WO2005046697A1 - フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 - Google Patents

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WO2005046697A1
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sustained
lower alkyl
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PCT/JP2004/016943
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Kenichi Ogawa
Hirokazu Hagio
Hiroyuki Higuchi
Motoki Ishikawa
Akira Yabuki
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release oral administration preparation of a fenuralalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having ⁇ 4 integrin inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease and the like.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an ⁇ 4 integrin inhibitory action and is a compound useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease and the like. It can be manufactured according to the description.
  • This publication describes ordinary tablets, granules, powders, pills, capsules, dragees containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, No disclosure has been made for sexually administered oral preparations. Since the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a relatively short elimination half-life from plasma, the QOL (quality There was room to improve 'ob' life) and compliance.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 02/16329 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a sustained-release oral administration preparation which can make the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exist in plasma for a long time. .
  • the present inventors have conducted various studies to solve the above problems from a pharmaceutical viewpoint, and as a result, have found that a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a water-soluble coating base.
  • a drug can be slowly released by forming a coating preparation using a water-insoluble coating base or a matrix preparation using a water-soluble matrix base, thereby completing the present invention.
  • A represents any of the groups represented by the following formulas (2), (3), (3-1) or (3-2);
  • Arm is a cyclic alkyl group or aromatic ring containing 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, or a lower alkyl group.
  • B represents one of a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a hydroxylamino group
  • E is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), or a lower alkyl group substituted with an aryl group Represents a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group,
  • D is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, a heteroaryl group, or a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring)
  • E and D may be combined with each other to form
  • J and J 'each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, or a nitro group, which may be the same or different.
  • compound (I) refers to a sustained-release oral administration preparation containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • lower such as a lower alkyl group includes It means a group having a force of S1-6, preferably having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl groups, alkyl groups, alkyl groups, alkoxy groups, alkylthio groups, alkanol groups, alkylamino groups, and other alkyl groups, alkyl groups, and alkynyl groups are linear or branched. be able to.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and the like. More preferably, it is 1 to 4.
  • the alkenyl group includes a butyl group, a probel group, a butenyl group, a pentenyl group and the like, and preferably has 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl group examples include an ethynyl group, a propyl group and a butynyl group, and preferably have 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Cyclic alkyl group means a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, norbornyl group, adamantyl group, cyclohexyl group and the like. And more preferably 3 to 5 carbon atoms, and more preferably 3 to 5 carbon atoms.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, and an isopropyloxy group.
  • the alkoxy group preferably has 116 carbon atoms, and more preferably 114 carbon atoms.
  • hetero atom examples include nitrogen, oxygen, zeolite, and the like.
  • Halogen atoms represent fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkyl groups include chloromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, and pentafluoromethyl.
  • Examples of the halogenoalkoxy group include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • hydroxyalkyl group examples include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring may be substituted or unsubstituted.
  • examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidyl group, a piperazyl group, a morpholinyl group and a pyrrolidinyl group.
  • a 4- to 8-membered ring such as a tetrahydrofural group and a parasil group are more preferable, and a 5- to 7-membered ring is more preferable.
  • the aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like, preferably a phenyl group and a substituted phenyl group,
  • An atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferred as substituents.
  • the heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and includes a pyridyl group, a virazyl group, a pyrimidyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolyl group, a triazyl group, a furyl group, a phenyl group, a isoxazolyl group, an isothiazolyl group, an indolyl group, and a quinolyl group.
  • Isoquinolyl, benzimidazolyl, imidazolyl, etc. preferably pyridyl, virazyl, pyrimidyl, furyl, chel, imidazolyl and substituted pyridyl, furyl, chel.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an aryl group include a substituted or unsubstituted benzyl group and a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, a halogenoalkoxy group are exemplified.
  • the groups are particularly preferred as substituents.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a heteroaryl group include, for example, a pyridylmethyl group, and a nodogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the alkanoyl group include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, and a pinoloyl group.
  • Examples of the arylo group include a substituted or unsubstituted benzoyl group and a pyridylcarbon group, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the halogenoalkanoyl group include a trichloroacetyl group and a trifluoroacetyl group.
  • Examples of the alkylsulfol group include a methanesulfol group and an ethanesulfol group.
  • Examples of the arylsulfur group include a benzenesulfol group and a p-toluenesulfol group.
  • Examples of the heteroarylsulfur group include a pyridylsulfol group.
  • Examples of the halogenoalkylsulfur group include a trifluoromethanesulfol group.
  • Alkoxycarboxy groups include methoxycarboxy, ethoxycarboxy, tert-butoxycarboxy, and the like, and aryl substituted alkoxycarboxy are benzyloxycarboxy. And 9-fluoromethoxycarbol groups.
  • Examples of the substituent rubamoyl group include a methylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, and a substituted phenylcarbamoyl group, and examples thereof include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group. Particularly preferred as a substituent.
  • substituted thiocarbamoyl group examples include a methylthiocapillamoyl group, a phenylthiocarbamoyl group, a substituted phenylthiocarbamoyl group, and the like, and include a nitrogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group. Particularly preferred as a substituent.
  • substituted amino group means a mono-substituted or di-substituted amino group, and the substituent may be a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with an aryl group, or a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • Alkyl group lower alkanoyl group, aryloyl group, halogeno lower alkanoyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfol group, heteroarylsulfol group, halogenoalkylsulfol group, lower alkyloxycarbol group, aryl substitution Examples thereof include a lower alkyloxycarbyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, and a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group.
  • ammonium group include a trialkylammonium group.
  • the furanalani conjugate of the present invention represented by the formula (1) contains an asymmetric carbon, and thus may be an optical isomer. Also included. However, the L-form is preferred.
  • the compound in which diate telemer is present its diastereomer and diastereomer mixture are also included.
  • the phenylalanine compound represented by the formula (1) of the present invention contains a mobile hydrogen atom, various tautomers can be considered.
  • the compounds explicitly indicated also include this tautomer.
  • the carboxyl group in the compound of the present invention may be replaced by an appropriate substituent which is converted into a carboxyl group in vivo. Examples of such a substituent include a lower alkoxycarbol group. No.
  • the salt is not limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, ammonium, etc.
  • salts with alkaline earth metals calcium, magnesium, etc.
  • aluminum salts zinc salts
  • organic amines triethylamine, ethanolamine, Salts with morpholine, piperidine, dicyclohexylamine, etc.
  • salts with basic amino acids arginine, lysine, etc.
  • a salt with an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), an organic carboxylic acid (acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, etc.) Acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, etc.) and salts with organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • a compound of the formula (1) and a required acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or a cation exchange or a cation exchange is performed depending on other salt forms. It can also be obtained by performing anion exchange.
  • the compound of the present invention also includes a solvate of the compound represented by the formula (1), for example, a hydrate, an alcohol adduct and the like.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in WO02-16329 (Patent Document 1).
  • Specific examples of the compound (I) include Example 11213 described in WO02-16329 (Patent Document 1).
  • the contents described in WO02-16329 are included in the description of this specification.
  • R1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R2, R3, and R4 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted lower alkyl group
  • a substituted lower alkyl group, a substituted lower alkenyl group, a substituted lower alkyl group has Examples thereof include an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a lower alkylthio group, and a lower alkylsulfonyl group.
  • WO02-16329 (Examples 1, 108, 162, 169, 122, 66, 91, 99, 89, 75 described in Patent Document: 0) is preferably used. , 147, 148, 202, 201, 196, 193, 198, 197 force S. These are shown below.
  • Example 196 described in WO02-16329 (Patent Document 1).
  • the present compound [hereinafter, simply referred to as compound (A)] is shown below. [0019] [Formula 6]
  • the "sustained release oral administration preparation" of the present invention includes “delayed release oral administration preparation” in addition to the so-called “sustained release oral administration preparation”. included.
  • the above-mentioned ⁇ sustained release oral dosage form '' is designed so that the drug is gradually released from the preparation in the gastrointestinal tract, regardless of whether it is in the stomach or in the intestine. It is a controlled release type drug that maintains a constant plasma concentration of the drug and expects a sustained action, and a drug that cannot maintain a constant drug concentration in the plasma but expects a sustained action Any resulting prolonged release form is included in the present invention.
  • the above-mentioned "delayed release oral administration preparation” was designed to delay the transit time of the preparation from the stomach to the small intestine, or to release the drug having the power of the preparation in the intestinal tract rather than in the stomach. It is a preparation, and an enteric preparation is also included in the present invention.
  • the sustained-release oral administration preparation of the present invention includes a controlled release membrane method, a matrix method, a granulation method, a capillary phenomenon, a chemical dissolution rate reduction method, and an evaporative dissolution rate reduction method.
  • examples of the controlled release membrane method include a coating method, a microcapsule method, a film-tube method, a porous membrane method, a cyclodextrin method, and a liposome method.
  • the formulation of the present invention includes a sustained-release formulation using the above-mentioned sustained-release technology, and among them, a controlled-release formulation using a controlled-release membrane method, a matrix method, and a granulation method is preferred.
  • the coating method is preferred.
  • Sustained-release preparations using a coating method include coating preparations,
  • the sustained-release preparation using the solution method includes a matrix preparation, and the sustained-release oral administration preparation of the present invention is preferably a coating preparation or a matrix preparation.
  • the "coating preparation” comprises a drug (compound (I) or compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof) containing a core portion containing a coating base (water-soluble coating). Base or water-insoluble coating base).
  • a coating preparation using a "water-soluble coating base” the drug is exposed and released to the outside by the disintegration and disintegration of the coating agent in the gastrointestinal tract.
  • the drug is exposed and released outside by dissolving or disintegrating in the intestine when the coating agent moves to the intestine without dissolving in the stomach.
  • release of the drug from the formulation can be controlled by the dissolution or disintegration rate of the “water-soluble coating base”.
  • Formulations coated with a water-soluble coating base include, for example, enteric-coated tablets (e.g., tablets and pills), enteric-coated granules, enteric-coated fine granules, enteric-coated capsules, or enteric-coated bases. Suspensions or emulsions containing the prepared drug.
  • the dissolution rate of compound (1) in the preparation depends on the pH, and the dissolution rate per hour is pH 1.2 (the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia, It is preferable that the dissolution rate is less than 20% with respect to the dissolution rate in (1 solution).
  • the "water-soluble coating base” is a substance that is soluble in the solution in the digestive tract and is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include the following compounds.
