS (MH) m/z 426.2。
Figure 0004664597
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（LHMDS、THF中1.0 M、47 ml、3.3当量）をシリンジで、−78℃のケトン17（4.37 g、14.31 mmol）およびTHF（55 ml）からなる溶液にゆっくりと添加した。反応溶液の温度は内部の温度計によってモニターし、塩基の添加は温度が−50℃を越えないようにするのに差し支えない速度で行った。添加終了後、生成した溶液を−78℃に30分間保持した。塩化 4-シアノ-2-フルオロベンゾイル（30、1.38 ml、8.6 mmol）およびTHF（5 ml）の溶液を速やかにシリンジから添加した（温度は−78℃から−50℃まで上昇した）。反応溶液は暗赤色に変化し、30分間保持された。反応溶液は、1 N HCl（20 ml）によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過および濃縮した。その結果生じた残渣をこれ以上の精製を行うことなく使用した。
上記の粗生成物、K2CO3（2.40 g、17.17 mmol）およびDMF（70 ml）の混合物を23℃にて1時間保持した。反応混合物はEt2O（200 ml）およびブライン（200 ml）の添加によって反応停止させた。層分離し、有機層をブライン（2 x 200 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。その結果生成した残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（10:1 ヘキサン:EtOAc）によって精製され、4.95 g（2段階で80%）の31が生成した。LRMS (MH) m/z 433.2。
Figure 0004664597
7-フルオロ-クロメノン32（96 mg、0.19 mmol）を0.5 Mナトリウムメトキシド(10 mlメタノール中)に溶解し、70℃に加熱した。12時間、温度を70℃に維持した後、室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去した。残った残渣にEtOAc（20 ml）および水(20 ml)を添加した。層を分離して水相をさらにEtOAc（3 x 15 ml）で抽出した。有機層を合わせてブライン（25 ml）で洗浄し乾燥（Na2SO4）した。減圧濃縮によって無定型の白色固体が与えられ、これをフラッシュクロマトグラフィー（20:1 DCM:MeOH）で精製して92 mg（94%）の33を得た。LRMS (MH) m/z 509.3。
Figure 0004664597
化合物29（608 mg、1.43 mmol）を、0.5 Mナトリウムメトキシド溶液(40 mlメタノール中)に溶解した。この混合物を3時間（またはLC-MSにより出発物質が残存しないことが示されるまで）加熱還流した。次いで溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（200 ml）に溶解し、水（200 ml）を加えたが、このとき混合溶液のpHは2N HCl溶液の添加により9に調整した。集めた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥した。溶媒を蒸発させた後、最終化合物34（580 mg、92%）を減圧乾燥した。
Figure 0004664597
DMF（5 ml）中の32（56 mg, 0.11 mmol）の溶液にNaH（鉱油中60%分散として5 mg、0.15 mmol）を添加した。得られた溶液を45℃にて5分間撹拌した後、アリルアルコール（10 μl、0.15 mmol）をピペットから添加した。その結果生成した溶液を45℃にて12時間撹拌した後、室温に冷却した。EtOAc（50 ml）および水（15 ml）を添加して層を分離した。水相をEtOAc（3 x 15 ml）で抽出した。有機層を合わせて、水（2 x 30 ml）で、さらにブライン（2 x 30 ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して35が無定型固体として生成したが、これ以上精製することなく、これを使用した（54 mg、91%）。LRMS (MH) m/z 535.0。
35（54 mg、0.10 mmol）およびMeCN（5 ml）からなる室温の溶液にモルホリン（44 ml、0.50 mmol）を添加し、続いてPd(PPh3)4（5 mg、10%）を加えた。得られた溶液を5分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて段階溶出法（20:1 DCM:MeOH, 10:1 DCM: MeOH）によって精製し、41 mgの36が灰白色固体（81%）として与えられた。LRMS (MH) m/z 495.2.
