JP2003507327A - 化学化合物 - Google Patents

化学化合物

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JP2003507327A
JP2003507327A JP2001516533A JP2001516533A JP2003507327A JP 2003507327 A JP2003507327 A JP 2003507327A JP 2001516533 A JP2001516533 A JP 2001516533A JP 2001516533 A JP2001516533 A JP 2001516533A JP 2003507327 A JP2003507327 A JP 2003507327A
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hydrogen
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JP2001516533A
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ハーグレーベス，ロドニー・ブライアン
ホイッタモア，ポール・ロバート・オーウェン
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ
）、特にガンマ受容体（ＰＰＡＲγ）、アゴニストとして作用し、そして従って
タイプ２糖尿病を含むインスリン抵抗性の症状の治療に有用である、ある種の安
息香酸誘導体の使用に関する。新規な医薬組成物及び新規な化合物が、これらの
製造方法と共に更に明確にされる。
【０００２】 伝統的に、タイプ２糖尿病における治療的介入は、インスリン分泌促進剤、例
えばスルホニル尿素の使用、及び糖尿病制御の指数としての糖化ヘモグロビン（
ＨｂＡ１ｃ）又は空腹時血糖値（ＦＰＧ）の測定によって特色付けられる‘糖中
心焦点（ｇｌｕｃｏｃｅｎｔｒｉｃ ｆｏｃｕｓ）’を有していた。米国におい
て、タイプ２糖尿病の患者は、通常食餌療法及び必要な場合、スルホニル尿素化
合物により治療される。然しながら、最初にスルホニル尿素剤で治療された患者
の約３０％が良好でない反応を有し、そして残りの７０％において、事後機能不
全率（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｅ）が年間約４−５％で
あることが推定される。他の推定は、幾人かの患者が１０年間の治療後に反応す
ることにより、機能不全率を更に高める。治療に関係する体重の増加は、これら
の薬剤で更に経験される。１９９５年のメトホルミンのＦＤＡの認可以前、スル
ホニル尿素による治療に失敗したタイプ２糖尿病患者に対する唯一の治療の選択
は、インスリンであった。
【０００３】 より新しい薬剤の導入にも関わらず、タイプ２糖尿病の発病率及び罹病率の両
者は、全世界基準で増加しつづけている。米国の約１６００万人が糖尿病を有し
、その９０−９５％が、タイプ２疾患である。これは、莫大な健康管理負担を示
し；１９９８年において年間約９８０億ドルの直接及び間接の健康管理費用が推
定されている。最近になって、ＡＤＡ及びＷＨＯの両者は、糖尿病の診断の指針
を改訂し、そして糖尿病を病因学に従って更に分類した。診断の境界値（ＦＰＧ
＞１２６ｍｇ／ｄｌ）を更に減少し、そしていまや‘タイプ２’の用語が、イン
スリン治療まで進行していない成年型糖尿病患者を記載するために使用される。
ＡＤＡが、これらの新しい基準を１９９７年に実行した後、タイプ２疾患の分野
の罹病者数は、７カ国の主要医薬市場（フランス、ドイツ、イタリア、日本、ス
ペイン、英国及び米国）において、６００万人近く増加した。
【０００４】 大抵は軽度である急性症状とは別に、タイプ２糖尿病患者は、更に疾患の長期
の合併症を発症させる相当な危険性がある。これらは、ＣＨＤ及びＰＶＤを含む
大血管疾患並びに網膜症、腎症及び神経障害を含む微小血管合併症を発症する４
−５倍のより高い危険性（非糖尿病患者と比較して）を含む。多くの個人におい
て、明白なタイプ２糖尿病は、集合的にインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）と呼
ばれる、他の心臓血管の危険性因子の群を伴なう、インスリン感受性（インスリ
ン抵抗性）の低下した期間によって先行される。
【０００５】 タイプ２糖尿病患者の約８０％が肥満体であることが推定され、そしてＩＲＳ
の他の合併症は：異脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高インスリン血症
（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）、高動脈血圧症（ｒａｉｓｅｄ ａｒｔ
ｅｒｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、尿酸血症（ｕｒｉｃｅｍｉａ）
及び低線維溶解症（ａ ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ）を含む。
タイプ２糖尿病の罹病率及び発病率の全世界的増加、並びに疾患の長期間の合併
症の治療の非常に高い費用を考えれば、タイプ２糖尿病の発症を遅延し又は予防
する薬剤の開発、及びＩＲＳに伴なう心臓血管の合併症の危険性を減少する薬剤
に甚だしい興味が存在する。これらの活動は、異脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅ
ｍｉａ）を改良するインスリン感作剤のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）の群の導
入に導き、そして従ってインスリン感受性を回復し、改良された血糖症の制御及
びより低いＨｂＡ１ｃ値に導く。
【０００６】 代謝燃料としての脂質及び炭化水素間の複雑な相互作用は、数十年間認識され
てきたが、研究者及び臨床医学者がタイプ２糖尿病において見られる異脂質血症
（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の重要性に焦点を当て始めたのはごく最近である
。インスリンに対する筋肉、肝臓及び脂肪組織の相対的な感受性の多くのことが
行われ、そしてＩＲＳに導く脂肪組織のインスリン抵抗性の卓越性に対する事例
が討論されている。典型的な異脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）のアテロ
ーム発生リポタンパク質表現型（Ｂ型と呼ばれる）は、しばしばタイプ２糖尿病
患者を含むＩＲＳ中で見られ、適度に増加したＬＤＬ−Ｃ、更に有意に増加した
ＶＬＤＬ−ＴＧ及び減少したＨＤＬによって特徴付けられる。明らかに、ＶＬＤ
Ｌ−ＴＧ粒子の物理化学的特性の変化は、より遅い血漿クリアランス速度及び小
さく濃度の高いＬＤＬ粒子の生成となる。後者は、血管内皮を更に容易に浸透し
、そして更に酸化及び糖化されやすく、そして大きい血管中のアテローマ発生に
重大な役割を演じていると考えられる。測定することは更に困難であるが、改良
された遊離脂肪酸（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ：ＩＦ
ＦＡ）溶剤は、筋肉、肝臓、脂肪組織及び膵臓におけるＩＲＳが影響する代謝事
象において、重要な役割を演じているとますます考えられている。
【０００７】 ＴＺＤの第１世代、例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピ
オグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）は、推定上の作用機構が見出され、そして１９９５年に公開され
る（ＰＰＡＲγ活性化）以前に臨床開発中であった。これらの薬剤が、臨床で有
するものである安全性及び効力の特性を、動物の薬理学から予測することが困難
であることは、これらの第１世代の薬剤による経験から明らかである。従って、
安全性に関する関心と組み合わされたこの群の作用の推定上の機構の知識は、タ
イプ２糖尿病の治療のためのＰＰＡＲの非ＴＺＤ活性化剤を明らかにする機会を
提供し、そしてこれが本発明の主題である。更に、α及びｇＰＰＡＲの両方にお
ける二重の作用を持つ薬剤が、糖尿病性合併症、特に増加したトリグリセリドを
減少することにおいて、更なる利益を有することができることが認識される。こ
のような薬剤は、タイプ２糖尿病、ＩＲＳ、異脂質血症の治療、及び心臓血管疾
患の危険性を減少することにおいて有用であることができる。
【０００８】 米国特許第５１５１４３５号及び欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−５１７３５７は
、ある種のインドール誘導体の、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしての
使用を記載している。国際特許出願公開ＷＯ９８／０８８１８は、特に他のイン
ドール誘導体の、ホスホリパーゼ阻害剤としての使用を記載している。トロンボ
キサンＡ２アンタゴニストとして有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体は、欧
州特許出願公開ＥＰ−Ａ−３００７２５に記載されている。
【０００９】 本発明は、ＰＰＡＲの活性化に使用するための製剤の調製における、以下の式
（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】 の化合物或いは医薬的に受容可能な塩又はエステルの使用を提供し、 Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺが、窒素原子といっしょになって、所望により
置換された５又は６員の芳香族或いは非芳香族の環を完成するような結合、原子
又は原子の群のいずれかを示すことができ； ここでそれぞれのＲ1は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルコキシ、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換されたヘテ
ロシクリルから選択され、そしてｎは、０、１又は２であり； Ｒ2は、Ｒ4、ＯＱＲ4、Ｃ（Ｏ）pＲ4、Ｓ（Ｏ）qＲ4、Ｎ（ＱＲ6）Ｒ7、ハロ
、シアノ、カルボキシ、ニトロ、（Ｏ）ＣＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＱＲ 6 ）Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）pＲ6、ＮＲ5ＣＯＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＮＲ5ＣＳＮ（ＱＲ6）
Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ＝ＣＲ6Ｒ7、Ｓ（Ｏ）qＮ（ＱＲ6）Ｒ7又はＮＲ5
Ｓ（Ｏ）qＲ6から選択され、或いはＲ2は、カルボキシ、ＣＨ＝ＣＨＱＲ4又はＮ
Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり； ここでｐは、１又は２であり、ｑは、０、１、２又は３であり； Ｒ4は、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換されたＱヘ
テロシクリル基から選択され； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望に
より置換されたＱヘテロシクリル基から独立に選択され、或いはＲ6及びＲ7は、
これらが結合している原子といっしょになって、所望により置換されていてもよ
く、そして一つ以上の異種原子を含んでいてもよい環を形成し； ｌは、０又は１であり； それぞれのＱは、直接結合、Ｃ1-3アルキレン又はＣ2-3アルケニレンから独立
に選択され； それぞれのＲ3は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキ
シから独立に選択され、そしてｍは、０、１又は２である。
【００１２】 本明細書中で使用される“ヒドロカルビル”の用語は、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は
シクロアルキニル基を指す。
【００１３】 “ヘテロシクリル”は、他に記載されない限り、本質的に芳香族又は非芳香族
であってもよく、そして適当には２ないし２０個の環の原子、適当には５ないし
８個の環の原子を含み、その少なくとも１個は、そして適当には４個までは異種
原子である、単環又は縮合環構造を指す。用語“異種原子”は、酸素、硫黄及び
窒素を含む。異種原子が窒素である場合、これは更に、例えば水素又はアルキル
基で置換されるものである。このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル
、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリ
ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾフリ
ルを含む。
【００１４】 “ヘテロアリール”は、芳香族の特性を有する、先に記載した基を示す。 本明細書において、用語“アリール”は、フェニル、ビフェニル及びナフチル
を指す。
【００１５】 本明細書において、単独又は接尾辞のいずれかとしての用語“アルキル”は、
直鎖、分枝鎖を含む。これらの基は、１０個まで、好ましくは６個まで、そして
最も好ましくは４個までの炭素原子を含むことができる。同様に、用語“アルケ
ニル”及び“アルキニル”は、例えば２ないし１０個、好ましくは２ないし６個
の炭素原子を含む、不飽和の直鎖又は分枝鎖構造を指す。シクロアルキル、シク
ロアルケニル及びシクロアルキニルのような環式置換基は、本質的に同様である
が、しかし少なくとも３個の炭素原子、適当には３ないし２０個の炭素原子、そ
して好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する。“アルコキシ”及び“チオア
ルキル”のような用語は、当該技術分野で了解されるようなアルキル基を含む。
【００１６】 用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。アリール基に対する
言及は、フェニル及びナフチルのような芳香族炭素環基を含む。用語“アラルキ
ル”は、ベンジルのようなアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００１７】 好ましくはｌは、１である。 好ましくはｎは、０又は１である。理想的にはｎは、０である。 好ましくはｍは、０又は１である。理想的にはｍは、０である。
【００１８】 好ましくはＲ1は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル及びＣ1-3アルコ
キシから選択される。 適当には式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、結合、或いはＣＨ2又はＣ（Ｏ）
基であり；そして−Ｙ−Ｚは、−ＣＲ17＝ＣＲ18−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ17＝ＣＲ 18 −、−ＣＲ17＝ＣＲ18Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ18−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
ＨＲ17−ＣＨＲ18−ＣＨＲ19−から選択され、ここでＲ17、Ｒ18及びＲ19は、水
素又はメチルのようなＣ1-3アルキルから独立に選択される。従って、式（Ｉ）
において、以下の部分構造式（ａ）：
【００１９】
【化６】
【００２０】 の基は、以下の部分構造式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、
（ｈ）又は（ｉ）：
【００２１】
【化７】
【００２２】 の群から適当に選択され、式中Ｒ2、Ｑ、ｌ、Ｒ3及びｍは、式（Ｉ）に関して定
義した通りである。 Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、水素及びＣ1-5アルキルから選択される。好ましくは
Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、全て水素である。
【００２３】 好ましくは式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００２４】
【化８】
【００２５】 のインドールである。 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは、上記で定義した通りである。 式（Ｉ）のカルボキシル基は、適当にはフェニル環のオルト位にある。従って
、インドールの事例において、化合物の特に好ましい基は、以下の式（ＩＩＡ）
：
【００２６】
【化９】
【００２７】 のものである。 式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物において、Ｒ1及びＲ3が存在する
場合、これらは、適当にはハロ、メチル及びトリフルオロメチルから独立に選択
され、そして好ましくはハロである。然しながら最も好ましくはｎ及びｍは０で
ある。
【００２８】 ヘテロシクリル基に対する適当な所望による置換基は、カルボキシアルキル又
はカルボキシアルケニルを含む。 従って式（ＩＩＡ）の化合物の特に好ましい基は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化１０】
【００３０】 の化合物であり、ここでＡ及びＲ2は、上記で定義した通りである。 Ｘ、Ｙ及びＺで形成される５又は６員の芳香族或いは非芳香族環の適当な所望
による置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ、ハロＣ1-5アルキル、＝Ｏ、ヒドロキシ
、カルボキシ、及びＣ1-4アルコキシである。好ましくはＸ、Ｙ及びＺは、置換
されていないか又はＣ1-5で置換されている。
【００３１】 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7中のいずれものヒドロカルビル基に対する適当な