  • Methacrylic acid copolymer L methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E, etc.
  • methacrylic acid copolymer L methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer LD, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polybutyl Examples include acetal getylaminoacetate, shellac, gelatin, and agar.
  • methacrylic acid copolymer L methacrylic acid copolymer S
  • methacrylic acid copolymer LD hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • Formulations coated with a water-insoluble coating base include, for example, sustained-release coated tablets (e.g., tablets and pills), sustained-release granules, sustained-release fine granules, sustained-release capsules, or sustained-release capsules. Suspensions or emulsions containing the drug coated with the sexual base.
  • the dissolution rate of the compound (1) after 1 hour from the preparation pH 6.8 (1Z4 dilution containing 5% (W / V) sodium dodecyl sulfate) Preferably, it is less than 50% in Mdlvaien buffer.
  • the elution rate is based on the Japanese Pharmacopoeia 14th Amendment Method 2, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution volume: 900 mL, test solution: 1Z4 diluted Mdlvaien buffer (pH 6.8) + 5% (W / V ) Sodium dodecyl sulphate, test solution temperature: 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the "water-insoluble coating base” is a drug that is hardly soluble
  • the following compounds can be mentioned, for example.
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer RS aminoalkyl methacrylate copolymer RL, ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer, emulsion and the like.
  • Glycerides and mixtures of fatty acids derived from animals and plants glycerides of fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, linosinic acid and the like, and cholesteryl; Palmitate, plant Sterol palmitate, etc.
  • Lauric acid tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nanodecanoic acid, arachinic acid, behenic acid, lignoceric acid, serotinic acid, montanic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, power Prulinic acid, caproic acid, etc.
  • Pentadecanol Pentadecanol, hexadenicol, heptadecanol, octadecanol, nanodecananol, eicosanol, wool alcohol, cholesterol, etc.
  • sorbitan trifatty acid acid sorbitan trifatty acid acid
  • sorbitan sesquifatty acid acid sorbitan monofatty acid acid
  • glycerin monofatty acid etc.
  • the water-insoluble coating base is cellulose cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate, cellulose propionate, aminoalkyl methacrylate copolymer.
  • RS aminoalkyl methacrylate copolymer RL, ethyl methacrylate methacrylate copolymer.
  • the coating amount of the water-soluble coating base or the water-insoluble coating base is such that the solid content coverage of the tablet is, for example, 1 to 50% by weight, preferably 2 to 30% by weight, more preferably 5 to 50% by weight for tablets. It is 30% by weight, and in the case of granules, it is 1 to 100% by weight, preferably 2 to 50% by weight, more preferably 5 to 50% by weight.
  • the solid content coverage means the solid content (parts by weight) of the coated coating agent per 100 parts by weight of the crude tablet before coating (the same applies hereinafter).
  • the coated preparation of the present invention may have, as an immediate release part, a nucleus (core part) to be coated, for example, "I-conjugation compound (I) or compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof". It may have a mixture thereof, or “a compound (I) or compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof” and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the core (core) is a solid in which compound (1), compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed in a water-soluble polymer in an amorphous state. Preferably, it is formed in a dispersion.
  • Such a solid dispersion is prepared by dissolving or dispersing the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an organic solvent together with the water-soluble polymer substance using the above-mentioned water-soluble polymer substance. Then, remove the organic solvent, or dissolve or disperse in the water-soluble polymer under GO heating, and then cool, or (iii) dissolve or disperse in the water-soluble polymer under heat and pressure. And then cooling, or (iv) mixing with a water-soluble polymer substance, followed by pulverization, to thereby prepare the compound.
  • the coating part of the coating preparation of the present invention may contain the ⁇ i-conjugate (I) or the compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof itself.
  • the coating formulation of the present invention is dissolved in a drug-containing core in an organic solvent such as ethanol or water using a fluidized bed granulation coating device, a centrifugal fluidized coating device, or a gas-flow dry coating device, as usual.
  • an organic solvent such as ethanol or water
  • a fluidized bed granulation coating device such as ethanol or water
  • a centrifugal fluidized coating device such as ethanol or water
  • a gas-flow dry coating device as usual.
  • the dispersed water-soluble coating described above can be manufactured by spraying a base.
  • the "matrix preparation” in the present invention contains a drug (a compound (I) or a compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a water-soluble matrix base. It is a preparation that takes a matrix structure by mixing a drug and a water-soluble matrix base.
  • a matrix preparation using a “water-soluble matrix base” the drug is gradually released to the outside as the water-soluble matrix base dissolves in the external force and the drug is exposed and dissolves.
  • the release of a drug capable of forming a preparation can be controlled by the dissolution or disintegration rate of the “water-soluble matrix base”.
  • Matritus preparations using a water-soluble matrix base include, for example, matrix tablets, spuntab tablets (double tablets), Lontab tablets (nuclear tablets), and triple tablets (core tablets).
  • the dissolution rate of compound (1) from the formulation after 1 hour is pH 6.8 (5% (W / V) diluted with 1Z4 containing sodium dodecyl sulfate).
  • it is less than 50% in Mcllvaien buffer! /.
  • the “water-soluble matrix base” is a substance that is soluble in the solution in the digestive tract and is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include the following compounds.
  • Methacrylic acid copolymer L methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E, etc.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E hydroxyethylcellulose, hydroxypropinoresenolellose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, methinoresenorelose, methylhydroxyethylcellulose, opadry, carmellose calcium, potassium noremelose And sodium polybutyrate, polybutyral cetylaminoacetate, polybutyrrolidone, polyvinyl alcohol, shellac, gelatin, agar, acacia, pullulan. More preferred are hydroxypropyl methylcellulose and methylcellulose.
  • the weight ratio of "compound (I) or compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof" to the water-soluble matrix base is preferably in the range of 1: 0.1 to 1:20. Preferred The range of 1: 0.5-1: 10 is particularly preferred.
  • the matrix preparation of the present invention may have, as an immediate release portion, for example, “I-Danied Compound (I) or Compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof” itself, or “I-Danied Compound (I) Alternatively, it may have a mixture of the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive. Above all, in the matrix preparation, a solid dispersion is formed in which the compound (1), the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed in an amorphous state in a water-soluble polymer substance. Is preferred.
  • preparations include (a solid dispersion containing a drug once granulated, and the granules mixed with a matrix base to form a tablet, or (ii) an aqueous solution for forming a solid dispersion.
  • a formulation containing an active polymer substance and a drug is sprayed on a matrix material, dried, and tableted.
  • the solid dispersion is prepared by dissolving or dispersing the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an organic solvent together with the water-soluble polymer using the water-soluble polymer. Remove organic solvent, dissolve or disperse in water-soluble polymer under GO heating, then cool, or (m) dissolve or disperse in water-soluble polymer under heat and pressure It can be prepared by cooling, or by (iv) mixing with a water-soluble polymer substance, followed by grinding.
  • the matrix preparation of the present invention may be further coated with the water-soluble coating base or the water-insoluble coating base.
  • the water-soluble coating base or the water-insoluble coating base contains ⁇ i-conjugated compound (I) or compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof itself. You can! /
  • the matrix preparation of the present invention can be obtained by directly compressing a mixture containing a drug and a water-soluble matrix base into a tablet, or by pressing the mixture containing the drug and a water-soluble matrix base.
  • Granulation can be performed by an extruder and granulator to form granules, or the granules can be compressed into tablets to produce the granules.
  • excipients saccharides (eg, lactose, sucrose, glucose, reduced maltose, mantol, sorbitol, xylitol, trehalose)) Starches and their derivatives (eg, partially pregelatinized starch, dextrin, pullulan, corn starch, potato starch), celluloses (eg, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose 'carmellose sodium, hydroxypropylcellulose), metasilicate Magnesium aluminate, silicon dioxide, light caustic anhydride, amino acids, etc.), coloring agents, flavoring agents (eg, sucrose, aspartame, mannitol, dextran, saccharin, menthol, citric acid, tartaric acid, malic acid, asco) Rubic acid, Amachia, Wikiyo , Ethanol, fructose, xylitol,
  • a plasticizer eg, For example, polyethylene glycol, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triethyl tenoate, castor oil, triacetin
  • lubricant for example, magnesium stearate, talc, titanium oxide, light caffeic anhydride
  • the present preparation can be in any form such as tablets, granules, capsules, microcapsules, pills, powders, fine granules, etc., but especially tablets, granules and capsules. preferable.
  • Fluidized bed granulation, extrusion granulation, and spray drying (spray drying) granulation are preferred.
  • the dose is determined depending on the intended therapeutic effect, treatment period, age, body weight, etc., and as the dose of ⁇ Compound (I) or Compound (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, Oral administration of 1 ⁇ g to 5 g per day for adults.
  • the present invention includes a coated preparation or a matrix preparation capable of releasing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the lower small intestine.
  • the oral administration preparation of the present invention has excellent sustained-release properties and is excellent from the viewpoint of sustained effect, it is possible to reduce the number of doses of the drug to reduce the quality of life (QOL) and compliance of patients. This is useful in that it can improve
  • sustained release oral administration preparation of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • a solid dispersion preparation without sustained release is shown.
  • compound (A) is Example 196 of WO02-16329 (Patent Document 1).
  • the term "diluted tablet” refers to a tablet that has been compressed with an inert excipient (eg, granulated lactose).
  • PCS PC-10 Asahi Kasei Kogyo
  • croscarmellose sodium Asahi Kasei Kogyo
  • FLO-I Freund Corporation
  • crystalline cellulose Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • mannitol Parteck M200: MERCK
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 225. lg of methanol (825. Og) was added to wet the whole methylcellulose, and dichloromethane (3300 g) was added thereto. After stirring and dissolving, compound (A) (150. lg) was added. Stir to dissolve. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • Methacrylic acid 'Ethyl acrylate' copolymer (Eudragid L100-55: Higuchi Shokai Co., Ltd. (Rohm GmbH)) 35.0 g of ethanol dissolved in 350.1 g of Macrogol 6000 (Nippon Yushi Co., Ltd.) 3.5 g, purified 94.0 g of water was added and dissolved by stirring, and 17.5 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was further added, followed by stirring and dispersion to prepare a coating solution.
