CN103813794A - 用于治疗***癌的新型组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，固体基质包含聚合物。在一些实施方案中，该聚合物在水溶液中是可溶的。在具体实施方案中，该水溶液是水。在其他实施方案中，该水溶液的pH为5.0或更高。

Description

用于治疗***癌的新型组合物及方法
交叉引用
本申请要求于2011年7月18日提交的美国临时申请号61/508,823的权益，此申请通过引用并入本文。
背景技术
癌症是人类健康的重要负担，估计占每年全部死亡数的13%。特别是，几种常见的癌症和疾病都与雄激素的激素信号传导相关，例如，***癌、乳腺癌、卵巢癌、多囊卵巢病。例如，***癌是男性中最常见的癌症。大部分的***癌死亡是由于转移性疾病的发展，其对于常规的雄激素剥夺疗法没有响应。自二十世纪四十年代以来，雄激素剥夺疗法已经成为***癌患者的治疗标准。大部分患者尽管进行了雄激素剥夺，最终仍经历疾病恶化。多年来，该病的较晚期被称为“激素不敏感性***癌”或“非雄激素依赖型***癌”。后来了解，在雄激素剥夺疗法后数年出现的***癌仍然依赖于雄激素。幸存的***癌细胞获得了引入低水平的循环雄激素（由肾上腺表达）的能力，变得对这些低水平的睾酮更加敏感，实际上在***癌细胞自身内合成睾酮。这个阶段的***癌现在被称作“去势难治性***癌”或CRPC。
发明概述
一方面，本发明提供了一种固体分散体组合物，其包含式I的化合物：
Figure BDA0000478450750000011
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；其中：R1是H或乙酰基；R2是吡啶基或苯并咪唑基；和固体基质；其中所述化合物分散于所述固体基质中。
在一些实施方案中，所述固体基质包含聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物在水溶液中是可溶的。在具体的实施方案中，所述水溶液是水。在其他实施方案中，所述水溶液的pH为5.0或更高。
在一些实施方案中，所述聚合物选自3,4-二甲基-苯甲基氨基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚维酮、共聚维酮(Plasdone)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(胃包衣基料)、聚(乙烯基乙缩醛)二乙基氨基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90；PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC2208(Metolose90SH)、HPMC2906(Metolose65SH)、HPMC(Metolose60SH)、羧甲基纤维素钠(羟乙酸纤维素钠)、糊精、支链淀粉、***胶、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂粉、明胶、淀粉、加工淀粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、偏苯三酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纤维素(CMCAB)，或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。在具体的实施方案中，所述聚合物是HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。在一个实施方案中，所述聚合物是HPMCAS。
在一些实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种辅料。在一些实施方案中，该一种或多种辅料包括一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、重结晶抑制剂和/或润滑剂。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种填充剂。在具体的实施方案中，该一种或多种填充剂包括乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸二钙、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)或碳酸氢钠。在一个实施方案中，该填充剂是乳糖一水合物。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种重结晶抑制剂。在具体的实施方案中，该一种或多种重结晶抑制剂包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K-90或羟丙甲纤维素。在一个实施方案中，该一种或多种重结晶抑制剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种崩解剂。在具体的实施方案中，该一种或多种崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或交聚维酮。在一个实施方案中，该一种或多种崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，该一种或多种表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种润滑剂。在一个实施方案中，该一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种助流剂。在一个实施方案中，该一种或多种助流剂是胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，该化合物按重量计占所述组合物的5-50%。在具体的实施方案中，该化合物按重量计占组合物的20-40%。
在一些实施方案中，固体基质按重量计占组合物的5-80%。在具体的实施方案中，固体基质按重量计占组合物的20-40%。
在一些实施方案中，化合物与固体基质的重量比为约1:10-约10:1。在具体的实施方案中，化合物与固体基质的重量比为约1:3-约3:1。在一个实施方案中，化合物与固体基质的重量比为约1:1。
在一些实施方案中，该一种或多种辅料按重量计总共占组合物的10-90%。在具体的实施方案中，该一种或多种辅料按重量计总共占组合物的15-60%。在一些实施方案中，辅料与化合物的重量比为约1:10-约10:1。在具体的实施方案中，辅料与化合物的重量比为约1:6-约3:1。在更具体的实施方案中，辅料与化合物的重量比为约1:2-约2:1。
在一些实施方案中，所述固体分散体组合物按重量计包含约15-45%的所述化合物、15-45%的所述固体基质、5-40%的所述一种或多种填充剂、2-25%的所述一种或多种崩解剂、0.5-15%的所述一种或多种重结晶抑制剂、0.1-10%的所述一种或多种助流剂和0.1-2%的一种或多种润滑剂。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含约15-40%的所述化合物、15-40%的HPMCAS、20-40%的乳糖一水合物、5-25%的交聚维酮(cropsovidone)、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含约20-40%的所述化合物、20-40%的HPMCAS、25-35%的乳糖一水合物、10-20%的交聚维酮、2.5-7.5%的泊洛沙姆(polaxamer)188、0.2-1%的胶体二氧化硅和0.2-1%的硬脂酸镁。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含15-45%的所述化合物、15-45%的HPMCAS、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含约15-45%的所述化合物、15-45%的共聚维酮、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的羟丙甲纤维素NF、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含约35-45%的所述化合物、35-45%的HPMCAS、5-15%的磷酸二钙、0.5-10%的交联羧甲基纤维素钠(croscomellose sodium)、5-10%的泊洛沙姆(poloxomer)188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。在其他实施方案中，所述固体分散体组合物包含约25-40%的所述化合物、25-40%的共聚维酮、15-30%的碳酸氢钠、3-15%的柠檬酸、3-15%的交联羧甲基纤维素钠、2-10%的羟丙甲纤维素、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述固体分散体组合物为颗粒的形式。在一些实施方案中，该颗粒的中值直径为约100μm或更小。在具体的实施方案中，该颗粒的中值直径为约50μm或更小。在又更具体的实施方案中，该颗粒的中值直径为25μm或更小。在再更具体的实施方案中，该颗粒的中值直径为约20μm或更小。在一些实施方案中，该颗粒的中值直径为约10-20μm。在一些实施方案中，90%的颗粒具有约17-19μm的颗粒跨度分布。
在一些实施方案中，该颗粒的堆积密度为0.14-0.45g/ml。在具体的实施方案中，该颗粒的堆积密度为约0.2-0.35g/ml。在一些实施方案中，该颗粒的振实密度为0.3g/ml或更大。在一些实施方案中，该组合物包含少于4000ppm的残余溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物是粉末。在其他实施方案中，所述组合物是玻璃状、易碎的固体物质。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含下式的化合物：
Figure BDA0000478450750000051
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：R1是H或乙酰基；R2是吡啶基或苯并咪唑基；该化合物基本上为非结晶形式，并且该化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与该药物向进食状态下的受试者施用时的生物利用度基本相同。例如，R1是OH，并且R2是1-苯并咪唑基。在另一个实施方案中，R1是乙酸酯，并且R2是3-吡啶基。
另一方面，本发明提供了组合物，其被配制成使得该化合物是无定形的。在一些实施方案中，本发明的任何组合物被配制成使得该化合物是无定形的。在一些实施方案中，该组合物于约25-40℃/60-75%相对湿度(RH)下储存约1周或更久后，该化合物是无定形的。在一些实施方案中，该组合物储存约2周或更久后，该化合物是无定形的。在一些实施方案中，该组合物储存约1个月或更久后，该化合物是无定形的。
在一些实施方案中，本发明的任何组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的AUC。在一些实施方案中，该组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少约5倍高或更高的AUC。在具体的实施方案中，该组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少约10倍高或更高的AUC。在一些实施方案中，当向人类受试者施用每一种组合物时，该组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的CMax。在一些实施方案中，该组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少5倍高或更高的CMax。在具体的实施方案中，该组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比至少10倍高或更高的CMax。在一些实施方案中，通过向受试者施用来检测该组合物和等效量的基本为结晶形式的化合物。在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该受试者不是人类。在其他实施方案中，该受试者是人类。在一些实施方案中，通过向空腹状态下的受试者施用来检测该组合物。在一些实施方案中，该等效量为约5-100mg/kg的剂量。在一些实施方案中，该等效量为约25-40mg/kg的剂量。在一个实施方案中，该等效量为约30mg/kg的剂量。在一些实施方案中，该剂量是每日剂量。
在一些实施方案中，本发明的任何组合物被配制成使得该组合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本为结晶形式的化合物的组合物的10倍高。在一些实施方案中，该组合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本为结晶形式的化合物的组合物的50倍高。在一个实施方案中，该组合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本为结晶形式的化合物的组合物的100倍高。
在一些实施方案中，该化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与该化合物在向进食状态下的受试者施用时的生物利用度基本相同。在一些实施方案中，该化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与该药物在向进食状态下的受试者施用时的生物利用度有小于15%的差异。在一些实施方案中，通过比较该化合物在进食和空腹状态下的受试者中的AUC和/或CMax来测量生物利用度。在一些实施方案中，受试者中进食和空腹状态之间AUC和/或CMax之间的差异小于30%、25%、20%、15%、10%、5%或更少。
在一些实施方案中，本发明的任何组合物被配制成使得该化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的1/3。在具体的实施方案中，该组合物被配制成使得该化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的1/2。在更具体的实施方案中，该组合物被配制成使得该化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的3/4。在又更具体的实施方案中，该组合物被配制成使得该化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的4/5。
在一些实施方案中，该化合物是式II的化合物：
Figure BDA0000478450750000071
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
在一些实施方案中，该化合物是式III的化合物：
Figure BDA0000478450750000072
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明的任何组合物被配制成口服剂型，其中所述化合物以用于治疗癌症或其他疾病的治疗有效量存在。在一些实施方案中，该口服剂型是固体口服剂型。在具体的实施方案中，该固体口服剂型选自丸剂、片剂、胶囊剂、软锭剂(pastille)、糖锭剂(lozenge)、颗粒剂或粉剂。在一些实施方案中，该片剂是固体片剂、***片剂、舌下片剂、泡腾片剂或咀嚼片剂。在一些实施方案中，该胶囊剂是硬壳胶囊、软凝胶囊、碾压胶囊剂或混合胶囊。
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备固体分散体组合物的方法，该固体分散体组合物包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：R1是H或乙酰基；R2是吡啶基或苯并咪唑基；该方法包括以下步骤：形成包含该化合物、该固体基质和溶剂的溶液；以及基本上去除该溶剂，从而得到该化合物的固体分散体组合物。例如，R1是OH，并且R2是1-苯并咪唑基。在另一个实施方案中，R1是乙酸酯，并且R2是3-吡啶基。
在一些实施方案中，所述溶剂包含一种或多种有机化合物。在一些实施方案中，该一种或多种有机化合物选自二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。在具体的实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氢呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。在一个实施方案中，所述溶剂是2:1甲醇:丙酮。
在一些实施方案中，基本上去除溶剂包括快速冷冻该混合物和溶剂，随后冻干该混合物和溶剂。在具体的实施方案中，在快速冷冻该混合物和溶剂并随后冻干之后，在离心浓缩机中干燥该混合物。在一些实施方案中，基本上去除溶剂包括喷雾干燥该混合物。在一些实施方案中，所述喷雾干燥包括：将溶液雾化成小滴喷雾；并且使该小滴喷雾与干气接触；其中所述接触导致溶剂的蒸发，其中所述蒸发得到尺寸与小滴基本相同的固体分散颗粒。在一些实施方案中，所述雾化包括通过喷嘴递送溶液。在具体的实施方案中，所述雾化包括在约0.8-1.4巴的雾化压力下雾化。在一个实施方案中，雾化压力为约1.2巴。在一些实施方案中，喷雾干燥包括通过喷雾干燥器递送溶液。在具体的实施方案中，该喷雾干燥器的入口温度为约80-110摄氏度。在更具体的实施方案中，该喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度。在一些实施方案中，该喷雾干燥器的出口温度为约50-65摄氏度。在更具体的实施方案中，该喷雾干燥器的出口温度为约55摄氏度。在一些实施方案中，该喷雾干燥器的工艺气流为约75-90kg/小时。在更具体的实施方案中，该喷雾干燥器的工艺气流为约80kg/小时。在一个实施方案中，该喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度、出口温度为约55摄氏度、雾化压力为约1.2巴并且工艺气流为80kg/小时。在一些实施方案中，去除溶剂另外还包括次级干燥过程。在一些实施方案中，该方法包括将该固体分散体与本文所述的一种或多种辅料掺合在一起。
在一些实施方案中，该化合物是式II的化合物：
Figure BDA0000478450750000091
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
在其他实施方案中，该化合物是式III的化合物：
Figure BDA0000478450750000092
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