3-ベンジル-7-クロロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オンの調製
a) {2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（6.0 g、18 mmol）および(3-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル エステル（3.6 g、23 mmol）を塩化メチレン（150 ml）中に含む溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.4 g、35 mmol）を添加した。この反応混合物を室温にて16時間撹拌し、その時点で1 N水酸化ナトリウム（150 ml）を用いてこれを希釈して、2時間激しく撹拌した。有機層を1 N水酸化ナトリウム（100 ml）さらにブライン（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0→50%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、5.7 g（67%）の標記化合物が与えられた。MS(ES+) m/e 485 [M+H]+。
b) 2-[1-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン
4:1塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（250 ml）中の{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（5.7 g、12 mmol）溶液を室温に1.5時間保持し、その時点で濃縮した。残留物を塩化メチレン（200 ml）に溶解し、10%炭酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮した。残渣（4.2 g、収率91%）を、それ以上の精製を行うことなく使用した。
c) N-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-4-メチル-ベンズアミド
塩化メチレン（100 ml）中の2-[1-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（4.1 g、11 mmol）およびトリエチルアミン（2.2 ml、17 mmol）の冷却（0℃）溶液に、塩化メチレン（20 ml）中の塩化p-トルイル（1.7 g、11 mmol）溶液を添加した。反応液を0℃にて2時間保持し、その時点でエーテル（250 ml）で希釈した。その結果生成した溶液を1 N塩酸（2 x 200 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）およびブライン（150 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0→60%酢酸エチル／ヘキサン）で精製して2.8g（50%）の標記化合物が与えられた。MS(ES+) m/e 503 [M+H]+。
d) 3-ベンジル-7-クロロ-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-クロメン-4-オン
トルエン（60 ml）中のN-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-4-メチル-ベンズアミド（2.8 g、5.5 mmol）およびオキシ塩化リン（9.4 ml、100 mmol）の混合物を7時間85℃に加熱し、次に1時間加熱還流した。反応液を濃縮して残存するオキシ塩化リンをトルエン共沸法によって除去した。残留物を酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）およびブライン（100 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮した。その結果得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0→8%メタノール／塩化メチレン）で精製し、1.4 g（50%）の標記化合物が与えられた。MS(ES+) m/e 485 [M+H]+。
以下の手順は、実施例1、3および／または4に記載の手順と同様であり、下記の化合物が調製された：
Figure 0004664597
Figure 0004664597
2-[(R)-1-(4-アミノメチル-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オンの調製
a) 2-[(R)-1-(3-フタルイミド-2-オキソ-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン
DMF（10 ml）中の((R)-1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（0.5 g、1.5 mmol）およびK2CO3（0.21 g、1.5 mmol）にN-(3-ブロモ-2-オキソプロピル)-フタルイミド（0.45 g、1.5 mmol）（Nair et al.; J. Org. Chem.; 40; 1975; 1745）を添加した。反応液を3時間室温にて撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて、標記の化合物（0.88 g、100%）が黄色固体として与えられた：MS (ES) m/e 543.2 (M + H)+。
b) 2-{(R)-1-[N-トルオイル-(3-フタルイミド-2-オキソ-プロピル)アミノ]-2-メチル-プロピル}-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン
