ES2588102T3 - Derivados de 5-fluoro-pirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina - Google Patents

Derivados de 5-fluoro-pirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas; R2 representa un grupo seleccionado entre**Fórmula** R3, R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N20 acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo alquil C1-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; b) un grupo alquenilo C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; c) un grupo alquinilo C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; d) un grupo cicloalquil C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; e) un grupo heterociclil-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; f) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1- C3-; g) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-; h) un grupo fenil-alquil C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; i) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; j) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, grupo cicloalquil C3-C6- que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; k) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; l) grupo fenil-ciclopropil-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; m) un grupo heteroaril-ciclopropil-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas , halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o sus enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

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amonio obtenidas a partir de amoníaco o aminas orgánicas con entre 1 y 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferiores, tales como por ejemplo metil-, etil-, propil-y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; dialquilsulfatos como dimetil-, dietil-, dibutil-y diamil-sulfatos, haluros de cadena larga como por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales aisladas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término usado para los propósitos de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con moléculas del disolvente por coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se lleva a cabo con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos dentro del ámbito en la presente invención.
La invención también incluye todas las variantes isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variante isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usual o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Ancho, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o más isótopos radiactivos, tal como por ejemplo 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos, tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variantes isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por una persona experta en la materia, tales como por medio de los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos en lo sucesivo en el presente documento, usando las variantes isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
El término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos en sí mismos, pero se convierten (por ejemplo por metabolismo o hidrólisis) a compuestos de acuerdo con la invención durante su estancia en el organismo. Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:
Las expresiones "halógeno", "átomo de halógeno" o "halo" representan flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente cloro o flúor, preferentemente átomos de flúor.
El término "alquilo" representa a un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo C1-C6: uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propil-, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Se debe entender que el término "alquenilo C2-C6" significa con preferencia un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene una doble unión, y que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-C6"). Se debe entender que el término "alquinilo C2-C6" significa con preferencia un grupo hidrocarburo monovalente lineal, que contiene una triple unión, y que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono. La expresión "cicloalquil C3-C7-" se debe entender que significa preferentemente un anillo hidrocarbonado saturado monovalente monocíclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo
o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces dobles por ejemplo cicloalquenilo, como por ejemplo un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede realizarse con cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado.
Se debe entender que la expresión "cicloalquilo C3-C6" significa con preferencia un anillo hidrocarburo monocíclico saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es un anillo hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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Se debe entender que la expresión grupo "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" significa con preferencia un grupo cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que conecta al grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-a la molécula. En particular, el "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" es un "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo "cicloalquil-metil C3-C6-".
Se debe entender que el término "heterociclilo" significa preferentemente un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado monovalente monocíclico o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que además contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término "heterociclilo" significa preferentemente un "anillo heterocíclico de entre 4 y 10 miembros".
Se debe entender que la expresión "anillo heterocíclico de entre 4 y 10 miembros" significa preferentemente un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado monovalente monocíclico o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8
o 9 átomos de carbono, y que además contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Dicho anillo heterocíclico es por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más enlaces dobles, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o puede estar condensado con un grupo benzo.
Particularmente, el término "heterociclilo" debe entenderse como que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "anillo heterocíclico de entre 4 y 7 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "anillo heterocíclico de entre 5 y 7 miembros"), más particularmente dicho heterocíclico anillo es un "anillo heterocíclico de 6 miembros", que debe entenderse como que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente, preferentemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente.
Se debe entender que la expresión grupo "heterociclil-alquil C1-C3-" significa con preferencia un heterociclil-, preferentemente un anillo heterocíclico de entre 4 y 7 miembros, más preferentemente un anillo heterocíclico de entre 5 y 7 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que conecta al grupo heterociclilalquil C1-C3-a la molécula. En particular, el "heterociclil-alquil C1-C3-" es un grupo "heterociclil-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo heterociclil-metil-.