在又一方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，包括：从受试者中获得第一样品；测定第一样品中PSA的第一含量；施用包括施用第一物质的第一癌症治疗持续一段时间；从受试者中获得第二样品；测定第二样品中PSA的第二含量；比较PSA的第二含量与第一含量；以及如果第二含量与第一含量相比降低了15%或更多，则继续该治疗，或者如果第二含量与第一含量相比降低不到15%，则调整该治疗。在一些实施方案中，所述第一和第二样品是生物流体。在具体的实施方案中，该生物流体是血浆或血清。在一些实施方案中，所述癌症治疗是***癌治疗。在一些实施方案中，所述调整包括停止第一治疗。在一些实施方案中，所述停止之后开始包括施用第二物质的第二治疗。在一些实施方案中，所述第一物质不包含式I的化合物，并且其中所述第二物质包含式I的化合物。在一些实施方案中，治疗包括增加第一治疗的给药方案。在一些实施方案中，治疗另外还包括施用治疗有效量的第二物质，其中该第二物质不同于第一物质。在一些实施方案中，所述持续时间为约1周或更久、2周或更久或1个月或更久。在一些实施方案中，如果在接受治疗性化合物约2周后，患者的PSA水平降低至少约25%，则继续对该患者进行治疗。在一些实施方案中，在接受治疗性化合物约2周后如果患者的PSA水平降低不到约20%，则对该患者的治疗进行调整。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗受试者中的癌症或疾病的方法，其包括向受试者施用如任一前述权利要求所述的组合物。在一些实施方案中，所述疾病是多囊卵巢病。在一些实施方案中，所述癌症是***癌。在其他实施方案中，所述癌症不是***癌。在另外的其他实施方案中，所述癌症是乳腺癌或卵巢癌。在具体的实施方案中，所述***癌是去势难治性***癌。在一些实施方案中，患者的酮康唑治疗失败。在一些实施方案中，患者的裂合酶抑制剂治疗失败。在一些实施方案中，所述裂合酶抑制剂是阿比特龙。在一些实施方案中，患者的第二代AR拮抗剂治疗失败。在一些实施方案中，所述第二代AR拮抗剂是MDV3100。
在一些实施方案中，患者的利普安(Lupron)治疗失败。在一些实施方案中，患者的化学疗法治疗失败。在一些实施方案中，所述组合物以多个单位剂量施用。在一些实施方案中，所述单位剂量是本文所述的任意口服剂型。
在一些实施方案中，本发明涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，其包括以下步骤：施用式(I)的组合物：
Figure BDA0000478450750000111
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：R1是H或乙酰基；R2是吡啶基或苯并咪唑基；其中该组合物被配制成达到约4750h x ng/mL至约32046h x ng/mL的AUC。在一些实施方案中，AUC介于约4750h x ng/mL至约5925h x ng/mL之间。在其他实施方案中，AUC介于约19354h x ng/mL至约32046h x ng/mL之间。在另外的其他具体实施方案中，AUC介于约14286h x ng/mL至约23714h x ng/mL之间。例如，R1是OH，并且R2是1-苯并咪唑基。
在一些这样的实施方案中，975mg的化合物1以单剂量施用。在各种实施方案中，当受试者处于进食状态时，施用该组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗被诊断患有癌症的患者的方法，其包括以下步骤：
(1)确定患者的PSA水平；
(2)施用治疗性化合物约2周，
(3)在接受治疗性化合物约2周后，确定患者的PSA水平；和
(4)如果患者的PSA水平降低超过约15%，则继续用该治疗性化合物对患者进行治疗，或者，如果患者的PSA水平降低不到约15%，则停止用该治疗性化合物对患者进行治疗。
在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含
化合物(1)：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物，其中该化合物以约1950mgs至约3500mgs的量存在。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而以相同程度并入本文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利和专利申请通过引用而并入。
附图说明
在随附的权利要求中详细描述了本发明的新特点。通过参考描述说明性实施方案（其中采用了本发明的原理）的下列详细说明和附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，附图如下：
图1示出了制备喷雾干燥的TOK-001分散体制剂的一般工作流程。
图2示出了TOK-001:HPMCAS-SDD颗粒与微粉化结晶TOK-001在喷雾干燥后于T=0的XRPD图(图2A)，以及于40℃/75%相对湿度下储存1个月后的XRPD图(图2B)。
图3示出了多种重结晶抑制剂对TOK-001:HPMCAS SDD组合物在SGF中的溶解度以及从SGF转变为FaSSIF后的溶解度的影响。
图4示出了TOK-001化合物的多种制剂的溶出，作为随时间推移释放到FaSSIF中的化合物的百分比。
图5示出了口服施用该化合物的多种制剂后，雄性比格犬中血浆TOK-001浓度的药代动力学测量结果。
图6示出了TOK-001随时间推移的血浆浓度，比较了向雄性比格犬施用后的TOK-001:HPMCAS SDD胶囊制剂与微粉化结晶PIC胶囊制剂。
图7示出了人体交叉试验的结果，比较了TOK-001:HPMCAS SDD胶囊制剂与微粉化结晶PIC胶囊制剂的TOK-001血浆浓度。
发明详述
定义
不良事件：本文所用的术语“不良事件”具有本领域所理解的含义，并指施用药物产品的受试者或临床研究受试者中发生的任何不幸医疗事件。不良事件不一定必须与施用的治疗具有因果关系。
不良反应：本文所用的术语“不良反应”具有本领域所理解的含义，并指对与任何剂量相关的药物产品的任何不期望的有害反应。
联合治疗：本文所用的术语“联合治疗”是指以重叠方案施用两种或更多种不同的药剂以使得受试者同时暴露于两种药剂的那些情况。
给药方案：本文所用的术语“给药方案”是指由时间段隔开而单独施用的一组单位剂量(通常多于1个)。针对特定药剂推荐的一组剂量(即，给药量、给药时间、给药途径等)构成了其给药方案。
开始：如本文所用的术语“开始”，当应用于给药方案时，可用于指第一次将药剂施用至先前未接受该药剂的受试者。备选地或另外地，术语“开始”可用于指在受试者治疗期间施用特定单位剂量的药剂。
药剂：本文所用的措辞“药剂”是指当施用至受试者时具有治疗效果和/或引发期望的生物效应和/或药理效应的任何药剂。
药学上可接受的酯：本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并包括在人体内容易分解从而留下母体化合物或其盐的那些酯。
严重不良事件：本文所用的术语“严重不良事件”具有本领域所理解的含义，并指在任何剂量下例如导致死亡、危及生命、需要受试者住院治疗(或现有住院治疗的延长)、导致持续的或显著的残疾或失能(定义为基本破坏受试者进行正常生活功能的能力)等的任何不幸的医疗事件。在一些实施方案中，严重不良事件是“严重的不良药物体验”，该术语由美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)使用，例如在21CFR§310.305(b)中所定义的，其规定严重不良事件是在任何剂量下发生的导致任何以下结果的任何不良药物体验：死亡、危及生命的不良药物体验、受试者住院治疗或延长现有的住院治疗、持续的或显著的残疾/失能，或先天畸形/先天缺陷。当基于适当的医疗判断，可能不导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重要医疗事件可能会危害受试者并且可能需要药物或手术治疗以防止在该定义中所列出的结果之一时，这些事件可被认为是严重的不良药物体验。此类医疗事件的实例包括在急诊室或家中需要强化治疗的变应性支气管痉挛、不导致受试者住院治疗的恶血质或抽搐或药物依赖性或药物滥用的发展。
易感：本文使用的术语“易感”是指比在普通人群中所观察到的具有更高的发展特定疾病或病症或其症状的风险的个体(通常基于遗传素质、环境因素、个人病史或其组合)。
治疗有效量：术语药剂或药剂组合的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比对所治疗的受试者提供治疗效果的药剂的量。该治疗效果可以是客观的(即，可通过一些试验或标记来测量的)或主观的(即，受试者给出了有效果的指示或感觉到了效果)。治疗有效量通常在可包含多个单位剂量的给药方案中施用。对于任何特定药剂，治疗有效量(和/或有效给药方案中的适当的单位剂量)可例如根据给药途径、与其他药剂的联合而改变。此外，对于任何特定受试者的特定治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体药剂的活性；所使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和/或所使用的具体药剂的***或代谢速率；治疗的持续时间；和医药领域公知的类似因素。
治疗：本文所用的术语“治疗(treatment)”(还有“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或状况、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的药剂的任何施用。这样的治疗可以针对未表现出相关疾病、病症和/或状况的体征的受试者和/或仅表现出该疾病、病症和/或状况的早期体征的受试者。备选地或另外地，这样的治疗可以针对表现出相关疾病、病症和/或状况的一种或多种确立的体征的受试者。
单位剂量：本文所用的术语“单位剂量”或“剂量”，通常在给药方案的背景下，是指药剂的不连续施用。
标准化学术语的定义可见参考文献，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4TH ED.”卷A(2000)和B(2001),Plenum Press,New York，其通过引用整体并入本文。除非另外说明，采用在本领域技术范围内的质谱学、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药学的常规方法。
固体分散体：本文所用的术语“固体分散体”是指包含两种不同的组分的组合物，通常为其中分散有第二物质(如活性药物成分)的固体基质。
固体基质：术语“固体基质”是指其中嵌入或分散有第二物质(如活性药物成分)分子的固相。
说明性的生物活性
雄激素受体(AR)
雄激素结合于靶组织细胞内的特异性受体——雄激素受体(AR)。AR在体内许多组织中表达，并且内源雄激素配体如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理学以及病理生理学效应通过该受体表达。AR在结构上由三个主要的功能结构域组成：配体结合结构域(LBD)、DNA结合结构域和氨基端结构域。与AR结合并模拟内源性AR配体效应的化合物被称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体效应的化合物被称为AR拮抗剂。雄激素与该受体的结合使之活化并使之结合于邻近靶基因的DNA结合位点。从那里它与共激活剂蛋白质和基础转录因子相互作用以调控基因的表达。因此，通过其受体，雄激素导致了细胞中基因表达的改变。这些改变最终影响了在靶组织的生理学中可见的细胞的代谢输出、分化或增殖。在***中，雄激素通过与存在于雄激素敏感性组织的细胞质中的AR结合而刺激***组织和***癌细胞的生长。
选择性调节AR的化合物在许多疾病、病症和癌症的治疗或预防中具有临床重要性，包括但不限于***癌、良性***增生症、女性多毛症、脱发、神经性厌食、乳腺癌、痤疮、肌肉骨骼病症如骨病、造血病症、神经肌肉疾病、风湿病、癌症、AIDS、恶病质、用于激素替代疗法(HRT)、用于男性避孕、用于男性性功能增强、用于男性生殖病症以及原发性或继发性男性性腺机能减退。
去势难治性***癌
阻断内源性激素(例如睾酮)的作用的药剂(抗雄激素类)高效且常规地应用于***癌的治疗(雄激素消融疗法)。尽管在初期可有效抑制肿瘤生长，但是这些雄激素消融疗法最终在几乎所有受试者中都失败，导致“去势难治性***癌”("CRPC")。大部分，但不是所有的***癌细胞起初对雄激素剥夺疗法有反应。然而，随着时间的推移，幸存的***癌细胞群体出现，因为它们曾经对雄激素消融疗法产生的选择性压力有反应而现在对其耐受。不仅原发性癌对可用的疗法耐受，而且癌细胞也可能脱离原发性肿瘤并在血流中移行，从而将病变扩散到远距离部位(尤其是骨骼)。这导致明显的疼痛和进一步的骨骼脆性等效应。
设想CRPC细胞通过扩增至少三种不同的途径以增强对依然可获得的细胞内雄激素的响应，从而在以低水平的循环雄激素为特征的环境中幸存。这些途径包括：(1)AR表达的上调，这增加了AR拷贝数，因此增强了细胞对医学去势疗法诱发的低水平循环雄激素的敏感性；(2)增强参与雄激素剥夺疗法后细胞中残留的雄激素摄入的酶的表达；(3)增强调节类固醇生成的基因的表达，从而允许CRPC细胞合成其自身的雄激素。类固醇生成途径中的关键酶是细胞色素C17α-羟化酶/C17，20-裂合酶(CYP17)，该酶控制肾上腺、睾丸和***中雄激素的产生。
在特定实施方案中，此处描述了化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的药物组合物和药物，以及用这类化合物来治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法，该疾病或病症包括但不限于***癌、良性***增生症、女性多毛症、脱发、神经性厌食、乳腺癌、卵巢癌、多囊卵巢病、痤疮、肌肉骨骼病症如骨病、造血病症、神经肌肉疾病、风湿病、癌症、AIDS、恶病质、用于激素替代疗法(HRT)、用于男性避孕、用于男性性功能增强、用于男性生殖病症以及原发性或继发性男性性腺机能减退。在一些实施方案中，该雄激素受体介导的疾病或病症是***癌。在一些实施方案中，该***癌是去势难治性***癌。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物，包含这类化合物的药物组合物和药物，以及用这类化合物降低雄激素生物合成、降低雄激素受体信号传导和降低雄激素受体敏感性的方法。
一方面，所述化合物、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物的方法降低雄激素的生物合成。在一些实施方案中，此处公开的化合物抑制能控制雄激素的产生的酶的活性。在一些实施方案中，此处公开的化合物抑制细胞色素C17α-羟化酶/C17，20-裂合酶(CYP17)的活性。
一方面，所述化合物、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物的方法降低雄激素受体的信号传导。在一些实施方案中，此处公开的化合物结合AR，并且是睾酮结合的竞争性抑制剂。
一方面，所述化合物、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物的方法降低雄激素受体的敏感性。在一些实施方案中，此处公开的化合物降低细胞中AR蛋白质的含量并降低细胞被低水平雄激素生长信号所维持的能力。
示例性的化合物
在一个方面，本发明提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物的新型组合物，式I为：
Figure BDA0000478450750000171
其中R1为H或乙酰基；R2为吡啶基或苯并咪唑基。
在一些实施方案中，该化合物为式II化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物，式II为
Figure BDA0000478450750000181
在其他实施方案中，该化合物为式III化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物，式III为
Figure BDA0000478450750000182
式I-III的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、药学上可接受的多晶型物和药学上可接受的溶剂化物调节类固醇激素核受体的活性，因此可用于治疗雄激素受体介导的疾病或病症。
化合物的示例性合成
式(II)的化合物(也被描述为化合物(1)或3-β-羟基17-(1H-苯并咪唑-1-基)-雄甾-5,16-二烯)或TOK-001或Galeterone)可以用本领域技术人员已知的标准合成技术或用本领域技术人员已知的方法结合此处所述的方法来合成。式(III)的化合物可通过类似的方法合成。本领域技术人员将会理解，此处呈现的溶剂、温度和反应条件可根据本领域技术人员的实践和知识而变化。
用于合成化合物(1)的起始材料可以从商业来源如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)获得，或者可以合成起始材料。可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成此处所述的化合物和其他具有不同取代基的相关化合物，如在March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，卷A和B(Plenum2000，2001)以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS3rd Ed.，(Wiley1999)(所有这些均通过引用整体并入本文)中所述。此处公开的制备化合物的通用方法可衍生自本领域已知的反应，并且可以如技术人员所公认的那样，使用合适的试剂和条件来修改反应，以用于引入在此处提供的通式中所见的各种部分。
可通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而将式I-III的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐(其为一种类型的药学上可接受的盐)，该药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于，无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4ˊ-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-l-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
可将式I-III的化合物制备为前药。前药通常为药物前体，其在施用至受试者并随后吸收后，通过一些过程(如通过代谢途径的转化)转化为活性或更具活性的物质。一些前药具有存在于前药上使得其具有较低活性和/或赋予该药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦该化学基团从前药上断裂和/或修饰，则产生活性药物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，前药可以通过口服给药进行生物利用，而母体药物不能。在药物组合物中前药还可以具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个非限制性实例可以是式(I-III)的衍生物，其作为亲水性酯("前药")进行施用以促进在胃肠道中的吸收，在胃肠道中，改善的水溶性是有益的，但是随后其被代谢水解为羧酸和活性实体，式(I-III)。前药的另一个实例是键合至化合物(1)的羟基上的短肽，其中该肽被代谢以提供式I、II或III的化合物。
可将前药设计为可逆药物衍生物以用作修饰物来增强药物向部位特异性组织的运送。到目前为止对前药的设计都是增强治疗性化合物的有效水溶性，以便靶向至水为主要溶剂的区域。参见，例如，Fedorak等人,Am.J Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,A.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987，全部整体并入本文。
此外，式I-III的化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如，详情可参见Saulnier等人,(1994),Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,第4卷,p.1985)。权利要求的范围内包括本文所述的化合物的前药形式，其中该前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物。实际上，本文所述的一些化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