  • Example 2 Coating preparation using methacrylic acid copolymer S as a water-soluble coating base
  • Methacrylic acid / methyl acrylate 'copolymer (Eudragid S100: Higuchi Shokai Co., Ltd. (Rohm GmbH)) 35.0 g of ethanol dissolved in 350.0 g of Macrogol 6000 (Nippon Oil & Fat Co., Ltd.) 3.5 g, purified water 94.0 g was added thereto, followed by stirring and dissolving. Further, 17.5 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was added, followed by stirring and dispersion to prepare a coating solution.
  • Example 3 A coating preparation using hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a water-soluble coating base
  • Methacrylic acid 'Ethyl acrylate' copolymer (Eudragid L100-55: Higuchi Shokai Co., Ltd. (Rohm GmbH)) 35.0 g dissolved in 350.0 g of ethanol Macrogol 6000 (Nippon Yushi Co., Ltd.) 3.5 g, purified 94.0 g of water was added and dissolved by stirring, and 17.5 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was further added, followed by stirring and dispersion to prepare a coating solution.
  • Methacrylic acid / methyl acrylate 'copolymer (Eudragid S100: Higuchi Shokai Co., Ltd. (Rohm GmbH)) 35.0 g of ethanol dissolved in 350.0 g of Macrogol 6000 (Nippon Oil & Fat Co., Ltd.) 3.5 g, purified water 94.0 g was added thereto, followed by stirring and dissolving. Further, 17.5 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was added, followed by stirring and dispersion to prepare a coating solution.
  • Example 7 A coating preparation using hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a water-soluble coating base
  • hydroxypropyl methylcellulose phthalate HP-55: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • a mixed solvent of 350.0 g of ethanol and 91.5 g of purified water add 3.5 g of Macrogol 6000 (Nippon Yushi Co., Ltd.) and stir. 'Dissolved and further added 5.0 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.), stirred and dispersed to prepare a coating solution.
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) To 180.0 g, add 665.9 g of methanol to wet the whole methylcellulose, add 2640.7 g of dichloromethane, stir and dissolve, add 120.1 g of compound (A), Stir to dissolve. The solution prepared here was used as a spray liquid described later.
  • the resulting granules were tableted with the addition of 0.5% magnesium stearate to obtain uncoated tablets.
  • the obtained uncoated tablets were film-coated to obtain a matrix preparation using hydroxypropylmethylcellulose 2906 (Metroze 65SH-4000).
  • Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 184.5 g of methanol was added to 664.5 g to wet the whole methyl cellulose, and 2645.7 g of dichloromethane was added to the mixture. After stirring and dissolving, 120.0 g of compound (A) was added. Stir to dissolve. The solution prepared here was used as a spray liquid described later. 44.8 g of partially pregelatinized starch (PCS PC-10: Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol: Asahi) in a fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Corporation) Seiko Kogyo Co., Ltd.
  • PCS PC-10 Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol: Asahi) in a fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Corporation
  • Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 180.8 g of methanol (660.8 g) was used to wet the entire methyl cellulose, and dichloromethane (2643.3 g) was added thereto. After stirring and dissolving, 120.0 g of compound (A) was added. Stir to dissolve. The solution prepared here was used as a spray liquid described later.
  • the mixture was dried with a fluidized bed granulator to obtain granules.
  • the resulting granules were tableted with the addition of 0.5% magnesium stearate to obtain uncoated tablets.
  • the obtained uncoated tablets were coated with a film to obtain a matrix preparation using hydroxypropylmethylcellulose 2906 (Metroze 65SH-4000).
  • Example 13 Matritus Formulation Using Hydroxypropyl Methyl Cellulose as a Water-Soluble Matrix Base-5 (External Addition of Hydroxypropyl Methyl Cellulose)
  • the obtained granules were added to 0.5% magnesium stearate and i-conjugated product (A) with 1: 1 and 3 times the amount of hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroze 90SH-4000SR), and the mixture was tableted.
  • An externally added matrix preparation using hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroze 90SH-4000SR) was obtained.
  • Example 14 Matrix Preparation Using Polyvinyl Alcohol as Water-Soluble Matrix Base Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 212.0 g of methanol was put in to 792.0 g to wet the whole methylcellulose, and dichloromethane was added to 3169.8 g, and stirred to dissolve. Then, 144.0 g of the compound (A) was added and stirred to dissolve. The solution prepared here was used as a spray liquid described later.
  • SM4 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Tablets are added to the obtained granules after adding 0.5% magnesium stearate and polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-25: Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.) in an equal volume and in a double volume with respect to the mixture (A).
  • 0.5% magnesium stearate and polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-25: Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.) in an equal volume and in a double volume with respect to the mixture (A).
  • Methacrylic acid 'Ethyl acrylate' copolymer (Eudragid L100-55: Higuchi Shokai Co., Ltd. (Rohm GmbH)) Macrogol 6000 in a solution in which 210.3 g is dissolved in 2100.6 g of ethanol 21.0 g of this oil and fat, Ltd. and 572.7 g of purified water were added, stirred and dissolved, and 105.0 g of talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was further added, stirred and dispersed to prepare a coating solution.
  • Spray dryer (Fuji Chemical Co., Ltd.) sprayed the entire amount at a heat input temperature of about 100 ° C, feed flow rate of 40kg / hr, nozzle pressure of 0.5Mpa, and dried at 60 ° C for 20 hours.
  • the granules were mixed for 5 minutes with a Nauta mixer ((50 rpm, revolving at 2 rpm)) to obtain 62.71 kg of solid dispersion granules.
  • the obtained granules were compacted with a co-mill and pulverized with a speed mill and a co-mill.
  • Granules (A) were obtained.
  • Example 13 Dissolution tests of the coating preparation of the present invention obtained in 13 and 5-7 and the preparation obtained in Comparative Example 1 were performed.
  • a 40 mg equivalent amount of Compound (A) was used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, 14th Section, 2nd Law, using paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: USP (USP) 24, 1.2 solution, Liquid temperature: The acid resistance was evaluated based on the elution rate after 2 hours at 37 ⁇ 0.5 ° C. (Test Example 2) Coating preparation
  • Example 14 Dissolution tests of the coated preparation of the present invention obtained in 14 and the preparation obtained in Comparative Example 1 were performed.
  • a 40 mg equivalent amount of compound (A) was used according to the Japanese Pharmacopoeia Law, 14th Section, Second Method, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: 1Z4 diluted Mcllvaine buffer (pH 6.8) + 5% ( (W / W) Using sodium dodecyl sulfate, liquid temperature: 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • a dissolution test was performed on the coated preparation of the present invention obtained in Examples 5 to 8 and the preparation obtained in Comparative Example 1.
  • a dissolution test was performed on the matrix preparation of the present invention obtained in Example 9 and the preparation obtained in Comparative Example 1.
  • a 40 mg equivalent of compound (A) was used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia Law, 14th Section, Second Method, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: 1Z4 diluted Mcllvaine buffer (pH 6.8) + 5% SDS And at a liquid temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • Dissolution tests of the matrix preparations of the present invention obtained in Examples 9 and 10-13 and the preparation of Comparative Example 1 were performed.
  • a 40 mg equivalent of compound (A) was used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, 14th Station, 2nd Law, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: 1Z4 diluted Mcllvaine buffer (pH 6.8) + 5% SDS The test was performed at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • Example 15 and Example 16 and the coating preparation obtained in Comparative Example 2 were obtained.
  • the dissolution test of the prepared formulation was performed. In the dissolution test, a 40 mg equivalent of compound (A) was used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia Law, 14th Station, 2nd Law, using a paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: JP1.2 solution, liquid temperature: 37 ° C, 0.5 ° C
  • the acid resistance was evaluated based on the dissolution rate after 2 hours.
  • Mcllvaine buffer was prepared by diluting a 40 mg equivalent of compound (A) with a paddle rotation speed: 50 rpm and a test solution: 1/4 according to the Japanese Pharmacopoeia, 14th Department, Second Law.
  • Example 3 Each of the preparations of the present invention obtained in Example 3, Examples 15 and 16, and Comparative Examples 1, 2 and 3 was orally administered to a Vidal dog (oss) in an amount equivalent to 40 mg under fasted conditions.
  • Plasma samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after the start of administration, and the maximum blood concentration (Tmax) was shown in Table 1 as a pharmacokinetic parameter. Tmax described here indicates the time to reach the maximum blood concentration.
  • the dissolution test of the preparation of the present invention (enteric preparation) obtained in Examples 15 and 16 was performed.
  • a 40 mg equivalent of compound (A) was used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia Law, 14th Department, Second Law, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution: 1Z4 diluted Mcllvaine buffer (pH 6.8) + 5% Using SDS, liquid temperature: 37 ⁇ 0.5. C. Good drug release at pH 6.8 was confirmed.
  • the sustained release oral administration preparation of the present invention comprises a44 It has an integrin inhibitory action, and a4 integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology.Inflammatory disease, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, siedalen syndrome, asthma, psoriasis, It is useful as a therapeutic or preventive agent for any of allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection.
  • FIG. 1 shows the results of a dissolution test according to Test Example 1.
  • the horizontal axis represents each example, and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of the compound (A) after 2 hours.
  • FIG. 2 shows the results of a dissolution test according to Test Example 2.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.
  • FIG. 3 shows the results of a dissolution test according to Test Example 2.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.
  • FIG. 4 shows a dissolution test result according to Test Example 3.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.
  • FIG. 5 shows the results of a dissolution test according to Test Example 4.
  • the horizontal axis represents each example, and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of the compound (A) after 2 hours.
  • FIG. 6 shows the results of a dissolution test according to Test Example 4.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.
  • FIG. 7 shows the results of a dissolution test according to Test Example 5.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.
  • FIG. 8 shows the results of a dissolution test according to Test Example 6.
  • the horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the dissolution rate (% by weight) of compound (A) from the preparation.

