CN110386879A - ***游离碱的新晶型 - Google Patents

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贾慧娟
张加晏
陈岩
张琦
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Abstract

本发明涉及一种***游离碱的晶型，***游离碱具有如下所示化合物式(I)的结构。本发明进一步涉及制备所述晶型的方法、含有晶型的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。

Description

***游离碱的新晶型
技术领域
本发明涉及一种化合物的形态，具体的涉及一种***游离碱的晶型A。本发明进一步涉及制备所述晶型的方法、含有该晶型的药用组合物以及所述晶型的用途。
背景技术
盐酸***俗称“心得安”，是一款非选择性β-受体阻断药，对心肌β1和β2受体均有拮抗作用，适用于治疗窦性及室上性心律失常、心房颤动、心绞痛、嗜铬细胞瘤术前治疗、血管瘤，对治疗高血压也有一定疗效。英国人James W.Black于1964年率先制备出***。1976年，WYETH 的商品名为INDERAL的多种规格片剂被批准在美国上市。1981年地奥集团的盐酸***25mg规格片剂最先在国内上市，目前本品国内主要上市剂型包括盐酸***的胶囊、缓释片、片剂、注射液等规格。但是无游离碱相关晶型和其药物组合物报道。
发明内容
本发明旨在提供一种结晶态的***游离碱，即下式I化合物：
所述式(I)化合物存在一种充分的结晶形态。式(I)化合物通常命名为1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇。
在本发明的一个方面，所述式(I)化合物的晶型为晶型A，该晶型为实际上的无水形式存在。
晶型A可通过它的熔融开始点、粉末X-射线衍射图进行鉴定。晶型 A的熔融开始是在90～93℃的范围内。
当晶型A是实质上纯的且基本上无水的形态时，它在7.5(±0.1)、 10.9(±0.1)、14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)2θ有特殊的高强度峰的X 射线粉末衍射图。更进一步，晶型A的X射线粉末衍射图的2θ在 7.5(±0.1)，10.9(±0.1)，14.3(±0.1)，15.2(±0.1)，16.6(±0.1)，17.7(±0.1)， 18.5(±0.1)，22.8(±0.1)，25.0(±0.1)处具有特征峰。
由此，在本发明的一个方面，提供式(I)化合物的晶型A，
式(I)化合物通常命名为1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇。
根据本发明的另一个方面，提供1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的晶型A，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约7.5(±0.1)、 10.9(±0.1)、14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)有衍射峰。
根据本发明的另一个方面，提供1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的晶型A，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约7.5(±0.1)， 10.9(±0.1)，14.3(±0.1)，15.2(±0.1)，16.6(±0.1)，17.7(±0.1)，18.5(±0.1)， 22.8(±0.1)和25.0(±0.1)有衍射峰。
本发明的另一方面，提供上述式(I)化合物晶型A的制备方法，通过式(I)化合物在适宜的溶剂中完全溶解，然后室温析晶，所述溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、四氢呋喃，更优选的所述溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚或乙腈。
本发明的具体实施方案中，提供了式(I)化合物的一种结晶方法，将式(I)化合物在甲基叔丁基醚中通过完全溶解，室温析晶，随后将固体分离，干燥后得到晶型A的式(I)化合物。
在本发明的具体实施方案中，所述溶解是通过加热进行。
本发明的具体实施方案中，提供了式(I)化合物的另一种结晶方法，将式(I)化合物乙酸乙酯中完全溶解，室温析晶，随后将固体分离，干燥后得到晶型A的式(I)化合物。
本发明的具体实施方案中，提供了式(I)化合物的另一种结晶方法，将式(I)化合物甲醇中完全溶解，室温析晶，随后将固体分离，干燥后得到晶型A的式(I)化合物。
本发明的另一方面，提供了式(I)化合物的另一种结晶方法，将式(I) 化合物乙腈中完全溶解，室温析晶，随后将固体晶型分离，干燥后得到晶型A的式(I)化合物。将本发明的晶型A用作医药品的情况下，通常是将本发明的晶型A与适当的赋形剂混合，制成制剂，进行使用。但是，这并不否定将本发明的晶型A本身直接用作医药品。该医药组合物，其中***游离碱可以以该晶型A形态存在，也可以由该晶型A和医药学上可接受的赋形剂制备而成，如各种液体制剂。
作为上述赋形剂，可以列举通常用于医药品的填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要还可以将上述添加剂适当组合使用。
作为上述填充剂，例如，可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、微晶纤维素、二氧化硅、磷酸氢钙等。
作为上述粘合剂，例如，可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、***胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为上述润滑剂，例如，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。
作为上述崩解剂，例如，可以举出微晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，例如，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠等医药品中允许添加的着色剂。
作为上述矫味剂，可以举出可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
作为上述乳化剂或表面活性剂，例如，可以举出十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为上述助溶剂，例如，可以举出聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺、环糊精及环糊精衍生物，以及有机酸和/或无机酸，如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、硫酸、磷酸等。
作为上述混悬剂，除上述表面活性剂以外，例如，可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
作为上述等渗剂，例如，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。
作为上述缓冲剂，例如，可以举出磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
作为上述防腐剂，例如，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为上述抗氧化剂，例如，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片、舌下片、舌下/口腔膜剂、吸入剂等制剂；栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等外用制剂或注射剂。