所望による置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）aＲ8、ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）b Ｒ8、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）aＲ 9 、ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｎ＝ＣＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）bＮＲ9Ｒ10又はＮＲ8Ｓ（Ｏ
）bＲ10を含み、ここでＲ8、Ｒ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選択され、これらのいず
れもは、それ自体所望により置換されていてもよく、ａは、１又は２であり、そ
してｂは、０、１、２又は３である。
【００３２】 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7中のいずれものヘテロシクリル基に対する適当な
所望による置換基は、ヒドロカルビル基に対して先に記載したもの、並びに例え
ばハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）aＲ11、ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）bＲ11、ＮＲ12Ｒ13 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）aＲ12、ＮＲ11
ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｎ＝ＣＲ12Ｒ13、Ｓ（Ｏ）bＮＲ12Ｒ13又はＮＲ11Ｓ（Ｏ）bＲ 12 で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含み、こ
こでＲ11、Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル又はシクロアルキニル基から独立に選択され、そしてａ及びｂは、上記で定
義した通りである。
【００３３】 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
シクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシ
クロアルキニル基に対する適当な所望による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、
アセチルのようなアルカノイル、オキソ、カルボキシ又はその塩若しくはエステ
ル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシのようなアルコキシ、フェノキシのよう
なアリールオキシ、チオメチル、チオエチル又はチオプロピルのようなチオアル
キル、サルフェート、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、フェニルのよ
うなアリール、カルバミン酸、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノのよう
なモノ−又はジアルキルアミノを含む。Ｒ8、Ｒ9及びＲ10中のアリール、ヘテロ
シクリル又はアラルキル基は、適当には１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル基で更に置換されていてもよい。
【００３４】 Ｒ2基は、好ましくはＲ4、ＯＱＲ4、Ｃ（Ｏ）pＲ4、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、Ｃ（
Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＱＲ6）Ｒ7、ＮＲ5（Ｏ）nＲ6、ＮＲ5ＣＯＮ（Ｑ
Ｒ6）Ｒ7、ＮＲ5ＣＳＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ6から選択され、ここ
でＱ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記で定義した通りである。
【００３５】 好ましくはＲ2は、Ｒ4、ＯＱＲ4、ＮＲ6Ｒ7及びＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7から選択さ
れ、ここでＱ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記で定義した通りである。 特に好ましいＲ2基は、ＯＲ4である。この場合、Ｒ4は、適当には置換された
アルキル、特に置換されたメチル、ヘテロシクリル又はカルボシクリルである。
特に、Ｒ4は、置換されたアルキルであり、ここでアルキル基の置換基は、アリ
ール、とくにフェニルであり、これ自体Ｃ1-3アルキルのようなアルキル、塩素
のようなハロ、メチルスルホニルのようなアルキルスルホニル、メトキシのよう
なアルコキシ、フェニルのようなアリール又はフェノキシのようなアリールオキ
シから選択される一つ又はそれ以上の基で所望により置換されていてもよい。
【００３６】 更に好ましいＲ2基は、Ｒ5が水素であり、そしてＲ6が、アルキル、特にブチ
ル又はｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ1-6アルキルである、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ6基
である。
【００３７】 式（Ｉ）の化合物の特定の例を、以下の表１−３に記載する。
【００３８】
【化１１】
【００３９】 表１
【００４０】
【表１】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【化１２】
【００４９】 表２
【００５０】
【表２】
【００５１】 いかなる医薬的な適用においても、式（Ｉ）のある種の化合物の使用は、以前
には記載されていない。従って、更なる側面において本発明は、製剤及びこれら
を含む医薬組成物としての、これらの特定な化合物の使用を提供する。
【００５２】 従って、本発明は、Ｘが、結合又はＣＨ2若しくはＣ（Ｏ）基であり；そして
−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ17＝ＣＲ18−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ17＝ＣＲ18−、−ＣＲ17 ＝ＣＲ18Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ18−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ 18 −ＣＨＲ19−から選択され、ここでＲ17、Ｒ18及びＲ19は、水素又はメチルの
ようなＣ1-3アルキルから独立に選択され；但し、 （ｉ）先に定義したような部分構造式（ａ）の基が、部分構造式（ｈ）の基であ
り、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、（２−エチル−５，７−ジ
メチル−３Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル、或いは２又
は３個の窒素原子を含む芳香族複素環式環で置換されたメチル以外であるか； （ｉｉ）先に定義したような部分構造式（ａ）の基が、先に定義したような部分
構造式（ｇ）の基であり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、ｑが
２であり、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が２−クロロフェニルである、Ｓ（Ｏ） q ＮＲ6Ｒ7基以外であるか；或いは （ｉｉｉ）部分構造式（ａ）の基が、先に定義したような部分構造式（ｉ）の基
であり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、ハロ、シアノ、ニトロ
、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、所望により置換された
フェニル、或いはＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15又はＳＲ14基のいずれか以外であり、ここ
でＲ14及びＲ15は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニ
ル或いは所望により置換されたフェニルから選択され、或いはｍは０以外である
； ことを条件とする； 特にＰＰＡＲγの活性化及び糖尿病の治療のための製剤として使用する、先に定
義した式（Ｉ）の化合物を含む、式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００５３】 更に、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を、医薬的に受容可能な担体との組み合
わせで含む医薬組成物を提供する。 上記で定義した式（ＩＡ）の化合物は、新規であり、そして本発明の更なる側
面を形成する。
【００５４】 式（ＩＡ）の化合物中に存在する好ましい基及び分子は、式（Ｉ）に関して先
に定義した好ましい基である。 式（Ｉ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法を
使用して調製することができるかのいずれかである。然しながら、特に式（Ｉ）
の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００５５】
【化１３】
【００５６】 の化合物を、式（ＩＶ）： Ｒ34−Ｒ33 （ＩＶ） の化合物と反応させることによって調製することができて、 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ1、ｎ及びｍは、式（Ｉ）に関して定義した通りで
あり、 Ｒ30は、エステル保護基、特にアルキル基であり、 Ｒ31又はＲ33の一つは脱離基であり、そして他は水素又は前記脱離基と反応し
、そして脱離させる基であり、 Ｒ32は結合であるか、又はＲ2に対する前駆体であり、そして Ｒ34は、式（Ｉ）に関して定義した通りのＲ2基であるか、又はＲ2基の一部で
あり、Ｒ34−Ｒ32がＲ2基を形成する際の、 そしてその後、必要な場合又は所望する場合、以下の工程の一つ又はそれ以上
を行う： （ｉ）保護基Ｒ30を除去する： （ｉｉ）Ｒ2基を異なったこのような基と転換する。
【００５７】 Ｒ31又はＲ33に対する適当な脱離基は、臭素のようなハロゲン、メシラート又
はトシラートを含む。脱離基の他の例は、例えばこれが酸基の一部を形成する場
合（例えばＲ32がカルボニル基を含む場合のＲ31の場合）はヒドロキシを含み、
これは、例えば式（ＩＶ）のアミンと縮合して、Ｒ2がアミド基である化合物を
形成することができる。他に水素を含むことができるが、しかしハロ基と反応し
、そして除去するものである、ボロン酸のような他の反応性の基も使用すること
ができる。反応は、適当には有機溶媒又は水のような溶媒中で、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在中で行われる。パラジウム触媒の
ような触媒、及び高温、例えば溶媒の還流温度を反応を補助するために使用する
ことができる。
【００５８】 Ｒ32基の例は、第二アミン基のような反応型誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｔｙｐｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、−ＮＲ6−、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ
）q、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）n、ＮＲ5ＣＯＮＲ6、Ｎ
Ｒ5ＣＳＮＲ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ＝ＣＲ6、Ｓ（Ｏ）qＮＲ6又はＮＲ5Ｓ（Ｏ
）qを含み、ここでｐ、ｑ、並びにＲ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。
Ｒ4及びＲ7のような末端基は、このようにして上記のＲ34分子を構成するもので
ある。このような反応の例は、以下に例示される。要約することができる式（Ｉ
ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の適当な組み合わせを、表３に例示する。 表３
【００５９】
【表３】
【００６０】 Ｒ30基を除去する脱保護は、慣用的な方法、例えば塩酸のような無機酸を使用
して化合物を酸性化することによって行うことができる。 上記の所望による工程（ｉｉ）は、関係するＲ2基の特質にもよるが、各種の
方法を使用して行うことができ、そして文献から得ることができる。
【００６１】 式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3及びｍが、式（Ｉ）に関して定義
した通りであり、そしてＲ31及びＲ32が式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであ
る以下の式（Ｖ）：
【００６２】
【化１４】
【００６３】 の化合物を、Ｒ1及びｎが、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ30が式（
ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＲ36が脱離基である以下の式（Ｖ
Ｉ）：
【００６４】
【化１５】
【００６５】 の化合物と反応させることによって調製することができる。 Ｒ36に対する適当な脱離基は、Ｒ31又はＲ33に対して先に記載したものを含み
、そして特に臭素のようなハロである。反応は、適当にはブタノン又はジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸カリウムのような塩基又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の
存在中で行われる。高温、例えば溶媒の還流温度を使用することができる。
【００６６】 別の方法として、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3及びｍが、式（
Ｉ）に関して定義した通りである以下の式（ＶＩＩ）：
【００６７】
【化１６】
【００６８】 の化合物を、上記で定義した式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製
することができる。そしてその後、必要な場合又は所望する場合、上記の所望に
よる工程（ｉ）又は（ｉｉ）を行うこともできる。適当な反応条件は、式（Ｖ）
及び（ＶＩ）の化合物間の反応に対して記載した条件と同様であるものである。
【００６９】 式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3及びｍが、式（Ｉ）に関して定義
された通りであり、そしてＲ31が、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである
、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００７０】
【化１７】
【００７１】 の化合物を、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって調製
することができる。適当な反応条件は、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物間の
反応に対して先に記載した条件を含む。
【００７２】 式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物で
あるか、又はこれらは、既知の化合物から慣用的な方法によって調製することが
できるかのいずれかである。Ｒ31−Ｒ32が複雑な官能基（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｏ
ｉｅｔｙ）である場合のである式（Ｖ）の化合物は、化学者によって了解される
ものである複数の段階で構築することができ、そしてこのような方法の例は以下
に提供される。
【００７３】 本発明の組成物は、経口使用用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセ
ル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散可能な散剤又は粒剤、シロップ又はエリキ
シル剤として）、局所使用用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油
性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば微細に分割された
散剤又は液体エアゾールとして）、通気による投与用（例えば微細に分割された
散剤として）、非経口投与用（例えば静脈、皮下、筋肉内、筋肉内投与用の滅菌
水性又は油性溶液として、或いは直腸投与用の座薬として）に適した形態である
ことができる。
【００７４】 本発明の組成物は、当該技術分野において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用
して、慣用的方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成
物は、例えば一つ又はそれ以上の、着色、甘味、芳香及び／又は保存剤を含むこ
とができる。
【００７５】 錠剤の製剤に対する適当な医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈
剤例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム、
粒状化及び崩壊剤例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤例えばデ