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Abstract

　式（１）で表されるフェニルアラニン化合物[式中、Aは式（２）等、Bはアルコキシ基等、Ｅは水素原子等、Dは置換されたフェニル基等、T、U、およびVはカルボニル基等、Armはベンゼン環等、R1はアルキル基等、R2、R3、R4は同一または異なって、水素原子、置換されたアミノ基等、JおよびJ'は水素原子等を表す。]またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、コーティング製剤またはマトリクス製剤である徐放性経口投与製剤。この有効成分は血漿中での半減期が比較的短いが、効果の持続性を有する製剤が提供される。

Description

明 細 書
フエ二ルァラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
技術分野
[0001] 本発明は、《4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療剤として有用 なフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容される塩の徐放性経口投与製剤 に関する。
特に、コーティング製剤、マトリクス製剤のいずれかに関する。
背景技術
[0002] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、 α 4インテグリン阻害 作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献 1の記 載に従って製造することができる。この公報には式（1)で表される化合物またはその 医薬的に許容される塩を配合した通常の錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤、 糖衣剤に関する記載があるが、徐放性経口投与製剤にっ ヽては開示されて ヽな ヽ。 この式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、血漿中からの消 失半減期が比較的短いため、上記薬物の服用回数を減少させることにより患者の QOL (クォリティー 'ォブ 'ライフ）やコンプライアンスを改善する余地があった。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02/16329号パンフレット
発明の開示
[0004] 本発明は、式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、血漿中に 長く存在させることができる徐放性経口投与製剤を提供することを目的とする。
[0005] 本発明者らは、上記課題を製剤学的観点から解決しようと種々検討した結果、式（ 1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を水溶性コーティング基剤若 しくは水不溶性コーティング基剤を用いてコーティング製剤とすること、若しくは水溶 性マトリクス基剤を用いてマトリクス製剤とすることにより、薬剤を徐放ィ匕できることを見 出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（1)
Figure imgf000004_0001
( 1 )
[式中、 Aは下記式（2)、（3)、（3— 1)又は（3— 2)で表される基のいずれかを表し、 [0006] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0007] (式中 Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2 、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（3-2)中の実線と点線 の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)、
2
C(- R5)(- R6)、 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(- OH)ゝ P(- H)(=0)のいずれかを 表し、 Wは C(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、 ノ、ロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケ -ル基、置換された低級ァルケ-ル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキ -ル基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァ リール基、環状アルキル基 (環中にへテロ原子を含んでも良い）で置換された低級ァ ルキル基、ァリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された 低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基 (環中 にへテロ原子を含んでも良 ヽ）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキル チォ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、へ テロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状ァ ルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良い)ォキシ基、ァリールォキシ基、ヘテロァリ ールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァルケ-ル基、ヒドロキシ低 級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級 アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無置換 アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換または無置換の 力ルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルスルホニル基、置 換または無置換スルファモイル基、アンモ-ゥム基のいずれかを表し、また、 R5及び R6は結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸素原子、窒素 原子、硫黄原子を含んでいてよぐ
Bはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルァミノ基の 、ずれかを表し、
Eは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アル キル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級アルキル基、ァリール 基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基の いずれかを表し、
Dは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基 (環 中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァリール基、環状アルキル基（ 環中にヘテロ原子を含んでも良 、）で置換された低級アルキル基、ァリール基で置 換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級 アルコキシ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロァリール基で置換 された低級アルコキシ基、環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ）ォキシ 基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキ シ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ ノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無 置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボニル基、置換または無置 換のカルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルチオ基、低級 アルキルスルホ-ル基、置換または無置換スルファモイル基の!/、ずれかを表す。 また、 E及び Dは結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸 素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)
2、 N(H)- C(=0)、 N(H)- C(=S)のいず れかを表し、
J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ ル基、低級アルキルォキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。 ]
で表されるフエ-ルァラニン化合物 [以下、単に化合物 (I)というほたはその医薬的に 許容される塩を有効成分とする徐放性経口投与製剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本明細書中の式（1)、（2)、（3— 1)及び（3— 2)の各基の定義において、低級アル キル基等の「低級」という語は、炭素数力 S1— 6の基を意味し、好ましくは炭素数 1一 4 である。アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、 アルカノィル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、ァルケ-ル基、アル キニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチ ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、タ ーシャリーブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられ、炭素数 1一 6が好ま しぐより好ましくは、 1一 4である。アルケニル基はビュル基、プロべ-ル基、ブテニル 基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数 2— 6が好ましぐより好ましくは、 2— 4である 。アルキニル基としてはェチニル基、プロピ-ル基、プチニル基等が挙げられ、炭素 数 2— 8が好ましぐより好ましくは、 2— 4である。環状アルキル基は、置換または無 置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シク 口ペンチル基、シクロへキシル基、ノルボルニル基、ァダマンチル基、シクロへキセ- ル基等が挙げられ、炭素数 3— 8が好ましぐより好ましくは、 3— 5である。アルコキシ 基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基等が挙げ られ挙げられ、炭素数 1一 6が好ましぐより好ましくは、 1一 4である。
[0010] ヘテロ原子としては窒素、酸素、ィォゥ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩 素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロ口 メチル基、トリフルォロメチル基、トリフルオルェチル基、ペンタフルォロメチル基等が 挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基 等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル 基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換また は無置換のどちらでもよぐ例としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ピペリ ジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラ-ル基、ゥ ラシル基等の 4一 8員環が好ましぐより好ましくは 5— 7員環である。
[0011] ァリール基は、置換または無置換のァリール基を意味し、フエ-ル基、 1 ナフチル 基、 2—ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基及び置換されたフエニル基で あり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロ ゲノアルコキシ基が特に置換基として好まし 、。ヘテロァリール基は置換または無置 換のヘテロァリール基を意味し、ピリジル基、ビラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、 ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基 、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾリル基等が 挙げられ、好ましくはピリジル基、ビラジル基、ピリミジル基、フリル基、チェ-ル基、ィ ミダゾリル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チェ-ル基等であり、ハロゲン原 子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基 が特に置換基として好まし 、。ァリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、 置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフ ネチル基等があげられ、 ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノア ルコキシ基が特に置換基として好まし 、。ヘテロァリール基で置換された低級アルキ ル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられノヽロゲン原子、アルコキシ基、 アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基とし て好ましい。
[0012] アルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、ピ ノ ロイル基等が挙げられる。ァロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾ ィル基、ピリジルカルボ-ル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル 基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい 。ハロゲノアルカノィル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基等が 挙げられる。アルキルスルホ-ル基としては、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル 基等があげられる。ァリールスルホ-ル基としてはベンゼンスルホ-ル基、 p—トルエン スルホ -ル基等が挙げられる。ヘテロァリールスルホ-ル基としては、ピリジルスルホ -ル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホ-ル基としては、トリフルォロメタンス ルホ -ル基等が挙げられる。アルキルォキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、ターシャリーブトキシカルボ-ル基等、またァリール置 換アルコキシカルボ-ル基としてはべンジルォキシカルボ-ル基、 9 フルォレ -ルメ トキシカルボ-ル基等があげられる。
[0013] 置換力ルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フエ-ルカルバモイル基、置 換フエ-ルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル 基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい 。置換チォカルバモイル基としては、メチルチオ力ルバモイル基、フエ-ルチオカル バモイル基、置換フエ-ルチオ力ルバモイル基等が挙げられノヽロゲン原子、アルコキ シ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換 基として好ましい。本明細書において置換アミノ基とは、モノ置換あるいは、ジ置換ァ ミノ基を示し、その置換基としては、低級アルキル基、ァリール基で置換された低級ァ ルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノィル基、ァ ロイル基、ハロゲノ低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基、ァリールスルホ -ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルスルホ-ル基、低級アルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換また は無置換の力ルバモイル基、置換または無置換のチォカルバモイル基が挙げられる 。アンモ-ゥム基としては例えばトリアルキルアンモ-ゥム基が挙げられる。
[0014] また本発明の式（1)で示されるフ 二ルァラニンィ匕合物は、不斉炭素を含む為、光 学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでい る。ただし、 L体が好ましい。
また、ジァテステレマーが存在する化合物については、そのジァステレオマー及び ジァステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の式（1)で示されるフエニルァラ- ン化合物は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発 明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけ るカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置 換されていてもよぐそのような置換基としては、例えば低級アルコキシカルボ-ル基 が挙げられる。
