JP2014196359A - 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】自己免疫疾患、炎症性疾患または癌の治療のためのCDP−治療剤コンジュゲートの使用に関する方法が提供される。またCDP−治療剤コンジュゲート、CDP−治療剤コンジュゲートを含む粒子およびCDP−治療剤コンジュゲートを含む組成物も提供される。一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とし、この方法は、CDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、疾患の治療に有効な量で対象、例えばヒト対象に投与することを含む。
【選択図】図8
Description
CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼ阻害剤Iコンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−イリノテカンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−SN−38コンジュゲート、粒子または組成物、CDP−トポテカンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−ラメラリンDコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−ルロテカン(lurotecan)コンジュゲート、粒子または組成物、CDP−エクサテカンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、ラメラリンD、ルロテカン(lurotecan)、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むCDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物);
CDP−トポイソメラーゼII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−エトポシドコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−テノポシドコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−アムサクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むCDP−トポイソメラーゼII阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物);
CDP−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物(例えば、CDP−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物)、またはCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物(例えば、CDP−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−5FUコンジュゲート、粒子もしくは組成物));
CDP−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物、CDP−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物;
CDP−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−HSP90阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばCDP−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−タネスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはCDP−アルベスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物);CDP−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−カルボプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、CDP−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子または組成物);
CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物;
CDP−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物(例えば、CDP−セロニン(seronine)/スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−mTOR阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物);あるいはCDP−プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ,コンジュゲート、粒子または組成物である。
を有し、式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず;コモノマーはそれぞれ独立して本明細書に記載のコモノマーであり、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、いくつかの実施形態では少なくとも2つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は、約2000〜約5000Da(例えば、約3000〜約4000Da(例えば、約3400Da))である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、いくつかの実施形態では少なくとも2つの治療剤部分を含み;基
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであるか、または存在せず、Dはそれぞれ独立して治療剤(例えば、細胞毒性薬、免疫調節剤、そのプロドラッグ)であるか、または存在せず、基
は分子量が5000Da以下(例えば、3400Da)であり、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤(例えば、少なくとも1つの細胞毒性薬、免疫調節剤、そのプロドラッグ)を含む。一実施形態では、細胞毒性薬は本明細書に記載の細胞毒性薬である。一実施形態では、免疫調節剤は本明細書に記載の免疫調節剤である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず;コモノマーはそれぞれ独立して本明細書に記載のコモノマーであり、ただし、サブユニットは少なくとも1つの治療剤を含む。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、サブユニットは少なくとも1つの治療剤を含み;基
は分子量が3400Da以下である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤(例えば、細胞毒性薬またはそのプロドラッグ)であり、基
は分子量が5,000以下(例えば、3400Da)であり、ただし、サブユニットは少なくとも1つの治療剤を含む。一実施形態では、細胞毒性薬は本明細書に記載の細胞毒性薬である。一実施形態では、免疫調節剤は本明細書に記載の免疫調節剤である。
(項目1)
対象における自己免疫疾患の治療法であって、CDP−治療剤コンジュゲートを前記疾患を治療するの有効な量で対象に投与することを含む方法。
(項目2)
対象におけるループスの治療法であって、CDP−治療剤コンジュゲートをループスを治療するの有効な量で対象に投与することを含む方法。
(項目3)
前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−細胞毒性薬コンジュゲートである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記CDP−細胞毒性薬コンジュゲートが、CDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲート、CDP−トポイソメラーゼII阻害剤コンジュゲート、CDP−代謝拮抗剤コンジュゲート、CDP−抗葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、CDP−アルキル化剤コンジュゲート、CDP−アントラサイクリンコンジュゲート、CDP−抗腫瘍抗生物質コンジュゲートおよびCDP−微小管阻害剤コンジュゲートからなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記CDP−微小管阻害剤コンジュゲートがCDP−タキサンコンジュゲートである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記CDP−微小管阻害剤コンジュゲートがCDP−エポチロンコンジュゲートである、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−免疫調節剤コンジュゲートである、項目1または2に記載の方法。
(項目8)
前記CDP−免疫調節剤コンジュゲートが、CDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートおよびCDP−ラパマイシン類似体コンジュゲートからなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートである、項目1または2に記載の方法。
(項目10)
前記CDP−トポイソメラーゼI阻害剤がCDP−カンプトテシンコンジュゲートである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記CDP−カンプトテシンコンジュゲートがCRLX101である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記CDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートがCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲートである、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記CDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートを、1ヶ月当たり30mg/m2以下で対象に投与する、項目9〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
対象におけるループスの治療法であって、CDP−治療剤コンジュゲートを第二の治療剤と組み合わせて前記対象に投与する方法。
(項目15)