上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，根据需要还可以对上述制剂表面进行包衣。
上述外用制剂可以适当组合上述添加剂，特别是其中的赋形剂、粘合剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂、成膜剂等进行制剂化。
上述注射剂可以适当组合上述添加剂，特别是其中的乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等进行制剂化。
关于所讨论的组合物的类型，除上文具体提及的成分之外，还可以包括本领域中常规的其他成分。
本发明的晶型A还可以用于提供含有载体和本发明活性成分的受控释放的组合物，其中活性成分的释放可以受到控制与调节以允许频率较低的投药或改善该成分的药物动力学或毒性特征。可以根据常规方法来制备该受控释放的组合物。
本发明的晶型A或组合物作为医药品使用时，其使用量依据症状、年龄、给药方式而有所不同，通常成人每日给药5mg～200mg，分1次或数次给药。儿童用量可适当降低。
本发明的晶型A和组合物作为医药品使用时，可以用做以下用途：作为二级预防降低心肌梗死死亡率；高血压(单独或与其它抗高血压药合用)；劳力型心绞痛；控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常，可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状；减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状；配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速；用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象；用于血管瘤；用于黑色素瘤；门脉高压食管胃底曲张静脉出血；偏头痛；脑血管缺血性疾病；家族性原发性震颤；精神***症；焦虑症；法乐氏四联症(F4)缺氧发作；流行性出血热；再生障碍性贫血；避孕；多动腿综合征；主动脉夹层血肿。
本发明的组合物作为医药品时，其可以依据疾病的不同、症状、年龄等的不同而含有另外的治疗剂，以获得更加的效果。
附图说明
图1：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲基叔丁基醚中结晶的晶体A的DSC谱图。
图2：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲基叔丁基醚中结晶的晶体A的TGA谱图。
图3：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲基叔丁基醚中结晶的晶体A的XRPD谱图。
图4：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙酸乙酯中结晶的晶体A的DSC谱图。
图5：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙酸乙酯中结晶的晶体A的TGA谱图。
图6：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙酸乙酯中结晶的晶体A的XRPD谱图。
图7：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲醇中结晶的晶体A的DSC谱图。
图8：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲醇中结晶的晶体A的TGA谱图。
图9：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在甲醇中结晶的晶体A的XRPD谱图。
图10：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙腈中结晶的晶体A的DSC谱图。
图11：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙腈中结晶的晶体A的TGA谱图。
图12：式(I)化合物：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇在乙腈中结晶的晶体A的XRPD谱图。
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
实施例1：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的合成。
向100.00ml的三口瓶中加入10.00ml纯化水，搅拌下加入1.00g盐酸***(Adamas-beta试剂公司提供)，加入10.00ml饱和碳酸氢钠，搅拌，检测pH＞7，加入二氯甲烷10.00ml，搅拌分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷10.00ml萃取一次，合并二氯甲烷相，加入无水硫酸钠干燥，随后减压蒸除二氯甲烷，得到类白色固体0.58g，即为1-异丙基氨基-3-(萘 -1-氧基)丙-2-醇。
实施例2：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的晶型A的制备
将0.58g实施例1中制备的1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇加入到 10.00ml甲基叔丁基醚中，升温至50℃，搅拌约10分钟溶解，随后降至室温析晶，过滤，滤饼于40℃鼓风干燥后得0.33g白色固体，所得样品经 DSC(附图1)确定其熔融起始温度为92.3℃，吸热峰值：95.7℃，TGA (附图2)、XRPD(附图3)数据详见附图。
实施例3：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇晶体的制备。
称取50.00mg实施例2中制备的1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇加入到1.00ml乙酸乙酯中，室温下敞口放置，约4天后将析出的晶体取出送样检测，经DSC(附图4)确定其熔融开始为90.1℃，吸热峰值：95.0℃， TGA(附图5)详见附图。XRPD(附图6)详见附图。结晶的式(I)化合物，DSC显示其与晶体A具有几乎相同的熔点。
实施例4：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇晶体的制备。
称取50.00mg实施例2中制备的1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇加入到1.00ml甲醇中，约4天后将析出的晶体取出送样检测，经DSC(附图7)确定其熔融开始为91.1℃，吸热峰值：94.9℃，TGA(附图8)详见附图。XRPD(附图9)详见附图。结晶的式(I)化合物，DSC显示其与晶体A具有几乎相同的熔点。
实施例5：1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇晶体的制备。
称取50.00mg实施例2中制备的1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇加入到1.00ml乙腈中，约4天后将析出的晶体取出送样检测，经DSC(附图10)确定其熔融开始为91.8℃，吸热峰值：95.5℃，TGA(附图11)详见附图。XRPD(附图12)详见附图。结晶的式(I)化合物，DSC显示其与晶体A具有几乎相同的熔点。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
备注：XRPD：X-射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热法
TGA：热重分析