CH2Cl2（10 ml）中の2-[(R)-1-(3-フタルイミド-2-オキソ-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（0.88 g、1.5 mmol）にEt3N（0.23 ml、1.6 mmol）および塩化トルオイル（0.21 ml、1.6 mmol）を添加した。反応液を室温にて18時間撹拌し、減圧濃縮し、EtOAcに溶解し、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾固した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（5-15% EtOAc／ヘキサン）で精製した後、石油エーテルによって粉末とし、濾過して減圧乾燥し、標記の化合物（0.89 g、90%）が白色固体として与えられた：MS (ES) m/e 661.2 (M + H)+。
c) N-{1-[(R)-1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イルメチル}-フタルイミド
2-{(R)-1-[N-トルオイル-(3-フタルイミド-2-オキソ-プロピル)アミノ]-2-メチル-プロピル}-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（0.88 g、1.3 mmol）およびNH4OAc（5.13 g、66.8 mmol）にHOAc（15 ml）を添加した。反応液を2.5時間撹拌しながら加熱還流し（155℃オイルバス）、室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）して、蒸発乾固した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（50% EtOAc／ヘキサン）による精製に続いて、(1:2) Et2O／石油エーテルを用いて粉末化し、濾過して減圧乾燥し、標記の化合物（0.51 g、61%）が黄褐色固体として与えられた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (2d, 2 H), 7.73 (2d, 2 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.14 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.01 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.44 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.29 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 642.0 (M + H)+。
d) 2-[(R)-1-(4-アミノメチル-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン
EtOH（15 ml）中のN-{1-[(R)-1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イルメチル}-フタルイミド（0.50 g、0.78 mmol）に、ヒドラジン 一水和物（0.12 ml、2.5 mmol）を添加した。反応液を室温にて72時間撹拌し、Celite（登録商標）のパッドを通して不溶性の沈澱を濾別し、EtOHですすいで蒸発乾固した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー〔5-10% (5% NH4OH／MeOH中)／CH2Cl2〕による精製によって、標記の化合物（364 mg、91%）が白色固形発泡体として与えられた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.15 (m, 3 H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 2.72 (br s, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.48 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.30 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 512.2 (M + H)+。
以下の手順は、上記の手順と同様であり、下記の化合物が調製された：
Figure 0004664597
Figure 0004664597
N-{1-[(R)-1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イルメチル}-アセトアミドの調製
CH2Cl2（5 ml）中の2-[(R)-1-(4-アミノメチル-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-クロメン-4-オン（0.17 g、0.33 mmol）にピリジン（27μl、0.33 mmol）およびAc2O（63μl、0.67 mmol）を撹拌しながら添加した。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を（1:1）Et2O／石油エーテルを用いて粉末とし、濾過して減圧乾燥し、標記の化合物（163 mg、89%）が白色固体として与えられた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (m, 6 H), 7.17 (m, 3 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.07 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.50 (2d, 1 H), 4.43 (2d, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.48 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.34 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 554.4 (M + H)+。