前記第二の治療剤が、抗炎症剤、抗マラリア剤、免疫調節剤、抗凝固剤およびホルモンのうちの1つ以上の薬剤である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記抗炎症剤が、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬および副腎皮質ステロイド剤のうちの1つ以上の薬剤である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記抗マラリア剤が、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンのうちの1つ以上の薬剤である、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記免疫調節剤が、細胞内標的を有する免疫調節剤、細胞受容体標的を有する免疫調節剤、血清標的を有する免疫調節剤および免疫細胞機能に干渉する生物製剤のうちの1つ以上の薬剤である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記細胞内標的を有する免疫調節剤が、代謝拮抗剤(例えば、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗葉代謝拮抗剤)、IL−2阻害剤、mTor阻害剤、TNF阻害剤およびマクロライドのうちの1つ以上の薬剤である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記細胞受容体標的を有する免疫調節剤が、IL−1受容体阻害剤および細胞受容体標的の機能を阻害する抗体のうちの1つ以上の薬剤である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記血清標的を有する免疫調節剤が、血清標的の機能を阻害する抗体である、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリンおよびワルファリンからなる群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目23)
前記細胞受容体標的の機能を阻害する抗体が、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD11a抗体、抗BLyS抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD23抗体、抗CD40抗体、抗CD62L抗体、抗CD80抗体、抗CD147抗体、抗CD154抗体、抗CAT抗体、抗インテグリン抗体、CTLA4抗体、抗IL6受容体抗体、抗LFA1抗体、抗IL2抗体、抗ヒトT細胞抗体のうちの1つ以上の薬剤である、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記血清標的の機能を阻害する抗体が、抗BLyS抗体、抗IL5抗体、抗IL6抗体および抗インターフェロンアルファ抗体、抗IgE抗体、抗C5a抗体、抗TNF抗体、抗IL10抗体、抗IL12抗体、抗IL13抗体からなる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記抗BLyS抗体がベリムマブである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ホルモンが、アンドロゲン−ホルモン放出アゴニストおよびゴナドトロピン−ホルモン放出アゴニストのうちの1つ以上の薬剤である、項目15に記載の方法。
(項目27)
前記免疫調節剤がマクロライドである、項目15に記載の方法。
(項目28)
前記自己免疫疾患が関節リウマチ以外である、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−メチルプレドニゾロンコンジュゲート以外である、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記自己免疫疾患が関節リウマチ以外であり、CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートである、項目1に記載の方法。
(項目31)
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がB群副腎皮質ステロイド剤、C群副腎皮質ステロイド剤またはD群副腎皮質ステロイド剤である、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンである、項目1に記載の方法。
(項目33)
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記CDP−治療剤コンジュゲートがCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がB群副腎皮質ステロイド剤、C群副腎皮質ステロイド剤、D群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンである、項目1に記載の方法。
(項目34)
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、かつ前記CDP−治療剤コンジュゲートを第二の治療剤と組み合わせて前記対象に投与する、項目1に記載の方法。
(項目35)
前記第二の治療剤が、抗炎症剤、副腎皮質ステロイド剤、疾患修飾性抗リウマチ剤(DMARD)、免疫調節剤、スタチンおよびビスホスホナートのうちの1つ以上の薬剤である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記CDP−薬物コンジュゲートがナノ粒子の形態である、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を以下の説明で述べる。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本明細書で使用される「周囲条件」という用語は、約1気圧、相対湿度50%および約25℃周囲の条件を指す。
1つ以上の治療剤がCDPと共有結合している(例えば、直接的にまたはリンカーを介して)シクロデキストリン含有ポリマー(「CDP」)−治療剤コンジュゲートを本明細書に記載する。CDP−治療剤コンジュゲートは、直鎖状または分岐状シクロデキストリン含有ポリマーおよびシクロデキストリンでグラフト化したポリマーを含む。本明細書に記載の通りに修飾し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーは、米国特許第7,270,808号、同第6,509,323号、同第7,091,192号、同第6,884,789号、米国特許出願公開第20040087024号、同第20040109888号および同第20070025952号に教示されている。
により表され、式中、
Pは直鎖または分岐鎖ポリマー鎖を表し;
CDはシクロデキストリン部分のような環状部分を表し;
L1、L2およびL3はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリン
カー基であってよく;
Dはそれぞれの出現に対して、独立して、治療剤またはそのプロドラッグを表し;
Tはそれぞれの出現に対して、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvはそれぞれの出現に対して、独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5または1〜3)の範囲の整数を表し;
nおよびwはそれぞれの出現に対して、独立して、0〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10または<5)の範囲の整数を表し;
bは、1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10または<5)の範囲の整数を表し、
Pがシクロデキストリン部分を含むか、またはnが少なくとも1である。
式中、
CDは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し;
L4、L5、L6およびL7はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく;
DおよびD’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグ形態を表し;
TおよびT’はそれぞれ独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyはそれぞれの出現に対して、独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
gおよびzはそれぞれの出現に対して、独立して、0〜10の範囲の整数を表す。
式中、
Pはシクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマー単位を表し;
Tはそれぞれの出現に対して、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8、L9およびL10はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく;
CDはそれぞれの出現に対して、独立して、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し;
Dはそれぞれの出現に対して、独立して、治療剤またはそのプロドラッグ形態を表し;
mはそれぞれの出現に対して、独立して、1〜10(好ましくは、1〜8、1〜5または1〜3)の範囲の整数を表し;
oは、1〜約30,000(好ましくは、<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10または<5)の範囲の整数を表し;
p、nおよびqはそれぞれの出現に対して、独立して、0〜10(好ましくは、0〜8、0〜5、0〜3または0〜約2)の範囲の整数を表し、
好ましくは、CDおよびDは、それぞれの出現に対して、化合物中の少なくとも1ヶ所(好ましくは、少なくとも5、10、25ヶ所または50もしくは100ヶ所)に存在する。
式中、
CDは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し;
L4、L5、L6およびL7はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく;
DおよびD’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる治療剤を表し;
TおよびT’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyはそれぞれの出現に対して、独立して、1〜10(好ましくは、1〜8、1〜5または1〜3)の範囲の整数を表し;
gおよびzはそれぞれの出現に対して、独立して、0〜10(好ましくは、0〜8、0〜5、0〜3または0〜約2)の範囲の整数を表し;
hは、1〜30,000、例えば、4〜100、4〜50、4〜25、4〜15、6〜100、6〜50、6〜25および6〜15(好ましくは、<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<20、<15、<10または<5)の範囲の整数を表し、
少なくとも1個(および好ましくは、少なくとも5個、10個または少なくとも20個、50個もしくは100個)のgの出現が、1以上の整数を表す。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず;コモノマーはそれぞれ独立して、本明細書に記載のコモノマーであり、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも2つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は約2000〜約5000Da(例えば、約3000〜約4000Da(例えば、約3400Da))である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、Dはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも2つの治療剤を含み;基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであるか、または存在せず、Dはそれぞれ独立して本明細書に記載の治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも2つの治療剤を含む。
式中、Dはそれぞれ独立して本明細書に記載の治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、ポリマーは少なくとも1つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも2つの治療剤を含む。
部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、