Se debe entender que la expresión "alcoxi C1-C6-" significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado saturado monovalente de fórmula –O-alquilo, en el que el término "alquilo" es como se ha definido, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi, o un isómero de los mismos. Particularmente, "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3-", metoxi, etoxi, o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi.
Se debe entender que la expresión "fluoroalcoxi C1-C3-" significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C3-lineal o ramificado saturado monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, en forma idéntica o diferente, por uno o más un átomos de flúor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3-es, por ejemplo un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2trifluoroetoxi-, o 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
Se debe entender que el término "alquilamino-" significa preferentemente un grupo alquilamino-con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido. (C1-C3)-alquilamino-por ejemplo significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 átomos de carbono, (C1-C6)-alquilamino-con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilamino-" comprende por ejemplo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino-o nhexilamino-.
Se debe entender que el término "dialquilamio-" significa preferentemente un grupo alquilamino-con dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha definido anteriormente, que son independientes entre sí. (C1-C3)dialquilamio-por ejemplo representa un grupo dialquilamio-con dos grupos alquilo, que cada uno tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por grupo alquilo. El término "dialquilamio-" comprende por ejemplo: N,N-Dimetilamino, N,N-Dietilamino, N-Etil-N-metilamino, N-Metil-N-n-propilamino, N-Isopropil-N-n-propilamino, N-t-Butil-N-metilamino, N-EtilN-n-pentilamino-y N-n-Hexil-N-metilamino-.
La expresión "amina cíclica" significa preferentemente un grupo amina cíclico. Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
9
imagen7
interpretarse como cualquier subrango comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo
imagen8en un enlace, denota el sitio de unión en la molécula.
Como se usa en el presente documento, el término "una o más veces", por ejemplo en la definición de los 5 sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, significa una, dos, tres, cuatro
o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, aún más particularmente una o dos veces.
Cuando en el presente documento se usa la forma plural de los compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, esto también incluye un único compuesto, sal, isómero, hidrato, solvato o similar.
10 La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), en el que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo, fenil-alquil C1-C3-o heteroaril-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, 15 fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen9R8
O
O
imagen10R6
R6
imagen11R6
R7
R7 imagen12R7
,, ,,
imagen13
imagen14
,, ;
R3 , R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C320 ;
R5
representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, C(O)NR10R11, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno,
25 hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3;
30 R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquil C1-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-,
11
dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
5
en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
10
b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
15
c) un grupo heterociclil-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
20
e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
25
f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
30
g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, grupo que cicloalquil C3-C6-está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
35
i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
40
j) un grupo fenil-ciclopropil-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
45
k) un grupo heteroaril-ciclopropil-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
50
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
55
R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, C3C7-cicloalquilo, heterociclil-, fenilo o heteroarilo en el que dicho alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas , halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
12
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I) en la que R1 representa un grupo seleccionado entre C1-C6-alquil-o cicloalquil C3-C7-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas;
R2
representa un grupo seleccionado entre
imagen15
,, ,
10 R3 , R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-o halo-alquil C1-C3-,
R5
representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)OR9 o -C(O)NR10R11,
R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
15 R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquil C1-C5-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
20 en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, en forma idéntica o diferente, entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C2-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
25 sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes,
30 seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-,
35 heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas , halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos.