Figure 0004664597
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸（1、25 g）、DMF（0.1 ml）、および塩化チオニル（50 ml）の混合物を窒素雰囲気下で還流冷却器を取り付けた250 ml丸底フラスコに入れ、90℃のオイルバス中で30分間加熱還流した。還流冷却器を蒸留ヘッドに付け替えて、過剰な塩化チオニルを反応容器から留去した。オイルバスの温度を120℃に上昇させて、蒸留を促進した。2時間後、反応容器を23℃に冷却し、減圧下（〜25 Torr）においた。次に、反応容器を90℃にて20分間加熱し、次いで130℃にて90分間加熱して、残存する過剰な塩化チオニルをすべて除去した。その後反応容器を23℃に冷却し、高真空下（〜0.2 Torr）とした。その反応容器に新しい蒸留ヘッドおよび捕集フラスコを取り付けた。容器を137℃オイルバス中に入れ、生成物はその反応容器から蒸留された（〜0.2 Torrにて沸点＝107℃）。留出物を冷却すると凝固し、2が白色固体としてほぼ定量的収率で与えられた。
4-クロロ-2-フルオロ安息香酸（3、25 g）、DMF（0.1 ml）、および塩化チオニル（50 ml）の混合物を窒素雰囲気下で還流冷却器を取り付けた250 ml丸底フラスコに入れ、90℃のオイルバス中で30分間加熱還流した。還流冷却器を蒸留ヘッドに付け替えて、過剰な塩化チオニルを反応容器から留去した。オイルバスの温度を120℃に上昇させて、蒸留を促進した。2時間後、反応容器を23℃に冷却し、減圧下（〜25 Torr）においた。次に、反応容器を90℃にて20分間加熱し、次いで120℃にて90分間加熱して、残存する過剰な塩化チオニルをすべて除去した。その後反応容器を23℃に冷却し、その容器に新しい蒸留ヘッドおよび捕集フラスコを取り付けた。容器を160℃オイルバスに入れ、生成物はその反応容器から蒸留された（〜25 Torrにて沸点＝124℃）が、得られた4はほぼ定量的な収率で無色の油状物であった。
Figure 0004664597
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（4 ml、42 mmol）、CH2Cl2（200 ml）、およびトリエチルアミン（11.7 ml、84 mmol）からなる溶液に塩化ピペロニロイル（1、7.8 g、42 mmol）を室温にて添加した。反応溶液を45分後に濃縮し、得られた残渣をEtOAc（40 ml）で希釈して、ブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮し、淡褐色の油状物が生成した。この粗生成物（2、8.8 g）をこれ以上精製することなく使用した。
2（8.6 g、36.3 mmol）、CH2Cl2（73 ml、2 ml/mmol）、4-メチルモルホリンN-酸化物（6.4 g、54.5 mmol）、およびモレキュラーシーブ、4Å活性粉末（18 g、500 mg/mmol）からなる溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（TPAP、638 mg、1.8 mmol）を少しずつ添加した。15分後に反応は室温まで上昇した。1時間後、反応は終了し（TLC）、シリカで濾過し、EtOAc（100 ml）で溶出し、濾液を濃縮した。これにより7 gの灰白色固体（3）が生成した。この生成物を再結晶した：EtOAc（30 ml）、MeOH（10 ml）、およびヘキサン（1 ml）を少量ずつ、加熱および超音波処理を施しつつ添加した。これを沸騰させた後、冷却しながらヘキサン（100 ml）を加えた。溶液を冷却するにつれて、すみやかに結晶が沈澱し始めた。この混合物を濾過し、結晶をヘキサン（10 ml）で洗浄して、4.88 g（57%）の3が灰白色の綿毛状の結晶として得られた。
Figure 0004664597
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（4 ml、42 mmol）、CH2Cl2（200 ml）、4-アセチル安息香酸（1、6.9 g、42 mmol）、EDC（1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl、12.1 g、63 mmol）、HOBT（N-ヒドロキシベンゾトリアゾール H2O、6.4 g、42 mmol）、およびヒューニッヒ（Hunig’s）塩基（ジイソプロピルエチルアミン、22 ml、126 mmol）の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応が終了したら（TLC、LC/MS）、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc（50 ml）で希釈してNaHCO3（2 x 40 ml）およびブライン（40 ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（4:1:1 ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2; 1:1:1 ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2; 1:1 EtOAc:CH2Cl2）で精製してビスアシル化物を除去した。アルコール2が54%の収率（5.36 g）で得られた。