は存在せず、ただし、ポリマーは、少なくとも1つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも2つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、CDP−治療剤コンジュゲートへの
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%)である。
特定の実施形態では、シクロデキストリン部分は、CDPの少なくとも約2重量%、5重量%または10重量%、最大で20重量%、30重量%、50重量%または80重量%を占める。特定の実施形態では、治療剤または標的化リガンドは、CDPの少なくとも約1重量%、5重量%、10重量%または5重量%、20重量%、25重量%、30重量%または35重量%を占める。数平均分子量(Mn)も大きく変化し得るが、一般的には、約1,000〜約500,000ダルトン、好ましくは約5000〜約200,000ダルトン、さらにより好ましくは約10,000〜約100,000の範囲にある。最も好ましくは、Mnは約12,000〜65,000ダルトンの間で変化する。特定の他の実施形態では、Mnは約3000〜150,000ダルトンの間で変化する。対象ポリマーの所与の試料内で、広範囲の分子量が存在し得る。例えば、試料内の分子は、2、5、10、20、50、100以上の倍数だけ異なる分子量または平均分子量と2、5、10、20、50、100以上の倍数だけ異なる分子量を有し得る。例示的なシクロデキストリン部分は、実質的に7〜9個のシクロデキストリンまたは酸化シクロデキストリンのような糖部分からなる環状構造を含む。シクロデキストリン部分は、環状構造とポリマー主鎖の間で共有結合を形成し、好ましくは、例えばジカルボン酸誘導体(例えばグルタル酸誘導体、コハク酸誘導体など)を含めたアルキル鎖およびオリゴエチレングリコール鎖のようなヘテロアルキル鎖などの鎖内に1〜20個の原子を有するリンカー部分を任意に含む。
Supramolecular Chemistry,Volume 3,J.L.Atwoodら,編,Pergamon Press(1996);T.Cserhati,Analytical Biochemistry,225:328−332(1995);Husainら,Applied Spectroscopy,46:652−658(1992);FR 2 665 169)。ポリマーを修飾するためのさらなる方法は、Suh,J.およびNoh,Y.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1327−1330に開示されている。
シクロデキストリン部分に加え、CDPはコモノマー、例えば本明細書に記載のコモノマーも含み得る。いくつかの実施形態では、CDP−治療剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ(エチレンイミン)、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、1つ以上のメチレン基が基Yにより任意に置き換わっている(ただし、どのY基も互いに隣接していない)ヒドロカルビレン基を含み、各Yはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−O−、C(=X)(式中、XはNR1、OまたはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(式中、nは0、1または2である)、−OC(O)−NR1、−NR1−C(O)−NR1−、−NR11−C(NR1)−NR1−および−B(OR1)−から選択され;R1はそれぞれの出現に対して、独立して、Hまたは低級アルキルを表す。
本明細書に記載のCDPは、1つ以上のリンカーを含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載の治療剤とCDPを連結し得る。いくつかの実施形態では、例えば、治療剤とCDPを連結するリンカーに関して述べる場合、リンカーはテザーとも呼ばれ得る。
を有する。
により表され、式中、
Sはジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり;
Jは任意に置換されているヒドロカルビルであり;
QはOまたはNR13であり、R13は水素またはアルキルである。
であり得る。
Wは、直接結合であるか、または低級アルキル、NR14、S、Oから選択され;
Sは硫黄であり;
Jは、それぞれの出現に対して、独立して、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり;
QはOまたはNR13であり、R13は水素またはアルキルであり;
R14は水素およびアルキルから選択される。
から選択される。選択性決定部分は、ジスルフィド基のような、特定の条件下で切断可能な結合を有する基を含み得る。特定の実施形態では、選択性決定部分は、例えば、ジスルフィド基と結合したアリールおよび/またはアルキル基(1つまたは複数)を含む、ジスルフィド含有部分を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分は、構造:
を有し、式中、
Arは置換または非置換ベンゾ環であり;
Jは任意に置換されているヒドロカルビルであり;
QはOまたはNR13であり、R13は水素またはアルキルである。
が挙げられる。
を有し、式中、
UはNR1およびSから選択され;
Xは、O、NR5およびS、好ましくはOまたはSから選択され;
Vは、O、SおよびNR4、好ましくはOまたはNR4から選択され;
R2およびR3は独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択されるか;あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し;
R1、R4およびR5は独立して、水素およびアルキルから選択される。
から選択される。
により表される基を含み、
式中、
Pはリンであり;
Oは酸素であり;
Eは酸素またはNR40を表し;
Kはヒドロカルビルを表し;
XはOR42またはNR43R44から選択され;
R40、R41、R42、R43およびR44は独立して、水素または任意に置換されているアルキルを表す。
から選択される基を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のCDPおよび/またはCDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、多分散度が約3未満または約2未満(例えば、1.5、1.25以下)である。
知である。
CDP−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、各種の形状で形成され得る。例えば、特定の実施形態では、CDP−治療剤コンジュゲートは、微粒子またはナノ粒子の形態で提供され得る。マイクロスフィアは通常、薬物を組み込む生分解性ポリマーマトリックスを含む。マイクロスフィアは、当業者に公知の多種多様な技術で形成することができる。マイクロスフィア形成技術の例としては、(a)乳化による相分離およびそれに続く有機溶媒留去(水中油型エマルション、油中水型エマルションおよび水−油−水型エマルションのような複合エマルション法を含む);(b)コアセルベーション−相分離法;(c)溶融分散法;(d)界面沈着法;(e)in situ重合;(f)噴霧乾燥法および噴霧凝固法;(g)気中懸濁被覆法;ならびに(h)パンおよびスプレー被覆法が挙げられるが、これらに限定されない。上記方法ならびにマイクロスフィアの特性および特徴は、例えば、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,438,253号;米国特許第4,652,441号;米国特許第5,100,669号;米国特許第5,330,768号;米国特許第4,526,938号;米国特許第5,889,110号;米国特許第6,034,175号;および欧州特許第0258780号に開示されている。
1つ以上の治療剤がCDPと共有結合している(例えば、直接的にまたはリンカーを介して)シクロデキストリン含有ポリマー(「CDP」)−治療剤コンジュゲートを本明細書に記載する。上記シクロデキストリン含有ポリマー(「CDP」)−治療剤コンジュゲートは、治療剤送達のための担体として有用であり、またin vivoで使用する場合の治療剤の安定性および溶解性を向上させ得る。CDP−治療剤コンジュゲートは、それを用いて自己免疫疾患または癌を治療することができるように治療剤を含み得る。一実施形態では、CDP−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、細胞毒性薬または免疫調節剤である。一実施形態では、CDP−治療剤コンジュゲートは、CDP−細胞毒性薬コンジュゲート、例えばCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−トポイソメラーゼ阻害剤Iコンジュゲート(例えば、CDP−カンプトテシンコンジュゲート、CDP−イリノテカンコンジュゲート、CDP−SN−38コンジュゲート、CDP−トポテカンコンジュゲート、CDP−ラメラリンDコンジュゲート、CDP−ルロテカン(lurotecan)コンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−エクサテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、CDP−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、ラメラリンD、ルロテカン(lurotecan)、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むCDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲート)、CDP−トポイソメラーゼII阻害剤コンジュゲート(例えば、CDP−エトポシドコンジュゲート、CDP−テノポシドコンジュゲート、CDP−アムサクリンコンジュゲート、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むCDP−トポイソメラーゼII阻害剤コンジュゲート)、CDP−代謝拮抗剤コンジュゲート(例えば、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート(例えば、CDP−ペメトレキセドコンジュゲート、CDP−フロクスウリジンコンジュゲート、CDP−ラルチトレキセドコンジュゲート)もしくはCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート(例えば、CDP−カペシタビンコンジュゲート、CDP−シタラビンコンジュゲート、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート、CDP−5FUコンジュゲート))、CDP−アルキル化剤コンジュゲート、CDP−アントラサイクリンコンジュゲート、CDP−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、例えばCDP−HSP90阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−ゲルダナマイシンコンジュゲート、CDP−タネスピマイシンコンジュゲートもしくはCDP−アルベスピマイシンコンジュゲート)、CDP−白金系薬剤コンジュゲート(例えば、CDP−シスプラチンコンジュゲート、CDP−カルボプラチンコンジュゲート、CDP−オキサリプラチンコンジュゲート)、CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、CDP−キナーゼ阻害剤コンジュゲート(例えば、CDP−セロニン(seronine)/スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−mTOR阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−ラパマイシンコンジュゲート)、またはCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートである。
式中、