Claims (10)

1.一种***游离碱的晶型A，特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰2θ为7.5(±0.1)、10.9(±0.1)，14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)，其中***游离碱的结构式为式(I)所示，
2.按照权利要求1的***游离碱的晶型A，，特征在于其X射线粉末衍射图特征峰2θ为7.5(±0.1)、10.9(±0.1)、14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)、17.7(±0.1)、18.5(±0.1)、22.8(±0.1)、25.0(±0.1)。
3.按照权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，特征在于其差示扫描量热曲线的熔融开始是在90～93℃。
4.一种制备权利要求1中***游离碱的晶型A的方法，其中所述式(I)化合物在一种选自以下的溶剂中完全溶解：乙酸低级烷基酯、低级烷基醇、二烷基醚或乙腈，然后室温下析晶，并干燥获得晶型A。
5.按照权利要求4的方法，其中所述溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚或乙腈。
6.权利要求4的方法，其中所述溶剂是甲基叔丁基醚，并且所述完全溶解是通过加热进行的。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一权利要求所述的***游离碱的晶型A和药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
9.权利要求7-8任一项所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片、舌下片、舌下/口腔膜剂、吸入剂等制剂；栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂或注射剂。
10.权利要求1-3任一项的***游离碱的晶型A或权利要求7-9任一项所述的药物组合物在制备用于治疗窦性及室上性心律失常、心房颤动，心绞痛、嗜铬细胞瘤术前治疗、高血压、血管瘤的药物中的应用。
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