本発明の式（1)で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に 許容しうるものであればよぐ例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては 、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、アンモ-ゥム等）との塩、アルカリ土類金属 (カル シゥム、マグネシウム等）との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機アミン（トリェチルアミ ン、エタノールァミン、モルホリン、ピぺリジン、ジシクロへキシルァミン等）との塩、塩 基性アミノ酸 (アルギニン、リジン等）との塩を挙げることができる。
また、式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、無機酸 (塩酸、硫 酸、リン酸など）との塩、有機カルボン酸 (酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フ マル酸、酒石酸、コハク酸等）との塩、有機スルホン酸 (メタンスルホン酸、 p—トルエン スルホン酸等）との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、式（1)の化 合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他 の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
また、本発明の化合物は式（1)で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、ァ ルコール付加物等も含んで 、る。
化合物（I)またはその医薬的に許容される塩は、 WO02-16329 (特許文献 1)記載の 方法により製造することができる。また、化合物（I)の具体例としては、 WO02-16329 ( 特許文献 1)記載の実施例 1一 213が挙げられる。 WO02-16329公報の記載内容は、 本明細書の記載に含まれるものとする。
式（1)で表されるフエ二ルァラニンィ匕合物として、 R1がメチル基あるいはェチル基を 表し、 R2、 R3、 R4が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基 、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキ-ル基、ヘテロァリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、低級アルキル基 で置換された力ルバモイル基の 、ずれかを表す（ここで、置換された低級アルキル基 、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキ-ル基における置換基として は、アミノ基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキ シカルボニル基、シァノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基が挙げ られる）ィ匕合物が好ましい。
化合物（I)またはその医薬的に許容される塩において、好適には、 WO02-16329 ( 特許文献： 0記載の実施例 1、 108、 162、 169、 122、 66, 91、 99、 89、 75、 147、 148、 202、 201、 196、 193、 198、 197力 S挙げ、られる。これらを以下に示す。
[化 3]
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
εΜ9請 OOZdf/ェ:) d 6 ム699 OOZ OAV JP2004/016943 [化 5]
Figure imgf000012_0001
最適には WO02-16329(特許文献 1)記載の実施例 196である。本化合物 [以下、単 に化合物 (A)とレ、う]を下記に示す。 [0019] [化 6]
Figure imgf000013_0001
(A)
[0020] 本発明における「徐放性経口投与製剤」は、 、わゆる「徐放（sustained release)型 の経口投与製剤」に加えて、「遅延放出（delayed release)型の経口投与製剤」も含ま れる。
上記「徐放型の経口投与製剤」は、一般的には胃内であるか腸管内である力を問 わず、消化管内で製剤からの薬物の放出が徐々に行われるように設計された製剤で あり、薬物の一定の血漿中濃度を維持して作用の持続化を期待する制御放出（ controlled release)型、および薬物の血漿中の濃度は一定に維持できないが作用の 持続化を期待し得る持続放出（prolonged release)型のいずれも本発明に含まれる。 また、上記「遅延放出型の経口投与製剤」は、胃から小腸への製剤の移行時間を 遅延させるか、又は製剤力 の薬物の放出を胃よりもむしろ腸管部位で行わせるよう に設計された製剤であり、腸溶性製剤も本発明に含まれる。
本発明における徐放性経口投与製剤としては、放出制御膜法、マトリクス法、大粒 化法、毛細管現象法、化学的溶解速度低下法、蒸発溶解速度低下法の徐放化技術 を用いた徐放性製剤が挙げられる。このうち、放出制御膜法としては、コーティング法 、マイクロカプセル法、フィルム 'チューブ法、多孔質膜法、シクロデキストリン法、リポ ソーム法が挙げられる。本発明の製剤においては、上記徐放化技術を用いた徐放性 製剤が含まれ、中でも放出制御膜法、マトリクス法、大粒化法を用いた徐放性製剤が 好ましぐ放出制御膜法の中ではコーティング法が好ましい。
コーティング法を用いた徐放性製剤としては、コーティング製剤が挙げられ、マトリク ス法を用いた徐放性製剤としては、マトリクス製剤が挙げられ、本発明における徐放 性経口投与製剤としては、コーティング製剤、マトリクス製剤が好ましい。
[0021] 本発明における「コーティング製剤」は、薬物 (化合物 (I)若しくは化合物 (A)、または それらの医薬的に許容される塩)を含有する核の部分が、コーティング基剤 (水溶性 コーティング基剤若しくは水不溶性コーティング基剤）でコーティングされているもの である。
「水溶性コーティング基剤」を用いたコーティング製剤において、薬物は、当該コー ティング剤が消化管内で徐々に溶ける力、崩壊することによって、薬物が露出し外部 に放出される。または、薬物は、当該コーティング剤が胃内で溶解することなぐ腸に 移動したとき腸内で溶けるか、崩壊することによって、薬物が露出し外部に放出され る。本製剤はこの「水溶性コーティング基剤」の溶解または崩壊速度により、製剤から の薬物の放出を制御することができる。水溶性コーティング基剤でコーティングされた 製剤としては、例えば、腸溶性コーティング錠 (例えば錠剤、丸錠)、腸溶性顆粒剤、 腸溶性細粒剤、腸溶性カプセル剤、または腸溶性基剤でコーティングされた薬物を 含有する懸濁剤若しくは乳剤が挙げられる。
例えば、水溶性コーティングを施したコーティング製剤の場合においては、製剤中 の化合物（1)の溶出率力 pHに依存し、 1時間の溶出率において pH1.2 (第 14改正 日本薬局方 崩壊試験第 1液)での溶出率に対し 20%未満であるのが好ま 、。
[0022] 「水溶性コーティング基剤」としては、消化管内溶液に溶けかつ医薬的に許容され る物質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
1.アクリル酸誘導体
メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、メタアクリル酸コポリマー LD、 アミノアルキルメタクリレートコポリマー E等。
2.セルロース誘導体
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネートカルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース 、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチ ノレセノレロース、メチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、力 ルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等。
3.ビニル誘導体
ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルピロリドン、ポリビュルァ ルコール等。
4.天然高分子及び糖類
セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルラン、ケラチン等。
[0023] これら「水溶性コーティング基剤」は、 1または 2以上用いることができる。
好適には、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、メタアクリル酸コポ リマー LD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸 セルロース、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、セラック、ゼラチン、寒 天が挙げられる。
特に好適には、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、メタアクリル 酸コポリマー LD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。
[0024] 一方、「水不溶性コーティング基剤」を用いたコーティング製剤において、薬物は、 当該コーティング剤を介して徐々に外部に放出される。本製剤はこの「水不溶性コー ティング基剤」の障害により、薬物の放出を制御することができる。水不溶性コーティ ング基剤でコーティングされた製剤としては、例えば、徐放性コーティング錠 (例えば 錠剤、丸錠)、徐放性顆粒剤、徐放性細粒、徐放性カプセル剤、または徐放性基剤 でコーティングされた薬物を含有する懸濁剤若しくは乳剤が挙げられる。
例えば、水不溶性コーティングを施したコーティング製剤の場合においては、 1時間 後の化合物（1)の製剤中からの溶出率力 pH6.8 (5% (W/V)ドデシル硫酸ナトリウム を含有した 1Z4希釈した Mdlvaien緩衝液)で 50%未満であることが好まし 、。
上記溶出率は、 日本薬局方第 14改正第 2法に準じ、パドル回転数 : 50rpm、試験液 量： 900mL、試験液： 1Z4希釈した Mdlvaien緩衝液 (pH6.8) + 5% (W/V)ドデシル硫 酸ナトリウム、試験液温度: 37 ±0.5°Cで溶出試験を行って求めることができる。
[0025] 「水不溶性コーティング基剤」としては、消化管内溶液にほとんど溶けずかつ医薬 的に許容される物質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
1.セルロース誘導体
ェチノレセノレロース、酢酸セノレロース、セノレロースアセテート、セノレロースプロピ才ネ ート、ブチルセルロース等。
2.アクリル酸誘導体
アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、アミノアルキルメタアタリレートコポリマ 一 RL、アクリル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマ^ ~ ·エマルシヨン等。
3.ビニル誘導体
ポリビニノレアセテート、ポリビュルブチレート等。
4.エステル類
動植物由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のダリセライドの 硬化油（例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油）、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、コレステリルパルミテート、植物 ステロールのパルミテート等。
5.脂肪酸類
ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸 、ステアリン酸、ナノデカン酸、ァラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モ ンタン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、力プリン酸、カプロン酸等。
6. ァノレコーノレ類
ペンタデカノール、へキサデ力ノール、ヘプタデカノール、ォクタデカノール、ナノデ カノーノレ、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロール等。
7.界面活性剤
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、 30、ショ糖脂肪酸エステル、トリ脂肪酸酸ソル ビタン、セスキ脂肪酸酸ソルビタン、モノ脂肪酸酸ソルビタン、モノ脂肪酸グリセリン等 これら「水不溶性コーティング基剤」は、 1または 2以上用いることができる。
好適には、水不溶性コーティング基剤力 ェチルセルロース、酢酸セルロース、セ ルロースアセテート、セルロースプロピオネート、アミノアルキルメタアタリレートコポリ マー RS、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RL、アクリル酸ェチルメタクリル酸メ チルコポリマ一.エマルシヨン、ポリビュルアセテート、ポリビニルブチレート、動植物 由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のダリセライドの硬化油（ 例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油）、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノシン 酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物が挙げられる。
水溶性コーティング基剤もしくは水不溶性コーティング基剤のコーティング量は、製 剤の固形分被覆率が、例えば錠剤では 1一 50重量％、好適には 2— 30重量％、さら に好適には 5— 30重量％であり、顆粒剤では、 1一 100重量％、好適には 2— 50重 量％、さらに好適には 5— 50重量％である。ここで、固形分被覆率は、コーティング 前の粗錠 100重量部当たりの、コーティングしたコーティング剤の固形分の量 (重量 部)を意味する（以下同じ)。
本発明のコーティング製剤は、コーティングされる核部（コア部分）に、速放部として 、例えば、「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そ のもの、又は「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」 と医薬的に許容される添加剤との混合物を有していてもよい。なかでも、核部（コア部 分)は、化合物 (1)、化合物 (A)またはそれらの医薬的に許容される塩が非晶質状態で 水溶性高分子物質中に分散されて ヽる固体分散体で形成するのが好まし ヽ。
このような、固体分散体は、上記水溶性高分子物質を用い、上記化合物 (I)または その医薬的に許容される塩を、 (0水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または 分散させた後、有機溶媒を除去するか、 GO加熱下で水溶性高分子物質に溶解また は分散させた後、冷却するか、（iii)加熱及び加圧下で水溶性高分子物質に溶解また は分散させた後、冷却するか、または、 (iv)水溶性高分子物質と共に混合した後、粉 砕するか、のいずれかの工程を採用することにより調製することができる。
また、本発明のコーティング製剤のコーティング部には、「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そのものを含有して 、てもよ!/、。
本発明のコーティング製剤は、常法の通り、薬物を含む核に、例えば、流動層造粒 コーティング装置、遠心流動コーティング装置、通気式乾燥コーティング装置を用い て、エタノールなどの有機溶媒や水に溶解または分散させた上記水溶性コーティン グ基剤を噴霧することにより製造することができる。
[0028] 本発明における「マトリクス製剤」は、薬物 (ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそ れらの医薬的に許容される塩)と水溶性マトリクス基剤とを含有したものであり、薬物と 水溶性マトリクス基剤が混ぜ合わさってマトリクス構造をとる製剤である。
「水溶性マトリクス基剤」を用いたマトリクス製剤において、薬物は、当該水溶性マト リクス基剤が外側力 溶け出し、薬物が露出すると共に溶け出すことによって外部に 徐々に放出される。本製剤はこの「水溶性マトリクス基剤」の溶解または崩壊速度によ り、製剤力もの薬物の放出を制御することができる。水溶性マトリクス基剤を用いたマ トリタス製剤としては、例えば、マトリクス錠、スパンタブ錠（二重錠）、ロンタブ型錠 (有 核錠)、三重錠（内核錠)が挙げられる。
例えば、マトリクス製剤の場合においては、 1時間後の化合物（1)の製剤中からの 溶出率が、 pH6.8 (5% (W/V)ドデシル硫酸ナトリウムを含有した 1Z4希釈した
Mcllvaien緩衝液）で 50%未満であることが好まし!/、。
上記溶出率は、日本薬局方第 14改正第 2法に準じ、パドル回転数 : 50rpm、試験液 量： 900mL、試験液： 1Z4希釈した Mcllvaien緩衝液 (pH6.8) + 5% (W/V)ドデシル硫 酸ナトリウム、試験液温度: 37 ±0.5°Cで溶出試験を行って求めることができる。
「水溶性マトリクス基剤」としては、消化管内溶液に溶けかつ医薬的に許容される物 質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
[0029] 1.アクリル酸誘導体
メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、メタアクリル酸コポリマー LD、 アミノアルキルメタクリレートコポリマー E等。
2.セルロース誘導体
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロー ス、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメ チノレセノレロース、メチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、 カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等。
3.ビニル誘導体 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルピロリドン、ポリビュルァ ルコール等。