R1はH、OH、任意に置換されているアルキル(例えば、NRa 2またはORaまたはSiRa 3で任意に置換されている)またはSiRa 3であるか;あるいはR1とR2が一緒になって、任意に置換されている5〜8員環(例えば、NRa 2またはORaで任意に置換されている)を形成してもよく;
R2はH、OH、NH2、ハロ、ニトロ、任意に置換されているアルキル(例えば、NRa 2またはORa、NRa 2、OC(=O)NRa 2またはOC(=O)ORa)で任意に置換されている)であり;
R3はH、OH、NH2、ハロ、ニトロ、NRa 2、OC(=O)NRa 2またはOC(=O)ORaであり、
R4はH、OH、NH2、ハロ、CNまたはNRa 2であるか;あるいはR3とR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員環を形成し(例えば、−OCH2O−または−OCH2CH2O−を含む環を形成している);
Raは、それぞれ独立してHまたはアルキルであるか;あるいは2つのRaが、それらが結合している原子と一緒になって、4〜8員環(例えば、任意にOまたはNRbを含む)を形成し、
RbはHまたは任意に置換されているアルキル(例えば、ORcまたはRc 2で任意に置換されている)であり;
RcはHまたはアルキルであるか;あるいは2つのRcが、それらが結合している原子と一緒になって、4〜8員環を形成し;
n=0または1である。
であり、R4はHであり、nは0である。
一実施形態では、R3はメチルであり、R4はフルオロである。
一実施形態では、R1は
であり、R2は水素である。
であり;R2はHであり、R3はメチルであり、R4はクロロであり;nは1である。
式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基にはトポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン部分、例えばグリシン結合により結合したカンプトテシンが結合しておらず、例えば、CDP−カンプトテシンコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し;mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−トポイソメラーゼI阻害剤サブユニットと部分的に付加されたCDP−トポイソメラーゼI阻害剤サブユニットの混合物を、コンジュゲート、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート内に含む。
式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。タキサンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してCDPとコンジュゲートされていることに留意されたい。タキサンがCDPに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも1つ、例えば、少なくとも2、3、4、5、6または7つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にタキサンと未反応のままである(例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである)。
を含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
式中、LおよびL’はそれぞれ独立して、リンカー、結合または−OHであり、Dはそれぞれ独立して、カンプトテシン(「CPT」)、カンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤であるか、または存在せず、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、少なくとも1つのDはCPTまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのD部分はCPTおよび/またはカンプトテシン誘導体である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
の付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
式中、Lはそれぞれ独立して、リンカー、結合または−OHであり、Dはそれぞれ独立して、カンプトテシン(「CPT」)、カンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、少なくとも1つのDはCPTまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのD部分はCPTおよび/またはカンプトテシン誘導体である。
上記構造において:
m=約77であるか、またはPEG部分の分子量は約3060〜約3740(例えば、約3400)Daであり;
n=約10〜約18(例えば、約14)であり;
ポリマー主鎖(すなわち、ポリマーからCPT−glyを差し引き、遊離−C(O)OHを有するシステイン部分となったもの)の分子量は、約48〜約8500Daであり;
ポリマー主鎖の多分散度は約2.2未満であり;
ポリマー主鎖へのCPTの付加量は、約6〜約13重量%であり、13%が理論的最大値である、すなわち、いくつかの場合には、1つ以上のシステイン残基が遊離−C(O)OHを有する(すなわち、CPT−glyがない)。
Tabloid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、ラルチトレキセド(Tomudex(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、クロファラビン(Clofarex(登録商標)またはClolar(登録商標))、メルカプトプリン(Puri−Nethol(登録商標))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、ネララビン(Arranon(登録商標))、アザシチジン(Vidaza(登録商標))およびゲムシタビン(Gemzar(登録商標))を非限定的に含めた代謝拮抗剤である。好適な代謝拮抗剤としては、例えば、5‐フルオロウラシル(5FU)(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標)またはFluoroplex(登録商標))、フロクスウリジン(FUDF(登録商標))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、ラルチトレキセド(Tomudex(登録商標))およびゲムシタビン(Gemzar(登録商標))が挙げられる。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が葉酸代謝拮抗剤、例えばペメトレキセド部分、例えばアミン結合により結合したペメトレキセドと結合しておらず、例えば、CDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し;mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲート、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が葉酸代謝拮抗剤、例えばペメトレキセド部分、例えばアミン結合により結合したペメトレキセドと結合しておらず、例えば、CDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲート、例えばCDP−ペメトレキセドコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。CDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、本明細書に記載の成分の数多くの異なる組合せを用いて作製し得る。例えば、シクロデキストリン(例えば、ベータ−シクロデキストリン)、コモノマー(例えば、PEG含有コモノマー)、シクロデキストリンとコモノマーを連結するリンカーおよび/またはペメトレキセドとCDPを繋留するリンカーの各種組合せが本明細書に記載されている。
m、35〜50nmまたは35〜45nmである。
を有するポリマーであり、式中、LおよびL’はそれぞれの出現について、独立して、リンカー、結合または−OHであり、Dはそれぞれの出現について、独立して、ペメトレキセド、ペメトレキセド誘導体であるか、または存在せず、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、少なくとも1つのDはペメトレキセドまたはペメトレキセド誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのD部分はペメトレキセドおよび/またはペメトレキセド誘導体である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ペメトレキセドコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ペメトレキセドコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにペメトレキセド−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。いくつかの実施形態では、CDP−ペメトレキセドコンジュゲートは、式:
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにペメトレキセド−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン部分、例えばエステル結合により結合したゲムシタビンと結合しておらず、例えば、CDP−ゲムシタビンコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビンコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
であり、式中、
式中、
はシクロデキストリンを表し、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビンコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン誘導体、例えばエステル結合により結合したゲムシタビン誘導体と結合しておらず、例えば、CDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し、;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン誘導体、例えばエステル結合により結合したゲムシタビン誘導体と結合しておらず、例えば、CDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばCDP−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。
式中、LおよびL’はそれぞれ独立して、リンカー、結合または−OHであり、Dはそれぞれ独立して、ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体であるか、または存在せず、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、ただし、少なくとも1つのDはゲムシタビンまたはゲムシタビン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのD部分はゲムシタビンおよび/またはゲムシタビン誘導体である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
を形成している。
部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の1つ以上の位置に
が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも1つの
部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも2つの