ンプン；滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク；保存
剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル、及び抗酸化剤例えばアス
コルビン酸を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか或いはその崩壊性及びその後
の胃腸管内の活性成分の吸収を改質するか、又はその安定性及び／又は外観を改
良するかのいずれかのために被覆されることができ、いずれの場合も、当該技術
分野において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用する。
【００７６】 経口使用用組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或い
は活性成分が水又はピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のよう
な油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７７】 水性懸濁液は、一般的に微細に粉末化された形態の活性成分を、一つ又はそれ
以上の、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例え
ばレシチン、或いはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの
縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシド
と脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、例えばモ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと長鎖の
脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチ
レンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの
縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンと共に含む。水性懸濁
液は、更に一つ又はそれ以上の、保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
又はプロピル）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、芳香剤及び／又
は甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を含むことがで
きる。
【００７８】 油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油
又はココナッツ油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に懸濁することによって
調剤することができる。油性懸濁液は、更に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィ
ン又はアセチルアルコールを含むことができる。先に記載したような甘味剤、及
び芳香剤を加えて、口に合う経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護することができる。
【００７９】 水の添加により水性懸濁液を調製するために適した分散性の散剤及び粒剤は、
一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれ以上の保存剤と
共に含む。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に記載したものによっ
て例示される。甘味、芳香及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在するこ
とができる。
【００８０】 本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることができる。油相は、
オリーブ油又はピーナッツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのよ
うな鉱油又はこれらのいずれもの混合物であることができる。適当な乳化剤は、
例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ
、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エ
ステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及び前記部分エステルとエチレンオ
キシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのよ
うな天然に存在するリン脂質であることができる。乳剤は、更に甘味、芳香及び
保存剤を含むことができる。
【００８１】 シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ
、そして更に保護剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含むことができる。
【００８２】 医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることができ、
これは、先に記載した一つ又はそれ以上の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使
用して、既知の方法によって調剤することができる。滅菌注射用製剤は、更に非
毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例
えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。
【００８３】 座薬製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸内の温度
では液体であり、そして従って直腸で溶解して、薬物を放出するものである、適
当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適当な賦形
剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【００８４】 局所用製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性の溶液若しくは懸
濁液は、一般的に活性成分を、慣用的な局所的に受容可能な賦形剤又は希釈剤と
、当該技術分野において公知の慣用的な方法を使用して調剤することによって得
ることができる。
【００８５】 通気による投与の場合の組成物は、例えば３０μ又はそれより更に小さい平均
直径の粒子を含む微細に分割された粉末の形態であることができ、粉末それ自体
は活性成分を単独で含むか、或いは一つ又はそれ以上のスクロースのような、生
理学的に受容可能な担体で希釈されているかのいずれかである。次いで、通気用
粉末は、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの通気に使用されるようなターボ
吸入器で使用するために、例えば１ないし５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中
に都合よく保持される。
【００８６】 吸入による投与に対する組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液
体の液滴のいずれかを含むエアゾールとして投薬するように配設された、慣用的
な加圧エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭
化水素のような、慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエア
ゾール装置は、計量された量の活性成分を投薬するように都合よく配設される。
【００８７】 処方の更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ
ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １
９９０の第５巻、第２５．２章を参照されたい。
【００８８】 一つ又はそれ以上の賦形剤と組み合わされて、単一の投与剤形を製造する活性
成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するも
のである。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば
全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化する、適当な、そして都合の
よい量の賦形剤と混合された、０．５ｍｇないし２ｇの活性成分を含むものであ
る。投与の単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含む
ものである。投与経路及び投与量管理の更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈ
ｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａ
ｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻、第２５．３章を参照されたい。
【００８９】 式（Ｉ）の化合物の治療又は予防目的に対する投与量の大きさは、医学の公知
の原理に従って、症状の特質及び重篤度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに
投与の経路によって当然変化するものである。特に、式（Ｉ）の化合物及びこれ
を含む組成物は、糖尿病の治療に使用されるものである。
【００９０】 従って、なお更なる側面において、本発明は、患者に有効な量の先に定義した
式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。 本発明は、ここに実施例によって、特定的に説明されるものである。
【００９１】 実施例 実施例１ 表１の化合物４２の調製 工程１ ５−ブロモ−１−（２−カルボエトキシベンジル）インドールの調製
【００９２】
【化１８】
【００９３】 ５−ブロモインドール（１１．３６ｇ、５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安
息香酸エチル（純度７３％、２３．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び粉末炭酸カリウム
（４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の、２−ブタノン（２６５ｍｌ）中の混合物を、還
流下で４０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、濾過し、そして分離した固体
を２−ブタノンで充分に洗浄した。濾液を乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を
酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物
をイソヘキサン中の０−５ｖ／ｖ％の酢酸エチルの勾配で溶出する、Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーにかけた。ｔｌｃによって必要な産物を含
む画分を集め、濃縮し、そして産物を再度イソヘキサン中の１０−２５ｖ／ｖ％
のジクロロメタンの勾配で溶出する、クロマトグラフィーにかけた。このように
して５−ブロモ−１−（２−カルボエトキシベンジル）インドール（５．８２ｇ
）を、油状物として得た：
【００９４】
【化１９】
【００９５】 工程２ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（４−カルボキシフェニル）インド
ールの調製
【００９６】
【化２０】
【００９７】 工程１の５−ブロモ−１−（２−カルボエトキシベンジル）インドール（２６
０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１４５ｍｇ、
０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びジクロ
ロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．
０２ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中
の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、２Ｍの塩酸で
ｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗
浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗製産物をジクロロメタン、続いてジクロロメ
タン中の０．５ｖ／ｖ％エタノールで溶出する、１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅTMシリ
カカラムのクロマトグラフィーで精製した。このようにして１−（２−カルボエ
トキシベンジル）−５−（４−カルボキシフェニル）インドール（１４４ｍｇ）
を得た：
【００９８】
【化２１】
【００９９】 工程３ （１−（２−カルボキシベンジル）−５−（４−カルボキシフェニル）インドー
ル）（化合物４２） １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（４−カルボキシフェニル）イン
ドール（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化リチウム水溶液（８
３０μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、還流
下で１６時間撹拌した。１Ｍの水酸化リチウム水溶液（８．３ｍｌ、８３ｍｍｏ
ｌ）を更に加え、そして還流下の撹拌を３時間継続し、この時点でｔｌｃは、完
全に加水分解が起こったことを示した。エタノールを留去し、そして水性残留物
を２Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化した。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗
浄し、真空で乾燥し、そしてジクロロメタン中の０−１０ｖ／ｖ％のメタノール
の勾配で溶出する、１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅTMシリカカラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）のクロマトグラ
フィーにかけた。このようにして１−（２−カルボキシベンジル）−５−（４−
カルボキシフェニル）インドール（５４ｍｇ）を得た：
【０１００】
【化２２】
【０１０１】 実施例２ 表１の化合物３５の調製 （１−（２−カルボキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）インドール
）
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】 実施例１の方法によって、そして４−フルオロベンゼンボロン酸を、４−カル
ボキシベンゼンボロン酸の代わりに使用して、出発物質５−ブロモ−１−（２−
カルボエトキシベンジル）インドールを１−（２−カルボキシベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）インドールに変換した：
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】 実施例３ 表１の化合物１５の調製 １−（２−カルボキシベンジル）−５−（２−ベンゾフラニル）インドール 実施例１の方法によって、そしてベンゾフラン−２−ボロン酸を、４−カルボ
キシベンゼンボロン酸の代わりに使用して、出発物質５−ブロモ−１−（２−カ
ルボエトキシベンジル）インドールを１−（２−カルボキシベンジル）−５−（
２−ベンゾフラニル）インドールに変換した：
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】 実施例４ 表１の化合物４３の調製 工程１ ５−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−１−（２−カルボエトキシベンジル）イ
ンドールの調製
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（４−カルボキシフェニル）イン
ドール（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（実施例１、工程２）、ｎ−ブチルア
ミン（６８μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７６μｌ、０．
６９ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、ＮＮ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）中の混合物を、１６時間撹拌して、透明な溶液を得た。溶媒を
留去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を
、水、１Ｍのクエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗
浄した。乾燥した有機相を濃縮して、５−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−１
−（２−カルボエトキシベンジル）インドール（２０９ｍｇ）を、オレンジ色の