式I-III化合物的芳香环部分上的位点对于多种代谢反应可能是敏感的，因此在芳香环结构上引入适当的取代基例如卤素可以降低、最小化或消除这种代谢途径。
设想了制备式I-III化合物的各种方法，并提供下列说明作为非限制性实例。在一些实施方案中，在惰性气氛(例如氮气和氩气)中进行下列一种或多种化学反应。在一些实施方案中，监测反应的温度。在一些实施方案中，通过HPLC或TLC监测反应。在一些实施方案中，监测反应的pH。在一些实施方案中，控制反应的温度。在一些实施方案中，通过HPLC确定产物的纯度。在一些实施方案中，实验以小规模、中等规模、大规模、分析规模或生产规模进行。在一些实施方案中，通过用包含硅胶和硅藻土中一种或多种的过滤垫过滤而使产物澄清。
在一些实施方案中，大规模地进行合成。在一些实施方案中，大规模包括约1kg至约10kg的规模。在一些实施方案中，以生产规模进行合成。在一些实施方案中，生产规模包括大于约10kg的规模。在一些实施方案中，生产规模包括约10kg至约1,000kg的规模。在一些实施方案中，生产规模包括约10kg至约100kg的规模。在一些实施方案中，生产规模包括约10kg至约50kg的规模。在一些实施方案中，生产规模包括约33.4kg的规模。
在一些实施方案中，以小规模进行实验以收集信息，该信息将用于计划或进行生产规模的合成。在一些实施方案中，预期以较小规模获得的结果可在生产规模上重复。在一些实施方案中，不能预期以较小规模获得的结果可在生产规模上重复。在一些实施方案中，以生产规模获得的产率比以较小规模获得的产率要高。在一些实施方案中，以生产规模获得的产率比以较小规模获得的产率要低。
Figure BDA0000478450750000211
在一个实施方案中，制备式i的化合物在溶剂中的溶液。然后使式ii的化合物与该溶液接触，获得的混合物在存在碱的情况下加热足以获得式iii的化合物的一段时间。在一些实施方案中，所述时间为约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约12小时或约24小时。在一些实施方案中，所述时间为约1小时至约24小时。在一些实施方案中，所述碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸钾。在一些实施方案中，所述溶剂包括DMF。在一些实施方案中，温度为约50℃、约70℃、约100℃约150℃或有效维持回流条件的温度。在一些实施方案中，温度为约50℃至约200℃。式iii的化合物可以用本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离并纯化。这样的方法包括但不限于将水性混合物倒入反应混合物中，进而使化合物iii沉淀为固体。分离的式iii的化合物可以任选地用本领域技术人员已知的任何方法纯化。这样的方法包括但不限于用水研碎。
Figure BDA0000478450750000221
在一个实施方案中，制备式iii的化合物在溶剂中的溶液，并使该溶液与催化剂接触足以获得式iv的化合物的一段时间。在一些实施方案中，所述时间为约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约12小时或约24小时。在一些实施方案中，所述时间为约1小时至约24小时。在一些实施方案中，所述催化剂包括碳载钯、碳载铂、过渡金属盐或过渡金属络合物。在一些实施方案中，所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，温度为约50℃、约70℃、约100℃、约150℃、约190℃、约200℃或有效维持回流条件的温度。在一些实施方案中，温度为约50℃至约250℃。式iv的化合物可以用本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离并纯化。这样的方法包括但不限于联机过滤(in-line filtration)。分离的式iv的化合物可以任选地用本领域技术人员已知的任何方法纯化。
Figure BDA0000478450750000222
在一个实施方案中，制备式iv的化合物在溶剂中的溶液，并使该溶液与碱接触足以获得式v的化合物(即化合物(1))的一段时间。在一些实施方案中，所述时间为约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约12小时或约24小时。在一些实施方案中，所述时间为约1小时至约24小时。在一些实施方案中，所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸钾。在一些实施方案中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂包括甲醇，所述碱包括甲醇钠。在一些实施方案中，温度为约35℃、约50℃、约70℃、约100℃或有效维持回流条件的温度。在一些实施方案中，温度为约25℃至约100℃。式v的化合物可以用本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离并纯化。这样的方法包括但不限于萃取。分离的式v的化合物可以任选地用本领域技术人员已知的任何方法纯化。这样的方法包括但不限于研碎。
药代动力学特征
通过本领域已知的技术可以获得药代动力学和药效学数据。由于人类受试者中药物代谢的药代动力学和药效学参数的固有差异，描述特定组合物的适当的药代动力学和药效学谱组分可以不同。通常，药代动力学和药效学谱基于一组受试者的平均参数的确定。这组受试者包括适合于确定代表性平均值的任何合理数目的受试者，例如，5名受试者、10名受试者、16名受试者、20名受试者、25名受试者、30名受试者、35名受试者或更多。通过计算所有受试者的每个测量参数的测量值的平均数来确定平均值。
药代动力学参数可以是任何适合于描述本发明组合物的参数。例如，Cmax可能不小于约500ng/ml；不小于约550ng/ml；不小于约600ng/ml；不小于约700ng/ml；不小于约800ng/ml；不小于约880ng/ml；不小于约900ng/ml；不小于约100ng/ml；不小于约1250ng/ml；不小于约1500ng/ml；不小于约1700ng/ml，或任何其他适合于描述化合物(1)的药代动力学谱的Cmax。在一些在向受试者施用药物后在体内形成活性代谢物的实施方案中；Cmax可能不小于约500pg/ml；不小于约550pg/ml；不小于约600pg/ml；不小于约700pg/ml；不小于约800pg/ml；不小于约880pg/ml；不小于约900pg/ml；不小于约1000pg/ml；不小于约1250pg/ml；不小于约1500pg/ml；不小于约1700pg/ml，或任何其他适合于描述在向受试者施用化合物(1)后在体内形成的化合物的药代动力学谱的Cmax。
Tmax可以是，例如，不大于约0.5小时、不大于约1.0小时、不大于约1.5小时、不大于约2.0小时、不大于约2.5小时、不大于约3.0小时、不大于约5.0小时，或任何其他适合于描述化合物(1)的药代动力学谱的Tmax。
AUC(0-inf)可以是，例如，不小于约590ng·hr/mL、不小于约1500ng·hr/mL、不小于约2000ng·hr/mL、不小于约3000ng.hr/ml、不小于约3500ng·hr/mL、不小于约4000ng·hr/mL、不小于约5000ng·hr/mL、不小于约6000ng·hr/mL、不小于约7000ng·hr/mL、不小于约8000ng·hr/mL、不小于约9000ng·hr/mL，或任何其他适合于描述化合物(1)的药代动力学谱的AUC(0-inf)。在一些在向受试者施用化合物(1)之后在体内形成活性代谢物的实施方案中，AUC(0-inf)可以，例如，不小于约590pg·hr/mL、不小于约1500pg·hr/mL、不小于约2000pg·hr/mL、不小于约3000pg·hr/mL、不小于约3500pg·hr/mL、不小于约4000pg·hr/mL、不小于约5000pg·hr/mL、不小于约6000pg·hr/mL、不小于约7000pg·hr/mL、不小于约8000pg·hr/mL、不小于约9000pg·hr/mL，或任何其他适合于描述在向受试者施用化合物(1)之后在体内形成的化合物的药代动力学谱的AUC(0-inf)。
在施用后约1小时，化合物(1)的血浆浓度可以是，例如，不小于约140ng/ml、不小于约425ng/ml、不小于约550ng/ml、不小于约640ng/ml、不小于约720ng/ml、不小于约750ng/ml、不小于约800ng/ml、不小于约900ng/ml、不小于约1000ng/ml、不小于约1200ng/ml，或化合物(1)的任何其他血浆浓度。
药效学参数可以是适合于描述本发明组合物的任何参数。例如，药效学谱可展现出AR蛋白质或内源性雄激素减少(仅举例说明)至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。药效学谱可展现出包括CYP17在内的雄激素合成酶被抑制(仅举例说明)至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。药效学谱可展现出雄激素信号传导降低(仅举例说明)至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。
在现有技术水平下，式I的化合物被配制为用于口服给药的含粉末胶囊(PIC)制剂，其中该化合物为结晶形式。这些制剂与一些局限性和潜在的安全性问题相关。一个关于当前制剂的现有担心是处于进食和空腹状态的受试者中药代动力学的巨大可变性。一种示例性的现有制剂在患者中展现出大相径庭的生物利用度，这取决于其代谢状态，例如进食状态和空腹状态。特别是，已报道食物可以使患者的AUC增加10倍，使Cmax增加17倍。在施用包含式I化合物的组合物的受试者中生物利用度的巨大可变性可以导致与不可预测的药代动力学(尤其是如果随食物服用时)相关的重大安全性问题。出于这些考虑，指明该制剂仅在空腹状态下服用(例如，在口服给药前两小时或口服给药后1小时不进食)。因此，在一个方面，本发明提供了一种包含式I化合物的组合物，其被配制为当在进食或空腹状态下施用时获得相似的药代动力学。
可以使用本领域公知的许多方法来评估化合物在进食状态与空腹状态下的比较性药代动力学。在一个实例中，可通过测定化合物在空腹或进食状态的人工胃液(FaSSGF对FeSSGF)和/或空腹或进食状态的人工肠液(FaSSIF对FeSSIF)中的溶解度来体外表示其药代动力学。在另一个实例中，可通过对施用至已进食或空腹的活体受试者后到达血流的化合物的量进行动力学测定来体内表示其药代动力学。在一些实施方案中，用于比较性药代动力学检测的活体受试者为动物受试者。在一些实施方案中，该受试者为哺乳动物。在特定的实施方案中，该受试者为人类受试者。在其他实施方案中，该受试者为非人类受试者，例如但不限于犬、猫、非人灵长类动物、啮齿动物、鸟类或爬行类动物。在一些实施方案中，将受试者分类为处于进食状态或空腹状态。在一些实施方案中，如果受试者从给药之前多达12小时到给药后4小时已经摄取了食物，则该受试者被归类为处于进食状态。在特定的实施方案中，如果受试者从给药之前多达6小时到给药后2小时已经摄取了食物，则该受试者被归类为处于进食状态。在特定的实施方案中，如果受试者从给药之前多达2小时到给药后1小时已经摄取了食物，则该受试者被归类为处于进食状态。
从活体受试者获得的动力学测量值的非限制性实例包括CMax(给药后在血流中发现的化合物的最大浓度)、AUC(曲线下面积，通过对血流中化合物随时间的浓度测量值进行积分而计算得到)或TMax(给药后达到化合物的峰浓度的时间)。在一些实施方案中，从进食与空腹状态的受试者获得AUCinf测量值。在特定的实施方案中，获得AUCinf-进食/AUCinf-空腹测量值的比值。在更特定的实施方案中，当在进食或空腹状态下施用时，如果AUCinf-进食/AUCinf-空腹比值为5-0.5、4.5-0.5、3.5-0.5、3-0.5、2.5-0.5、2-0.5、1.5-0.5、1.25-0.5或1.20-0.75，则认为该组合物获得了相似的药代动力学。在一个实施方案中，当在进食或空腹状态下施用时，如果AUCinf-进食/AUCinf-空腹比值为1.25-0.75，则认为该组合物获得了相似的药代动力学。
在一些实施方案中，从进食与空腹状态的受试者获得CMax测量值。在特定的实施方案中，获得CMax-进食/CMax-空腹测量值的比值。在更特定的实施方案中，当在进食或空腹状态下施用时，如果CMax-进食/CMax-空腹比值为5-0.1、4.5-0.1、4-0.2、3.5-0.2、3-0.3、2.5-0.3、2-0.4、1.5-0.4、1.25-0.5或1.1-0.65，则认为该组合物获得了相似的药代动力学。在一个实施方案中，当在进食或空腹状态下施用时，如果CMax-进食/CMax-空腹比值为1.1-0.65，则认为该组合物获得了相似的药代动力学。
当前用于口服施用的化合物的组合物的另一个局限性是其有限的生物利用度，这可能需要更大的剂量。在另一方面，本发明提供了与包含等效量的结晶形式化合物的组合物相比具有改善的生物利用度的组合物。可通过体外模型或活体受试者中的药代动力学参数来表示生物利用度。本文描述了体外模型和活体受试者的非限制性实例。尤其是，提供生物利用度的有用指标的体外模型包括但不限于在人工胃液或肠液中的分散性、在人工胃液或肠液中的溶出或在人工胃液或肠液中的溶解度。可以通过从活体受试者获得的动力学测量值来表示生物利用度，本文描述了其实例。在一些实施方案中，可通过比较该组合物与包含等效量的结晶形式化合物的微粉化PIC制剂相比的AUC来指示该组合物的改善的生物利用度。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的AUC至少2倍高的AUC。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的AUC至少5倍高的AUC。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的AUC至少10倍高的AUC。
在一些实施方案中，可通过比较该组合物与包含等效量的结晶形式化合物的微粉化PIC制剂相比的Cmax来指示该组合物的改善的生物利用度。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的Cmax至少2倍高的Cmax。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的Cmax至少5倍高的Cmax。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以获得比包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物的Cmax至少10倍高的Cmax。
在一些实施方案中，本发明提供了被配制成用于以口服剂型快速崩解和/或分散的包含式I化合物的组合物。确定药物口服剂型的崩解和/或分散的方法是本领域公知的。在一些实施方案中，将组合物配制为在15分钟或更短、14分钟或更短、13分钟或更短、12分钟或更短、11分钟或更短、10分钟或更短、8分钟或更短、5分钟或更短或4分钟或更短的时间内完全崩解/分散。
与当前可用的式I的组合物相关的另一种局限性是其在肠环境下相对于在胃环境下的有限的溶解度。肠液通常具有约5-7的pH，而胃液可具有1-2的pH。尤其是，从低pH(1-2)向高pH(5-7)环境的转变可导致化合物沉淀并从溶液中析出，因此，大大限制了其在高pH环境下的溶解度以及随后的生物利用度。因此，在一些实施方案中，本发明提供了包含式I化合物的组合物，其被配制为使得在从pH1-2的环境转变为pH5-7的环境后，该化合物的溶解度得到维持。在一些实施方案中，在从pH1-2转变为pH5-7后该化合物的溶解度不小于pH1-2下该化合物的溶解度的1/10。在一些实施方案中，在从pH1-2转变为pH5-7后该化合物的溶解度不小于pH1-2下该化合物的溶解度的1/5。在一些实施方案中，在从pH1-2转变为pH5-7后该化合物的溶解度不小于pH1-2下该化合物的溶解度的1/3。在一些实施方案中，在从pH1-2转变为pH5-7后该化合物的溶解度不小于pH1-2下该化合物的溶解度的1/2。在一些实施方案中，在从pH1-2转变为pH5-7后该化合物的溶解度不小于pH1-2下该化合物的溶解度的3/4。
在一个方面，本发明提供了包含式I化合物的组合物，其中所述化合物为无定形的。“无定形的”是指组合物中的大多数化合物是无定形的，即，非结晶形式。在一些实施方案中，约50%或更多、约55%或更多、约60%或更多、约65%或更多、约70%或更多、约75%或更多、约80%或更多、约85%或更多、约90%或更多、约95%或更多的化合物处于非结晶状态。在特定的实施方案中，约80%或更多的化合物处于非结晶状态。在更特定的实施方案中，约90%或更多的化合物处于非结晶状态。在一个实施方案中，95%或更多的化合物处于非结晶状态。用于确定组合物中的化合物是否为无定形的方法是本领域公知的，包括但不限于电子显微镜检查、偏振光显微镜检查、X-射线粉末衍射法(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)或其他标准技术。
在一些实施方案中，当在环境条件下储存时，组合物中的化合物在两周或更长的时间内仍是无定形的。术语“环境条件”通常是指不进行人工冷藏、冷冻或加热的环境。在一些实施方案中，当在室温下储存时，组合物中的化合物在两周或更长的时间内仍是无定形的。术语“室温”可用于表示10℃-50℃或15℃-45℃或20℃-40℃的温度。在其他实施方案中，当在10-90%、30-85%、45-80%或60-75%的相对湿度水平下储存时，组合物中的化合物在两周或更长的时间内仍是无定形的。在一些实施方案中，当在本文所述的条件下储存时，化合物在多达1个月、2个月、3个月、6个月、1年或更长的时间内仍是无定形的。
示例性药物组合物/制剂
此处所用的药物组合物是指式I的化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。可以通过本领域已知的任何常规的形式和途径，将包含式I化合物的药物组合物以治疗有效量作为药物组合物施用，所述途径包括但不限于：静脉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、经肺、经皮、经***、经耳、经鼻和局部施用。
可以以局部方式而不是全身方式施用该化合物，例如，通过将通常在储库式或持续释放制剂中的化合物直接注射到器官内。而且，可以在靶向递送***(例如，器官特异性抗体包被的脂质体)中施用含有式I的化合物的药物组合物。脂质体将靶向器官并被该器官选择性地摄取。此外，含有式I的化合物的药物组合物可能以快速释放制剂形式、延长释放制剂形式或中等速度释放制剂形式提供。在一些实施方案中，延长释放制剂在1小时内、在2小时内、在3小时内、在4小时内、在6小时内、在12小时内、在24小时内或更长时间内释放化合物。在一些实施方案中，延长释放制剂在1小时内、在2小时内、在3小时内、在4小时内、在6小时内、在12小时内、在24小时内或更长时间内以稳定速率释放化合物。
对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体或辅料组合而轻易地配制式I的化合物。这类载体能使此处所述的化合物被配制为片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、胶体、糖浆剂、酏剂、浆剂、悬浮剂等，以供待治疗的受试者口服摄取。通常，诸如填充剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、重结晶抑制剂、润滑剂、色素、粘合剂、矫味剂等辅料可用于通常的目的并且为典型的量，而不影响组合物的性质。