2（5.36 g、22.8 mmol）、CH2Cl2（46 ml、2 ml/mmol）、4-メチルモルホリンN-酸化物（4 g、34.2 mmol）、およびモレキュラーシーブ、4Å活性粉末（11.4 g、500 mg/mmol）からなる溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（TPAP, 387 mg, 1.1 mmol）を少しずつ添加した。15分後に反応は室温まで上昇した。1時間後、反応は終了し（TLC）、シリカで濾過し、これをEtOAc（100 ml）で溶出し、濾液を濃縮した。これによって4.4 gの淡いピンク色の固体（3）が生じた。この生成物を再結晶した：1:1 ヘキサン:EtOAc（5 ml）、CH2Cl2（20 ml）、およびMeOH（10 ml）を少量ずつ、加熱および超音波処理を施しつつ添加した。これを沸騰させた後、冷却しながらヘキサン（100 ml）を加えた。溶液を冷却するにつれて、すみやかに結晶が沈澱し始めた。この混合物を濾過し、結晶をヘキサン（10 ml）で洗浄して、2.46 g（46%）の3が灰白色の綿毛状の結晶として生成した。
Figure 0004664597
塩化オキサリル（5 ml）中の4-アセチル安息香酸（500 mg）溶液を2時間加熱還流した。残存する塩化オキサリルをすべてロータリーエバポレーターによって蒸発させ、残渣を真空乾燥した。生成物の収率は定量的であった。
Figure 0004664597
((R)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
テトラヒドロフラン（THF、100 ml）および1.0 M臭化ビニルマグネシウム溶液（THF中）（360 ml、360 mmol、3.1当量）を窒素雰囲気下で撹拌しながら−78℃に冷却した。この混合物を、30分間かけて、THF（50 ml）中の[(R)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（30.3 g、116 mmol、1当量）溶液の滴下によって処理した。その結果生じた暗黄色の混合物を−78℃にて30分間撹拌した後、冷却槽を外し、反応混合物を一晩（15時間）ゆっくりと室温に加温した。反応混合物を氷冷した1N塩酸水溶液（700 ml）中にゆっくりと注ぎ入れた後、室温に暖めた。有機物を酢酸エチルで抽出し（3 x 600 ml）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5-10% 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物は白色固体（16.8 g、64 %）として与えられた。ESMS [M+H]+: 228.4。
Figure 0004664597
[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
無水アセトニトリル（150 ml）中の((R)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（13.54 g、59.6 mmol）溶液にアルゴン気流下で、3-ヨードアニソール（13.96 g, 59.6 mmol）、トリエチルアミン（9.1 ml, 65.6 mmol）、続いて酢酸(II)パラジウム（335 mg, 1.49 mmol）を添加した。その結果生じた透明な黄色の溶液を80℃に加熱した。加熱すると反応液は色が濃くなってパラジウムブラックの沈澱が生じた。15時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（150 ml）で反応停止させてエーテル（150 ml）で希釈した。エーテル層をブライン（100 ml）で洗浄し、水層を合わせてエーテルで抽出した（2 x 50 ml）。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣を速やかにシリカゲルクロマトグラフィー（9:1 ヘキサン/EtOAc）により精製して、17.6 g（88%）の[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステルが黄色油状物として与えられた。MS(ES+) m/e 334.0 [M+H]+。
[(R)-(Z)-4-(3-シアノ-フェニル)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
3-ヨードベンゾニトリル（5.50 g, 24.0 mmol, 1当量）を用いて[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステルについて記載された手順に従うことによって、標記の化合物が黄色固体（純度約90%の生成物7.4 g）として与えられた。ESMS [M+H]+: 329.2。
Figure 0004664597
[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
酢酸エチル（450 ml）中の[(R)-(Z)-4-(3-シアノ-フェニル)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（17.6 g, 52.9 mmol）溶液に、窒素気流下で、10重量％パラジウムカーボン（300 mg）を添加した。窒素を水素バルーンに置き換えて、フラスコをパージした。3時間後、反応フラスコを窒素でパージして、セライトパッドを通して濾過した（EtOAcで洗浄した）。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（9:1 ヘキサン／EtOAc）によって精製して、16.2 g（91%）の[(R)-(E)-1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステルが無色の油状物として与えられた。MS(ES+) m/e 336.4 [M+H]+。[α]D 20 = +19.1 (c = 0.755, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
Figure 0004664597
[(R)-4-(3-シアノ-フェニル)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