ゴム状物として得た：
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】 工程２ ５−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−１−（２−カルボキシベンジル）インド
ール（化合物４３） ５−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−１−（２−カルボエトキシベンジル）
インドール（１７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化リチウム水溶液
（３．９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、６
０時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応混合物を、乾燥状態まで濃縮し、そし
て残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）及び水（５ｍｌ
）間に分配し、水層を１Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化した。有機層を濾過し、そし
て乾燥状態まで濃縮して、５−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−１−（２−カ
ルボキシベンジル）インドール（１１１ｍｇ）を、黄色の固体として得た：
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】 実施例５ 表１の化合物４４の調製 １−（２−カルボキシベンジル）−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］
カルボキシアミド｝インドール 実施例４の方法によって、そして２−（２−チエニル）エチルアミンを、ｎ−
ブチルアミンの代わりに使用して、出発物質１−（２−カルボエトキシベンジル
）−５−（４−カルボキシフェニル）インドールを、１−（２−カルボキシベン
ジル）−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルボキシアミド｝インド
ールに変換した：
【０１１４】
【化２９】
【０１１５】 実施例６ 表１の化合物４５の調製 １−（２−カルボキシベンジル）−５−｛［（４−フェニルピペラジノ）カルボ
ニル］フェニル｝インドール 実施例４の方法によって、そして４−フェニルピペラジンを、ｎ−ブチルアミ
ンの代わりに使用して、出発物質１−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（
４−カルボキシフェニル）インドールを、１−（２−カルボキシベンジル）−５
−｛［（４−フェニルピペラジノ）カルボニル］フェニル｝インドールに転換し
た：
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】 実施例７ 表１の化合物４７の調製 工程１ ５−ベンジルオキシ−３−メチルインドール
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】 ５−ベンジルオキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（３．７８ｇ、１
５．１ｍｍｏｌ）の、無水のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の溶液を、水素
化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の１．０Ｍ溶液の、
溶液が穏やかな還流を起こすような早さの滴下による添加の間中撹拌した。撹拌
を３時間継続し、その間に溶液は周囲温度まで冷却された。酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）を注意深く加え、続いて水（５０ｍｌ）を加えた。混合物をセライトを通し
て濾過し、そして分離した固体をエーテルで充分に洗浄した。濾液をエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、そして褐色のゴム状物まで濃縮し、これを
イソヘキサン中の４０ｖ／ｖ％のジクロロメタンで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）のクロマトグ
ラフィーにかけた。このようにして表題化合物（２．０５ｇ）を得た：
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】 工程２ ５−ベンジルオキシ−２−（２−カルボエトキシベンジル）−３−メチルインド
ール
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物の３６７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を
、５−ベンジルオキシ−３−メチルインドール（１．９８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ
）の、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の撹拌された溶液に
、分割して加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで２−ブロモメチル安息香酸エ
チル（２．５４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）の溶液を加え、そして混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
及び水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そしてゴム状物まで濃
縮し、これをイソヘキサン中の４０ｖ／ｖ％のジクロロメタンで溶出する、Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄金色
のゴム状物（２．２４ｇ）として得た：
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】 工程３ ２−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルインドール
【０１２６】
【化３５】
【０１２７】 ヨードトリメチルシラン（１８５μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を、５−ベンジルオ
キシ−２−（２−カルボエトキシベンジル）−３−メチルインドール（３９９ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。
１５分後、更にヨードトリメチルシラン（１８５μｌ）を加え、そして５分後に
反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）で希釈した。溶媒を濃縮し、そして残留物
をエーテルに溶解した。溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウ
ム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、そしてゴム状物まで濃縮した。粗製産物を
ジクロロメタンで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーで
精製して、表題化合物を、無色のゴム状物（１０１ｍｇ）として得た：
【０１２８】
【化３６】
【０１２９】 工程４ １−（２−カルボエトキシベンジル）−３−メチル−５−（４−フェニルベンジ
ルオキシ）インドール
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】 ２−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルインドー
ル（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、塩化４−フェニルベンジル（６８ｍｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、無水の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を、８０℃で６．５時間撹
拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及び水間に分配した。有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そしてゴム状物まで濃縮し、これを１：１ｖ／
ｖのジクロロメタン／イソヘキサンで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０のク
ロマトグラフィーにかけて、表題化合物をゴム状物（９４ｍｇ）として得た：
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】 工程５ １−（２−カルボキシベンジル）−３−メチル−５−（４−フェニルベンジルオ
キシ）インドール（化合物４６？） １−（２−カルボエトキシベンジル）−３−メチル−５−（４−フェニルベン
ジルオキシ）インドール（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化リチ
ウム水溶液（３６０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）の、エタノール中の混合物を、１
６時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして残留物をエーテル及
び水間に分配した。水層をｐＨ１に酸性化（２ＮのＨＣｌ）し、そして乾燥状態
まで濃縮した。残留物を、水中の０−４０ｖ／ｖ％のアセトニトリルの勾配で溶
出する、５ｇのＣ１８（ＥＣ）ＩｓｏｌｕｔｅTMカラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｓｏｌｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）のクロマトグラフィ
ーにかけた。ＨＰＬＣにより純粋な表題化合物を含む画分を集め、そして濃縮し
て、非晶質のオフホワイト色の固体（３０ｍｇ）を得た：
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】 実施例８ 表１の化合物４７の調製 １−（２−カルボキシベンジル）−３−メチル−５−（２−キノリニルメチルオ
キシ）インドール
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】 実施例１の方法によって、そして２−クロロメチルキノリン塩酸塩を、塩化４
−フェニルベンジルの代わりに使用して、１−（２−カルボキシベンジル）−３
−メチル−５−（２−キノリニルメチルオキシ）インドールを調製した：
【０１３８】
【化４１】
【０１３９】 実施例９ 表２の化合物１００の調製 工程１ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン
【０１４０】
【化４２】
【０１４１】 ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，１９３３−９）（１．０ｇ、
６．７１ｍｍｏｌ）の、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）中の溶液を、
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７４ｇ、８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノー
ル（８ｍｌ）中の溶液の１５分にわたる滴下による添加の間中撹拌した。撹拌を
６０時間継続し、そして反応混合物を酢酸エチル及び水間に分散し、水層を２Ｎ
の塩酸でｐＨ１に酸性化した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして褐色の
油状物まで濃縮した。粗製産物をジクロロメタン中の０−１０ｖ／ｖ％の酢酸エ
チルの勾配で溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーにかけ
て、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリンを、淡黄色の油状物（８４５ｍｇ）として得た：
【０１４２】
【化４３】
【０１４３】 工程２ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１４４】
【化４４】
【０１４５】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン（８２５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルキ
ノリン塩酸塩（８５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び粉末炭酸カリウム（１．１０
ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の
混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有
機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をジク
ロロメタン中の０−１０ｖ／ｖ％の酢酸エチルの勾配で溶出する、Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンを、淡黄色の油状物（５６０ｍｇ）として得た：
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】 工程３ ６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
塩酸塩
【０１４８】
【化４６】
【０１４９】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ
）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）
を、酢酸エチル（５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液に４Ｍの塩酸の酢酸エチル溶
液（１５ｍｌ）を加えた。６０時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮して、６
−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩
酸塩を、薄いピンク色の固体（４７８ｍｇ）として得た：
【０１５０】
【化４７】
【０１５１】 工程４ １−（２−カルボエトキシベンジル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】 ６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン塩酸塩（４６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸エチル
（７６％濃度の６９６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（６７０
μｌ、５．７３ｍｍｏｌ）の、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル及
び水間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして暗褐色の油状物ま
で濃縮した。油状物を、イソヘキサン中の３３−１００ｖ／ｖ％のジクロロメタ
ン、続いてジクロロメタン中の０−８ｖ／ｖ％の酢酸エチルの勾配で溶出する、
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０のクロマトグラフィーで精製して、１−（２−カルボ
エトキシベンジル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリンを、褐色のゴム状物（１７９ｍｇ）として得た：
【０１５４】
【化４９】
【０１５５】 工程５ １−（２−カルボキシベンジル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１００） １−（２−カルボエトキシベンジル）−６−（２−キノリニルメチルオキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び
１Ｍの水酸化リチウム水溶液（４．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の、エタノール中
の混合物を１６時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応混合物を乾燥状態まで蒸
発し、そして残留物を温水（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を２Ｎの塩酸で酸性化
し、そして次いで粉末重炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ２に調節した。薄い
淡黄褐色の沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して、所
望の化合物（６２ｍｇ）を得た：
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】 実施例１０ 表２の化合物１０１の調製 工程１ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（２−キノリニルメチルオキシ）キノリン
【０１５８】
【化５１】
【０１５９】 ２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソキノリン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２０，１２１−５）（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）
