JP2014528467A5

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Publication number: JP2014528467A5
Application number: JP2014535097A
Authority: JP
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2015-12-03
Anticipated expiration: 2032-10-12

Claims

次式Ｉの化合物：

式中：
Ｒ²は、式ＩＩのものであり：

ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＨ₂、

ＮＨＲ^N、ここで、Ｒ^NはＨ及びＣ_1〜4アルキルを含む基から選択され；
Ｒ^C1、Ｒ^C2及びＲ^C3はＨ及び非置換Ｃ_1〜2アルキルから独立に選択され；
そして：
Ｒ¹²は次よりなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ_1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ_5〜10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_3〜6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

（ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_1〜3飽和アルキル、Ｃ_2〜3アルケニル、Ｃ_2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ¹²基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）

（ここで、Ｒ^25a及びＲ^25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）

（ここで、Ｒ²⁴は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ_1〜3飽和アルキル；Ｃ_2〜3アルケニル；Ｃ_2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；
Ｒ⁶及びＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ_1〜12アルキル、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル及びＣ_5〜20アリール基から選択され；
Ｒ⁷は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ¹⁰はＨであり、そしてＲ¹¹はＯＨ、ＯＲ^A（ここでＲ^AはＣ_1〜4アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
（ｃ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＳＯ_zＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ”はＣ_3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’は、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁹と同じ基から選択され、Ｒ^10’及びＲ^11’は、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹と同じであり、ここで、Ｒ¹¹及びＲ^11’がＳＯ_zＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
Ｒ⁷がＣ_1〜4アルキルオキシ基である、請求項１に記載の化合物。
ＹがＯであり、及び／又はＲ”がＣ _3〜7 アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ⁹がＨであり、及び／又はＲ ⁶ がＨ及びハロから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^C1、Ｒ^C2及びＲ^C3がＨ及びメチルから独立して選択され、しかも全てＨであってよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
ＸがＯＨ、ＳＨ、ＣＯ₂Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＮＨ₂から選択され、しかもＮＨ ₂ であってよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹² がフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹²がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルから選択される１〜３個の置換基を保持する、請求項７に記載の化合物。
Ｒ¹²が
（ｉ）メチル、エチル又はプロピル；
（ｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｉｉ）次式：

の基（ここで、該Ｒ ¹² 基中の炭素原子の総数が４以下である）；
（ｉｖ）次式：

の基；及び
（ｖ）次式：

の基（式中、Ｒ ²⁴ はＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。）
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹⁰とＲ¹¹とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｒ^10’、Ｒ^11’及びＹ’が、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＹと同一である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
次式ＩＩの化合物：

式中：
Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ¹²、Ｒ^6’、Ｒ^7’及びＲ^9’は、請求項１〜１１のいずれかにおいて式Ｉの化合物について定義したとおりであり；
（ａ）Ｒ¹⁰は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ¹¹はＯ−Ｐｒｏｔ^Oである（Ｐｒｏｔ^Oは酸素保護基である）か；
（ｂ）Ｒ¹⁰はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ¹¹はオキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ^10’及びＲ^11’はＲ¹⁰及びＲ¹¹と同じである。
Ｒ¹⁰がＴｒｏｃであり、及び／又はＲ ¹¹ がＯＴＢＳである、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ¹¹がオキソであり、Ｒ¹⁰がＳＥＭである、請求項１３に記載の化合物。
次式ＩＩＩを有する結合体：
Ｌ −（ＬＵ−Ｄ）_p（Ｉ）
式中：Ｌはリガンド単位であり、
ＬＵはリンカー単位であり、
ｐは１〜２０であり、そして
Ｄは、請求項１〜１１のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であり、ＬＵはＲ²のＸ置換基を介してＤに結合する。
前記リンカー単位（ＬＵ）が次式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する請求項１６に記載の結合体：
−Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−（ＩＩＩａ）
式中：
−Ａ¹−は、ストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ¹−は、特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ²−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり、そして
ｐは１〜２０であり；又は

式中：
−Ａ¹−は、ストレッチャー単位（Ｌ²）に結合したストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ¹−は、ストレッチャー単位（Ｌ²）に結合した特異性単位であり、
ｓは１〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ²−はスペーサー単位であり、
ｙは１又は２であり、そして
ｐは１〜２０である。
前記リンカー単位（ＬＵ）が式ＩＩＩａを有し、式中、Ａ ¹ が次のものから選択される、請求項１７に記載の結合体。

ここで、アスタリスクは、Ｌ ¹ への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；

ここで、アスタリスクは、Ｌ ¹ への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；

ここで、アスタリスクは、Ｌ ¹ への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である；或いは

ここで、アスタリスクは、Ｌ ¹ への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。
Ｌ¹が、バリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択できるジペプチドであるアミノ酸配列を含む、請求項１７又は１８に記載の結合体。
ｙが１又は２であり、しかもＬ ² が

である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の結合体。
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療する際に使用するための請求項１６〜２０のいずれかに記載の結合体。
次式Ｖ：
ＬＵ−Ｄ（Ｖ）
の薬剤リンカー又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ＬＵはリンカー単位であり、Ｄは請求項１〜１１のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であるが、ただし、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ₂、ＣＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＣＯＮＨＮＨ、

ＮＲ^N（ここで、Ｒ^NはＨ及びＣ_1〜4アルキルよりなる群から選択される）
から選択されるものとする。）。
次式の請求項２２に記載の薬剤リンカー：
（ａ）

ここで、Ｇ¹は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性基を形成し；或いは
（ｂ）Ｇ¹−Ｌ¹−Ｌ²−Ｄ
ここで、Ｇ¹はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²は共有結合又は自壊性基であり；
ここで、Ｌ¹及びＬ²は請求項１７〜２０のいずれかで定義したとおりである。