4.天然高分子及び糖類
セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルラン、ケラチン等。
[0030] これら「水溶性マトリクス基剤」は、 1または 2以上用いることができる。
好適には、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ヒドロキシェチルセルロース、ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース 、メチルヒドロキシェチルセルロース、ォパドライ、カルメロースカルシウム、力ノレメロー スナトリウム、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルピロリドン、ポ リビニルアルコール、セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルランが挙げられる。 さらに好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが挙げられ る。
[0031] 「化合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」と水溶性マト リクス基剤との重量比は、 1 : 0. 1— 1 : 20の範囲が好ましぐ 1 : 0. 5— 1 : 10の範囲が 特に好ましい。
本発明のマトリクス製剤は、速放部として、例えば、「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、 またはそれらの医薬的に許容される塩」そのもの、又は「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A) 、またはそれらの医薬的に許容される塩」と医薬的に許容される添加剤との混合物を 有していてもよい。なかでも、マトリクス製剤中において、化合物 (1)、化合物 (A)または それらの医薬的に許容される塩が非晶質状態で水溶性高分子物質中に分散されて いる固体分散体を形成する場合が好ましい。このような製剤としては例えば、（0薬物 を含む固体分散体を一旦顆粒化し、この顆粒とマトリクス基剤とを混ぜて打錠した製 剤、若しくは (ii)固体分散体を形成するための水溶性高分子物質と薬物を含む液をマ トリタス基剤に吹きつけ、乾燥させ、打錠した製剤が挙げられる。
上記固体分散体は、上記水溶性高分子物質を用い、上記化合物 (I)またはその医 薬的に許容される塩を、 (0水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散さ せた後、有機溶媒を除去するか、 GO加熱下で水溶性高分子物質に溶解または分散 させた後、冷却するか、（m)加熱及び加圧下で水溶性高分子物質に溶解または分散 させた後、冷却するか、または、 (iv)水溶性高分子物質と共に混合した後、粉砕する 力 の 、ずれかの工程を採用することにより調製することができる。
また、本発明のマトリクス製剤は、前記水溶性コーティング基剤や前記水不溶性コ 一ティング基剤でさらにコーティングされていてもよい。その場合、水溶性コーティン グ基剤や水不溶性コーティング基剤には、「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれ らの医薬的に許容される塩」そのものを含有して 、てもよ!/、。
[0032] 本発明のマトリクス製剤は、常法の通り、薬物と水溶性マトリクス基剤とを含む混合 物を直接圧縮して錠剤とすることにより、また薬物と水溶性マトリクス基剤とを含む押 し出し造粒装置により、造粒操作を行い、顆粒状とし又はその顆粒を圧縮して錠剤と すること〖こより製造することができる。
本発明の徐放性経口投与製剤を製剤化するにあたっては、必要に応じて、賦形剤 (糖類 (例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マン-トール、ソルビトール、キ シリトール、トレハロース）、デンプン類およびその誘導体 (例えば、部分 α化デンプ ン、デキストリン、プルラン、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース類（ 例えば、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム 、ヒドロキシプロピルセルロース）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、アミノ酸等）、着色剤、矯味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、マ ン-トール、デキストラン、サッカリン、メントール、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコ ルビン酸、アマチヤ、ウイキヨウ、エタノール、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸、 精製白糖、 L-グルタミン酸、シクロデキストリン）、崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピル セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、 a 化デンプン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターナト リウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セル口 ース 'カルメロースナトリウム）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソル ペート 80、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 60、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）等の添カロ 剤をカ卩えることができる。
[0033] 特に、マトリクス製剤にさらにコーティングをするに際しては、例えば、可塑剤（例え ば、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロ ピレンダリコール、タエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリァセチン）、滑沢剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケィ酸)を併用するのが一般的 である。
本製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、丸剤、散剤、細粒剤 等のいずれの製剤形態もとることができるが、特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤である のが好ましい。
本製剤において、造粒する場合には、例えば、撹拌造粒装置、流動層造粒装置、 押し出し造粒装置、ボーレコンテナミキサー、 V型混合装置、スプレードライ装置等を 用いて、撹拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、噴霧乾燥 (スプレードライ)造粒する のが好ましい。
投与量は、目的とする治療効果、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、「 化合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」の用量として、 例えば、成人一日あたり、 1 μ g— 5g経口投与である。
[0034] 本発明には、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を、小腸下部で放出させ ることが可能なコーティング製剤、またはマトリクス製剤を含む。
本発明の経口投与製剤は、優れた徐放性を有し、効果の持続の観点で優れている ため、薬物の服用回数を減少させることにより患者の QOL (クォリティー 'ォブ 'ライフ） やコンプライアンスを改善させることができる点で有用である。
本発明の徐放性経口投与製剤につき、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ らに限定されるものではない。なお、比較例として、徐放ィ匕のなされていない固体分 散製剤を示す。また、下記において化合物 (A)は、 WO02-16329 (特許文献 1)の実 施例 196である。また、下記において希釈錠とは、不活性な賦形剤 (例えば造粒乳 糖)を用いて打錠した錠剤を ヽぅ。
[0035] (比較例 1)錠剤 (非徐放性）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 216.0gにメタノール 792.0gを入れてメチ ルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3169.0gを入れて、攪拌し溶解後、 化合物 (A) 144.0g添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-I :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン( PCS PC- 10 :旭化成工業） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol:旭化成ェ 業) 44.8g、結晶セルロース（アビセル PH- 102:旭化成工業 (株）） 84.0g、マンニトール (Parteck M200 :MERCK) 22.4gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合および乾燥後スプレ 一エアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 4230gを噴霧して流動 層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、 0.5 %ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R:信越化学 (株））にてフィルムコーティング し、固体分散製剤 (非徐放性)を得た。
[0036] (比較例 2)顆粒剤 (非徐放性）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 216.0gにメタノール 792.9gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3207.5gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 144.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、精製球形白糖 (ノン バレル 103：フロイント産業) 337.5gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合および乾燥後ス プレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 2730gを噴霧して流動 層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥した。さらに 500 m— 850 mに篩い 分けし顆粒を得た。
[0037] (比較例 3)錠剤 (非徐放性）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 225. lgにメタノール 825. Ogを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3300gを入れて、攪拌し溶解後、 化合物 (A) 150. lg添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のス プレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプ ン（PCS PC- 10：旭化成工業 (株)） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol：旭 化成工業 (株)） 44.8g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 84.0g、 マン-トール (マンニット P：東和化成 (株)） 22.4gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合お よび乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た 。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。ま た、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロース (TC-5R:信越ィ匕学 (株））に てフィルムコーティングし、固体分散製剤 (非徐放性)を得た。
[0038] (実施例 1) メタアクリル酸コポリマー Lを水溶性コーティング基剤に用いたコーティン グ製剤
メタアクリル酸 'アクリル酸ェチル 'コポリマー（オイドラギッド L100-55：樋口商会 (株） (Rohm GmbH) ) 35.0gをエタノール 350.1gに溶解した溶液にマクロゴール 6000 (日本 油脂 (株)） 3.5g、精製水 94.0gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例 1で得られた素錠 60g及び希釈錠 240gを上記コーティング溶液 150.0gにてコーティング装置 (ノ、イコー ター HCT- MINI:フロイント産業 (株） )を用いてフィルムコーティングを行 、、オイドラギ ッド L100-55コーティング錠（固形分被覆率 10%)を作製した。
(実施例 2) メタアクリル酸コポリマー Sを水溶性コーティング基剤に用いたコーティン グ製剤
メタアクリル酸 ·アクリル酸メチル 'コポリマー (オイドラギッド S100:樋口商会 (株）（ Rohm GmbH) ) 35.0gをエタノール 350.0gに溶解した溶液にマクロゴール 6000 (日本油 脂 (株)） 3.5g、精製水 94.0gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 17.5g を加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例 1で得られた素錠 60g及 び希釈錠 240gを上記コーティング溶液 295.7gにてコーティング装置 (ノ、イコーター HCT- MINI:フロイント産業 (株） )を用いてフィルムコーティングを行 、、オイドラギッド S100コーティング錠（固形分被覆率 10%)を作製した。
[0039] (実施例 3) ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを水溶性コーティング基剤 に用いたコーティング製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55:信越化学工業 (株）） 35.0gを エタノール 350.0g及び精製水 91.5gの混合溶媒に溶解した溶液にマクロゴール 6000 ( 日本油脂 (株) ) 3.5gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株) ) 5.0gを加え、 攪拌し分散させ、コーティング溶液を作成した。比較例 1で得られた素錠 60g及び希 釈錠 240gを上記コーティング溶液 332.4gにてコーティング装置 (ノ、イコーター HCT- MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行 、、 HP-55コーテ イング錠（固形分被覆率 10%)を作製した。
(実施例 4) ェチルセルロースを水不溶性コーティング基剤に用いたコーティング製 剤
ェチルセルロース（エトセル STD-7P:Dow Chem.) 30.0gをエタノール 425.2gに溶解 した溶液にクェン酸トリェチル (カルター ·フードサイエンス (株)） 3.0g、精製水 75.0g を加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 15.0gを加え、攪拌し分散させコー ティング溶液を作成した。比較例 1で得られた素錠 60g及び希釈錠 240gを上記コーテ イング溶液 295.0gにて、コーティング装置（ハイコーター HCT- MINI:フロイント産業 (株 ；) )を用いてフィルムコーティングを行い、エトセル STD-7P錠（固形分被覆率 10%)を 作製した。
(実施例 5) メタアクリル酸コポリマー Lを水溶性コーティング基剤に用いたコーティン グ製剤
メタアクリル酸 'アクリル酸ェチル 'コポリマー（オイドラギッド L100-55:樋口商会 (株） (Rohm GmbH) ) 35.0gをエタノール 350.0gに溶解した溶液にマクロゴール 6000 (日本 油脂 (株)） 3.5g、精製水 94.0gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例 1で得られた素錠 60g及び希釈錠 240gを上記コーティング溶液 321.4gにて、コーティング装置 (ハイコー ター HCT- MINI:フロイント産業 (株） )を用いてフィルムコーティングを行 、、オイドラギ ッド L100-55コーティング錠（固形分被覆率 15%)を作製した。
(実施例 6) メタアクリル酸コポリマー Sを水溶性コーティング基剤に用いたコーティン グ製剤
メタアクリル酸 ·アクリル酸メチル 'コポリマー (オイドラギッド S100:樋口商会 (株）（ Rohm GmbH) ) 35.0gをエタノール 350.0gに溶解した溶液にマクロゴール 6000 (日本油 脂 (株)） 3.5g、精製水 94.0gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 17.5g を加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。実施例 2で得られたオイドラギ ッド S100コーティング錠（固形分被覆率 10%) 30g及び希釈錠 270gを上記コーティング 溶液 85.0gにて、コーティング装置 (ハイコーター HCT-MINI:フロイント産業 (株））を用 、てフィルムコーティングを行 、、オイドラギッド S100コーティング錠（固形分被覆率 15%)を作製した。