、２−クロロメチルキノリン塩酸塩（３．７６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び粉末
炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２４ｍｌ）中の混合物を、９０℃で６．５時間撹拌した。冷却した反応
混合物を水に注いだ。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、空気で乾
燥し、そしてエタノールから再結晶して、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
（２−キノリニルメチルオキシ）キノリン（１．７１ｇ）を得た：
【０１６０】
【化５２】
【０１６１】 工程２ １−（２−カルボエトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（
２−キノリニルメチルオキシ）キノリン
【０１６２】
【化５３】
【０１６３】 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（２−キノリニルメチルオキシ）キノリ
ン（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（油中の６０％分散
物の１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に、分割して加えた。発泡が停止した時点で、２
−ブロモメチル安息香酸エチル（１．１２ｇ、７６％濃度、３．５ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液を加えた。
【０１６４】 反応混合物を１６時間撹拌し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物の、ジクロロメタン中の
０−６％のエタノールの勾配で溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０のクロマト
グラフィーで、１−（２−カルボエトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−６−（２−キノリニルメチルオキシ）キノリン（５２８ｍｇ）を、褐色
のゴム状物として得た：
【０１６５】
【化５４】
【０１６６】 工程３ １−（２−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（２−
キノリニルメチルオキシ）キノリン
【０１６７】
【化５５】
【０１６８】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
（２−キノリニルメチルオキシ）キノリン（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及
び１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の、エタノ
ール（２０ｍｌ）中の混合物を、１６時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応混
合物を乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を水（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液
を２Ｎの塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で
洗浄し、そして真空で乾燥して、１−（２−カルボキシベンジル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−（２−キノリニルメチルオキシ）キノリン（４３３ｍ
ｇ）を得た：
【０１６９】
【化５６】
【０１７０】 実施例１１ 表２の化合物１０２の調製 （１−（２−カルボキシベンジル）−２−オキソ−６−（２−キノリニルメチル
オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン） 実施例１０の方法を使用して、そして６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９２７，６０，８５８
）を、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソキノリンの代わりに使用
して、１−（２−カルボキシベンジル）−２−オキソ−６−（２−キノリニルメ
チルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製した：
【０１７１】
【化５７】
【０１７２】 実施例１２ 表１の化合物２４の調製 工程１ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ニトロインドール
【０１７３】
【化５８】
【０１７４】 ５−ニトロインドール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安
息香酸エチル（５．０ｇ、僅かに過剰）、炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２ｍｍ
ｏｌ）、及びヨウ化カリウム（結晶１個）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５０ｍｌ）中の混合物を、室温で週末にわたっていっしょに撹拌した。水中に注
いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして濃縮して、油状物を得た。これを、酢酸エチル及びヘキサンの
勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４シリカのカラムにかけて、３．７５ｇの
生成物を得た：
【０１７５】
【化５９】
【０１７６】 工程２ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−アミノインドール
【０１７７】
【化６０】
【０１７８】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ニトロインドール（５００ｍｇ、
１５．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍ
ｇ）と、室温で１気圧の水素下で撹拌した。水素の取り込みが停止した後で、混
合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、粗生成物を油状物（４５０ｍ
ｇ）として得た。これを、更に精製せずに使用した：
【０１７９】
【化６１】
【０１８０】 工程３ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（Ｎ（Ｎ’−ベンジル）チオウレイ
ド）インドール
【０１８１】
【化６２】
【０１８２】 塩化メチレン（０．５ｍｌ）中のイソチオシアン酸ベンジル（０．１３５ｍｌ １ｍｍｏｌ）を、１−（２−カルボエトキシベンジル）−５−アミノインドー
ルの、塩化メチレン（２ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹
拌し、乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの勾配を
使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４のクロマトグラフィーにかけて、目的物を固体
として得た。
【０１８３】
【化６３】
【０１８４】 工程４（化合物２４） １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（Ｎ（Ｎ’−ベンジル）チオウレ
イド）インドール（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２０
０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の混合
物を、室温で７時間いっしょに撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そ
して残留物を水に溶解し、そして１．０Ｎの塩酸で酸性化して、沈殿物を得た。
固体を濾過して取り出し、そして水で充分に洗浄した。真空下の室温で乾燥した
後、非晶質の固体を得た（１６０ｍｇ）：
【０１８５】
【化６４】
【０１８６】 実施例１３ 実施例１２に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０１８７】
【表４】
【０１８８】 実施例１４ 表２の化合物８５の調製 塩化４−ビフェニルカルボニル（１７４ｍｇ ０．８ｍｍｏｌ）を、実施例１
２工程２に記載したように調製した、１−（２−カルボエトキシベンジル）−５
−アミノインドール（２４７ｍｇ ０．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０
．１２ｍｌ ０．８６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液に加え
た。一晩室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、そして酢酸エチル及びヘキサンの
勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４のカラムにかけて、所望の産物（２２０
ｍｇ）を得た：
【０１８９】
【化６５】
【０１９０】 実施例１５ 実施例１４に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０１９１】
【表５】
【０１９２】 実施例１６ 表１の化合物１１の調製 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ニトロインドール（２００ｍｇ
０．６２ｍｍｏｌ）、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）、及びエチルアル
コール（５ｍｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次い
で乾燥状態まで濃縮した。残留物を水に溶解し、そして１．０Ｎの塩酸溶液で酸
性化して、沈殿物を得た。濾過して取り出し、水で充分に洗浄し、そして真空で
乾燥した後、生成物を得た（１４３ｍｇ）：
【０１９３】
【化６６】
【０１９４】 実施例１７ 表１の化合物５２の調製 工程１ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−シアノインドール
【０１９５】
【化６７】
【０１９６】 水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液の６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、
５−シアノインドール（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの溶液に加えた。水素の放出が停止した後、２−ブロモメチル安息香
酸エチル（４０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹
拌した。水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、油状物が残った。油状物
を、酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４シリカの
クロマトグラフィーにかけて、生成物を油状物（２９０ｍｇ）として得た：
【０１９７】
【化６８】
【０１９８】 工程２ ５−メチルアミノ−１−（２−カルボメトキシベンジル）インドール。
【０１９９】
【化６９】
【０２００】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−シアノインドール（３００ｍｇ、
０．９８ｍｍｏｌ）を、アンモニアで飽和したメチルアルコール（１０ｍｌ）中
に溶解した。この溶液を５０℃で５０気圧の圧力で一晩水素化した。セライトを
通して濾過し、そして濃縮した後、油状物を単離した（２３０ｍｇ）。これをそ
れ以上精製せずに粗製のまま使用した：
【０２０１】
【化７０】
【０２０２】 工程３ ５−（メチルアミノ（Ｎ−ビフェニル））−１−（２−カルボメトキシベンジル
）インドール。
【０２０３】
【化７１】
【０２０４】 塩化メチレン中の、塩化４−フェニルベンゾイル（１５２ｍｇ ０．７ｍｍｏ
ｌ）を、５−メチルアミノ−１−（２−カルボメトキシベンジル）インドール（
２００ｍｇ ０．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ ０．７２
ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン中の混合物に室温で加えた。一晩室温で撹拌した後
、混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの勾
配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４シリカのクロマトグラフにかけて、生成物
（１５０ｍｇ）を得た：
【０２０５】
【化７２】
【０２０６】 工程４（化合物５２） ５−（メチルアミノ（Ｎ−ビフェニル））−１−（２−カルボメトキシベンジ
ル）インドール（１４０ｍｇ ０．２９５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２４
．８ｍｇ ０．５９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混
合物を、室温で一晩いっしょに撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そ
して残留物を水中に溶解し、そして１．０Ｎの塩酸で酸性化して、沈殿物を得た
。固体を濾過して取り出し、そして水で充分に洗浄した。真空下の室温で乾燥し
た後、非晶質の固体を得た（１０２ｍｇ）：
【０２０７】
【化７３】
【０２０８】 実施例１８ 実施例１７に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
。
【０２０９】
【表６】
【０２１０】 実施例１９ 表１の化合物３７の調製
【０２１１】
【化７４】
【０２１２】 ５−メチルアミノ−１−（２−カルボメトキシベンジル）インドール（２００
ｍｇ ０．６８ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ベンジル（９３．１ｍｇ ０．７ｍ
ｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中で室温で一晩いっしょに撹拌した。混合
物を濃縮し、そして次いで酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用する、Ｍｅｒｃ
ｋ ７７３４シリカのカラムにかけて、生成物（１００ｍｇ）を得た：
【０２１３】
【化７５】
【０２１４】 同様な方法を使用し、しかし異なったアルキル化剤で、以下の化合物を調製し
た。
【０２１５】
【表７】
【０２１６】 実施例２０ 表１の化合物５７の調製 工程１ インドール−５−オキシ酢酸のｔ−ブチルエステル。
【０２１７】
【化７６】
【０２１８】 水素化ナトリウム（１．３ｇ（油中の６０％懸濁液） ３２．５ｍｍｏｌ）を
、５−ヒドロキシインドール（４．０ｇ ３０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中の溶液に加えた。水素の放出が停止した後、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（５．４ｍｌ ３３．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、そして有機層を合わせて、水で洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、油状物を得
た。酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋシリカ７７３４のカ
ラムにかけて、産物（５．７５ｇ）を得た：
【０２１９】
【化７７】
【０２２０】 工程２ １−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシ酢酸のｔ−ブチ
ルエステル
【０２２１】
【化７８】
【０２２２】 水素化ナトリウム（９２０ｍｇ（油中の６０％懸濁液）２３ｍｍｏｌ）を、イ
ンドール−５−オキシ酢酸のｔ−ブチルエステル（５．７ｇ ２３ｍｍｏｌ）の
、ＮＮジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の溶液に加えた。水素の放出が停止
した時点で、２−ブロモメチル安息香酸エチル（５．６ｇ ２３ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで水中に注いだ。エーテルで抽出
した後、有機層を合わせて水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。混
合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、油状物が残った。酢酸エチル及びヘキサ
ンの勾配溶出剤を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４シリカのクロマトグラフィー
により、純粋な生成物（４．０ｇ）を得た：
【０２２３】
【化７９】
【０２２４】 工程３ １−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシ酢酸。
【０２２５】
【化８０】
【０２２６】 トリメチルシリルトリフラート（０．８９ｍｌ ４．９ｍｍｏｌ）を、室温で
１−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシ酢酸のｔ−ブチ