填充剂的非限制性实例包括乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、二磷酸钙和淀粉。
崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、藻酸钠、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
助流剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、淀粉和滑石。
表面活性剂的非限制性实例包括十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇酯、泊洛沙姆、PEG嵌段共聚物和聚山梨醇酯。
重结晶抑制剂的非限制性实例包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K-90或羟丙甲纤维素。
润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
通过将一种或多种固体辅料与一种或多种此处所述的化合物混合，任选地研磨获得的混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后，将颗粒的混合物进行加工以获得片剂或糖锭剂核心，从而可以获得用于口服使用的药物制剂。糖锭剂核心具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其任选地可含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖锭剂包衣以用于识别或区别活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，胶囊包括包含一种或多种药用的牛和植物明胶的硬明胶胶囊。在某些情况中，明胶是碱处理的。推入配合式胶囊可以包含活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂应当是适用于这种施用方式的剂量。
对于颊部施用或舌下施用，所述组合物可以采用片剂、锭剂或以常规方式配制的凝胶剂的形式。肠胃外注射可能涉及浓注或连续输注。化合物(1)的药物组合物可以为适用于肠胃外注射的形式，如无菌悬浮液、溶液或在油性或水性介质中的乳剂，并且可以包含配制用剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以被制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有合适的稳定剂，或增加化合物溶解度以便允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，以供在使用前用合适的载体例如无菌无热原水配制。
本文所述的组合物可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶剂、糊剂、医用棒、香膏、乳膏或软膏。这些药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
适用于经皮施用的具有式(1)结构的化合物的制剂，可以采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。可以构建这样的贴剂，以用于药物试剂的连续、脉冲或按需递送。进一步地，式I的化合物的经皮递送可以通过离子电渗贴剂等来完成。此外，透皮贴剂可以提供式I化合物的受控递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中，可以减缓吸收速率。相反地，可以使用吸收促进剂来增强吸收。吸收促进剂或载体可包括帮助穿过皮肤的可吸收的药学可接受溶剂。例如，经皮装置为绷带的形式，其包含支持件、包含化合物以及任选的载体的储器、任选的用于在延长的时间内以控制的和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定于皮肤上的工具。
对于吸入施用，本发明的组合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉剂的形式。通过使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他合适的气体)，式(I)的药物组合物可以方便地从加压包装或雾化器以气雾喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用于递送计量的量的阀来确定剂量单位。在吸药器或吹药器中使用的如(仅举例来说)明胶的胶囊和药筒，可以被配制为含有化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式I的化合物也可以配制在直肠组合物中，如包含常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，首先熔化的是低熔点蜡，例如，但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，其任选地与可可脂组合。
在实施此处提供的治疗或使用方法时，治疗有效量的此处提供的式I化合物在药物组合物中被施用于患有待治疗疾病或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用的化合物的效能和其他因素而差异很大。该化合物可以单独使用，或者与一种或多种作为混合物组分的治疗剂联合使用。
可以使用一种或多种包含有助于将活性化合物加工成可药用制剂的辅料和助剂的生理学可接受的载体，以常规方式配制药物组合物。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。任何公知的技术、载体和辅料可以合适地且如本领域所理解地使用。包含式(I)化合物的药物组合物可能以常规方式生产，例如，仅举例来说，通过常规混合、溶解、制粒、制糖锭、磨细、乳化、胶囊化、捕获或压制工艺生产。
药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或辅料，以及此处所述的作为游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分的式(I)化合物。此外，此处所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型物)以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。
用于制备包含此处所述的化合物的组合物的方法包括，将化合物与一种或多种惰性、药学可接受的辅料或载体一起配制，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳剂或包含含有此处公开的化合物的脂质体、微团或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。所述组合物可以为液体溶液或悬浮液，适于使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳剂。这些组合物可能也包含少量的无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等等。
在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物(1)：
Figure BDA0000478450750000331
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物，其中该化合物以约1950mg至约3500mg的量存在。
在一些实施方案中，该药物组合物包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇、1N HCl、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含DMA、PEG200、Cremophor EL、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含DMA、PEG200、SolutolHS15、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含PEG200、1N HCl、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含NMP、Captisol、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含Solutol HS15、NMP、丙二醇、水或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物为悬浮液剂型。
在一些实施方案中，该悬浮液剂型为自乳化药物递送***。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35-1、Capmul MCM、Labrasol、Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、Labrafil M2125CS、TPGS或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含乙醇、蓖麻油、maisine35-1、TPGS、Cremophor EL或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含乙醇、芝麻油、Capmul MCM、Labrafil M2125CS、TPGS或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含乙醇、芝麻油、Labrasol、Cremophor EL或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含丙二醇、蓖麻油、maisine35-1、Labrasol、TPGS或其组合。
在一些实施方案中，该自乳化药物递送***包含乙醇、蓖麻油、Capmul MCM、Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其组合。
在一些实施方案中，该药物组合物包含脂质固体分散体递送***。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物。
在一些实施方案中，该脂肪为甘油酯。
在一些实施方案中，该嵌段共聚物为泊洛沙姆。
在一些实施方案中，该非离子型表面活性剂为吐温。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含TPGS。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、蓖麻油、吐温20或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、泊洛沙姆188、蓖麻油或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、卵磷脂(大豆)或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、胆酸或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500、TPGS或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500、泊洛沙姆188或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500、蓖麻油、吐温20或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500、吐温20、卵磷脂(大豆)或其混合物。
在一些实施方案中，该脂质固体分散体递送***包含PEG1500、吐温20、胆酸或其混合物。
在一些实施方案中，该药物组合物为固体分散体递送***。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，该固体分散体递送***包含聚维酮K-90。
在一些实施方案中，该药物组合物为物理混合物。
药物组合物类型的概述可见于，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.:Mack PublishingCompany，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，NewYork，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，其中每一个均通过引用整体并入本文。
喷雾干燥的组合物和方法
在一些实施方案中，本发明提供了固体分散体组合物，其包含式I的化合物：
Figure BDA0000478450750000361
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；其中R1为H或乙酰基；R2为吡啶基或苯并咪唑基；和固体基质。在一些实施方案中，式I的化合物分散在所述固体基质中。
在一些实施方案中，所述固体基质由聚合物组成。在一些实施方案中，该聚合物为水溶性聚合物。在固体分散体中所用的水溶性聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(环氧乙烷与环氧丙烷的PVP嵌段共聚物((K-25、5030、90；PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)和聚乙二醇(PEG)。在其他实施方案中，该聚合物可溶于水溶液。在特定的实施方案中，该聚合物可溶于具有5.5或更高pH的水溶液。可溶于pH5.5或更高的水溶液的聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素钠(NaCMC，羟乙酸纤维素钠)和琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。适用于固体分散体中的聚合物的其他非限制性实例包括，例如，3,4-二甲基-苯基甲基氨基甲酸酯(MPMC)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K-90、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚维酮、共聚维酮(Plasdone)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙酸氨基烷基酯共聚物E(胃包衣基料)、聚(乙烯基乙缩醛)二乙基氨基醋酸酯(AEA)、乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC2208(Metolose90SH)、HPMC2906(Metolose65SH)、HPMC(Metolose60SH)、糊精、支链淀粉、***胶、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂粉、明胶、淀粉、加工淀粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、偏苯三酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纤维素(CMCAB)。
在一些实施方案中，可通过形成药物和聚合物的均匀溶液或熔化物，接着使该混合物固化，产生分散在固体基质中的该化合物的固体组合物，从而制备该化合物在基质中的固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体的制备包括形成包含化合物、聚合物和溶剂的均相溶液，接着通过去除溶剂来固化该混合物。在一些实施方案中，该溶剂是有机溶剂或多于一种有机溶剂的混合物。有机溶剂的非限制性实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。在特定的实施方案中，该溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氢呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。
从混合物中去除溶剂的方法是本领域已知的，并且可以包括冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥或其组合。
在特定的实施方案中，该溶剂通过喷雾干燥去除。术语“喷雾干燥”通常泛指将溶液雾化成小液滴喷雾并使用促进溶剂从小滴中快速蒸发的喷雾干燥装置从小滴中去除溶剂。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备在Perry's Chemical Engineers'Handbook,第20-54页到20-57页(1984年第六版)中有概述。可以通过例如将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空(例如，0.01-0.50atm)、使小滴与温干气接触或这些措施的组合来促进溶剂的蒸发。在一些实施方案中，喷雾干燥包括使小滴喷雾与干气接触。
在一些实施方案中，通过喷雾干燥去除溶剂产生颗粒形式的固体分散体组合物。颗粒可具有约100μm或更小、约95μm或更小、约90μm或更小、约85μm或更小、约80μm或更小、约75μm或更小、约70μm或更小、约65μm或更小、约60μm或更小、约55μm或更小、约50μm或更小、约45μm或更小、约40μm或更小、约35μm或更小、约30μm或更小、约25μm或更小或约20μm或更小的平均直径。在一些实施方案中，颗粒具有约50-100μm、约30-75μm、约25-50μm、约20-30μm、约10-25μm或约15-20μm的平均直径。可使用本领域技术人员已知的粒径测量技术来测量粒径。粒径测量技术的非限制性实例包括沉降场流分级法、光子相关光谱法、激光衍射或盘式离心法。由雾化器产生的小滴的另一种有用的特征直径是D90，即与构成总液体体积的90%的小滴直径相对应的小滴直径。在一些实施方案中，组合物的颗粒具有跨越D90约10-20μm、D9015-20μm或D9017-19μm的直径。
在一些实施方案中，喷雾干燥产生其中式I的化合物为无定形的组合物。本文描述了无定形形态的方法和表征。
示例性的施用方法和治疗方法
包含式I-III的化合物的组合物可用于制备用于治疗类固醇激素核受体活性对疾病的病理学和/或症状有贡献的疾病或病症的药物。此外，用于治疗需要这种治疗的受试者的此处所述任意疾病或病症的方法包括，将包含至少一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物以治疗有效量施用于所述受试者。
可以施用包含此处所述的化合物的组合物，以用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的症状或治疗、治愈、改善或缓解病症本身的量施用于已经患有该疾病或病症的受试者。对于这种用途有效的量取决于疾病或病症的严重程度和进程、以前的治疗、受试者的健康状态、体重、对于药物的反应以及治疗医师的判断。
一旦受试者的状况发生改善，如果必要，施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用剂量或频率或两者都降低到保持疾病或病症改善的水平。然而，一旦症状有任何复发，受试者可能需要长期的间歇式治疗。
