CN102850333A

CN102850333A - 奥美沙坦酯晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN102850333A
Application number: CN2012100493461A
Authority: CN
Inventors: 邱传亮; 姜玉岗; 耿玉先; 马贵红; 黄玉锋
Original assignee: BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-06-30
Filing date: 2012-02-29
Publication date: 2013-01-02

Abstract

本发明提供一种奥美沙坦酯的新晶体及其制备方法，该晶体具有较好的结晶性和溶解性，其制备方法是通过将奥美沙坦酯在混合溶剂中重结晶来实现的，通过此方法制备的奥美沙坦酯晶体具有良好的结晶性与稳定性，并且方法简单，所采用的有机溶剂为三类溶剂，毒性低，利于环保，适合规模化生产。

Description

奥美沙坦酯晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美沙坦酯新晶体及其制备方法，包含奥美沙坦酯晶体的药物组合物以及所述药物组合物在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。

背景技术

奥美沙坦酯，化学名称为（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基-4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯，是一种药物前体，在吸收过程中被水解，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，用于预防或治疗高血压等疾病，其结构式为：

Figure 2012100493461100002DEST_PATH_IMAGE001

本领域技术人员可以通过US5616599、WO2004/085428、WO2007/017135、CN101778843、WO2011/036674中公开的方法制备奥美沙坦酯。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内部或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度等方面都可能显著不同，从而影响药物的稳定性和疗效。

药物在体内通常要经过吸收、分布等过程，尤其是口服给药，由于胃肠道的生理状况较复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，特别是药物在吸收之前先溶于胃肠道消化液中，才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜进入血液循环，因此，药物的溶解度和溶出速度通常被做为药物吸收的基础。

奥美沙坦酯溶解性较差，进入人体后难以吸收，造成生物利用度较低。通过改变其晶格空间排列，制成不同的晶型，以提高其溶解性，从而提高其生物利用度。

CN101238119公开了一种奥美沙坦酯的晶型，通过将奥美沙坦酯从异丙醇或四氢呋喃中缓慢结晶来制备奥美沙坦酯晶体。

US2006/0281800公开了奥美沙坦酯的多晶型G，通过将奥美沙坦酯溶于醇、腈或其混合溶剂中，除去部分溶剂后，冷却析晶来制备奥美沙坦酯多晶型G。

WO2008/149155公开了奥美沙坦酯的晶型B，通过将奥美沙坦酯溶于或悬浮于四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或其混合物中，以水和环己烷为反溶剂来制备奥美沙坦酯晶型B。

WO2011/013096中公开了奥美沙坦酯的多晶型R，通过将奥美沙坦酯溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌足够的时间，分离所得晶体来制备奥美沙坦酯多晶型R。

发明内容

本发明发明人经过大量实验，发现一种新的奥美沙坦酯晶体，并开发出能够制备高产率、高纯度奥美沙坦酯晶体的方法。新晶体经X-粉末衍射，具有如下特征：

2θ(°)	d（?）	相对强度
			11.62	7.61	30
12.70	6.96	47
			14.50	6.10	33
14.88	5.95	29
			16.52	5.36	94
19.60	4.52	49
			20.58	4.31	38
21.86	4.06	100
			22.08	4.02	64
22.52	3.95	26
			23.30	3.82	32
24.60	3.62	47
			25.24	3.53	35

经差示扫描量热分析测定，此晶体具有较高的熔点，为182-185℃，经分析确定此为奥美沙坦酯的新晶体，且该晶体具有良好的结晶性和溶解性。

本发明的另一个目的是提供了奥美沙坦酯晶体的制备方法，该方法是通过将奥美沙坦酯在混合溶剂中重结晶来实现的。

重结晶是制药工业用于提纯目标物质的一项重要技术，其原理是利用固体物质在某种溶剂中的溶解度随温度变化产生的明显差异，从而实现分离提纯的目的。影响重结晶效果主要有两个因素：①溶剂的选择；②重结晶的过程控制。在重结晶技术中，选择合适的溶剂非常重要，单一溶剂重结晶的效果往往不理想，可考虑选择混合溶剂重结晶，混合溶剂是由两种或两种以上互溶的溶剂组成；同时，除溶剂选择外，混合溶剂中各种溶剂的用量比例等也都成为影响重结晶效果的重要因素。另外，重结晶过程中析晶温度、析晶时间等也会影响晶体的形成，因此过程控制也尤为重要。