部分を含む。いくつかの実施形態では、CDP−ゲムシタビンコンジュゲート上の
部分の付加量は、約1〜約50%(例えば、約1〜約40%、約1〜約25%、約5〜約20%または約5〜約15%、例えば約6〜約10%)である。いくつかの実施形態では、CDP上の
付加量は、ポリマー全体の約6重量%〜約10重量%である。
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。
のポリマーであり、式中、mおよびnは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのC(=O)部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が100%未満である。
本明細書で使用される「タキサン」という用語は、任意の天然、合成または半合成タキサン構造、例えば当該技術分野で公知のタキサン構造を指す。例示的なタキサンとしては、例えば式(X)、(XIIa)および(XIIb)を含めた以下に示す化合物が挙げられる。
式中;
R1は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、フラニル、チオフェニルもしくはピリジル)、アルキル(例えば、イソブチルもしくはtert−ブチルのようなブチル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヘテロシクロアルキル(エポキシル)であるか、またはR1は、R3b、R9bもしくはR10のうちの1つおよびそれらが結合している炭素と一緒になった場合、単環もしくは二環系を形成し;R1は、1〜3個のR1aで任意に置換されており;
R2は、NR2aR2bもしくはOR2cであり;
R3aは、H、OH、O−ポリマー、OC(O)アルキルもしくはOC(O)アルケニルであり;
R3bは、HもしくはOHであるか;またはR1およびそれが結合している炭素と一緒になって、単環もしくは二環環系を形成し;
R4は、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか;またはR4は、R5およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR4は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成)もしくはオキソを形成し;
R5は、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)であるか;またはR5は、R4もしくはR7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR5は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)もしくはオキソを形成し;
R6は、アルキル(例えば、メチル)であるか;またはR6は、R7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7は、H、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)Oアルキル、OアルキルSアルキル(例えば、OCH2SMe)もしくはOアルキルOアルキル(例えば、OCH2OMe)、チオアルキル、SアルキルOアルキル(例えば、SCH2OMe)であるか;またはR7は、R5もしくはR6およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7aは、HもしくはOHであり;
R8は、OHもしくは脱離基(例えば、メシル酸もしくはハロ)であるか;またはR8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R9aは、活性化アルキル(例えば、CH2I)であるか;またはR9aは、R8およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか;またはR9aは、R9bおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成し;
R9bは、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)Oアルキル(例えば、OC(O)OMe)もしくはOC(O)シクロアルキルであるか;またはR9bは、R1およびそれらが結合している炭素と一緒になって環を形成するか;またはR9bは、R9aおよびそれが結合している炭素と一緒になって環(スピロ環を形成している)を形成し;
R9bは、OH、OC(O)アリール(例えば、アリールが、例えばハロ、アルコキシもしくはN3で任意に置換されている)もしくはOC(O)アルキルであるか;またはR9bは、R1もしくはR11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R11は、HもしくはOHであるか;またはR11は、R9bもしくはR12およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R12は、HもしくはOHであるか;またはR12は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R1aはそれぞれ独立して、ハロ(例えば、フルオロ)、アルキル(例えば、メチル)であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C(O)アリール(例えば、C(O)フェニル)、C(O)アルキル(例えば、アシル)、C(O)H、C(O)Oアルキルであり、;C(O)アリール(例えば、C(O)フェニル)、C(O)アルキル(例えば、アシル)およびC(O)Oアルキルはそれぞれ任意に、例えば、R1aにおいて記載されている置換基でさらに置換されており;
R2cは、HもしくはC(O)NHアルキルである。
)を形成する。
を形成する。いくつかの実施形態では、R4は、それが結合している炭素と一緒になって、
を形成する。いくつかの実施形態では、R4は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態では、R4はヘテロシクロアルキルアルキル(例えば、
)である。
を形成する。
を形成し、式中、XはO、S、SeまたはNR8a(例えば、O)であり、R8aはH、アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、C(O)アルキルまたはC(O)Hである。いくつかの実施形態では、R8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
のような環を形成する。
のような環を形成する。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、
Xは、OH、オキソ(すなわち、それが結合している炭素と二重結合を形成する場合)、アルコキシ、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)もしくはOPgであり;
R4は、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)シクロアルキル、OPg、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか;またはR4は、R5およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR4は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)またはオキソを形成し;
R5は、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)もしくはOPgであるか;またはR5は、R4およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR5は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し;
R6は、アルキル(例えば、メチル)であり;
R7は、H、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)アルキル(例えば、OAc);OPg(例えば、OTESもしくはOTroc)もしくはOC(O)アルケニル(アルケニルは、例えばアリール(例えば、ナフチル)で置換されている(例えば、OC(O)CHCHナフチル))であるか、またはR7は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し;
R8は、OH、任意に置換されているOC(O)アリールアルキル(例えば、OC(O)CHCHフェニル)、OC(O)(CH2)1〜3アリール(例えば、OC(O)CH2CH2フェニル)もしくは脱離基(例えば、メシル酸もしくはハロ)であるか;またはR8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R9aは、活性化アルキル(例えば、CH2I)であるか;またはR9aは、R8およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか;またはR9aは、R9bおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成するか、またはR9aは、R9bおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、アリレニル(alylenyl)を形成し;
R9bは、OH、アルコキシ、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)Oアルキル(例えば、OC(O)OMe)、OC(O)シクロアルキルもしくはOPgであるか;またはR9bは、R9aおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成するか;またはR9bは、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、アリレニル(alylenyl)を形成し;
R10は、OH、OC(O)アリール(例えば、アリールは任意に、例えばハロ、アルコキシもしくはN3で置換されている)もしくはOC(O)アルキルであるか;またはR10は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R11は、H、OHであるか;またはR11は、R10もしくはR12およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R12は、H、OHもしくはOC(O)アルキルであり、アルキルは1〜4個の置換基で置換されているか;またはR12は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
Pgは、OもしくはNのようなヘテロ原子の保護基(例えば、Bn、Bz、TES、TMS、DMS、TrocもしくはAc)であり;
は、単結合または二重結合である。
は単結合である。
である。いくつかの実施形態では、R8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、
を形成し、式中、XはO,S,SeまたはNR8a(例えば、O)であり、R8aはH,アルキル,アリールアルキル(例えば、ベンジル),C(O)アルキル,PgまたはC(O)Hである。いくつかの実施形態では、R8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、
を形成する。
のような環を形成する。
である。
の化合物であり、式中、
Zは、Oを−CHRxと結合している原子Xと連結することにより、環を形成し;
R4は、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか;またはR4は、R5およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR4は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)もしくはオキソを形成し;