ルエステル（５５０ｍｇ １．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５
ｍｌ ５．４ｍｍｏｌ）の、乾燥ジオキサン（５ｍｌ）溶液に攪拌しながら加え
た。混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒留去後、残留物を水及びエーテル間
に分配した。エーテル抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、そして次いで硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、そして濾液を濃縮した後、生成物を粗製の
油状物として得た。酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７
７３４シリカのカラムにかけて、純粋な生成物（３５０ｍｇ）を得た：
【０２２７】
【化８１】
【０２２８】 工程４ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（（Ｎ−ベンジル）オキシアセトア
ミド）インドール。
【０２２９】
【化８２】
【０２３０】 ベンジルアミン（０．１６ｍｌ １．４６ｍｍｏｌ）、１−（２−カルボエト
キシベンジル）−インドール−５−オキシ酢酸（３３８ｍｇ ０．９６ｍｍｏｌ
）、及びヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−ＮＮＮ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム［ＨＡＴＵ］（５５０ｍｇ １．４
５ｍｍｏｌ）を、ＮＮジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で、室温でいっしょに
撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍｌ ３．８５ｍｍｏｌ）を
加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。１．０Ｎの塩酸中に注いだ後、混
合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせて１．０Ｎの塩酸、水及び食塩水で
洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、粗生成物を得
た。酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用する、Ｍｅｒｃｋ ７７３４シリカの
クロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物（２９５ｍｇ）を得た：
【０２３１】
【化８３】
【０２３２】 工程５ 化合物５７ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（（Ｎ−ベンジル）オキシアセト
アミド）インドール（２８０ｍｇ ０．６５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１
３６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混
合物を、室温で一晩いっしょに撹拌した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして
残留物を水に溶解し、そして１．０Ｎの塩酸で酸性化して、沈殿物を得た。沈殿
物を濾過して取り出し、水で充分に洗浄した。真空下の室温で乾燥した後、非晶
質の固体を得た（１７５ｍｇ）：
【０２３３】
【化８４】
【０２３４】 実施例２１ 実施例２０に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
。 一般構造
【０２３５】
【化８５】
【０２３６】
【表８】
【０２３７】 実施例２２ 表１の化合物１０の調製 工程１ メチル−１−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシアセテ
ート メチル−１−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシアセ
テートを、１−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシ酢酸
のｔ−ブチルエステルの調製にために、上記で使用した方法と類似の経路を使用
して製造した：
【０２３８】
【化８６】
【０２３９】 工程２ 化合物１０ エチル−１−（２−カルボエトキシベンジル）−インドール−５−オキシアセ
テート（１２５ｍｇ ０．３３ｍｍｏｌ）、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍ
ｌ）及びエチルアルコール（１０ｍｌ）を、７０℃で２時間いっしょに加熱した
。反応物を冷却し、そして溶媒を留去した。残留物を水に溶解し、そして１．０
Ｎの塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過して取り出し、水で充分に洗浄し、そして
真空下の室温で乾燥した。（８０ｍｇ）：
【０２４０】
【化８７】
【０２４１】 実施例２３ 表１の化合物３２の調製 工程１ ５−アセトキシ−インドール
【０２４２】
【化８８】
【０２４３】 ５−ヒドロキシ−インドール（１２．００ｇ、９０．１２ｍｍｏｌ）の、ピリ
ジン（３００ｍｌ）の溶液に、無水酢酸（９．３５ｍｌ、９９．１３ｍｍｏｌ）
及びジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、触媒）を加えた。反応物を３時間室
温で撹拌し、この時点でピリジンを留去して、残留物を得て、これを水及び酢酸
エチル間に分配した。水層を更に３回酢酸エチルで洗浄し、そして有機層を集め
、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、所望の生成物（１
５．８２ｇ）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０２４４】
【化８９】
【０２４５】 工程２ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−アセトキシ−インドール 水素化ナトリウム（油中の６０％分散物の３．９８ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を
、５−アセチル−インドール（１５．８２ｇ、９０．４０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の撹拌された溶液に加え、そして臭化
２−カルボエトキシベンジル（１８．９０ｍｌ、１０８．４８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を室温で１６時間撹拌し、そしてその後、水及び酢酸エチル間に分配
した。水層を更に３回酢酸エチルで洗浄し、そして有機層を集め、水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、所望の産物（３０ｇ）を得た
【０２４６】
【化９０】
【０２４７】 工程３ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール
【０２４８】
【化９１】
【０２４９】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−アセトキシ−インドール（２６．
６７ｍｇ、７９．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（９．２３ｍｇエタ
ノール中の２１％溶液、１３５．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２５０ｍｌ
）中に溶解し、そして６０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そ
して水及び酢酸エチル間に分配した。水層を更に３回酢酸エチルで洗浄し、そし
て有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、所望の産物を得
て、これをイソヘキサン中の２０ｖ／ｖ％の酢酸エチルで溶出する、Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍａｔａｄｔ）のクロ
マトグラフィーで精製した。このようにして、所望の生成物を、オフホワイト色
の固体（１３．７９ｇ）として得た：
【０２５０】
【化９２】
【０２５１】 工程４ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルベンジル
オキシ）−インドール １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール（３．３
５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及
び４−トリフルオロメチル−ベンジル−ブロミド（０．３１ｇ、１．２９ｍｍｏ
ｌ）の、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物を、１００℃で４８時間加
熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を更に３回酢酸エチ
ルで抽出し、そして集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した
。
【０２５２】 工程４ａ 別の実験において、１．５モル当量の水素化ナトリウム（油中の６０％分散物
）を、炭酸カリウムの代わりに使用し、そして反応物を、１００℃で４８時間で
はなく、室温で１６時間加熱した以外は、工程１を先に記載したように繰り返し
た。
【０２５３】 工程５ １−（２−カルボキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルベンジルオキ
シ）−インドール（化合物３２） １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルベンジ
ルオキシ）−インドール（工程１から）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に
６０℃で溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加
え、そして混合物を１６時間撹拌した。１，４−ジオキサンを除去し、そして水
性残留物を１Ｍの塩酸で酸性化した。得られた固体の沈殿物を濾過して取り出し
、トルエンで洗浄し、そして乾燥して、非晶質のオフホワイト色の固体（１２．
５ｍｇ）１−（２−カルボキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルベン
ジルオキシ）−インドールを得た：
【０２５４】
【化９３】
【０２５５】 実施例２４ 実施例２３に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
。
【０２５６】
【表９】
【０２５７】
【０２５８】
【０２５９】 実施例２５ 表１の化合物第５の調製 工程１
【０２６０】
【化９４】
【０２６１】 １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−カルボメトキシ−インドール（１３．
８８ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の溶液を
、０℃のアルゴン雰囲気下の、水酸化アルミニウムリチウムの１Ｍの撹拌された
溶液にゆっくりと加えた。反応物の温度を５℃より低く制御した。反応物を０℃
で１５分間撹拌し、そしてその後、０℃で飽和硫酸ナトリウム溶液の滴下による
添加によってクエンチした。白色の沈殿物が形成され、これを濾過して取り出し
、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮して、黄色の油状物を得た。これを、イソヘキサン中の２５ｖ／ｖ％の
酢酸エチルで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，Ｍｅｒ
ｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）のクロマトグラフィーで精製した。このようにして
、表題化合物（９．００ｇ）を、明るい黄色のガラス状の油状物として得た：
【０２６２】
【化９５】
【０２６３】 工程２ １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メチルクロロ−インドール
【０２６４】
【化９６】
【０２６５】 １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メチルヒドロキシ−インドール（９．
００ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中に溶
解した。四塩化炭素（１８．５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフ
ィン（９．０４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６０時間室温で撹拌
したままにした。その後、反応物を氷水及び酢酸エチル間に分配した。水相を更
に３回酢酸エチルで抽出し、そして集めた有機層を水で２回、そして飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。油状
の残留物を、イソヘキサン中の５０ｖ／ｖ％のジクロロメタンで溶出する、Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）
のクロマトグラフィーで精製した。このようにして表題化合物（７．０２ｇ）を
、白色の粉末として得た。
【０２６６】
【化９７】
【０２６７】 工程３ １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メチル−（Ｎ−メチルアミノ）−ピリジ
ン−インドール
【０２６８】
【化９８】
【０２６９】 １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メチルクロロ−インドール（２．５０
ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に溶解し、
そしてヨウ化カリウム（１．５６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．
８８ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアミノ−ピリジン（１．０１ｇ、
９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間加熱した。その後、反
応物を濾過し、そして室温まで冷却した。濾液を水及びジエチルエーテル間に分
配し、そして水層を更に３回ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。油状の残留物を、イソヘキサン中の５
０ｖ／ｖ％の酢酸エチルで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３
８５，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍａｔａｄｔ）のクロマトグラフィーで精製した。こ
のようにして、表題化合物（５８０ｍｇ）を、透明な油状物として得た：
【０２７０】
【化９９】
【０２７１】 工程４ ５−メチル−（Ｎ−メチルアミノ）−ピリジン−インドール
【０２７２】
【化１００】
【０２７３】 １−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メチル−（Ｎ−メチルアミノ）−ピリ
ジン−インドール（５８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍｌ
）中に溶解し、そして２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１０．００ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして６０℃で４８時間加熱した。反応物を１Ｍの塩酸水溶液で
中和し、そしてメタノールを留去した。残留物を水及び酢酸エチル間に分配し、
そして水層を更に３回酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮した。得られた褐色の固体を、イソヘキサン中の２０ｖ／
ｖ％の酢酸エチルで溶出する、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，
Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）のクロマトグラフィーで精製した。このよう
にして、表題化合物（２６０ｍｇ）を、アモルファスな白色の結晶状の固体とし
て得た：
【０２７４】
【化１０１】
【０２７５】 工程５ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジル）−アミノメチル）−インドール
【０２７６】
【化１０２】
【０２７７】 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物の６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を
、５−メチル−（Ｎ−メチルアミノ）−ピリジン−インドール（２６０ｍｇ、１
．１０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液に撹拌し
ながら加えた。撹拌を３時間継続した。次いで反応物を６０℃に加熱し、２−ブ
ロモメチル安息香酸エチルを加え（６３６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、そして反
応物をこの温度で１６時間撹拌した。その後、反応物を水（３００ｍｌ）に加え