在某些情况下，将治疗有效量的至少一种此处所述的化合物(或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂化物)与另一种治疗剂联合施用可能是合适的。仅举例来说，如果受试者接受一种此处所述的化合物后经受的副作用之一是炎症，那么将抗炎药与初始的治疗剂联合施用可能是合适的。或者，仅举例来说，可通过施用佐剂来增强此处所述的化合物之一的治疗效果(即，佐剂本身可能仅仅具有最低的治疗益处，但是与另一种治疗剂联合后，对于受试者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，通过此处所述的化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)联合施用可以增加受试者所获的益处。在任何情况下，无论被治疗的疾病或病症如何，受试者所获得的总体益处可能仅仅是两种治疗剂的累加，或者受试者可能获得协同益处。当此处所述的化合物与其他剂法一起施用时，共同施用的化合物的剂量当然根据采用的共同药物的类型、采用的具体药物、被治疗的疾病或病症等而变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，此处提供的化合物可以与该生物活性剂或同时或顺序施用。如果是顺序施用，主治医师将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的合适顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中之一是此处所述的化合物之一)可能以任何顺序或甚至同时施用。如果是同时，多种治疗剂可能以单一的一致形式或以多种形式(仅举例来说，或作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。治疗剂之一可能以多个剂量给予，或两种都可能以多个剂量给予。如果不是同时，多个剂量之间的时间可以从长于0周到短于4周不等。此外，组合方法、组合物以及制剂不限于仅仅两种药剂的使用。也涉及多种治疗剂的组合。
此外，式I-III的化合物也可与可能为受试者提供额外或协同益处的程序联合使用。仅举例来说，期望受试者在此处所述的方法中能获得治疗和/或预防益处，其中式(I)的药物组合物和/或与其他治疗剂的联合与遗传检测组合使用，以确定个体是否是已知与某种疾病或病症相关的突变基因的携带者。
式I-III的化合物和联合剂法可以在疾病或病症发生之前、期间或之后施用，并且包含化合物的组合物的施用时机可以变化。因此，例如，化合物可以被用作预防药，并且可以连续地施用于具有患疾病或病症的倾向的受试者以便预防该疾病或病症的发生。可以在症状发作期间或之后尽快地将化合物和组合物施用于受试者。化合物的施用可以在症状发作的前48小时内、优选在症状发作的前48小时内、更优选在症状发作的前6小时内、最优选在症状发作的3小时内开始。初始施用可以通过任何实用的途径，例如，静脉内注射、浓注、输注5分钟至约5个小时、丸剂、胶囊、透皮贴剂、颊部递送等，或其组合。优选在检测到或怀疑疾病或病症发作后尽可能快地施用化合物，并且在治疗疾病所需的时间长度持续施用，例如，从约1个月至约3个月。治疗时间长度对于每个受试者不同，可以使用已知的标准来确定该长度。例如，化合物或包含化合物的制剂可以施用至少2周、优选约1个月至约3年，并且在一些实施方案中为约1个月至约10年。在其他实施方案中，每天施用该化合物一次，持续90天到2年。
此处所述的药物组合物可以是适于精确剂量的单次施用的单位剂量形式。在单位剂量形式中，制剂被分为包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含不连续量的制剂的包装形式。非限制性的例子是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以被包装在不可重复盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可重复盖紧的多剂量容器，在该情形中，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以呈现为单位剂量形式，其包括但不限于安瓿，或在添加有防腐剂的多剂量容器中。
此处所述的任何化合物的合适的每日剂量为约0.03-60mg/kg体重。在较大的哺乳动物(包括但不限于人)中，指示的每日剂量为约1mg-约4000mg，方便地以一次或多次剂量(包括但不限于每日多达五次)或以延缓形式施用。用于口服施用的合适的单位剂量形式包含约1mg-约4000mg活性成分。在一些实施方案中，式(1)化合物的单次剂量在约50mg-约3500mg的范围内。在一些实施方案中，式(1)化合物的单次剂量为约90mg、约200mg、约250mg、约325mg、约500mg、约650mg、约975mg、约1300mg、约1625mg、约1950mg、约2600mg或约3250mg。在一些实施方案中，约90mg、约325mg、约500mg、约650mg、约975mg、约1300mg、约1625mg、约1950mg、约2600mg或约3250mg的式(1)化合物的施用作为多次剂量给予。
在一些实施方案中，式(a)化合物的单次剂量为90-3500mg，并且向受试者施用该化合物90天至2年。
这样的剂量可以根据众多变量而改变，该变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、受试者个体的需求、被治疗的疾病或病症的严重程度和医生的判断。
提供治疗的示例性方法
本发明提供了用于治疗受试者中的癌症或其他疾病的治疗策略。在一些实施方案中，该疾病为多囊性卵巢病。在一些实施方案中，该癌症为***癌。在其他实施方案中，该癌症为乳腺癌。在其他实施方案中，该癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，受试者为人。在其他实施方案中，受试者不是人。
在特定的实施方案中，本发明提供了在***癌的治疗中使用式I化合物的制剂和方案。在一些实施方案中，该***癌为去势难治性***癌。在一些实施方案中，该***癌为未进行过化学治疗的(naive)***癌。
在一些实施方案中，本发明提供了包括口服施用式I化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，本发明提供了包括施用多剂量的式I化合物的治疗方案。在一些实施方案中，不同剂量在时间上间隔开。在一些实施方案中，所有剂量都含有相同量的式I化合物。在一些实施方案中，不同剂量含有不同量的式I化合物。在一些实施方案中，在时间上间隔开的不同剂量以相同的时间长度彼此间隔开；在一些实施方案中，在时间上间隔开的不同剂量以不同的时间长度彼此间隔开。在一些实施方案中，本发明提供了给药方案，其包括施用以规律的时间间隔(或多个间隔)间隔开的多个剂量，随后为休息期，任选地其后为以规律的时间间隔(或多个间隔)间隔开的第二多个剂量。
在一些实施方案中，施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168个或更多剂量的式I化合物。在一些实施方案中，施用至少7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98、105、112、119、126、133、140、147、154、161、168个或更多剂量的式I化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含作为
微粉化结晶粉末的化合物(1)：
Figure BDA0000478450750000421
在一些实施方案中，本发明涉及一种用于治疗患者中的癌症的方法，其包括施用一种组合物的步骤，该组合物包含化合物(1)：
Figure BDA0000478450750000422
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；其中该组合物被配制为达到约4750h x ng/mL至约32046h xng/mL的AUC。在一些实施方案中，AUC为约4750h x ng/mL至约5925h x ng/mL。在其他实施方案中，AUC为约19354h x ng/mL至约32046hx ng/mL。在其他特定实施方案中，AUC为约14286h x ng/mL至约23714h x ng/mL。
在一些实施方案中，该组合物为约1950mg至约3500mg的化合物(1)。在一些实施方案中，该组合物为少于1950mg的化合物(1)。
在一些实施方案中，患者的酮康唑治疗失败。
在一些实施方案中，患者的裂合酶抑制剂治疗失败。在一些实施方案中，该裂合酶抑制剂为阿比特龙。
在一些实施方案中，患者的第二代雄激素受体(AR)拮抗剂治疗失败。在一些实施方案中，该第二代AR拮抗剂为MDV3100。
在一些实施方案中，患者的利普安治疗失败。
在一些实施方案中，患者的化学疗法治疗失败。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗被诊断为患有癌症的患者的方法，包括以下步骤：
(1)确定患者的PSA水平；
(2)施用治疗性化合物约2周，
(3)在接受治疗性化合物约2周后，确定患者的PSA水平；和
(4)如果患者的PSA水平已降低了超过约15%，则继续用该治疗性化合物对该患者进行，或者，如果患者的PSA水平的降低不到约15%，则停止用该治疗性化合物对患者进行治疗。
在一些实施方案中，如果在接受治疗性化合物约2周后患者的PSA水平降低了至少约25%，则继续对患者进行治疗。
在一些实施方案中，化合物(1)在施用至受试者后以有效治疗雄激素受体介导的疾病或病症的量存在。
在一些实施方案中，雄激素受体介导的疾病或病症选自***癌、良性***增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和男性性腺机能亢进。
在一些实施方案中，雄激素受体介导的疾病或病症为***癌。
在一些实施方案中，该***癌为去势难治性***癌。
在一些实施方案中，化合物(1)在施用至受试者后以有效抑制雄激素生物合成、抑制雄激素受体信号传导和降低雄激素受体敏感性的量存在。
在一些实施方案中，该化合物抑制雄激素受体信号传导或降低雄激素受体敏感性。
在一些实施方案中，雄激素生物合成抑制包括抑制细胞色素C17α-羟化酶/C17,20-裂合酶(CYP17)的活性。
在一些实施方案中，雄激素受体信号传导抑制包括睾酮结合的竞争性抑制。
在一些实施方案中，雄激素受体敏感性的降低包括细胞中雄激素受体蛋白质含量的降低和细胞被低水平雄激素生长信号所维持的能力的减弱。
在一些实施方案中，该组合物被配制成用于肠胃外、静脉内、肌内、皮内、皮下、腹膜内、口服、颊部、舌下、经粘膜、经直肠、经皮、经真皮、经眼或通过吸入施用至受试者。
在一些实施方案中，该组合物被配制成用于以片剂、胶囊、乳膏、洗剂、油、软膏、凝胶、糊剂、粉剂、悬浮液、乳剂或溶液剂施用至受试者。
在一些实施方案中，该组合物被配制成用于以胶囊施用至受试者。
前述任一权利要求的药物组合物，其中该组合物被配制成用于以片剂施用至受试者。
在一些实施方案中，胶囊包含呈粉末的化合物(1)。
在一些实施方案中，该粉末是微粉化的。
在一些实施方案中，该组合物包含约50mg至约500mg的化合物(1)。
在一些实施方案中，该组合物包含约100mg至约350mg的化合物(1)。
在一些实施方案中，该组合物包含约90mg的化合物(1)。
在一些实施方案中，该组合物包含约325mg的化合物(1)。
在一些实施方案中，该组合物被配制成用于每天1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次施用至受试者。
在一些实施方案中，该组合物被配制成施用至受试者以治疗***癌。
在一些实施方案中，该组合物被配制成施用至受试者以治疗去势难治性***癌。
在一些实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，该药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、糖、淀粉、涂剂或蜡。
在一些实施方案中，化合物(1)为药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、结晶的多晶型物或溶剂化物。
在一些实施方案中，该溶剂化物包含异丙基苯溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括使二甲基甲酰胺、碳酸钾、式
Figure BDA0000478450750000451
的化合物或其类似物和式的化合物接触，以制备式
Figure BDA0000478450750000453
的化合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括使式
Figure BDA0000478450750000454
的化合物与10%炭载钯在N-甲基吡咯烷酮中接触以产生式
Figure BDA0000478450750000455
的化合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括使式
Figure BDA0000478450750000461
的化合物与甲醇钠(methanolic sodium methoxide)接触以产生式(I)
Figure BDA0000478450750000462
的化合物。
在一些实施方案中，以大规模或生产规模实施该方法。在一些实施方案中，大规模是约1kg至约10kg的规模。在一些实施方案中，生产规模是大于约10kg的规模。在一些实施方案中，生产规模是约10kg至约1,000kg的规模。在一些实施方案中，生产规模是约10kg至约100kg的规模。在一些实施方案中，生产规模是约10kg至约50kg的规模。在一些实施方案中，生产规模是约33.4kg的规模。
说明性实施例
下列实施例提供了用于制备包含式I-III化合物的组合物和测试其有效性和安全性的示例性方法。提供这些实施例仅仅是为了说明的目的，而不是为了限制此处提供的权利要求的范围。此处公开和请求保护的所有方法可以根据本公开内容进行和实施，而无需过多的实验。
对于本领域技术人员而言很明显，在不偏离权利要求的概念、精神和范围的情况下，可以对此处所述的方法和方法的步骤或方法的步骤的顺序进行变化。所有这些对本领域技术人员而言显而易见的相似的替代和修改被视为处于所附的权利要求的精神、范围和概念之内。
实施例1：式(1)的化合物的合成
实施例1A：3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)-16-甲酰基雄甾-5,16- 二烯的合成
Figure BDA0000478450750000471
33.4kg3-β-乙酰氧基-17-氯-16-甲酰基雄甾-5,16-二烯与苯并咪唑及碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)中混合并加热，直至根据剩余的起始原料量确定反应完全。反应完全后，将反应混合物冷却并与冷却的水混合以猝灭反应。从猝灭的反应混合物中分离固体，并用DMF和水的混合物、水、稀盐酸水溶液、水、稀碳酸氢钠水溶液和水顺序洗涤。随后干燥中间产物3-β-乙酰氧基-17(1H-苯并咪唑-1-基)-16-甲酰基雄甾-5,16-二烯。
实施例1B：3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯的合成 和纯化
Figure BDA0000478450750000472
3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)-16-甲酰基雄甾-5,16-二烯与N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的大约10%碳载钯催化剂(Pd/C)混合并加热，直至反应完全，这根据反应混合物中3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)-16-甲酰基雄甾-5,16-二烯/3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯的比值来确定。反应完全后，冷却反应混合物。加入硫酸镁，过滤获得的混合物。将水加入滤液中，搅拌获得的混合物。将固体粗品3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯从水/NMP混合物中分离出来，用水和甲醇的混合物洗涤，干燥，并包装。
将粗品3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯溶解于乙酸乙酯中并使之澄清。通过真空蒸馏减小该混合物的体积。冷却获得的混合物，分离固体，用冷的乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥。在一些实施方案中，对样品进行进程内检测以确定杂质水平。如果杂质水平不可接受，则重复重结晶过程。
实施例1C：3-β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯的合成和纯 化
Figure BDA0000478450750000481
3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯与甲醇中的甲醇钠混合并加热，直至反应完全，这根据剩余的3-β-乙酰氧基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯的量来确定。反应完全后，将反应化合物冷却并与水混合以猝灭反应。搅拌获得的浆液并进一步冷却。将固体粗品3-β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯从猝灭的混合物中分离出来，用甲醇和水的混合物洗涤，然后用水洗涤，直至洗液为中性，随后干燥并包装。
将粗品3-β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯溶解于甲醇和乙酸乙酯的混合物中，并使之澄清。通过溶剂更换，将产物从甲醇/乙酸乙酯溶液中转移至单独的乙酸乙酯中。冷却获得的混合物，分离固体，用冷的乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥。在一些实施方案中，对样品进行进程内检测以确定杂质水平。如果杂质水平不可接受，则重复重结晶过程。
实施例2：药物组合物
实施例2A：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将式(1)的化合物微粉化，以使其具有约0.20g/mL的堆积密度和约0.31g/mL的振实密度。将90mg微粉化的化合物填塞进适于口服施用的“3”号胶囊中。
实施例2B：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将式(1)的化合物微粉化，以使其具有约0.20g/mL的堆积密度和约0.31ng/mL的振实密度。将325mg微粉化的化合物填塞进适于口服施用的“00”号胶囊中。
实施例2C：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将90mg式(1)的化合物与200mg乳糖和1%硬脂酸镁混合。将混合物掺混并直接压制成适于口服施用的片剂。
实施例2D：肠胃外组合物
为了制备适用于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(1)化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL0.9%的无菌盐水混合。将混合物掺入适合于注射给药的剂量单位形式中。
实施例2E：标准载体
SEDDS的制备/平衡溶解度
向6个微量离心管中各自加入大约20mg的化合物(1)，并向每一个中加入1mL合适的载体(表1)以产生悬浮液。在环境温度下将加帽的管在实验室旋转器上混合。在样品制备后大约2、24和48小时，从旋转器上取下管并离心，以从溶液中分离固相。从每个样品中取出一份上清液并在需要时进行稀释用于HPLC分析以确定化合物(1)的溶液溶度，将其相对于外标进行定量。结果示于表2中。
表1：标准载体。
Figure BDA0000478450750000491