パラジウムカーボン（10%重量／重量Pd/Cを740 mg）を室温にて、脱気したメタノール（200 ml）中の[(R)-(Z)-4-(3-シアノ-フェニル)-1-イソプロピル-2-オキソ-ブタ-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（7.4 g、22.5 mmol、1当量）溶液に添加した。反応混合物を完全に脱気して、バルーンから水素ガスで充填して置き換えた。水素付加は常圧で2.5時間続行した。その後（脱気した）反応混合物をジエチルエーテル（300 ml）で希釈し、Celiteで濾過し、さらにエーテル（2 x 100 ml）を用いて洗浄した。減圧濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（20% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、ケトン生成物が白色固体（5.9 g、79%）として与えられた。ESMS [M+H]+: 331.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, 3H, J = 6.76 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.78 Hz). [α]D = +24.74 (c = 0.95, CH3OH)。
以下の手順は、上記の手順と同様であり、下記の化合物が調製された：
Figure 0004664597
Figure 0004664597
Figure 0004664597
Figure 0004664597
静脈内投与用医薬組成物を次のように調製する。
3.5%（W/V）マンニトールを含有する50 mM酢酸ナトリウムバッファー、pH 5.0を溶媒とする1 mg/ml（遊離塩基として）IV溶液：
組成* 単位処方（mg/ml）
実施例2の化合物
（遊離塩基） 1.000
氷酢酸 1.081
酢酸ナトリウム三水和物 4.355
マンニトール、発熱物質なし 35.000
注射用水（WFI） 1 mlとするに足る量
*活性化合物以外のすべての成分は米国薬局方もしくは欧州薬局方である。
適当な混合容器を、バルク溶液容積の約75%までWFIで満たす。氷酢酸（1.081 g）、酢酸ナトリウム三水和物（4.355 g）、マンニトール（35.000 g）、および活性物質（1.000 g）を秤量し、個別にこの混合容器に加える。添加後、ミキサーによる撹拌によって成分を混合物中に溶解する。バルク溶液のpHを測定し、5N NaOHもしくは5N氷酢酸を用いて5.0に調整する。WFIによって溶液がその最終容積（1リットル）となるようにする。活性化合物が製薬上許容される塩、水和物または水和物の塩、たとえば一塩化物または一塩化物の水和物である場合、遊離塩基と当量の活性化合物を添加する。
N-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩の調製
ある実施形態において、実施例2に従って調製される、N-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドの塩酸塩は、以下のように作製される。HCl塩は遊離塩基（たとえば、適当な溶媒（TBME, THFおよびEtOAcのうちの1つ以上）中に溶解）を塩酸、適切には塩酸水溶液と、または他に水の存在下で反応させることによって適切に調製される。結晶化を助けるためにHCl塩を用いて混合物に適切に種晶を入れる。その結果得られた塩を濾過および乾燥といった従来の技法によって単離することができる（塩を溶媒、たとえばTBME, THFおよびEtOAcのうちの1つ以上で洗浄することが適当である）。
特別な実施形態において、塩は次のように調製される：
1. 遊離塩基を10容のTBMEおよび5容のTHFに溶解するが、溶解は室温で行うことが適当である；
2. HCl水溶液、たとえば6.0 Mもしくは12.0 Mを添加するが、1.1当量が適当であり、たとえば滴下して添加する；
3. 溶液に適切にHCl塩の結晶を種晶として入れるが、これはたとえば下記の調製Bにしたがって調製される；
4. 結晶が形成されるまで適切に撹拌する；
5. 結晶を単離し、TBMEのような適当な溶媒で洗浄して乾燥する。
さらに特別の実施形態において、塩は下記のように調製される：
調製A
撹拌子を入れたバイアルに500 mgのN-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドおよび3 mlのTBMEを加え、室温にてTBME中にこの遊離塩基を溶解した。白色固体を生じるまで約30秒間HClガス中で気泡を生じさせる。この固体を濾過して500μl TBMEで2回洗浄する。固体を試験管に移し、4 ml TBMEおよび撹拌子を入れて、室温にて撹拌する（この塩は溶解しない）。この混合物の入った試験管をArgonaut RS10加熱ブロック（Argonaut Technologies, Foster City, California）もしくは同等のものの中に入れ、温度サイクルは次の通りとする：
1. 室温にて30分
2. 30分かけて徐々に40℃まで温度を上げ、30分間40℃に保持する
3. 30分かけて徐々に室温に戻し、30分間室温に保持する
4. 30分かけて徐々に10℃まで温度を下げ、30分間10℃に保持する
5. 30分かけて徐々に室温に戻し、３０分間室温に保持する
6. 必要に応じて2回から5回繰り返す
20時間繰り返すまでに、溶媒の一部が蒸発して白色粉末が側面に生じ、融解したような固体が試験管の底部に生成する。2 ml TBMEを加える。15分後、淡黄色の固体を濾過し、約0.5 ml TBMEで2回、その後1 mlヘキサンで2回洗浄する。室温で12-24時間、真空乾燥機内で乾燥し、約440 mgのHCl塩が得られる。
図1および2は、それぞれ、調製Aに従って調製された塩のXRPDおよびMDSCスキャンを表す。
調製B