、そして重炭酸ナトリウムで中和し、次いでジエチルエーテルで４回抽出した。
合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得
られた黄色の油状物を、イソヘキサン中の１０ｖ／ｖ％の酢酸エチルで溶出する
、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（ＡＲＴ ９３８５，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａ
ｄｔ）のクロマトグラフィーで精製した。このようにして、表題化合物（３３０
ｍｇ）を、透明な油状物として得た：
【０２７８】
【化１０３】
【０２７９】 工程６ １−（２−カルボキシベンジル）−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノメチル）−インドール（化合物５）
【０２８０】
【化１０４】
【０２８１】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−メチル−（Ｎ−メチルアミノ）−
ピリジン−インドールを、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナト
リウム水溶液（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２４時間室温で
撹拌した。メタノールを除去し、そして水性の残留物を１Ｍの塩酸で酸性化した
。得られた白色の固体の沈殿物を濾過して取り出した（１０１ｍｇ）。水層をジ
エチルエーテルで抽出し、溶媒を留去し、そして生成物をイソヘキサンで洗浄す
ることによって、更なる生成物を得た：
【０２８２】
【化１０５】
【０２８３】 実施例２６ オルト−メトキシベンジルアミド（表１の化合物１３）の調製 工程１ ジエステルの調製
【０２８４】
【化１０６】
【０２８５】 ５−カルボメトキシ−インドール（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５
０ｍｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中の６０％、１．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を
加えた。これを１５分間撹拌し、そして（２−ブロモ）安息香酸エチル（７５％
、４．９５ｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、エーテル
で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によ
り、図示したジエステル（４．９９ｇ、８７％）を得た。
【０２８６】
【化１０７】
【０２８７】 工程２ メチルエステルの加水分解
【０２８８】
【化１０８】
【０２８９】 工程１のジエステル（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の、無水のピリジン（５
ｍｌ）の溶液に、ＬｉＩ（１．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。これを還
流で２０時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を２ＭのＨＣｌ及びＥｔＯ
Ａｃ間に分配した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／イソヘキサン）により、３（３
５５ｍｇ、３７％）を、無色の固体として得た。
【０２９０】
【化１０９】
【０２９１】 工程３ 化合物１３ １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−カルボキシインドール（１６２ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びオルトメトキシベンジルアミン（２００ｍｇ、１．４
１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）並びにジイソプロピ
ルエチルアミン（３５０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（２
．５ｍｌ）中の混合物を、２２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル及
び１Ｍの塩酸間に分配した。水相を更に２回ジエチルエーテルで抽出した。混合
した有機物を１Ｍの塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除
去した。残留物をエタノール（５ｍｌ）中に６０℃で溶解し、１Ｍの水酸化リチ
ウム水溶液（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間撹拌
した。エタノールを除去し、そして水性残留物を酸性化した（３５％ＨＣｌ）。
得られた固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して、非晶質の
オフホワイト色の固体（１６８ｍｇ）を得た：
【０２９２】
【化１１０】
【０２９３】 実施例２６ 実施例２５に記載した方法と類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０２９４】
【化１１１】
【０２９５】
【表１０】
【０２９６】
【０２９７】
【０２９８】
【０２９９】 実施例２７ 表１の化合物４９の調製 実施例２４の工程２のエチルエステル（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、エ
タノール（３ｍｌ）の室温の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）
を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を除去し、水を加え、そして溶液を濃ＨＣｌ
で酸性化した。得られた無色の沈殿物を濾過して取り出し、そして水で洗浄して
、所望の化合物（５０ｍｇ、７４％）を、非晶質の無色の固体として得た。
【０３００】
【化１１２】
【０３０１】 実施例２８ 表１の化合物１７の調製 工程１
【０３０２】
【化１１３】
【０３０３】 ６−ホルミルインドール（２．４３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びメチル−２−
ブロモメチル−安息香酸（５．８ｍｌ）並びにＫ2ＣＯ3の、３５ｍｌのＤＭＦ中
の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで
３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除
去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）に
より、１−（２−カルボメトキシベンジル）−６−ホルミル−インドール（３．
９８ｇ、８１％）を、赤色の固体として得た。
【０３０４】
【化１１４】
【０３０５】 工程２
【０３０６】
【化１１５】
【０３０７】 臭化２−キノリンメチレントリフェニルホスホニル（４４０ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）及び１−（２−カルボメトキシベンジル）−６−ホルミル−インドールを
、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に０℃で溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドのｔｅｒｔ−ブタノールの１Ｍの溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）
を、滴下により加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌してから、水中に注ぎ
、そしてエーテル中に抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ／イソヘキサン）により、１−（２−カルボメトキシベンジル）−６−（２
−キノリルスチリル）−インドール（１００ｍｇ、２７％）を、黄色の固体とし
て得た。
【０３０８】
【化１１６】
【０３０９】 工程３ 化合物１７ １−（２−カルボメトキシベンジル）−６−（２−キノリルスチリル）−イン
ドール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、メタノールの溶液に、２ＭのＮａＯ
Ｈ水溶液（１００ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間
加熱し、冷却し、そしてメタノールを除去した。水を加え、そして混合物を２Ｍ
のＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した。得られた赤色の固体の沈殿物を濾過して、化合物２（８ｍｇ、１４％
）を、赤色の固体として得た。
【０３１０】
【化１１７】
【０３１１】 実施例２９ 表１の化合物３０の調製 工程１
【０３１２】
【化１１８】
【０３１３】 実施例２８、工程２の生成物（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、テトラヒ
ドロフラン（７ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中の懸濁液に、充分な水酸化ナ
トリウムを加えて、均一な溶液にした。溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）の存
在中で一晩水素雰囲気下に置いた。反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して
濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（５ｍｌ）中に溶
解し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた混合物を室温で１時
間、次いで４０℃で４５分間撹拌し、濾過して取り出し、水で洗浄し、そして真
空下で５０℃で乾燥した。生成物を、融点１１５−１２０℃の黄色の固体として
得た（１９２ｍｇ、７５％）。ＭＳ［ＭＨ］+４０７；Ｃ27Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ
・０．７５Ｈ2Ｏに対する必要値：Ｃ：７１．０４；Ｈ：５．４１；Ｎ：６．１
４。実測値Ｃ：７１．１５；Ｈ：５．２７；Ｎ：６．１１。
【０３１４】 実施例３０ 表１の化合物２の調製 工程１
【０３１５】
【化１１９】
【０３１６】 臭化２−キノリンメチレントリフェニルホスホニル（４．１７ｇ、８．６ｍｍ
ｍｏｌ）及び５−ホルミル−インドールを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に０℃で溶解
した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦの１Ｍの溶液（８．６ｍｌ、８．
６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌し
てから、１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に注いだ
。これを濾過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ及び６ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）中に懸濁し
、濾過し、水で洗浄し、そして真空中の６５℃で乾燥して、５−（２−キノリル
スチリル）−インドール（１．７９ｇ、８４％）を、融点２６５−２６８℃の赤
色の固体として得た。
【０３１７】 工程２
【０３１８】
【化１２０】
【０３１９】 ５−（２−キノリルスチリル）−インドール（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ
）及び水素化ナトリウム（１３０．４ｍｇ、油中の６０％分散物、３．２６ｍｍ
ｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、３０分間撹拌した。エチル−２−
クロロメチル−安息香酸エステル（３５７．６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え
、そして反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテ
ルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソ
ヘキサン）により、１−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（２−キノリル
スチリル）−インドール（６９０ｍｇ、９７％）を、淡黄色のゴム状の固体とし
て得た。
【０３２０】 工程３ 化合物２
【０３２１】
【化１２１】
【０３２２】 １−（２−カルボエトキシベンジル）−５−（２−キノリルスチリル）−イン
ドール（６８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍｌ）、水（１
０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３９５．８ｍｇ
、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、冷却し、そし
てメタノールを除去した。混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、
そして得られた赤色の固体の沈殿物を濾過して、化合物２（５６１．２ｍｇ、８
１％）を、オレンジ色の固体として得た；Ｃ27Ｈ20Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．２０Ｈ 2 Ｏに対する必要値：Ｃ：７２．９５；Ｈ：４．８５；Ｎ：６．３０。実測値Ｃ
：７２．９９；Ｈ：５．０１；Ｎ：６．１５。
【０３２３】 実施例３１ 表１の化合物３１の調製 工程１
【０３２４】
【化１２２】
【０３２５】 ４−ヒドロキシインドール（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）無水の粉砕した
炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−２−ブロモ
メチル−キノリン（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）中に溶解し、そして５０℃で５時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾
燥した。ＥｔＯＡｃ／トルエンを溶出剤としたシリカのクロマトグラフィーによ
り、固体を得て、これをトルエンから再結晶して、７−クロロ−２−メチル−キ
ノリン−４−ヒドロキシインドール（７３３ｍｇ、６３％）を、融点１７３℃の
オフホワイト色の固体として得た。
【０３２６】 工程２
【０３２７】
【化１２３】
【０３２８】 ７−クロロ−２−メチル−キノリン−４−ヒドロキシインドール（２００ｍｇ
、０．６５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ油中の６０％の分散
物、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、３０分間撹拌し
た。エチル−２−クロロメチル−安息香酸エステル（１４１．０ｍｇ、０．７１
ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ
、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により、１−
（２−カルボエトキシベンジル）−４−（７−クロロ−２−メチル−キノリン）
−ヒドロキシインドールを、融点１２７℃、ＭＳ［ＭＨ］+４７０の黄色の固体
として得た。
【０３２９】 工程３ 化合物３１ １−（２−カルボエトキシベンジル）−４−（７−クロロ−２−メチル−キノ
リン）−ヒドロキシインドール（工程２から）の、メタノール（５ｍｌ）及びＴ
ＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えた。反応物を
室温で１８時間撹拌し、そして６ＮのＨＣｌ（６．１ｍｌ）を含む水（７６ｍｌ
）に加え、次いで１５分間撹拌した。得られた黄色の固体の沈殿物を、濾過して
取り出し、そして水で洗浄し、次いで真空下の５０℃で乾燥して、融点２３０−
２３３℃の化合物３１（１８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た；Ｃ26Ｈ18Ｎ2
Ｏ3・ＨＣｌに対する必要値：Ｃ：６５．１５；Ｈ：４．２１；Ｎ：５．８４。
実測値Ｃ：６５．４９；Ｈ：４．３７；Ｎ：５．６６。
【０３３０】 実施例３２ 生物学的アッセイ （ａ）リガンド結合アッセイ このアッセイは、シンチレーションプロキシミティーアッセイに基づき、これ
において、放射性標識された［3Ｈ］ＢＲＬ ４９６５３（ロシグリタゾン）の
結合の、ビオチニル化されたヒトＰＰＡＲγ−組換えタンパク質からの置換を測
定した。ヒトＰＰＡＲγ１のＰＰＡＲγリガンド結合領域（ＬＢＤ）を、ポリｈ
ｉｓ及びｃ−ｍｙｃで標識された融合タンパク質として、Ｅ−Ｃｏｌｉに発現さ
せた。本発明の化合物を、［3Ｈ］ＢＲＬ ４９６５３、３０ｎＭ（０．１ｍＣ
ｉ）、ビオチニル化ヒトＰＰＡＲｇ ＬＢＤタンパク質（１５０ｎｇ）及びスト
レプトアビジンＳＰＡビーズ、０．２５ｍｇ／ウェルとインキュベートした。化
合物は放射性標識を置換することが可能であり、そして従ってＰＰＡＲｇアゴニ
スト又はアンタゴニストとして、薬理学的潜在性を有する。
【０３３１】 （Ｂ）細胞のトランス作用活性化アッセイ アッセイは、Ｈｅｐａｌｃｌｃ７細胞の過渡的トランスフェクションによって
行い、これにおいて、本発明の化合物は、ヒトＰＰＡＲａ、ｄ及びｇイソフォー
ムを活性化するその能力に対して試験された。細胞を、ＰＰＡＲａ、ｄ及びｇ発