表2：在标准载体中的溶解度。
Figure BDA0000478450750000501
体外评估
在72小时溶解度时间点之后立即通过稀释至空腹和进食状态的人工胃液和肠液中来对5号载体制剂的性能进行体外评估。
将制剂的上清液稀释至保持在环境温度的FaSSGF和FeSSGF中。对于空腹状态实验，稀释比为1:10(v/v)，而对于进食状态实验，稀释比为1:20。将各稀释液搅拌15分钟，以确保液体的一致运动。目视监测所得到的混合物中沉淀物的出现，似乎不存在沉淀物。15分钟后，将样品离心以沉淀未溶解的固体(如果有的话)。通过HPLC测定所得到的溶液的pH和化合物(1)的浓度。
通过涡流搅拌来混合稀释至空腹状态人工胃液(FaSSGF)和进食状态人工胃液(FeSSGF)中的一部分混合物，以重悬浮任何未溶解的化合物(如果有的话)，以供随后稀释至保持在环境温度的相应空腹状态或进食状态人工肠液(FaSSIF或FeSSIF)中。对于空腹和进食状态，稀释比均为1:10(v/v)。搅拌混合物以确保液体的一致运动，并目视监测沉淀物的外观15分钟。在FeSSIF稀释液中沉淀物明显。通过HPLC测定所得到的溶液的pH和化合物(1)的浓度。对制剂的体外评估的结果总结于表3中。
表3：标准5号载体的体外评估。
基质 基质中的[化合物(1)],mg/mL 理论%回收率 pH
FaSSGF 0.233 97.9% 1.76
FaSSIF 0.017 76.5% 6.37
基质 基质中的[化合物(1)],mg/mL 理论%回收率 pH
FeSSGF 0.120 96.0% 4.96
FeSSIF1 <0.004 <35.3% 5.70
1HPLC样品的浓度低于LOQ。因此百分回收率呈现为小于具有LOQ浓度的样品的回收率。
实施例2F：自乳化药物递送***(SEDDS)
SEDDS的制备/平衡溶解度
向6个微量离心管中各自加入大约20mg的化合物(1)，并向每一个中加入1mL合适的载体(表4)以产生悬浮液。在环境温度下将加帽的管在实验室旋转器上混合。如果所有化合物(1)都溶解，则加入更多的化合物(1)以保持饱和。在样品制备后大约2、24、48和72小时，从旋转器上取下管并离心以从溶液中分离固相。从每个样品中取一份上清液并在需要时用正辛醇进行稀释用于UV分光光度法分析以确定化合物(1)的溶液溶度，将其相对于在正辛醇中制备的外标进行定量。最后时间点采集之后立即对制剂进行体外评估。确认对正辛醇中制备的标准的响应的线性关系。溶解度研究的结果示于表5中。
表4：自乳化药物递送***。
Figure BDA0000478450750000511
表5：在自乳化药物递送***中的溶解度。
体外评估
在72小时溶解度时间点之后立即通过稀释至空腹和进食状态的人工胃液和肠液中来对6种SEDDS制剂的性能进行体外评估。
将各制剂的上清液稀释至保持在环境温度的FaSSGF和FeSSGF中。对于空腹状态实验，稀释比为1:10(v/v)，而对于进食状态实验，稀释比为1:20。将各稀释液搅拌15分钟，以确保液体的一致运动。
通过涡流搅拌来混合稀释至FaSSGF和FeSSGF中的一部分混合物，以重悬浮任何未溶解的化合物(如果有的话)，以供随后稀释至保持在环境温度的相应空腹状态或进食状态人工肠液中。对于空腹和进食状态，稀释比均为1:10(v/v)。搅拌混合物以确保液体的一致运动15分钟。
从旋转器上取下后，将所有样品进行离心并将一部分澄清溶液加入固定体积的正辛醇中。将样品在环境温度下旋转过夜，以将化合物(1)萃取至正辛醇层。将样品离心，并通过UV分光光度法来分析得到的正辛醇溶液。
对制剂的体外评估的结果示于表6中。(备注：由于制剂的乳化性质，大于100%的回收率是可能的，这是由于未溶解材料的转移)。
表6：自乳化药物递送***的体外评估。
Figure BDA0000478450750000531
实施例2G：脂质固体分散体
脂质固体分散体的制备
将大约400mg的化合物(1)加至13个5-mL玻璃小瓶中的每一个中，每个均含有磁力搅拌棒。将大约1.6g的熔化载体(表4)(在80℃的烤箱中熔化)加入小瓶中；在分配之前将载体进行充分涡旋混合。载体在加至化合物(1)后快速固化。将得到的化合物在水浴中加热至大约60℃以使载体熔化并在搅拌盘上搅拌以产生含有约20%(w/w)的化合物(1)的均匀悬浮液。在任何载体中化合物均不能完全溶解。去除搅拌棒，并将混合物在水浴中冷却以加速固化并降低化合物的沉降。
表7：脂质固体分散体。
Figure BDA0000478450750000541
体外评估
通过稀释至空腹和进食状态的人工胃液和肠液中来对13种脂质固体分散体制剂的性能进行体外评估。
对于空腹状态实验，将约100mg的量的样品分配至微量离心管中，并加入体积为约1mL的FaSSGF(1:10(w/v)稀释)。在加入基质前使用药匙手工分配样品。脆性载体如16号和22号容易形成粉末，而柔软的蜡状载体如13号不能进行研磨而是涂抹于管中以增加暴露于流体的表面积。
通过涡旋搅拌将样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。通过涡旋搅拌将样品再次混合，并将每种悬浮液的100[EL小份稀释至1mL FaSSIF中。通过涡旋搅拌将这些样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。测量SGF和SIF样品的pH值。
以相同的方式进行进食状态实验，不同之处是将大约1mL体积的FeSSGF加入大约50mg的量的脂质固体分散体(1:20(w/v)稀释)中。如上所述将FeSSGF样品稀释至FeSSIF中。
完成每个稀释实验(在搅拌下在人工流体中孵育15分钟)后，将样品离心，并将一部分澄清溶液加至固定体积的正辛醇中。将样品在环境温度下旋转过夜以将化合物(1)萃取至正辛醇中。将样品离心，并通过紫外分光光度法分析得到的正辛醇溶液。注意到，大多数样品呈现为澄清的、均一的溶液而不是两层；在离心后，每个FeSSIF样品含有小沉淀物。
对制剂的体外评估的结果示于表8中。基于脂质固体分散体的质量、该制剂中化合物(1)的百分比和所加入的基质的体积，由每个SGF样品中的理论浓度(mg/mL)来确定每种制剂中SGF和SIF的回收率。
表8：脂质固体分散体的体外评估。
Figure BDA0000478450750000551
Figure BDA0000478450750000561
Figure BDA0000478450750000571
实施例2H：固体分散体
固体分散体的制备-方法1快速冷冻和冷冻干燥
将大约100mg的化合物(1)和400mg的指定添加剂(表9)分配至六个管中的每一个中。将混合物溶解在表9所述的溶剂体系中。将每种溶液的5-10mL小份分装至10mL的冻干小瓶中。每个样品的顶部空间用氮气进行短暂吹扫，并且在液氮中快速冷冻这些样品。将样品放在冷冻干燥器上，并且所有样品快速解冻。大多数干燥很可能是通过溶剂蒸发而非冷冻干燥而实现的；即使一些材料在样品解冻之前干燥，其可能已重新溶解在剩余的液体中。不能确认或测量冷冻干燥的发生或程度。干燥之后，含有HPMCP和泊洛沙姆188及407的样品呈粉末状，而含有HPMC、HPMCAS和聚维酮K-90的样品呈现为涂覆在小瓶内表面的玻璃状薄膜。样品的完全干燥需要2到3天。
表9：方法1的固体分散体的添加剂和溶剂。
固体分散体编号 添加剂 溶剂 总体积
26 HPMC1 6:1DMF:水 35mL
27 HPMCAS1 14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水 120mL
28 HPMCP 4:1:1甲醇:水:丙酮 30mL
29 泊洛沙姆188 8:1乙醇:水 45mL
30 泊洛沙姆407 8:1乙醇:水 45mL
31 聚维酮K-90 乙醇 20mL
1不完全溶解；经离心和干燥的上清液。
固体分散体的制备-方法2通过离心浓缩机进行快速冷冻和溶剂蒸发
将大约100mg的化合物(1)和400mg的指定添加剂(表10)分配至五个管中的每一个中。将混合物溶解在表10所述的溶剂体系中。将每种溶液的1mL小份分装至2mL的微量离心管中。在液氮中快速冷冻这些样品，使材料孵育大约5分钟以平衡至较低温度。将样品打开并放入处于环境温度的离心浓缩机中。立即开始离心和排空。样品不再保持冷冻；然而，含有丙酮的样品通过溶剂蒸发在大约2小时内干燥，并且含有乙醇的样品在60℃下另外30分钟之后干燥。含有泊洛沙姆的样品为粉末状，而含有HPMCAS、HPMCP和聚维酮的样品为玻璃状并且易碎。
表10：方法2的固体分散体的添加剂和溶剂。
固体分散体编号 添加剂 溶剂 体积
32 HPMCAS1 丙酮 25mL
33 HPMCP 丙酮 25mL
34 泊洛沙姆188 丙酮 20mL
35 泊洛沙姆407 丙酮 20mL
36 聚维酮K-90 乙醇 20mL
1不完全溶解；经离心和干燥的上清液。
体外评估
通过稀释至空腹和进食状态的人工胃液和肠液中来对固体分散体制剂的性能进行体外评估。
对于空腹状态实验，将约50mg的量的样品分配至微量离心管中，并加入体积约为500μL的FaSSGF(1:10(w/v)稀释)。通过涡旋搅拌将样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。通过涡旋搅拌将样品再次混合，并将每种悬浮液的50μL小份稀释至500μLFaSSIF中。通过涡旋搅拌将这些样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。测量SGF和SIF样品的pH值。
以相同的方式进行进食状态实验，不同之处在于，将体积约为500μL的FeSSGF加入约25mg的量的固体中(1:20(w/v)稀释)。如上所述将FeSSGF样品稀释至FeSSIF中。
完成每个稀释实验(在搅拌下在人工流体中孵育15分钟)后，将样品离心并根据需要将一部分澄清溶液进行稀释并通过HPLC对其进行分析。
对制剂的体外评估的结果示于表11中。基于固体的质量、该制剂中化合物(1)的百分比和所加入的基质的体积，由每个SGF样品的理论浓度(mg/mL)来确定每种制剂中SGF和SIF的回收率。
表11：固体分散体的体外评估。
Figure BDA0000478450750000591
Figure BDA0000478450750000601
1不能取出上清液的澄清小份—浓度(括号中)大于实际值
2从SGF到SIF中加入固体—不能基于体积稀释因数计算回收率
3HPLC样品的浓度低于LOQ。百分回收率因此呈现为小于具有LOQ浓度的样品的回收率。
实施例2I：物理混合物
物理混合物的制备
将大约100mg的化合物(1)分配至研钵中。加入大约400mg的量的适当添加剂(表12)。用研杵研磨每种混合物直至其目测均匀。将泊洛沙姆研磨成细粉，而其他添加剂，尤其是HPMCAS和HPMCP，保持更大、更多样的颗粒。
表12：物理混合物的添加剂
物理混合物# 添加剂
37 HPMC
38 HPMCAS
39 HPMCP
物理混合物# 添加剂
40 泊洛沙姆188
41 泊洛沙姆407
42 聚维酮K-90
体外评估
通过稀释至空腹和进食状态的人工胃液和肠液中来对物理混合物的性能进行体外评估。
对于空腹状态实验，将约50mg的量的样品分配至微量离心管中，并加入体积约为500μL的FaSSGF(1:10(w/v)稀释)。通过涡旋搅拌将样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。通过涡旋搅拌将样品再次混合，并且将每种悬浮液的50μL小份稀释至500μLFaSSIF中。通过涡旋搅拌将这些样品进行短暂混合，并在环境温度下将其放置在旋转器上15分钟。测量SGF和SIF样品的pH值。
以相同的方式进行进食状态实验，不同之处在于，将体积约为500μL的FeSSGF加入约25mg的量的固体中(1:20(w/v)稀释)。如上所述将FeSSGF样品稀释至FeSSIF中。
完成每个稀释实验(在搅拌下在人工流体中孵育15分钟)后，将样品离心并根据需要将一部分澄清溶液进行稀释并通过HPLC对其进行分析。
对制剂的体外评估的结果示于表11中。基于固体的质量、该制剂中化合物(1)的百分比和所加入的基质的体积，由每个SGF样品的理论浓度(mg/mL)来确定每种制剂中SGF和SIF的回收率。
表13：物理混合物的体外评估。
Figure BDA0000478450750000611
1不能取出上清液的澄清小份—浓度(括号中)大于实际值
2HPLC样品的浓度低于LOQ。百分回收率因此呈现为小于具有LOQ浓度的样品的回收率。
喷雾干燥的固体分散体的制备
图1显示了制备喷雾干燥的TOK-001分散体制剂的一般工作流程。在最终TOK-001药物产品的制备中采用两个过程。在第一过程中，通过将TOK-001与固体基质聚合物(例如，HPMCAS)在溶剂中混合，接着喷雾干燥该混合物以形成喷雾干燥的分散体(SDD)药物产品中间体(DPI)，来制备TOK-001的喷雾干燥分散体(SDD)。任选地，使SDD DPI经历第二干燥过程以去除残留溶剂。在第二过程中，将SDD DPI与包封辅料混合并填充至胶囊中。
SDD进料溶液开发
在几种常见溶剂体系中对API的溶解度进行评估以确保获得喷雾干燥过程的最大API浓度。基于以下表14中所示的数据，溶剂体系2:1甲醇:THF显示出最高的API溶解度，并且最初保留为针对喷雾干燥过程开发而选择的二元体系。随后由于观察到2:1甲醇:THF体系有长的二次干燥时间，而将这种二元溶剂混合物变为2:1甲醇:丙酮混合物。
表14:常见溶剂中的API溶解度评估
溶剂体系 加入量(g) API溶解度(%)
甲醇 1.04 4.16
乙醇 1.17 4.68
乙酸乙酯 0.13 0
丙酮 0.26 1.04
四氢呋喃 1.82 7.28
2:1丙酮:甲醇 1.04 4.16
2:1甲醇:四氢呋喃 4.16 16.64
2:1甲醇:丙酮 1.82 7.28
喷雾干燥参数
用于2:1甲醇:丙酮与API(5.0%)和HPMCAS溶液的喷雾干燥过程的最优参数以生产商关于在这种SDD应用中使用的溶剂和聚合物的经验为基础。
为了优化喷雾干燥过程，对喷雾干燥过程的多个参数进行测试，并评估得到的SDD颗粒的堆积密度、振实密度、平均粒径和粒径分布。TOK-001:HPMCAS SDD样品的结果总结于表15中。
表15：SDD优化参数
Figure BDA0000478450750000631
Figure BDA0000478450750000641
基于优化研究的结果，TOK-001HPMCAS SDD DPI制备步骤采用以下喷雾干燥参数，如以下表16所示。
表16:用于HPMCAS制剂过程的SDD参数
入口温度 出口温度 雾化压力 工艺气流
120℃(10℃-140℃) 65℃(50℃-75℃) 1.0巴(0.8-1.2巴) 80kg/hr(75-90kg/hr)
二次干燥
在喷雾干燥过程之后，将样品在50℃和-25in Hg的烘箱中进行真空干燥。在SDD批次和亚批次的二次干燥过程中间歇性地常规采样，并通过气相色谱法分析残留的溶剂(甲醇和丙酮)。干燥过程的目标值对于丙酮为<4000ppm(ICH极限为5000ppm)，对于甲醇为<2000ppm(ICH极限为3000ppm)。
在干燥过程之后，TOK-001SDD颗粒进一步与辅料混合，然后压缩成胶囊或片剂。表17示出了TOK-001:HPMCAS SDD的一种示例性的胶囊制剂。
表17：用于TOK-001HPMCAS SDD胶囊的制剂
粒化成分 产品编号 mg/胶囊
50/50TOK-001/HPMCAS-LG喷雾干燥分散体 PN460 100
乳糖一水合物，NF(Tablettose80) E0031 58
交聚维酮，NF(Polyplasdone XL) E0115 30
泊洛沙姆188，NF(Kolliphor P188) E0063 10
胶体二氧化硅，NF(Cabosil M-5P) E0021 1
硬脂酸镁，NF(Hyqual5712) E0020 1
胶囊填充重量： 200
表18示出了TOK-001:HPMCAS SDD的另一种示例性胶囊制剂。表18：TOK-001:HPMCAS SDD的胶囊制剂
Figure BDA0000478450750000651
表19示出了1:1TOK-001:共聚维酮SDD组合物的示例性胶囊制剂。
表19：TOK-001:共聚维酮SDD的胶囊制剂。
成分 组合物的重量百分比
50/50TOK-001/共聚维酮喷雾干燥分散体 50
微晶纤维素 29
交聚维酮,NF(Polyplasdone XL) 15
成分 组合物的重量百分比
羟丙甲纤维素 5
胶体二氧化硅,NF(Cabosil M-5P) 0.5
硬脂酸镁,NF(Hyqual5712) 0.5
总量： 100
无定形稳定性数据。
使用铜管元件和PSD:LynxEye检测器在Bruker D8焦点上进行X-射线衍射。使用以下数据采集参数：电压：40kV，功率：40mA，扫描范围：4.0000°-39.9960°2θ，步长数：1685，时间/步长：0.3s，采集时间：549s，旋转速度：15rpm，模式：连续。图2A显示了TOK-001:HPMCAS-SDD颗粒与微粉化的结晶TOK-001在喷雾干燥后在T=0时的XRPD图，表明HPMCAS-SDD组合物是高度无定形的。图2B显示了TOK-001:HPMCAS-SDD与微粉化结晶TOK-001在40℃/75%RH下储存一个月后的XRPD图，表明HPMCAS-SDD组合物仍然是高度无定形的，保持至少一个月而不恢复至结晶形式。
药物制剂测试
在TOK-001:HPMCAS制剂中测试了一组重结晶抑制剂。多种重结晶抑制剂对TOK-001:HPMCAS SDD组合物在SGF中的溶解度以及从SGF转变为FaSSIF后的溶解度的影响示于图3中。结果表明泊洛沙姆188(Lutrol F68)大大降低了SGF条件之间以及从SGF转变为FaSSIF之后的溶解度的差异。
崩解/分散性
在使用标准方法压缩成胶囊后，测试了胶囊在0.1N HCl和IAWUSP701中的崩解/分散性。结果示于表20-21。
表20：TOK-001HPMCAS胶囊，T=0
Figure BDA0000478450750000661
Figure BDA0000478450750000671
表21：在40℃/75%RH下储存后的TOK-001HPMCAS胶囊
批号 崩解时间(min) 分散性结果
0212-232A 3-5 在胶囊壳溶解后，材料分散，完全崩解</=5min。
0212-232B 2-4 在胶囊壳溶解后，材料分散，完全崩解</=4min。
0212-233A 4 在胶囊壳溶解后，材料分散，完全崩解</=4min。
0212-233B 3-4 在胶囊壳溶解后，材料分散，完全崩解</=4min。
这些胶囊制剂在储存于高温度和高湿度下至少两周后展现出良好的崩解。
溶出试验
使用μDISS ProfilerTM(Pion Inc.)、小体积、8-通道原位UV溶出装置对溶出行为和溶解度提高进行了检测，以收集生物相关介质(例如，FaSSIF)的浓度-时间谱。检测了3种胶囊制剂：作为微粉化PIC的325mg TOK-001，50mg TOK-001HPMCAS SDD，50mg TOK-001共聚维酮SDD。溶出试验根据表22中的方案进行。
表22：溶出试验
Figure BDA0000478450750000672
备注：通过264nm处的HPLC-UV吸光度与以20mg/100mL溶解在甲醇中的TOK-001的参考标准进行比较来对样品进行分析。
图4显示了上述三种制剂的溶出，作为随时间推移释放到FaSSIF中的化合物的百分比。HPMCAS SDD制剂与PIC制剂相比展现出高100倍的溶出。相比之下，共聚维酮SDD制剂与PIC制剂相比展现出高15倍的溶出。
犬药代动力学研究。
在施用多种TOK-001制剂之后对雄性比格犬中TOK-001的口服暴露进行评估。在给药前使受试者禁食12小时。给药后最多24小时采集血样。用定量LC-MS/MS方法确定血浆浓度，并且确定TOK-001血浆数据的药代动力学参数，总结于图5中。图6显示了随着时间推移的TOK-001(在此称为Galaterone)的血浆浓度，将TOK-001:HPMCAS SDD胶囊制剂与微粉化结晶PIC胶囊制剂进行比较。
进食/空腹药代动力学