4.23 gのN-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドを5容（21 ml）のTHFに溶解する。10容（42 ml）のTBME(tert-ブチル メチル エーテル)を加え、その後1.1当量の12 N HCl（750μl）を一度に加える。調製Aで調製されたようにHCl塩を種晶として入れる（たとえば、およそ10分間にわたって時間をずらして各回約10 mgを3回添加で）。混合物を一晩、たとえば約12-24時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をTBMEで洗浄し、室温にて一晩、たとえば約12-24時間、真空乾燥機内で固体を乾燥し、約4.3 gのHCl塩を生じる。
図3は調製Bに従って調製された塩のXRPDスキャンを示す。
本発明は、約4.8, 9.7, 14.7, 17.9, 18.3, 20.1, 20.9, 22.5, 23.2, 23.8, 26.1 および26.9°2θ（シータ）に特徴的なX線回折ピークを有する結晶のN-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド 塩酸塩を包含する。
KSP阻害剤で処理された腫瘍細胞株における細胞生存の阻害
材料および溶液：
・細胞：SKOV3、卵巣癌（ヒト）。
・培地：フェノールレッドを含まないRPMI＋5%ウシ胎仔血清＋2 mM L-グルタミン。
・細胞生存を測定する比色分析試薬：Promega MTS テトラゾリウム化合物。
・最大細胞殺の対照化合物：トポテカン、1μM。
手順：第1日−細胞プレーティング：
粘着性のSKOV3細胞を10 ml PBSで洗浄した後、2 mlの0.25%トリプシンを添加して37℃にて5分間インキュベートする。細胞をフラスコから、8 mlの培地（フェノールレッドを含まないRPMI＋5%FBS）を用いてすすぎ落とし、新しいフラスコに移す。細胞濃度をコールターカウンター（Coulter counter）によって測定し、1000細胞／100μlとするために適当な細胞の量を算出する。培地細胞懸濁液（1000細胞／100μl）100μlを96ウェルプレートの全ウェルに入れ、続いて18から24時間37℃にて湿度100%、CO2 5%でインキュベートし、細胞をプレートに付着させる。
手順：第2日−化合物の添加：
高圧滅菌済みアッセイブロックの縦1列のウェルに、求められる最高濃度の400倍のテスト化合物の最初の2.5μlを入れる。400倍濃度の（400μM）トポテカン1.25μlを他のウェルに入れる（これらのウェルから得られる光学濃度は死滅細胞および溶媒のバックグラウンド吸光度として差し引くために用いられる）。DMSOを含まない培地500μlを、テスト化合物を入れたウェルに添加し、250μlをトポテカンのウェルに加える。培地＋0.5% DMSOを残るすべてのウェルに250μl添加し、その中にテスト化合物を段階希釈して入れる。横列ごとに化合物含有培地をアッセイブロックから対応する細胞プレートへ（2連で）レプリカプレーティングする。細胞プレートを37℃、湿度10%、CO2 5%にて72時間インキュベートする。
手順：第4日−MTS添加およびOD読みとり：
プレートをインキュベーターから取り出し、40μl MTS/PMSを各ウェルに添加する。その後、プレートを37℃、湿度10%、CO2 5%にて120分間インキュベートし、続いて96ウェル分光光度計で5秒の振盪サイクル後に490 nmでODを読み取る。
データ解析
対照（吸光度-バックグラウンド）に対して標準化された％を算出し、XLfitを用いて用量反応曲線を作成し、その曲線から、生存を50%まで阻害するために必要な化合物の濃度を決定する。本発明の化合物は上記の方法でテストした場合、活性を示す。
鏡像異性体分離
下記の条件でのキラルクロマトグラフィーによって、濃縮されたクロメノン鏡像異性体3:1 R:S混合物を純粋な鏡像異性体に分離した：カラム - Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm (Diacel Inc.)。サンプル- 1:1 i-PrOH:ヘキサン中22.5 mg/ml。条件 - ヘキサン中50% i-PrOHにて40分、(S)-鏡像体が18.35分に溶出、(R)-鏡像体は26.87分に溶出。(R)-鏡像異性体は実施例2の化合物の(S)-鏡像異性体よりもかなり強力であった。
KSP阻害剤を加えた後の単極紡錘体形成
ヒト腫瘍細胞Skov-3（卵巣）を、ウェル当たり4.00細胞の密度で96ウェルプレートに蒔き、24時間付着させておいて、さらに24時間さまざまな濃度のクロメノン化合物で処理した。細胞を4% ホルムアルデヒドで固定し、抗チューブリン抗体（蛍光標識された二次抗体によって後に認識される）およびHoechst色素（DNAを染色する）によって染色した。
目視検査から、化合物は有糸***の前中期の段階で細胞周期の停止を引き起こすことが明らかになった。DNAは凝縮し、紡錘体形成はすでに始まったが、停止した細胞は一様に単極紡錘体を示し、これにより紡錘体極分離の阻害が見られることが示された。抗KSP抗体のマイクロインジェクションも有糸***の停止を引き起こし、停止細胞は単極紡錘体を示す。
KSP阻害剤で処理した腫瘍細胞株における細胞増殖の阻害
96ウェルプレートのウェル当たり1000-2500細胞の密度で細胞を96ウェルプレートに蒔き、24時間付着／増殖させた。その後、これをさまざまな濃度の薬物で48時間処理した。化合物を添加した時をT0と見なす。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム（MTS）試薬（特許第5,185,450号）（Promega 製品カタログ #G3580, CeIlTiter 96（商標） AQueous One Solution Cell Proliferation Assayを参照されたい）を用いた、テトラゾリウムに基づくアッセイを使用して、T0での生存細胞の数、および48時間化合物に接触させた後に生き残った細胞数を測定した。48時間後に生残する細胞数を薬物添加時の生存細胞数と比較して、増殖阻害を算出することができた。