R5はOH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)であるか;またはR5は、R4もしくはR7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR5は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)もしくはオキソを形成し;
R6はアルキル(例えば、メチル)であるか;またはR6は、R7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7はH、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)Oアルキル、OアルキルSアルキル(例えば、OCH2SMe)もしくはOアルキルOアルキル(例えば、OCH2OMe)、チオアルキル、SアルキルOアルキル(例えば、SCH2OMe)であるか;またはR7は、R5もしくはR6およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7aは、HもしくはOHであり;R8はOHもしくは脱離基(例えば、メシル酸もしくはハロ)であるか;またはR8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R9aは、活性化アルキル(例えば、CH2I)であるか;またはR9aは、R8およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R10は、OH、OC(O)アリール(例えば、アリールは、例えばハロ、アルコキシもしくはN3で任意に置換されている)もしくはOC(O)アルキルであるか;またはR10は、R1もしくはR11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R11は、HもしくはOHであるか;またはR11は、R10もしくはR12およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R12は、HもしくはOHであるか;またはR12は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
Rxは、NHPgもしくはアリールであり;
Xは、CもしくはNであり;
Pgは、OもしくはNのようなヘテロ原子の保護基(例えば、Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、BocもしくはAc)である。
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Zは
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Zは
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。
の化合物であり、式中、
Z’は、Oを−CHRxと結合している原子Xと連結することにより、環を形成し;
R4は、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか;またはR4は、R5およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR4は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)もしくはオキソを形成し;
R5は、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)であるか;またはR5は、R4もしくはR7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか;またはR5は、それが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)もしくはオキソを形成し;
R6は、アルキル(例えば、メチル)であるか;またはR6は、R7およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7は、H、OH、アルコキシ(例えば、メトキシ)、OC(O)Oアルキル、OアルキルSアルキル(例えば、OCH2SMe)もしくはOアルキルOアルキル(例えば、OCH2OMe)、チオアルキル、SアルキルOアルキル(例えば、SCH2OMe)であるか;またはR7は、R5もしくはR6およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環(例えば、シクロプロピル環)を形成し;
R7aは、HもしくはOHであり;
R8は、OHもしくは脱離基(例えば、メシル酸もしくはハロ)であるか;またはR8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R9aは、活性化アルキル(例えば、CH2I)であるか;またはR9aは、R8およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか;またはR9aは、R9bおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成し;
R9bは、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)Oアルキル(例えば、OC(O)OMe)もしくはOC(O)シクロアルキルであるか;またはR9bは、R9aおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成し;
R11は、HもしくはOHであるか;またはR11は、R10もしくはR12およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R12は、HもしくはOHであるか;またはR12は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
Rxは、NHPgもしくはアリールであり;
Xは、CもしくはNであり;
Pgは、OもしくはNのようなヘテロ原子の保護基(例えば、Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、BocもしくはAc)である。
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Z’は
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Z’は
であり、式中、*はCHRxと結合している原子Xを表し、**はC(O)と結合している炭素を表す。
の化合物であり、式中、
R1は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、フラニル、チオフェニルもしくはピリジル)、アルキル(例えば、イソブチルもしくはtert−ブチルのようなブチル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヘテロシクロアルキル(エポキシル)であるか、またはR1は、R3b、R9bもしくはR10のうちの1つおよびそれらが結合している炭素と一緒になった場合、単環または二環系を形成し;R1は、任意に1〜3個のR1aで置換されており;
R2は、NR2aR2bもしくはOR2cであり;
R3aは、H,OH,Oポリマー,OC(O)アルキルもしくはOC(O)アルケニルであり;
R7は、OH,アルコキシ(例えば、メトキシ),OC(O)Oアルキルであり;
R8は、OHもしくは脱離基(例えば、メシル酸もしくはハロ)であるか;またはR8は、R9aおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R9aは、活性化アルキル(例えば、CH2I)であるか;またはR9aは、R8およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか;またはR9aは、R9bおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成し;
R9bは、OH、OC(O)アルキル(例えば、Oアシル)、OC(O)Oアルキル(例えば、OC(O)OMe)もしくはOC(O)シクロアルキルであるか;またはR9bは、R1およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか;またはR9bは、R9aおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環(スピロ環を形成している)を形成し;
R10は、OH,OC(O)アリール(例えば、アリールは、例えばハロ,アルコキシもしくはN3で任意に置換されている)もしくはOC(O)アルキルであるか;またはR10は、R1もしくはR11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R11は、HもしくはOHであるか;またはR11は、R10もしくはR12およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R12は、HもしくはOHであるか;またはR12は、R11およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し;
R1aはそれぞれ独立して、ハロ(例えば、フルオロ),アルキル(例えば、メチル)であり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C(O)アリール(例えば、C(O)フェニル)、C(O)アルキル(例えば、アシル)、C(O)H、C(O)Oアルキルであり;C(O)アリール(例えば、C(O)フェニル)、C(O)アルキル(例えば、アシル)およびC(O)Oアルキルはそれぞれ、任意に、例えばR1aにおいて記載されている置換基でさらに置換されており;
R2cは、HもしくはC(O)NHアルキルであり;
R8aは、H、アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、C(O)アルキルもしくはC(O)Hである。
Design,2001,7,1229−1249;Kingston,J.Nat.Prod.,2009,72,507−515;およびFerlini,Exper Opin.invest.Drugs,2008,17,3,335−347に記載されている。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);Lはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり;「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図4に示されるタキサンである。いくつかの実施形態では、CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−タキサンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が微小管阻害剤、例えばタキサン部分、例えば本明細書に記載のリンカーで結合した本明細書に記載のタキサンと結合しておらず、例えば、CDP−タキサンコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し;mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);Lはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり;「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図4に示されるタキサンである。いくつかの実施形態では、CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−タキサンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−微小管阻害剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−微小管阻害剤類似体コンジュゲート、例えばCDP−タキサンコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);Lはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり;「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図4に示されるタキサンである。