本发明提供的奥美沙坦酯新晶体的制备方法包括在混合溶剂中重结晶的步骤，所述混合溶剂为有机溶剂与水的混合物。重结晶的步骤包括将奥美沙坦酯溶于有机溶剂中，得药物溶液；向上述药物溶液中滴入水；冷却析晶；回收奥美沙坦酯晶体。经证实，有机溶剂将奥美沙坦酯完全溶解，得到药物溶液后，滴入水，有机溶剂与水充分混合，冷却后即有晶体析出，此晶体的结晶性良好，纯度符合标准。

上述重结晶步骤中，由于奥美沙坦酯的溶解性差，优选奥美沙坦酯在回流状态下溶于有机溶剂中。

进一步，随温度降低不断有晶体析出，优选冷却析晶温度为0-5℃。

通过大量实验，本发明确定了奥美沙坦酯晶体的制备方法中所述混合溶剂中有机溶剂与水的优选体积比为20：1-6，此比例下能够制备产率和纯度较高的奥美沙坦酯晶体。

进一步，所述有机溶剂优选丙酮或异丙醇，所制备的奥美沙坦酯晶体具有良好的结晶性、更高的产率和纯度。

更进一步，所述有机溶剂优选丙酮。

本发明的另一目的是提供含有奥美沙坦酯新晶体的药物组合物，所述药物组合物还含有一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。该药物组合物可以以口服如片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂，非肠道如注射剂，直肠如栓剂，呼吸道如气雾剂等形式给药。

适于口服的固体制剂可以含有稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂等，必要时可含有稳定剂、pH调节剂；所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖等；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠等；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇400等；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等；所述的稳定剂选自丁基羟基茴香醚（BHA）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）等；所述的pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、苹果酸等。

适于口服的液体制剂可以含有溶剂、助悬剂、乳化剂等；所述的溶剂选自水、甘油、乙醇等；所述的助悬剂选自***胶、羧甲基纤维素钠等；所述的乳化剂选自明胶、硬脂酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯等。

适于非肠道给药的注射剂可以含有注射用溶剂、缓冲剂、抗氧化剂等；所述的注射用溶剂选自注射用水、乙醇、甘油等；所述的缓冲剂选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸二氢盐等；所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、抗坏血酸钠等。

适于直肠给药的栓剂可以含有可可豆脂、甘油明胶、泊洛沙姆等基质，硬脂酸、单硬脂酸甘油、叔丁基羟基茴香醚等添加剂。

适于呼吸道给药的气雾剂可以含有氟氯烷烃类、碳氢化合物等赋形剂。

上述药物组合物可以根据本领域常规的方法来制备。

本发明提供的含有奥美沙坦酯晶体的药物组合物，其在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。

本发明提供了一种更适于药物制剂的奥美沙坦酯的新晶体及其制备方法，即采用混合溶剂重结晶法制备奥美沙坦酯新晶体，不仅具有良好的结晶性与稳定性，并且该制备方法简单，所采用的有机溶剂为三类溶剂，毒性低，利于环保，适合规模化生产，所得产品颗粒较细，有利于提高制剂的溶出效果。

附图说明

图1 奥美沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图谱

Rigaku D/max-RC X-射线粉末衍射仪，测定条件：电压：50KV，电流：60mA，扫描速度：4度/分，步长0.02度。

具体实施方式

实施例1

取1.0g奥美沙坦酯置于三颈瓶中，加入丙酮20mL，加热回流至全部溶解，向上述溶液中滴入水1mL，搅拌下冷却至0-5℃，保持此温度搅拌2h，析出固体，抽滤，所得白色粉末状固体用2mL冷的丙酮洗涤2次，低温干燥得奥美沙坦酯晶体0.871g，产率87.1%，纯度99.8%，所制备的奥美沙坦酯晶体具有如下所示的X-射线粉末衍射图谱：