[0041] (実施例 7) ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを水溶性コーティング基剤 に用いたコーティング製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55:信越化学工業 (株）） 35.0gを エタノール 350.0g及び精製水 91.5gの混合溶媒に溶解した溶液にマクロゴール 6000 ( 日本油脂 (株) ) 3.5gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株) ) 5.0gを加え、 攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。実施例 3で得られた HP-55コーティング 錠（固形分被覆率 10%) 30g及び希釈錠 240gを上記コーティング溶液 104.9gにて、コ 一ティング装置（ノヽイコーター HCT- MINI:フロイント産業 (株））を用いてフィルムコー ティングを行 、、 HP-55コーティング錠（固形分被覆率 15%)を作製した。
(実施例 8) ェチルセルロースを水不溶性コーティング基剤に用いたコーティング製 剤
ェチルセルロース（エトセル STD-7P:Dow Chem.) 30.0gをエタノール 425.0gに溶解 した溶液にクェン酸トリェチル (カルター ·フードサイエンス (株)） 3.0g、精製水 75.0g を加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株)） 17.5gを加え、攪拌し分散させコー ティング溶液を作成した。実施例 4で得られたエトセル STD-7P錠（固形分被覆率 10% ) 30g及び希釈錠 240gを上記コーティング溶液 140.0gにて、コーティング装置 (ハイコ 一ター HCT- MINI:フロイント産業（株） )を用いてフィルムコーティングを行 、、ェトセ ル STD- 7P錠（固形分被覆率 15%)を作製した。
[0042] (実施例 9) ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマト リクス製剤
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 180.0gにメタノール 665.9gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 2640.7gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 120.1gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン（ PCS PC-10 :旭化成工業 (株）） 44.8g、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol:旭化 成工業) 35.8g、結晶セルロース（アビセル PH- 102:旭化成工業 (株）） 84.0g、マンニト ール（Parteck M200 : MERCK) 17.4g及びヒドロキプロピルメチルセルロース 2906 (メト ローズ 65SH-4000:信越化学工業 (株)） 112.0gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合およ び乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 3404.9gを 噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られ た顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得ら れた素錠はフィルムコーティングして、ヒドロキプロピルメチルセルロース 2906 (メトロー ズ 65SH-4000)を用いたマトリクス製剤を得た。
[0043] (実施例 10) ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマ トリタス製剤- 2
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 180.0gにメタノール 664.5gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 2645.7gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 120.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン（ PCS PC-10 :旭化成工業 (株）） 44.8g、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol:旭化 成工業 (株)) 35.8g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 84.0g、マン 二トール（マンニット P:東和化成（株）） 17.4g及びヒドロキプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH-4000SR:信越化学工業 (株）） 112.0gを仕込み、吸気温度 90°C で混合および乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー 液 3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を 得た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、ヒドロキプ 口ピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH-4000SR)を用いたマトリクス製剤を得た
[0044] (実施例 11) ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマ トリタス製剤- 3 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2倍量）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 180.0gにメタノール 660.1gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 2639.6gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 120.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン（ PCS PC- 10 :旭化成工業 (株）） 35.8.g、クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol:旭 化成工業 (株)) 28.7g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 53.8g、マ ン-トール（マンニット P:東和化成（株）） 13.4g及びヒドロキプロピルメチルセルロース 2906 (メトローズ 65SH-4000:信越化学工業 (株）） 179.2gを仕込み、吸気温度 90°Cで 混合および乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得 た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、ヒドロキプロ ピルメチルセルロース 2906 (メトローズ 65SH-4000)を用いたマトリクス製剤を得た。
[0045] (実施例 12) ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマ トリタス製剤- 4 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3倍量）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 180.0gにメタノール 660.8gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 2643.3gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 120.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン( PCS PC- 10 :旭化成工業 (株）） 35.8g、クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol:旭化 成工業 (株)） 28.7.g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 53.8g、マ ン-トール（マンニット P:東和化成（株）） 13.0g及びヒドロキプロピルメチルセルロース 2906 (メトローズ 65SH-4000:信越化学工業 (株） ) 268.8gを仕込み、吸気温度 90°Cで 混合および乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得 た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。 また、得られた素錠はフィルムコーティングして、ヒドロキプロピルメチルセルロース 2906 (メトローズ 65SH- 4000)を用いたマトリクス製剤を得た。
[0046] (実施例 13) ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマ トリタス製剤- 5 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース外添加）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 216.0gにメタノール 792.0gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3169.8gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 144.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-I :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン( PCS PC-10 :旭化成工業 (株）） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol:旭化 成工業 (株)） 44.8g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 84.0g、マ ン-トール (マンニット P:東和化成 (株)） 22.4gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合およ び乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 4230gを 噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られ た顆粒を 0.5%ステアリン酸マグネシウム及びィ匕合物 (A)に対して等倍量及び 3倍量の ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208(メトローズ 90SH-4000SR)を添カ卩し、打錠を 行 、、ヒドロキプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH-4000SR)を用いた外添 加マトリクス製剤を得た。
[0047] (実施例 14) ポリビュルアルコールを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤 メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 216.0gにメタノール 792.0gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3169.8gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 144.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプ レー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デンプン( PCS PC-10 :旭化成工業 (株）） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol:旭化 成工業 (株)） 44.8g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業 (株)） 84.0g、マ ン-トール (マンニット P:東和化成 (株)） 22.4gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合およ び乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 4230gを 噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られ た顆粒を、 0.5%ステアリン酸マグネシウム及びィ匕合物 (A)に対し等倍量及び 2倍量の ポリビニルアルコール (ゴーセノール EG-25 :日本合成化学 (株))を添加後、打錠を行 い、ポリビュルアルコール (ゴーセノール EG-25 :日本合成化学 (株)）を用いた外添カロ マトリクス製剤を得た。
[0048] (実施例 15) メタアクリル酸コポリマー Lを水溶性コーティング基剤に用いたコーティ ング顆粒製剤
メタアクリル酸 'アクリル酸ェチル 'コポリマー（オイドラギッド L100-55：樋口商会 (株） (Rohm GmbH) ) 210.3gをエタノール 2100.6gに溶解した溶液にマクロゴール 6000 (日 本油脂 (株)） 21.0g、精製水 572.7gを加え攪拌'溶解し、さらにタルク (松村産業 (株） ) 105.0gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例 2で得られた球 形顆粒 120gを上記コーティング溶液 1287.1gにて流動層造粒機 (FLO-1:フロイント産 業 (株)）を用いて行 、、オイドラギッド L100-55コーティング顆粒（固形分被覆率 61%) を作製した。
[0049] (実施例 16) ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカプセルを 用いたカプセル製剤
下記顆粒 A93.2mg、炭酸水素ナトリウム (特級：和光純薬 (株) )46.6mg及び L-酒石 酸（特級：和光純薬 (株） ) 46.6mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ クシネートカプセル (信越ィ匕学工業 (株)）に詰め、アセトンにて溶解したヒドロキシプロ ピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業 (株））にてシールを行 ヽ 、カプセルを作製した。
下記顆粒 Aは以下のように製造した。
タンクに塩化メチレン 252kgとメタノール 63kgを投入し、メチルセルロース (SM- 4:信 越化学工業 (株) )30kgを溶解後，クロスカルメロースナトリウム (Ac- Di- Sol：旭化成ェ ( 株）） 10kg投入した。別のタンクに塩化メチレン 252kg及びメタノール 63kgを投入し、化 合物 (A)30kgを溶解後，上記の分散液と混合させた。
スプレードライヤー (富士化学工業 (株)）にて、入熱温度約 100°C、フィード流量 40kg/hr、ノズル圧 0.5Mpaにて全量噴霧し、 60°Cにて 20時間乾燥し、得たれた顆粒を ナウタ型混合機 ( (自転 50rpm、公転 2rpm)にて 5分間混合し，固体分散顆粒 62.71kg を得た。得られた顆粒をコーミルにて圧密化，スピードミル及びコーミルにて粉砕し、 顆粒 (A)を得た。
[0050] 本発明の徐放製剤の効果について試験例で説明する。
(試験例 1)コーティング製剤
実施例 1一 3、 5— 7で得られた本発明のコ一ティング製剤と比較例 1で得られた製 剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局第 2法に準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液: USP (米国薬局方） 24、 1. 2液を 用い、液温: 37±0.5°Cで 2時間後の溶出率により耐酸性の評価を実施した。 (試験例 2)コーティング製剤
実施例 1一 4で得られた本発明のコーティング製剤と比較例 1で得られた製剤の溶 出試験を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局 第 2法に準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液： 1Z4希釈した Mcllvaine緩衝液 (pH6.8)+5% (W/W)ドデシル硫酸ナトリウムを用い、液温: 37±0.5°Cで実施した。 同様に、実施例 5— 8で得られた本発明のコーティング製剤と比較例 1で得られた 製剤の溶出試験も行った。
[0051] 図 1、図 2、図 3に示すように、比較例 1の製剤からの化合物 (A)の放出は速やかで あつたのに対し、実施例 1一 4、 5— 8で得られた本発明の製剤は化合物 (A)の放出 が緩やかであった。特に、水溶性コーティング基剤を用いた、実施例 1一 3、 5— 7で 得られた本発明の製剤には耐酸性が確認された。
以上のことから、本発明のコーティング製剤力 の化合物 (A)の放出は十分制御さ れていることがわ力る。
[0052] (試験例 3)マトリクス製剤
実施例 9で得られた本発明のマトリクス製剤と比較例 1で得られた製剤の溶出試験 を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局第 2法に 準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液： 1Z4希釈した Mcllvaine緩衝液 (pH6.8)+5%SDS を用い、液温: 37±0.5°Cで実施した。
図 4に示すように、比較例 1の製剤からの化合物 (A)の放出は速やかであつたのに 対し、実施例 9で得られた本発明の製剤は化合物 (A)の放出が緩やかであり、本発 明のマトリクス製剤力 の化合物 (A)の放出は十分制御されていることがわかる。
[0053] (試験例 4)マトリクス溶出試験
実施例 9、実施例 10— 13で得られた本発明のマトリクス製剤と比較例 1の製剤の溶 出試験を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局 第 2法に準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液： 1Z4希釈した Mcllvaine緩衝液 (pH6.8)+5%SDSを用 ヽ、液温： 37 ± 0.5°Cで実施した。