現ベクター（完全なＯＲＦ配列を含む）のいずれか及びＰＰＲＥ結合Ｌａｃ Ｚ
構築物を保有するレポーター構築物と同時トランスフェクトした。細胞をＳｕｐ
ｅｒｆｅｃｔを使用してトランスフェクトし、そしてＴ７５フラスコで一晩培養
し、次いで９６穴プレートに置き、そして５時間放置してから、試験化合物を加
えた。更に２４時間後、ＰＰＡＲ活性化を、クロロフェノールレッド−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ）の加水分解によって、β−ガラクトシダーゼ活
性として、分光光度計により５８０ｎｍで測定して、間接的に定量した。本発明
の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。例えば、表１の化合物３は、
１０μＭの濃度において７９％のｇのトランス作用活性化を示した。
【０３３２】 トランス作用活性化アッセイ及び選択的ＰＰＡＲｇアゴニスト、ＢＲＬ ４９
６５３との比較におけるその活性によれば；本発明の化合物は：選択的ＰＰＡＲ
ｇアゴニスト、部分的アゴニスト又は非選択的ＰＰＡＲａ／ｇアゴニストと一致
した薬理学的特性を有するいずれかのものとして類別される。
【０３３３】 脂肪細胞の分化アッセイ ３Ｔ３Ｌ１プレ脂肪細胞を、１０％ＮＢＣＳを含むＤＭＥＭ中で増殖させ、そ
して密集後１日目の細胞を分化培地（５％のＦＣＳ、１μｇ／ｍｌのインスリン
、０．２５μＭのデクサメタゾン及び０．５ｍＭのＩＢＭＸを含むＤＭＥＭ）中
で、化合物の存在中で、又は存在しない中で培養した。ＢＲＬ ４９６５３を正
の対照として使用し、そして培地を３日後に補給した。7日目に、細胞を溶解し
、そしてグリセロリン酸デヒドロゲナーゼ活性を分光光度計により３４０ｎｍで
測定した。アッセイの条件下で、ＢＲＬ ４９６５３は、グリセロリン酸デヒド
ロゲナーゼ活性に、投与量に相関する増加を誘導した。本発明の化合物は、３Ｔ
３Ｌ１細胞中のトランス作用活性化アッセイ（上記参照）誘導グリセロリン酸デ
ヒドロゲナーゼ活性において、投与量に相関する様式で、ＰＰＡＲｇを活性化す
ることが見出された。例えば、表１の化合物３は、１０μＭの濃度の対照と比較
して８１％の活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 401/12 401/12 405/04 405/04 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C031 BA06 4C063 AA01 BB01 BB07 BB09 CC14 CC76 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC28 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB23 GB17

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又はエステルの、ＰＰＡＲの活性化に
    使用される製剤の調製における使用であって、 式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺが、窒素原子といっしょになって、所望
    により置換された５又は６員の芳香族或いは非芳香族の環を完成するような結合
    、原子又は原子の群のいずれかを示すものとし； ここでそれぞれのＲ1は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルコキシ、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換されたヘテ
    ロシクリルから選択され、そしてｎは、０、１又は２であり； Ｒ2は、Ｒ4、ＯＱＲ4、Ｃ（Ｏ）pＲ4、Ｓ（Ｏ）qＲ4、Ｎ（ＱＲ6）Ｒ7、ハロ
    、シアノ、カルボキシ、ニトロ、（Ｏ）ＣＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＱＲ 6 ）Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）pＲ6、ＮＲ5ＣＯＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＮＲ5ＣＳＮ（ＱＲ6）
    Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ＝ＣＲ6Ｒ7、Ｓ（Ｏ）qＮ（ＱＲ6）Ｒ7又はＮＲ5
    Ｓ（Ｏ）qＲ6から選択され、或いはＲ2は、カルボキシ、ＣＨ＝ＣＨＱＲ4又はＮ
    Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり； ここでｐは、１又は２であり、ｑは、０、１、２又は３であり； Ｒ4は、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換された−Ｑ
    −ヘテロシクリル基から選択され； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望に
    より置換されたＱヘテロシクリル基から独立に選択され、或いはＲ6及びＲ7は、
    これらが結合している原子といっしょになって、所望により置換されていてもよ
    く、そして一つ以上の異種原子を含んでいてもよい環を形成し； ｌは、０又は１であり； それぞれのＱは、直接結合、Ｃ1-3アルキレン又はＣ2-3アルケニレンから独立
    に選択され； それぞれのＲ3は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキ
    シから独立に選択され、そしてｍは、０、１又は２である； 前記化合物の前記使用。
  2. 【請求項２】 Ｘが、結合或いはＣＨ2又はＣ（Ｏ）基であり；Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨＲ17−Ｃ
    ＨＲ18−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ18−ＣＨＲ19−から選択され、ここで
    Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、水素又はＣ1-3アルキルから独立に選択される、請求項
    １に記載の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ17、Ｒ18、及びＲ14が、全て水素である、請求項１又は２のいずれか１項に
    記載の化合物の使用。
  4. 【請求項４】 Ｘ−Ｙ−Ｚが、以下の式： 【化２】 に示すようなインドール基を形成し、そしてＡ、ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎ
    が、請求項１、２又は３で定義した通りである、請求項１ないし３のいずれか１
    項に記載の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 全ての場合に、Ｑが、直接結合であり、そしてＲ2が、カルボキシ、ＣＨ＝Ｃ
    ＨＱＲ4又はＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6ではない、請求項１ないし３のいずれか
    １項に記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 以下の式（ＩＡ）： 【化３】 の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又はエステルであって、 式中、Ｘは、結合或いはＣＨ2又はＣ（Ｏ）基であり；そして−Ｙ−Ｚ−は、
    −ＣＲ17＝ＣＲ18−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ17＝ＣＲ18−、−ＣＲ17＝ＣＲ18Ｃ（Ｏ
    ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ18−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲ17−ＣＨＲ18−ＣＨＲ19−
    から選択され、ここでＲ17、Ｒ18及びＲ19は、水素又はＣ1-3アルキルから独立
    に選択され； ここでそれぞれのＲ1は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルコキシ、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換されたヘテ
    ロシクリルから選択され、そしてｎは、０、１又は２であり； Ｒ2は、Ｒ4、ＯＱＲ4、Ｃ（Ｏ）pＲ4、Ｓ（Ｏ）qＲ4、Ｎ（ＱＲ6）Ｒ7、ハロ
    、シアノ、カルボキシ、ニトロ、（Ｏ）ＣＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＱＲ 6 ）Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）pＲ6、ＮＲ5ＣＯＮ（ＱＲ6）Ｒ7、ＮＲ5ＣＳＮ（ＱＲ6）
    Ｒ7、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ＝ＣＲ6Ｒ7、Ｓ（Ｏ）qＮ（ＱＲ6）Ｒ7又はＮＲ5
    Ｓ（Ｏ）qＲ6から選択され、或いはＲ2は、カルボキシ、ＣＨ＝ＣＨＱＲ4又はＮ
    Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり； ここでｐは、１又は２であり、ｑは、０、１、２又は３であり； Ｒ4は、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望により置換された−Ｑ
    −ヘテロシクリル基から選択され； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル又は所望に
    より置換されたＱヘテロシクリル基から独立に選択され、或いはＲ6及びＲ7は、
    これらが結合している原子といっしょになって、所望により置換されていてもよ
    く、そして一つ以上の異種原子を含んでいてもよい環を形成し； ｌは、０又は１であり； それぞれのＱは、直接結合、Ｃ1-3アルキレン又はＣ2-3アルケニレンから独立
    に選択され； それぞれのＲ3は、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ハロＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキ
    シから独立に選択され、そしてｍは、０、１又は２であり； 但し、 （ｉ）明細書中に定義した通りの部分構造式（ａ）の基が、部分構造式（ｈ）の
    基であり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、（２−エチル−５，
    ７−ジメチル−３Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル、或い
    は２又は３個の窒素原子を含む芳香族複素環式環で置換されたメチル以外である
    か； （ｉｉ）明細書中に定義した通りの部分構造式（ａ）の基が、明細書中に定義し
    たような部分構造式（ｇ）の基であり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、
    Ｒ2は、ｑが２であり、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が２−クロロフェニルであ
    るＳ（Ｏ）qＮＲ6Ｒ7基以外であるか；或いは （ｉｉｉ）部分構造式（ａ）の基が、明細書中に定義した通りの部分構造式（ｉ
    ）の基であり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、ハロ、シアノ、
    ニトロ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、所望により置換
    されたフェニル、或いはＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15又はＳＲ14基のいずれか以外であり
    、ここでＲ14及びＲ15は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5ア
    ルキニル或いは所望により置換されたフェニルから選択され、或いはｍは０以外
    である； ことを条件とする； 前記化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19が、全て水素である、請求項６又は７のいずれか１項に
    記載の式（ＩＡ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘ−Ｙ−Ｚが、以下の式： 【化４】 に示すインドール基を形成し、 式中、Ａ、ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは、請求項６に定義した通りであり
    ； 但し、明細書中に定義した部分構造式（ａ）の基が、部分構造式（ｈ）に基で
    あり、そしてＲ17及びＲ18が水素である場合、Ｒ2は、（２−エチル−５，７−
    ジメチル−３Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル或いは２又
    は３個の窒素原子を含む芳香族複素環式環で置換されたメチル以外であることを
    条件とする； 請求項６又は７のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、水素； ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）aＲ8、ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）bＲ8、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）aＲ9、−ＮＲ8ＣＯＮ
    Ｒ9Ｒ10、Ｎ＝ＣＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）bＮＲ9Ｒ10及びＮＲ8Ｓ（Ｏ）bＲ10から選択
    される基で所望により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニル基で
    あり、ここでａは、１又は２であり、そしてｂは、０、１、２又は３である（こ
    こでＲ8、Ｒ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
    、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル又はシクロアルキニルから独立に選択され、これらのいずれもは、それら自体
    がハロ、ニトロ、シアノ、アセチルのようなアルカノイル、オキソ、カルボキシ
    又はその塩若しくはエステル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシのようなアル
    コキシ、フェノキシのようなアリールオキシ、チオメチル、チオエチル又はチオ
    プロピルのようなチオアルキル、サルフェート、ハロアルキル、アリール、カル
    バミン酸、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロシクリル或
    いはアラルキル基で所望により置換されていてもよい）、ヒドロカルビル； 単環又は縮合環構造であり、本質的に芳香族又は非芳香族であってもよく、そ
    してその少なくとも一つが異種原子である２ないし２０個の環の原子を含み、ヒ
    ドロカルビル基として先に記載したもの、並びにハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ
    ）aＲ11、ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）bＲ11、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）aＲ12、−ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13、−Ｎ＝ＣＲ1 2 Ｒ13、Ｓ（Ｏ）bＮＲ12Ｒ13又は−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）bＲ12で所望により置換され
    ていてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基から選択される基で所望に
    より置換され、ここでＲ11、Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選択され、そしてａ及び
    ｂは、先に定義した通りであるＱが請求項１で定義された、Ｑヘテロシクリル；
    から独立に選択されるか； 或いはＲ6及びＲ7が、これらが結合している原子といっしょになって、所望に
    より置換されていてもよく、そして一つ又はそれ以上の異種原子を含んでいても
    よい環を形成する； 請求項６、７又は８のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 全ての場合に、Ｑが、直接結合であり、そしてＲ2が、カルボキシ、ＣＨ＝Ｃ
    ＨＱＲ4又はＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6ではない、請求項６ないし８のいずれか
    １項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 薬剤として使用するための、請求項７ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ
    Ａ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物を、医薬的に受
    容可能な担体との組み合わせで含む、医薬組成物。
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