为了检测HPMCAS SDD制剂的药代动力学，进行了人体交叉试验，其中人类受试者(1)在进食状态下口服含有100mg TOK-001的HPMCAS SDD胶囊，(2)在空腹状态下口服含有100mg TOK-001的HPMCAS SDD胶囊，和在进食状态下口服2600mg TOK-001微粉化的含粉末胶囊(PIC)。在每次给药后固定的时间点采集血样长达72小时，并评估TOK-001的血浆浓度。图7显示了对于HPMCAS SDD-进食、HPMCAS SDD-空腹和PIC-进食，随时间推移的TOK-001血浆浓度。在进食状态下施用HPMCAS SDD的受试者展现出与空腹状态下施用HPMCAS SDD时相似的血浆浓度谱。
表23显示了对于口服HPMCAS SDD-进食、HPMCAS SDD-空腹和PIC-进食条件的药代动力学数据的总结。该总结表明当随食物给予HPMCAS-SDD制剂时AUC(inf)增加～16%但Cmax降低～22%。相比之下，当随食物给予PIC制剂时与在空腹状态下给予PIC相比AUC增加了～13倍。
表23：健康受试者口服API-HPMCAS SDD100mg(空腹和进食)和API-PIC2,600mg(进食)后TOK-001的药代动力学参数的总结。数据代表n=6名受试者的平均值+/-SD。
Figure BDA0000478450750000691
*算数平均值±标准差(N)，除了Tmax报告的是中值(N)[范围]。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以实例的方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变更、变化和替代。应当理解，在本发明的实践中可以采用本文所述的本发明实施方案的多种备选方案。以下权利要求意在限定本发明的范围，并从而涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等价方案。

Claims (204)

1.一种固体分散体组合物，其包含
(a)式I的化合物:
Figure FDA0000478450740000011
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；其中：
R1是H或乙酰基；
R2是吡啶基或苯并咪唑基；和
(b)固体基质；
其中所述化合物分散于所述固体基质中。
2.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质包含聚合物。
3.如权利要求2所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物在水溶液中是可溶的。
4.如权利要求3所述的固体分散体组合物，其中所述水溶液是水。
5.如权利要求3所述的固体分散体组合物，其中所述水溶液的pH为5.0或更高。
6.如权利要求2所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物选自3,4-二甲基-苯甲基氨基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚维酮、共聚维酮(Plasdone)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(胃包衣基料)、聚(乙烯基乙缩醛)二乙基氨基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90；PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC2208(Metolose90SH)、HPMC2906(Metolose65SH)、HPMC(Metolose60SH)、羧甲基纤维素钠(羟乙酸纤维素钠)、糊精、支链淀粉、***胶、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂粉、明胶、淀粉、加工淀粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、偏苯三酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纤维素(CMCAB)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。
7.如权利要求6所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物是HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。
8.如权利要求7所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
9.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其进一步包含一种或多种辅料。
10.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料包括一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、重结晶抑制剂和/或润滑剂。
11.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含一种或多种填充剂。
12.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含一种或多种重结晶抑制剂。
13.如权利要求11所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种填充剂包括乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸二钙、粉状纤维素、葡聚糖结合剂或碳酸氢钠。
14.如权利要求13所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种填充剂是乳糖一水合物。
15.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或交聚维酮。
16.如权利要求15所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种崩解剂是交聚维酮。
17.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。
18.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种重结晶抑制剂包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K-90或羟丙甲纤维素。
19.如权利要求18所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种重结晶抑制剂是泊洛沙姆188。
20.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。
21.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种助流剂是胶体二氧化硅。
22.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述化合物按重量计占所述组合物的5-50%。
23.如权利要求22所述的固体分散体组合物，其中所述化合物按重量计占所述组合物的20-40%。
24.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质按重量计占所述组合物的5-80%。
25.如权利要求24所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质按重量计占所述组合物的20-40%。
26.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:10至约10:1。
27.如权利要求26所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:3至约3:1。
28.如权利要求27所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:1。
29.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料按重量计总共占所述组合物的10-90%。
30.如权利要求29所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料按重量计总共占所述组合物的15-60%。
31.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:10至约10:1。
32.如权利要求31所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:6至约3:1。
33.如权利要求32所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:2至约2:1。
34.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含按重量计约15-45%的所述化合物、15-45%的所述固体基质、5-40%的所述一种或多种填充剂、2-25%的所述一种或多种崩解剂、0.5-15%的所述一种或多种重结晶抑制剂、0.1-10%的所述一种或多种助流剂和0.1-2%的一种或多种润滑剂。
35.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-40%的所述化合物、15-40%的HPMCAS、20-40%的乳糖一水合物、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
36.如权利要求35所述的固体分散体组合物，其包含约20-40%的所述化合物、20-40%的HPMCAS、25-35%的乳糖一水合物、10-20%的交聚维酮、2.5-7.5%的泊洛沙姆188、0.2-1%的胶体二氧化硅和0.2-1%的硬脂酸镁。
37.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-45%的所述化合物、15-45%的HPMCAS、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
38.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-45%的所述化合物、15-45%的共聚维酮、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的羟丙甲纤维素NF、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
39.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约35-45%的所述化合物、35-45%的HPMCAS、5-15%的磷酸二钙、0.5-10%的交联羧甲基纤维素钠、5-10%的泊洛沙姆188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
40.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约25-40%的所述化合物、25-40%的共聚维酮、15-30%的碳酸氢钠、3-15%的柠檬酸、3-15%的交联羧甲基纤维素钠、2-10%的羟丙甲纤维素、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
41.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体分散体组合物为颗粒的形式。
42.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约100μm或更小。
43.如权利要求42所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约50μm或更小。
44.如权利要求43所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为25μm或更小。
45.如权利要求44所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约20μm或更小。
46.如权利要求45所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约10-20μm。
47.如权利要求42-46中的任一项所述的固体分散体组合物，其中90%的所述颗粒具有约17-19μm的颗粒跨度分布。
48.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其堆积密度为0.14-0.45g/ml。
49.如权利要求48所述的固体分散体组合物，其堆积密度为约0.2-0.35g/ml。
50.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其振实密度为0.3g/ml或更大。
51.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其包含少于4000ppm的残余溶剂。
52.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其中所述组合物是粉末。
53.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其中所述组合物是玻璃状、易碎的固体物质。
54.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是无定形的。
55.如权利要求54所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40℃/60-75%相对湿度(RH)下储存约1周或更久后是无定形的。
56.如权利要求55所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40℃/60-75%RH下储存约2周或更久后是无定形的。
57.如权利要求56所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40℃/60-75%RH下储存约1个月或更久后是无定形的。
58.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的AUC。
59.如权利要求58所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约5倍高或更高的AUC。
60.如权利要求59所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约10倍高或更高的AUC。
61.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的CMax。
62.如权利要求61所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少5倍高或更高的CMax。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少10倍高或更高的CMax。
64.如权利要求58-63中的任一项所述的组合物，其中通过向受试者施用来检测所述组合物和所述等效量的基本为结晶形式的所述化合物。
65.如权利要求64所述的组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
66.如权利要求65所述的组合物，其中所述受试者不是人类。
67.如权利要求65所述的组合物，其中所述非人类动物模型是人类。
68.如权利要求64所述的组合物，其中通过向空腹状态下的受试者施用来检测所述组合物。
69.如权利要求58-68中的任一项所述的组合物，其中所述等效量为约5-100mg/kg的剂量。
70.如权利要求69所述的组合物，其中所述等效量为约25-40mg/kg的剂量。
71.如权利要求70所述的组合物，其中所述等效量为约30mg/kg的剂量。
72.如权利要求69-71中的任一项所述的组合物，其中所述剂量是每日剂量。
73.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的10倍高。
74.如权利要求73所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的50倍高。
75.如权利要求73所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的100倍高。
76.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与所述药物在向进食状态下的所述受试者施用时的生物利用度基本相同。
77.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与所述药物在向进食状态下的所述受试者施用时的生物利用度有小于15%的差异。
78.如权利要求76或77所述的组合物，其中通过比较所述化合物在进食和空腹状态下的受试者中的AUC和/或CMax来测量生物利用度。
79.如权利要求78所述的组合物，其中受试者在进食和空腹状态之间的AUC和/或CMax之间的差异小于50%。
80.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的1/3。
81.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的1/2。
82.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的3/4。
83.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pH1-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pH1-2的溶解度的4/5。
84.一种药物组合物，其包含式I的化合物：
Figure FDA0000478450740000081
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：
R1是H或乙酰基；
R2是吡啶基或苯并咪唑基；
所述化合物基本上为非结晶形式，并且所述化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与所述药物在向进食状态下的受试者施用时的生物利用度基本相同。
85.如权利要求84所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的基本为结晶形式的所述化合物的组合物相比至少2倍高或更高的AUC。
86.如权利要求84-85所述的组合物，其中通过在动物中施用来检测所述组合物和所述等效量的基本为结晶形式的所述化合物。
87.如权利要求86所述的组合物，其中所述动物是哺乳动物。
88.如权利要求87所述的组合物，其中所述哺乳动物是非人类哺乳动物。
89.如权利要求87所述的组合物，其中所述哺乳动物是人类。
90.如权利要求84-89中的任一项所述的组合物，其中所述等效量为5-100mg/kg的剂量。
91.如权利要求90所述的组合物，其中所述等效量为25-40mg/kg的剂量。
92.如权利要求91所述的组合物，其中所述等效量为30mg/kg的剂量。
93.如权利要求90-92中的任一项所述的组合物，其中所述剂量是每日剂量。