CDP−CO−ABX−タキサン。
この式の中で、CDPは、下(および図3)に示されるシクロデキストリン含有ポリマーであり:
式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。タキサンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してCDPとコンジュゲートされていることに留意されたい。タキサンがCDPに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも1つ、例えば、少なくとも2、3、4、5、6または7つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にタキサンと未反応のままである(例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである)。
AおよびBは、CDPとタキサンの間の連結を表す。位置Aは、リンカーBとCDPのシステイン酸カルボニルとの間の結合(図4では「−」と表される)、タキサンとCDPのシステイン酸カルボニルとの間の結合(図4では「−」と表される)であるか、または結合を介してCDPのシステイン酸カルボニルと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかである。位置Bは、占有されていない(図4では「−」と表される)か、または結合を介してタキサンと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかであり;
Xは、リンカーがタキサン上で結合しているヘテロ原子を表す。
本明細書で使用される「エポチロン」という用語は、任意の天然、合成または半合成エポチロン構造、例えば当該技術分野で公知のエポチロン構造を指す。またエポチロンという用語は、本明細書に記載の一般式XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXVおよびXXVIに属する構造も包含する。
の化合物であり、式中、
R1は、それぞれ任意に1〜3個のR8で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり;
R2は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に1〜3個のR8で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R3は、H、OH、NH2またはCNであり;
Xは、OまたはNR4であり;
R4は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
Yは、CR5R6、OまたはNR7であり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
R7は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
各R8はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオール、アリール、アリールアルキルオキシアルキルまたはアルコキシであり;
Q−Zは、一緒になった場合、
ヘテロアリーレニル、C(O)NR4、NR4C(O)、CR5R6NR4またはNR4CR5R6を形成し;
Rqは、H、アルキル(例えば、メチル)またはヒドロキシであり;
Rzは、H、アルキル(例えば、メチル)、ハロアルキル(例えば、CF3)、ヘテロシクリルアルキルまたはN3であり;
R9は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
各
である。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはNである。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはNである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはCHである。
であり、式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、Hまたは−SMeである。
であり、式中、Raはそれぞれ、H、アルキルまたは−Sアルキルであり;Rbは、H、アルキル(例えば、メチル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
であり、式中、AはCHまたはである。
である。
である。
である。
である。
である。
であり、式中、AはNであり、BはSであるか、または式中、AはSであり、BはNである。
であり、式中、AはNであり、BはCHであるか、または式中、AはCHであり、BはNである。
は
である。いくつかの実施形態では、
である。
は
である。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
は
である。
である。いくつかの実施形態では、YはCH2である。
またはヘテロアリーレニルを形成する。
を形成する。
を形成し、式中、RqはHであり、RzはHまたはアルキル(例えば、メチル)である。
を形成する。いくつかの実施形態では、RqおよびRzは共にメチルである。いくつかの実施形態では、
は、
を形成する。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、HETは任意に置換されているヘテロアリールである。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、
R1は、それぞれ任意に1〜3個のR8で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり;
R2は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に1〜3個のR8で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R3は、H、OH、NH2またはCNであり;
Xは、OまたはNR4であり;
R4は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
Yは、CR5R6、OまたはNR7であり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
R7は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
各R8はそれぞれ独立して、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオール、アリール、アリールアルキルオキシアルキルまたはアルコキシであり;
Q−Zは、一緒になった場合、
ヘテロアリーレニル、C(O)NR4、NR4C(O)、CR5R6NR4またはNR4CR5R6NR4を形成し;
Rqは、H、アルキル(例えば、メチル)またはヒドロキシであり;
Rzは、H、アルキル(例えば、メチル)、ハロアルキル(例えば、CF3)、ヘテロシクリルアルキルまたはN3であり;
R9は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
各
はそれぞれの出現に対して、独立して、単結合または二重結合であり;
nは、0、1または2である。
である。いくつかの実施形態では、HETは、任意に1〜3個のR8で置換されている5員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、HETは、任意に1〜3個のR8で置換されているチアゾリルである。いくつかの実施形態では、HETは、アルキル(例えば、メチル)、アミノアルキル(例えば、アミノメチル)、アルキルチオール(例えば、メチルチオール)、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、アルコキシ(例えば、メトキシ)またはアリール(例えば、フェニル)で置換されている。いくつかの実施形態では、HETは、アルキル(例えば、メチル)またはアミノアルキルで置換されている。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはNである。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはNである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはCHである。
であり、式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、−Hまたは−SMeである。
であり、式中、RaはそれぞれH、アルキルまたは−Sアルキルであり;Rbは、H、アルキル(例えば、メチル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
であり、式中、AはCHまたはNである。
である。
である。
である。
である。
であり、式中、AはNであり、BはSであるか、または式中、AはSであり、BはNである。
であり、式中、AはNであり、BはCHであるか、または式中、AはCHであり、BはNである。
は
である。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
である。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
は
である。
である。
またはヘテロアリーレニルを形成する。
を形成する。
を形成する。
を形成し、式中、RqはHであり、RzはHまたはアルキル(例えば、メチル)である。
を形成する。いくつかの実施形態では、RqおよびRzは共にメチルである。
から選択される。いくつかの実施形態では、RqおよびRzは共にメチルである。
を形成する。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、
R1は、それぞれ任意に1〜3個のR8で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり;
R2は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に1〜3個のR8で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R3は、H、OH、NH2またはCNであり;
Xは、OまたはNR4であり;
R4は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
Yは、CR5R6、OまたはNR7であり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
R7は、H、アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)Oアリールアルキル、−C(O)NR5アルキル、−C(O)NR5アリールアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールまたはアリールアルキルであり;
各R8はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
Rzは、H、アルキル(例えば、メチル)、ハロアルキル(例えば、CF3)、ヘテロシクリルアルキルまたはN3であり;
各
はそれぞれの出現に対して、独立して、単結合または二重結合であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2である。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはNである。
であり、式中、A、BおよびDはそれぞれ独立して、CHまたはNである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはNであり、DはCHである。いくつかの実施形態では、AはNであり、BはCHであり、DはNである。いくつかの実施形態では、AはCHであり、BはCHであり、DはCHである。