实施例2

取1.0g奥美沙坦酯置于三颈瓶中，加入异丙醇10mL，加热回流至全部溶解，向上述溶液中滴入水0.5mL，搅拌下冷却至0-5℃，保持此温度搅拌2h，析出固体，抽滤，所得白色粉末状固体用2mL冷的异丙醇洗涤2次，低温干燥得奥美沙坦酯晶体0.834g，产率83.4%，纯度99.7%，所得产品结晶形态与实施例1中相同。

实施例3 丙酮与水混合溶剂配比实验

按实施例1的方法，采用丙酮和水两种溶剂混合进行重结晶，溶剂配比分别为20：1、20：2、20：3、20：4、20：5、20：6，操作步骤同上，结果见表1，所得产品结晶形态与实施例1中相同。

表1 丙酮和水混合溶剂配比实验结果

编号	1	2	3	4	5	6
							丙酮：水（V:V）	20：1	20：2	20：3	20：4	20：5	20：6
产率（%）	87.1	87.3	87.8	87.9	88.2	88.5
							纯度（%）	99.8	99.8	99.7	99.7	99.6	99.5

实施例4 异丙醇与水混合溶剂配比实验

按实施例2的方法，采用异丙醇和水两种溶剂混合进行重结晶，溶剂配比分别为20：1、20：2、20：3、20：4、20：5、20：6，操作步骤同上，结果见表2，所得产品结晶形态与实施例1中相同。

表2 异丙醇和水混合溶剂配比实验结果

编号	1	2	3	4	5	6
							异丙醇：水（V:V）	20：1	20：2	20：3	20：4	20：5	20：6
产率（%）	83.4	83.6	83.7	83.8	84.0	84.3
							纯度（%）	99.7	99.6	99.6	99.6	99.5	99.4

实施例5 含有奥美沙坦酯晶体的药物组合物

奥美沙坦酯晶体	20mg
		柠檬酸	2g
BHA	1g
		乳糖	60g
微晶纤维素	100g
		羧甲基淀粉钠	10g
聚维酮	4.5g
		硬脂酸镁	2g

称取处方量的奥美沙坦酯晶体、柠檬酸、BHA、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮过筛，混合均匀，湿法制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例6

奥美沙坦酯晶体	20mg
		富马酸	2.5g
BHA	2g
		乳糖	30g
微晶纤维素	130g
		交联羧甲基纤维素钠	19g
羟丙甲纤维素	4.5g
		硬脂酸镁	2g

称取处方量的奥美沙坦酯晶体、富马酸、BHA、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素过筛，混合均匀，湿法制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。

Claims

1.一种奥美沙坦酯晶体，其特征在于，所述奥美沙坦酯晶体具有如下所示的X-射线衍射图谱：

2θ(°) d（?）相对强度 11.62 7.61 30 12.70 6.96 47 14.50 6.10 33 14.88 5.95 29 16.52 5.36 94 19.60 4.52 49 20.58 4.31 38 21.86 4.06 100 22.08 4.02 64 22.52 3.95 26 23.30 3.82 32 24.60 3.62 47 25.24 3.53 35

。

2.一种制备权利要求1所述的奥美沙坦酯晶体的方法，其特征在于，所述方法包括将奥美沙坦酯在有机溶剂与水的混合溶剂中重结晶，其中所述有机溶剂为丙酮或异丙醇。

3.根据权利要求2所述的奥美沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为20：1-6。

4.根据权利要求2所述的奥美沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮。

5.根据权利要求2所述的奥美沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，所述方法中重结晶的步骤包括：

a.将奥美沙坦酯溶于有机溶剂中，得药物溶液；

b.向上述药物溶液中滴入水；

c.冷却析晶；

d.回收奥美沙坦酯晶体。

6.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，所述方法步骤a中奥美沙坦酯在回流状态下溶于有机溶剂中。

7.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯晶体的制备方法，其特征在于，所述方法步骤c中冷却析晶温度为0-5℃。

8.一种含有权利要求1所述的奥美沙坦酯晶体的药物组合物，其特征在于，包括奥美沙坦酯晶体以及药学上可接受的辅料或赋形剂。

9.一种含有权利要求1所述的奥美沙坦酯晶体的药物组合物，其在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。