94.一种药物组合物，其包含式I的化合物
Figure FDA0000478450740000091
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：
R1是H或乙酰基；
R2是吡啶基或苯并咪唑基；
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中所述化合物于约25-40℃/60-75%RH下储存约两周或更久后是无定形的。
95.如权利要求94所述的组合物，其中所述化合物于约25-40℃/60-75%RH下储存约1个月或更久后是无定形的。
96.如权利要求95所述的组合物，其中所述化合物于约25-40℃/60-75%RH下储存约两个月或更久后是无定形的。
97.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure FDA0000478450740000101
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
98.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure FDA0000478450740000102
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
99.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成口服剂型，其中所述化合物以用于癌症治疗的治疗有效量存在。
100.如权利要求99所述的组合物，其中所述口服剂型是固体口服剂型。
101.如权利要求100所述的组合物，其中所述固体口服剂型选自丸剂、片剂、胶囊剂、软锭剂、糖锭剂、颗粒剂或粉剂。
102.如权利要求101所述的组合物，其中所述片剂是固体片剂、***片剂、舌下片剂、泡腾片剂或咀嚼片剂。
103.如权利要求101所述的组合物，其中所述胶囊剂是硬壳胶囊、软凝胶囊、碾压胶囊或混合胶囊。
104.一种制备固体分散体组合物的方法，该固体分散体组合物包含式I的化合物：
Figure FDA0000478450740000111
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物；
其中：
R1是H或乙酰基；
R2是吡啶基或苯并咪唑基；所述方法包括以下步骤：
a)形成包含所述化合物、所述固体基质和溶剂的溶液；和
b)基本上去除所述溶剂，从而得到所述固体分散体组合物。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述溶剂包含一种或多种有机化合物。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种有机化合物选自二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
107.如权利要求105所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氢呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述溶剂是2:1甲醇:丙酮。
109.如权利要求104-108中的任一项所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷冻所述混合物和溶剂，随后冻干所述混合物和溶剂。
110.如权利要求104-108中的任一项所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷冻所述混合物和溶剂，随后在离心浓缩机中干燥所述混合物。
111.如权利要求104所述的方法，其中所述基本上去除包括喷雾干燥所述混合物。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述喷雾干燥包括：
a)将所述溶液雾化成小滴喷雾；和
b)使所述小滴喷雾与干气接触；
其中所述接触导致所述溶剂的蒸发，其中所述蒸发得到尺寸与所述小滴基本相同的固体分散颗粒。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述雾化包括通过喷嘴递送所述溶液。
114.如权利要求112所述的方法，其中所述雾化包括在约0.8-1.4巴的雾化压力下雾化。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述雾化压力是约1.2巴。
116.如权利要求111所述的方法，其中所述喷雾干燥包括通过喷雾干燥器递送所述溶液。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约80-110摄氏度。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度。
119.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的出口温度为约50-65摄氏度。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述喷雾干燥器的出口温度为约55摄氏度。
121.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的工艺气流为约75-90kg/小时。
122.如权利要求121所述的方法，其中所述喷雾干燥器的工艺气流为约80kg/小时。
123.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度、出口温度为约55摄氏度、雾化压力为约1.2巴并且工艺气流为约80kg/小时。
124.如权利要求116所述的方法，其进一步包括次级干燥过程。
125.如任一前述权利要求所述的方法，其包括与如任一前述权利要求所述的一种或多种辅料掺合在一起。
126.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure FDA0000478450740000131
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
127.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure FDA0000478450740000132
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物。
128.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括：
a)从所述受试者中获得第一样品；
b)测定所述第一样品中PSA的第一含量；
c)施用第一癌症治疗持续一段时间，该第一癌症治疗包括第一物质的施用；
d)从所述受试者中获得第二样品；
e)测定所述第二样品中PSA的第二含量；
f)比较PSA的所述第二含量与所述第一含量；和
g)如果所述第二含量与所述第一含量相比降低了15%或更多，则继续所述治疗，或者如果所述第二含量与所述第一含量相比降低不到15%，则调整所述治疗。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述第一和第二样品是生物流体。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述生物流体是血浆或血清。
131.如权利要求128所述的方法，其中所述癌症治疗是***癌治疗。
132.如权利要求128所述的方法，其中所述调整包括停止所述第一治疗。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述停止之后开始包括施用第二物质的第二治疗。
134.如权利要求133所述的方法，其中所述第一物质不包含式I的化合物，并且其中所述第二物质包含式I的化合物。
135.如权利要求128所述的方法，其中所述治疗包括增加所述第一治疗的给药方案。
136.如权利要求128所述的方法，其中所述治疗另外还包括施用治疗有效量的第二物质，其中所述第二物质不同于所述第一物质。
137.如权利要求128所述的方法，其中所述持续时间为约1周或更久、2周或更久或1个月或更久。
138.如权利要求128所述的方法，其中如果在接受治疗性化合物约2周后，患者的PSA水平降低至少约25%，则继续对该患者进行治疗。
139.如权利要求128所述的方法，其中如果在接受治疗性化合物约2周后，患者的PSA水平降低不到约20%，则对该患者的治疗进行调整。
140.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用如任一前述权利要求所述的组合物。
141.如权利要求140所述的方法，其中所述癌症是***癌。
142.如权利要求141所述的方法，其中所述***癌是去势难治性***癌。
143.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的酮康唑治疗失败。
144.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制剂治疗失败。
145.如权利要求144所述的方法，其中所述裂合酶抑制剂是阿比特龙。
146.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗剂治疗失败。
147.如权利要求146所述的方法，其中所述第二代AR拮抗剂是MDV3100。
148.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的利普安治疗失败。
149.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的化学疗法治疗失败。
150.如权利要求140所述的方法，其中所述组合物以多个单位剂量施用。
151.如权利要求150所述的方法，其中所述单位剂量是如任一前述权利要求所述的口服剂型。
152.一种用于治疗患者的癌症的方法，其包括施用包含化合物(1)或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物的组合物的步骤；其中所述组合物被配制成达到约4750h xng/mL至约32046h x ng/ml的AUC。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物被配制成达到约4750h x ng/mL至约5925h x ng/ml的AUC。
154.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物被配制成达到约19354h x ng/mL至约32046h x ng/ml的AUC。
155.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物被配制成达到约14286h x ng/mL至约23714h x ng/ml的AUC。
156.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含约1950mg或更多的化合物(1)。
157.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含约1950mg至约3500mg的化合物(1)。
158.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含少于1950mg的化合物(1)。
159.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的酮康唑治疗失败。
160.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制剂治疗失败。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述裂合酶抑制剂是阿比特龙。
162.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗剂治疗失败。
163.如权利要求162所述的方法，其中所述第二代AR拮抗剂是MDV3100。
164.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的利普安治疗失败。
165.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的化学疗法治疗失败。
166.如权利要求152所述的方法，其中化合物(1)以每天多个单位剂量施用。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述单位剂量是固体剂型。
168.如权利要求166所述的方法，其中化合物(1)以约100mg至约1000mg的量存在。
169.如权利要求167所述的方法，其中所述固体剂型是液体填充的凝胶胶囊剂。
170.如权利要求167所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
171.如权利要求152所述的方法，其中化合物(1)以每天单一单位剂量施用。
172.如权利要求171所述的方法，其中化合物(1)以约2600mg的量存在。
173.如权利要求166或171所述的方法，其中所述单位剂量是悬浮液。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述悬浮液进一步包含自乳化药物递送***。
175.如权利要求174所述的方法，其中所述自乳化药物递送***包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35-1、Capmul MCM、Labrasol、Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其组合。
176.如权利要求171所述的方法，其中所述单位剂量进一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
177.如权利要求173所述的方法，其中所述悬浮液进一步包含脂质固体分散体递送***。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述脂质固体分散体递送***包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物。
179.如权利要求178所述的方法，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非离子型表面活性剂是吐温。
180.如权利要求177所述的方法，其中所述脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐温20、卵磷脂(大豆)、胆酸或其混合物。
181.一种治疗被诊断为患有癌症的患者的方法，其包括以下步骤：
(1)确定患者的PSA水平；
(2)施用治疗性化合物约2周，
(3)在接受治疗性化合物约2周后，确定患者的PSA水平；和
(4)如果患者的PSA水平降低了超过约15%，则继续用该治疗性化合物对患者进行治疗，或者，如果患者的PSA水平降低不到约15%，则停止用该治疗性化合物对患者进行治疗。
182.如权利要求181所述的方法，其中在接受治疗性化合物约2周后，如果患者的PSA水平降低至少约25%，则继续对该患者进行治疗。
183.如权利要求181所述的方法，其中在接受治疗性化合物约2周后，如果患者的PSA水平降低不到约20%，则停止对该患者进行治疗。
184.如权利要求152-183中的任一项所述的方法，其中在空腹状态下向所述患者施用所述药物组合物。
185.如权利要求152-183中的任一项所述的方法，其中在进食状态下向所述患者施用所述药物组合物。
186.一种药物组合物，其包含化合物(1)：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药或溶剂化物，其中所述组合物被配制成达到约4750h x ng/mL至约32046h x ng/ml的AUC。
187.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述化合物以约1950mg或更多的量存在。
188.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述药物组合物是悬浮液剂型。
189.如权利要求186所述的药物组合物，其中化合物(1)以约2600mg的量存在。
190.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用一次。
191.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用超过一次。
192.如权利要求191所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用至多五次。
193.如权利要求188所述的药物组合物，其中所述悬浮液进一步包含自乳化药物递送***。
194.如权利要求193所述的药物组合物，其中所述自乳化药物递送***包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35-1、Capmul MCM、Labrasol、Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其组合。
195.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
196.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含脂质固体分散体递送***。
197.如权利要求196所述的药物制剂，其中所述脂质固体分散体递送***包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物。
198.如权利要求197所述的药物组合物，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非离子型表面活性剂是吐温。
199.如权利要求196所述的药物组合物，其中所述脂质固体分散体递送***包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐温20、卵磷脂(大豆)、胆酸或其混合物。
200.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含PEG1500、TPGS或其混合物。
201.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含：
(1)乙醇、蓖麻油、Maisine35-1、TPGS和Cremophor EL；
(2)乙醇、芝麻油、Capmul MCM、Labrafil M2125CS和TPGS；
(3)乙醇、芝麻油、Labrasol和Cremophor EL；
(4)乙醇、蓖麻油、Capmul MCM、Labrafil M2125CS、TPGS和Cremophor EL；
(5)PEG1500；
(6)TPGS；或
(7)PEG1500和TPGS。
202.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成固体分散***。
203.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述固体分散***是喷雾干燥的分散***。
204.如权利要求203所述的药物组合物，其中所述喷雾干燥的分散***包含琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
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