溶媒のみ（0.25% DMSO）で処理した対照ウェルの細胞の48時間の増殖を100%増殖とみなして、化合物を入れたウェルの細胞増殖をこれと比較する。
化合物の濃度をμMとして、処理ウェルの細胞増殖パーセンテージに対してプロットしてGi50を算出した。化合物に関して算出されたGi50は、対照と比較して50%まで増殖を阻害する推定濃度であり、すなわちその濃度では：
100 x [(Treated48 - T0) / (Control48 - T0)] = 50
となるが、ここで式中Treated48は処理された細胞の48時間での値であり、Control48は対照集団の48時間での値である。
全濃度の化合物を2連でテストし、対照は12ウェルを平均する。非常によく似た96ウェルプレートレイアウトおよびGi50計算法が国立癌研究所によって使用されている（Monks, et al., J. NatI. Cancer Inst. 83:757-766 (1991)を参照されたい）。しかしながら、国立癌研究所が細胞数を計測する方法はMTSを使用せず、その代わりに別の方法を使用する。
上記実施例1-13の化合物は、ヒト卵巣腫瘍細胞株（SKOV-3）において、細胞増殖を阻害した。
IC 50 の計算：
化合物のKSP活性に対するIC50の測定は、ATPアーゼアッセイを使用する。次の溶液を使用する：溶液1は3 mM ホスホエノールピルビン酸カリウム塩(Sigma P-7127)、2 mM ATP (Sigma A-3377)、1 mM IDTT (Sigma D-9779)、5μM パクリタキセル(Sigma T-7402)、10 ppm 消泡剤289 (Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8 (Sigma P6757)、2 mM MgC12 (VWR JT4003-01)、および1 mM EGTA (Sigma E3889)で構成される。溶液2は1 mM NADH (Sigma N8129)、0.2 mg/ml BSA (Sigma A7906)、ピルビン酸キナーゼ 7U/ml、L-乳酸デヒドロゲナーゼ 10 U/ml (Sigma P0294)、100 nM KSP モータードメイン、50 μg/ml 微小管、1 mM DTT (Sigma D9779)、5 μM パクリタキセル(Sigma T-7402)、10 ppm 消泡剤289 (Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8 (Sigma P6757)、2 mM MgC12 (VWR JT4003-01)、および1 mM EGTA (Sigma E3889)からなる。溶液1を用いて化合物の段階希釈（8-12 二倍希釈）を96ウェルマイクロタイタープレート（Corning Costar 3695）に作製する。段階希釈した後に、各ウェルに溶液1が50μl入っている。各ウェルに溶液2を50μl添加して反応を開始する。これは、手動でマルチチャンネルピペッターを用いて行っても、自動液体処理装置を用いて行ってもよい。その後マイクロタイタープレートをマイクロプレート吸光度リーダーに移し、340 nmでの多数の吸光度の数値を、各ウェルについて速度の形式で記録する。観測された変化の速度はATPアーゼの速度に比例するが、これを化合物濃度の関数としてプロットする。取得されたデータは、非線形フィッティングプログラム（たとえばGrafit 4）を用いた下記の4パラメーターの等式により、標準的なIC50測定に適している：
Figure 0004664597
ここでyは観測された速度であり、xは化合物濃度である。
図面の簡単な説明
本発明は下記の添付した図面に基づく説明を参照することにより、さらによく理解されるであろう。
製法Aに従って調製された塩のXRPDスキャンを表す図である。 製法Aに従って調製された塩のMDSCスキャンを表す図である。 製法Bに従って調製された塩のXRPDスキャンを表す図である。

Claims (5)

  1. 下記の一般式Ｉ：
    Figure 0004664597
    ［式中、
    R1がベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；
    R2がプロピルであり；
    R2'が水素であり；
    R5が水素であり；
    R6が水素であり；
    R7がハロ、シアノ、メトキシまたは水素であり；
    R8が水素であり；そして
    R12が-NR4(COR3)であり、R3がトリルであり、R4がアミノプロピルである］
    の化合物；一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物；または一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物。
  2. R2及びR2'がそれぞれR-配置を有する立体中心（stereogenic center）に結合している請求項１記載の化合物；該化合物の製薬上許容される塩；該化合物の製薬上許容される溶媒和物；または該化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物。
  3. 塩酸塩、リン酸塩、またはシュウ酸塩である、請求項１記載の化合物の製薬上許容される塩；または該化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物。
  4. N-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩水和物。
  5. 次の値：4.8、9.7、20.1及び23.8を有するものから選択される粉末XRPDピーク(2θ)を有するN-(3-アミノプロピル)-N-[(R)-1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩水和物。
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