40 La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), en la que
13
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen16R8 O
imagen17O O R6
imagen18R6
imagen19R6
imagen20R6
imagen21
imagen22R7
imagen23R7
imagen24R7
R7
, ,,;
R3
5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro;
10 R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquil C1-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
15 en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas , halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
20 sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, grupo heteroarilo que opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi,
25 dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, grupo cicloalquil C3-C6-que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
30 e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos
o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
f) un grupo fenil-ciclopropil-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2,
35 dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
g) un grupo heteroaril-ciclopropil-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
40 fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
R9 representa un grupo alquil C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C2-;
14
imagen25
imagen26
imagen27
La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-(benciloxi)-4-fluorofenilo, 3,4-dihidro2H-cromen-8-ilo;
5 R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno;
R5
representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;
R9 representa un grupo etilo;
R10
representa un átomo de hidrógeno;
R11
10 representa un grupo metilo;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo, fenil-alquil C1-C3-o heteroarilalquil C1-C3-,
15 en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas;
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo, fenil-alquil C1-C3-o heteroaril-alquil C1-C3-,
20 en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
En otra de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, anillo heterocíclico de entre 4 y 7 miembros, fenilo, heterorarilo, fenil-alquil C1-C2-o
25 heteroaril-alquil C1-C2-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
En otra de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo 30 fenilo o heterorarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo 35 seleccionado entre alquil C1-C6-o cicloalquil C3-C7-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma idéntica o diferente entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamio-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo 40 seleccionado entre alquil C1-C3-o ciclopropil-.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxilo o metoxi.
45 En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, o fenilo;
18
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxilo o metoxi.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-o heterociclilo.
5 En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-o ciclopropilo.
En una realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo o ciclopropil-.
En otra particularmente realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 10 representa un grupo alquil C1-C3-.
En una realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En otra realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo ciclopropilo.
15 En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo cicloalquil C3-C5-.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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O
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O
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R6
R6
R6
R6
,, ,,
F
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En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa
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,,.
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
,,, En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre F
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,, .
En otra realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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Tabla 2: Inhibición para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención
•
Nombre del compuesto
•
•
•
1
(rac)-[(3-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]carbamato de etilo 8 nM 780 nM 38 nM
2
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2amina 15 nM 1100 nM 248 nM
3
(rac)-{[3-({4-[2-(benciloxi)-4-fluorofenil]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)bencil](metil)oxido-λ6sulfaniliden}carbamato de etilo 9 nM 1100 nM 12 nM
4
(rac)-4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-5-fluoro-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin2-amina 9 nM 850 nM 7 nM
5
(rac)-[(3-{[4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]carbamato de etilo 14 nM 330 nM 14 nM
6
(rac)-4-(3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)-5-fluoro-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 8 nM 270 nM 67 nM
7
(rac)-{[3-({4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)bencil](metil)oxido-λ6sulfaniliden}cianamida 35 nM 20000 nM 25 nM
8
(rac)-1-[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]-3-metilurea 7 nM 430 nM 23 nM
9
(rac)-[(3-fluoro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]carbamato de etilo 8 nM 560 nM 12 nM
10
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 5 nM 220 nM 13 nM
11
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiómero 1 5 nM 470 nM 95 nM
12
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina; enantiómero 2 7 nM 540 nM 106 nM
13
4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-5-fluoro-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2amina; enantiómero 1 8 nM 280 nM 2 nM
14
4-[2-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-5-fluoro-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2amina; enantiómero 2 8 nM 480 nM 5 nM