(試験例 5)耐酸性試験
実施例 15及び実施例 16で得られた本発明のコーティング製剤と比較例 2で得られ た製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、日本薬局 法第 14局第 2法に準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液: JP1.2液を用い、液温: 37士 0.5°Cで 2時間後の溶出率により耐酸性の評価を実施した。
[0054] (試験例 6)外添加マトリクス溶出試験 (PVA)
実施例 14で得られた本発明のマトリックス製剤と比較例 1で得られた製剤の溶出試 験を行った。溶出試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局第 2法 に準じ、パドル回転数： 50rpm、試験液： 1/4希釈した Mcllvaine緩衝液
(pH6.8)+5%SDSを用 ヽ、液温： 37 ± 0.5°Cで実施した。
(試験例 7)薬物動態的パラメータ (Tmax)
実施例 3、実施例 15、 16で得られた本発明製剤及び比較例 1、比較例 2及び 3をビ 一ダル犬 (ォス）に絶食下で 40mg相当量を経口投与し、投与前、投与開始 0.25、 0.5 、 1、 2、 4、 6、 8、 12及び 24時間の血漿サンプルを採取し、薬物動態学的パラメーター として最高血中濃度（Tmax)を表 1に示した。ここで記載する Tmaxは最高血中濃度に 到達するまでの時間を示す。
[0055] 表 1 蓉物動態学的パラメーター (Tmax)
Tmax(hr)
比較例 2 0.5
比較例 3 1.3
実施例 3 3.7
実施例 15 1.2
実施例 16 4,0
[0056] (試験例 8) pH6. 8での溶出試験
実施例 15及び 16で得られた本発明製剤 (腸溶性製剤)の溶出試験を行った。溶出 試験は、化合物 (A)の 40mg相当量を、 日本薬局法第 14局第 2法に準じ、パドル回 転数： 50rpm、試験液： 1Z4希釈した Mcllvaine緩衝液 (pH6.8)+5%SDSを用い、液温: 37±0.5。Cで実施した。 pH6. 8での良好な薬物放出を確認した。
[0057] 本発明により、「ィ匕合物 (I)若しくは化合物 (A)、またはそれらの医薬的に許容される 塩」の徐放性経口投与製剤が提供される。本発明の徐放性経口投与製剤は、 a 44 ンテグリン阻害作用を有し、 a 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎 症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化 症、シエーダレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動 脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防 剤として有用である。
図面の簡単な説明
[図 1]試験例 1に係る溶出試験結果を示す。横軸は各例を、縦軸は製剤力 の化合 物 (A)の 2時間後の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 2]試験例 2に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 3]試験例 2に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 4]試験例 3に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 5]試験例 4に係る溶出試験結果を示す。横軸は各例を、縦軸は製剤力 の化合 物 (A)の 2時間後の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 6]試験例 4に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 7]試験例 5に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。
[図 8]試験例 6に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間 (分)を、縦軸は製剤からの 化合物 (A)の溶出率 (重量％)をそれぞれ表す。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1) [化 1]
( 1 )
[式中、 Aは下記式（2)、（3)、（3— 1)又は（3— 2)で表される基のいずれかを表し、 [化 2]
Figure imgf000033_0002
(式中 Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2 、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（3-2)中の実線と点線 の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)、
2
C(- R5)(- R6)、 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(- OH)ゝ P(- H)(=0)のいずれかを 表し、 Wは C(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、 ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケ ニル基、置換された低級ァルケ-ル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキ ニル基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァ リール基、環状アルキル基 (環中にへテロ原子を含んでも良い）で置換された低級ァ ルキル基、ァリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された 低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基 (環中 にへテロ原子を含んでも良 ヽ）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキル チォ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、へ テロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状ァ ルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良い)ォキシ基、ァリールォキシ基、ヘテロァリ ールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァルケ-ル基、ヒドロキシ低 級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級 アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無置換 アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換または無置換の 力ルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルスルホニル基、置 換または無置換スルファモイル基、アンモ-ゥム基のいずれかを表し、また、 R5及び R6は結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸素原子、窒素 原子、硫黄原子を含んでいてよぐ
Bはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルァミノ基のいずれかを表し、 Eは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アル キル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級アルキル基、ァリール 基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基の いずれかを表し、
Dは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基 (環 中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァリール基、環状アルキル基（ 環中にヘテロ原子を含んでも良 、）で置換された低級アルキル基、ァリール基で置 換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級 アルコキシ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロァリール基で置換 された低級アルコキシ基、環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ）ォキシ 基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキ シ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ ノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無 置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボニル基、置換または無置 換のカルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルチオ基、低級 アルキルスルホ-ル基、置換または無置換スルファモイル基の!/、ずれかを表す。 また、 E及び Dは結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸 素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)、 N(H)- C(=0)、 N(H)- C(=S)のいず
2
れかを表し、
J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ ル基、低級アルキルォキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。 ]
で表されるフエ-ルァラニン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分と する徐放性経口投与製剤。
[2] 請求項 1記載の式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効 成分とするコーティング製剤又はマトリクス製剤の 、ずれかの形態にある徐放性経口 投与製剤。
[3] 徐放性経口投与製剤が、コーティング製剤である請求項 2記載の徐放性経口投与 製剤。
[4] コーティング製剤が、請求項 2記載の有効成分を含有する核部を、水溶性コーティン グ基剤でコーティングしたものである請求項 3記載の徐放性経口投与製剤。
[5] 水溶性コーティング基剤が、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、 天然高分子及び糖類の少なくともいずれか 1つでコーティングされたものである請求 項 4記載の徐放性経口投与製剤。
[6] 水溶性コーティング基剤力 メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、 メタアクリル酸コポリマー LD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセル口 ース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、セラ ック、ゼラチン、寒天の少なくともいずれか 1つでコーティングされたものである請求項 4記載の徐放性経口投与製剤。
[7] 水溶性コーティング基剤力 メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、 メタアクリル酸コポリマー LD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの少なくともいずれか 1つでコー ティングされたものである請求項 4記載の徐放性経口投与製剤。
[8] 固形分被覆率が、錠剤では 1一 50重量％であり、顆粒剤では、 1一 100重量％で ある請求項 4一 7の ヽずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[9] 固形分被覆率が、錠剤では 2— 30重量％であり、顆粒剤では、 2— 50重量％であ る請求項 4一 7の ヽずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[10] コーティング製剤が、請求項 2記載の有効成分を含有する核部を、水不溶性コーテ イング基剤でコーティングしたものである請求項 3記載の徐放性経口投与製剤。
[11] 水不溶性コーティング基剤が、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニル誘導 体、エステル類、脂肪酸類、アルコール類、界面活性剤の少なくともいずれか 1つで コーティングされたものである請求項 10記載の徐放性経口投与製剤。
[12] 水不溶性コーティング基剤が、ェチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースァセ テート、セルロースプロピオネート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、ァミノ アルキルメタアタリレートコポリマー RL、アクリル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマー 'エマルシヨン、ポリビニルアセテート、ポリビュルプチレート、動植物由来の脂肪酸の グリセライド及びその混合物、動植物由来のダリセライドの硬化油、ォレイン酸、リノ一 ル酸、リノレン酸、リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物の少なくともい ずれ力 1つでコーティングされたものである請求項 10記載の徐放性経口投与製剤。
[13] 固形分被覆率が、錠剤では 1一 50重量％であり、顆粒剤では、 1一 100重量％で ある請求項 10— 12の 、ずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[14] 固形分被覆率が、錠剤では 2— 30重量％であり、顆粒剤では、 2— 50重量％であ る請求項 10— 12の 、ずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤
[15] 徐放性経口投与製剤が、マトリクス製剤である請求項 2記載の徐放性経口投与製 剤。
[16] マトリクス製剤が、請求項 2記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤とを含有したもの である請求項 15記載の徐放性経口投与製剤。
[17] 水溶性マトリクス基剤が、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、天 然高分子及び糖類の少なくとも ヽずれか 1つである請求項 16記載の徐放性経口投 与製剤。
[18] 水溶性マトリクス基剤力 アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ヒドロキシェチル セノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチ ノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、カノレメロースカノレシゥ ム、カルメロースナトリウム、ポリビニノレアセターノレジェチノレアミノアセテート、ポリビ- ルピロリドン、ポリビュルアルコール、セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルラ ンの少なくとも!/、ずれか 1つである請求項 16記載の徐放性経口投与製剤。
[19] 水溶性マトリクス基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースの 少なくとも!/ヽずれか 1つである請求項 16記載の徐放性経口投与製剤。
[20] 請求項 2記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤との重量比が 1 : 0. 1— 1 : 20であ る請求項 16— 19の 、ずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[21] 請求項 2記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤との重量比が 1 : 0. 5— 1 : 10であ る請求項 16— 19の 、ずれか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[22] 式（1)で表されるフ 二ルァラニンィ匕合物またはその医薬的に許容される塩力 式（ 1)において、
R1がメチル基あるいはェチル基を表し、
R2、 R3、 R4が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基、置 換された低級ァルケ-ル基、置換された低級アルキ-ル基、ヘテロァリール基、ヒドロ キシ低級アルキル基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基のいずれかを表す（ここで、置換された低級アルキル基、置 換された低級アルケニル基、置換された低級アルキ-ル基における置換基としては、 アミノ基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力 ルボニル基、シァノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ-ル基が挙げられ る)、
化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項 1一 21のいずれか 1項記載の 徐放性経口投与製剤。
[23] 式（1)で表されるフ 二ルァラニンィ匕合物またはその医薬的に許容される塩力 式（ A)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項 1一 21のいず れか 1項記載の徐放性経口投与製剤。
[化 3]
Figure imgf000038_0001
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