15
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fe-nil}pirimidin2-amina; enantiómero 1 6 nM 320 nM 27 nM
16
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin2-amina; enantiómero 2 9 nM 310 nM 37 nM
17
(rac)-[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida 3 nM 240 nM 8 nM
18
[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida; enantiómero 1 8 nM 330 nM 7 nM
19
[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida; enantiómero 2 7 nM 570 nM 11 nM
20
(rac)-[Etil(3-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida 2 nM 170 nM 9 nM
21
(rac)-N-{3-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2amina 5 nM 380 nM 135 nM
116 (continuación)
•
Nombre del compuesto
•
•
•
22
N-{3-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 1 7 nM 410 nM 96 nM
23
N-{3-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 2 7 nM 350 nM 125 nM
24
(rac)-[(2,3-Difluoro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]cianamida 2 nM 73 nM 3 nM
25
(rac)-N-{3,4-Difluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 4 nM 170 nM 23 nM
26
N-{3,4-Difluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 1 6 nM 210 nM 34 nM
27
N-{3,4-Difluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 2 4 nM 180 nM 57 nM
28
(rac)-[(3-Bromo-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]cianamida 4 nM 120 nM 2 nM
29
(rac)-N-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 2 nM 86 nM 2 nM
30
N-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin2-amina; enantiómero 1 3 nM 110 nM 2 nM
31
N-{3-Bromo-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin2-amina; enantiómero 2 4 nM 120 nM 3 nM
32
(rac)-[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}-5-metoxibencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]cianamida 4 nM 130 nM 1 nM
33
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 3 nM 150 nM 5 nM
34
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin2-amina; enantiómero 1 4 nM 210 nM 6 nM
35
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-metoxi-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin2-amina; enantiómero 2 4 nM 190 nM 6 nM
36
(rac)-[(3-{[4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-5-fluorobencil)(metil)oxidoλ6-sulfaniliden]cianamida 5 nM 290 nM 8 nM
37
(rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(Smetilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 6 nM 510 nM 60 nM
38
4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2amina; enantiómero 1 4 nM 260 nM 29 nM
39
4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2amina; enantiómero 2 5 nM 240 nM 73 nM
40
(rac)-{[3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}-5-(trifluorometil)bencil](metil)oxido-λ6-sulfaniliden}cianamida 4 nM 200 nM 4 nM
41
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina 2 nM 180 nM 3 nM
42
(rac)-[Etil(3-fluoro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida 2 nM 160 nM n.t.
117 (continuación)
•
Nombre del compuesto
•
•
•
43
(rac)-N-{3-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 6 nM 290 nM 36 nM
44
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2amina; enantiómero 1 4 nM 220 nM 35 nM
45
N-{3-[(S-etilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2amina; enantiómero 2 5 nM 250 nM 45 nM
46
(rac)-{[3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoroetil)bencil](metil)oxido-λ6-sulfaniliden}cianamida 25 nM 630 nM 8 nM
47
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5(pentafluoroetil)fenil}pirimidin-2-amina 6 nM 230 nM 5 nM
48
(rac)-[Ciclopropil(3-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)oxido-λ6sulfaniliden]cianamida 2 nM 220 nM 5 nM
49
(rac)-N-{3-[(S-Ciclopropilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 14 nM 410 nM 279 nM
50
(rac)-[Ciclopropil(3-fluoro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)oxido-λ6-sulfaniliden]cianamida 6 nM 250 nM 4 nM
51
(rac)-N-{3-[(S-Ciclopropilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 9 nM 410 nM 104 nM
52
N-{3-[(S-Ciclopropilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 1 9 nM 580 nM 110 nM
53
N-{3-[(S-Ciclopropilsulfonimidoil)metil]-5-fluorofenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina; enantiómero 2 7 nM 380 nM 51 nM
54
(rac)-[(3-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxidoλ6-sulfaniliden]carbamato de etilo 9 nM 350 nM 10 nM
55
(rac)-5-Fluoro-4-{4-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 5 nM 770 nM 4 nM
56
(rac)-[(3-Cloro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxidoλ6-sulfaniliden]cianamida 4 nM 160 nM 2 nM
57
(rac)-N-{3-Cloro-5-[(S-metilsulfonimidoil)metil]fenil}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2metoxifenil)pirimidin-2-amina 5 nM 180 nM 7 nM
58
(rac)-[(3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}-5-metilbencil)(metil)oxido-λ6-sulfaniliden]cianamida 3 nM 220 nM 2 nM
60
(rac)-{[3-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}-5-(pentafluoro-λ6sulfanil)bencil](metil)oxido-λ6-sulfaniliden}cianamida 6 nM 320 nM 12 nM
61
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoroλ6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina 6 nM 290 nM 6 nM
62
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-λ6sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiómero 1 5 nM 170 nM 5 nM
63
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{3-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-5-(pentafluoro-λ6sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina; enantiómero 2 3 nM 200 nM 3 nM
64
[(3-fluoro-5-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-2-il]amino}bencil)(metil)oxido-λ6sulfaniliden]carbamato de 2-metoxietilo; enantiómero único 3 nM 330 nM 3 nM
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Claims (1)

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