であり、式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、−Hまたは−SMeである。
であり、式中、RaはそれぞれH、アルキルまたは−Sアルキルであり;Rbは、H、アルキル(例えば、メチル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
であり、式中、AはCHまたはNである。
である。
であり、式中、AはSまたはOである。
である。
である。
である。
である。
であり、式中、AはNであり、BはSであるか、または式中、AはSであり、BはNである。
であり、式中、AはNであり、BはCHであるか、または式中、AはCHであり、BはNである。
は
である。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
である。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
である。
は
である。
である。いくつかの実施形態では、YはCH2である。
は
である。いくつかの実施形態では、mは1である。
は
である。いくつかの実施形態では、mは0である。
は
である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、
は、単結合または二重結合を表し;
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニルまたはC2〜6アルケニルラジカルであり;
R2は、HまたはC1〜6アルキルラジカルであり;
X−Yは、以下の基:
好ましくは
から選択され;
Zは、OまたはNRxであり、式中、Rxは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり;
R3は、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC1〜6ヘテロアルキルラジカルであり;
R4は、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリールまたは式−C(R5)=CHR6の基であり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。
である。
の化合物であり、式中、
B1、B2、B3は、単結合;E(トランス)型、Z(シス)型もしくはE/Z混合の二重結合;E(トランス)型、Z(シス)型もしくはE/Z混合のエポキシド環;E(トランス)型、Z(シス)型もしくはE/Z混合のアジリジン環;E(トランス)型、Z(シス)型もしくはE/Z混合のシクロプロパン環;および/またはこれらの組合せから選択され;好ましくは、単結合および二重結合から選択され;特に好ましくは、Z二重結合またはエポキシドとしてのB1ならびに単結合としてのB2およびB3から選択され;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル(例えば−CH2−アリール、−C2H4−アリールなど)、アルケニル(ビニルなど)、シクロアルキル(好ましくは、3〜7員シクロアルキル)、n=0〜3であるCHnF3−n、オキサシクロアルキル(好ましくは、3〜7員オキサシクロアルキル)および/またはこれらの組合せから選択される。好ましくは、Rは、H、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびこれらの組合せから選択され、より好ましくは、Rは、H、メチル、エチルおよびこれらの組合せから選択され;
R’は、Rと同じ群から選択され、好ましくはHであり;
R’’は、Rと同じ群から選択され、好ましくはメチルであり;
Yは、S、NH、N−PG、NRおよびOから選択され;好ましくは、Yは、NH、N−PG、NRおよびOから選択され、より好ましくは、YはOであり;
Y’は、H、OH、OR、O−PG、NH2、NR2、N(PG)2、SRおよびSHから選択され;好ましくは、Y’は、O−PGおよび/またはOHであり;
Nuは、R、O−PG、OR、N(PG)2、NR2、S−PG、SR、SeR、CN、N3、アリールおよびヘテロアリールから選択され;Nuは、好ましくは、R、O−PG、OR、N(PG)2およびNR2から選択され、より好ましくは、NuはHであり;
Zは、−OH、−O−PG、−OR、=O、=N−Nu、=CH−ヘテロアリール、=CH−アリールおよび=PR3から選択され、上記すべての二重結合群は、E(トランス)型、Z(シス)型またはE/Z混合で存在してもよく;好ましくは、Zは=CH−ヘテロアリールであり;より好ましくは、Zは、=O、(E)−(2−メチルチアゾール−4−イル)−CH=および(E)−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−CH=から選択され;
Z’は、O、OH、OR、O−PG、N(H)1〜2、N(R)1〜2、N(PG)1〜2、SR、S−PGおよびRから選択され;好ましくは、Z’は、O、O−PGおよび/またはORであり;
B3は、E(トランス)型、Z(シス)型またはE/Z混合の単結合または二重結合から選択され;好ましくは、B3は、O、SおよびNのようなヘテロ原子を有する単結合および二重結合から選択され;より好ましくは、B3は、O−PGおよび/またはOHとの単結合であり;
本明細書で言及されるPGは、保護基であり、好ましくは、アリル、メチル、t−ブチル(好ましくは電子求引基を有する)、ベンジル、シリル、アシルおよび活性化メチレン誘導体(例えば、メトキシメチル)、アルコキシアルキルまたは2−オキサシクロアルキルから選択される。アルコールおよびアミンの例示的な保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−tert−ブチルシリル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル保護基が挙げられる。また保護基を用いて、隣接する2つの基(例えば、−CH(OH)−CH(OH)−)または二価の基(PG2)を保護することもできる。このような保護基は、5〜7員環のような環を形成し得る。例示的な保護基としては、スクシニル、フタリル、メチレン、エチレン、プロピレン、2,2−ジメチルプロパ−l,3−ジイルおよびアセトニドが挙げられる。当業者により決定に従って、本明細書に記載の保護基の任意の組合せを使用し得る。
の化合物であり、式中、
Aは、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキル基であり;
Uは、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
G−Eは、以下の基:
から選択されるか、または任意に置換されているフェニル環の一部分であり;
R1は、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニルまたはC3〜C4−シクロアルキル基であり;
V−Wは、CH2CHまたはCH=Cからなる群より選択され;
Xは、酸素または式NR2の基であり、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R3およびR4はそれぞれ互いに独立して、水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはR3およびR4は共に、3または4個の環原子を有するシクロアルキル基の一部分である。
の基であり、式中、
Qは、硫黄、酸素またはNR7(好ましくは、酸素または硫黄)であり、R7は、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキルであり;
Zは、窒素またはCH(好ましくは、CH)であり;
R6は、OR8、NHR8、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニルまたはC1〜C6ヘテロアルキル(好ましくは、メチル、CH2OR8またはCH2NHR8)であり、R8は、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキル(好ましくは、水素)である。
の化合物であり、式中、Rは、OR1、NHR1、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキル(例えば、CH2OR1またはCH2HR1)から選択され、R1は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ヘテロアルキル(好ましくは、水素)から選択される。
of MicroorganismsにDMS6773およびDSM11999として存在する。DSM6773は、野生型菌株よりも増加したエポチロンAおよびBの産生を示すということが報告されている。Sorangiumの代表的な発酵条件は、例えば、米国特許第6,194,181号、ならびに国際公開第98/10121号、同第97/19086号、同第98/22461号および同第99/42602号を含めた様々な国際PCT公開に記載されている。エポチロンの調製法もに国際公開第93/10121号に記載されている。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);Lはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり;「エポチロン」は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図5または図6に示されるエポチロンである。いくつかの実施形態では、CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−エポチロンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が微小管阻害剤、例えばエポチロン部分、例えば本明細書に記載のリンカーにより結合した本明細書に記載のエポチロンと結合しておらず、例えば、CDP−エポチロンコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し;mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);Lはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり;「エポチロン」は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図5または図6に示されるエポチロンである。いくつかの実施形態では、CDP−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−エポチロンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−微小管阻害剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−エポチロンコンジュゲートの混合物を含む。
CDP−COABX−エポチロン。
この式の中で、CDPは、下(および図3)に示されるシクロデキストリン含有ポリマー:
であり、上の各例の式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。エポチロンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してCDPとコンジュゲートされていることに留意されたい。エポチロンがCDPに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも1つ、例えば、少なくとも2、3、4、5、6または7つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にエポチロンと未反応のままである(例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである)。
AおよびBは、CDPとエポチロンの間の連結を表す。位置Aは、リンカーBとCDPのシステイン酸カルボニルとの間の結合(図6では「−」と表される)、エポチロンとCDPのシステイン酸カルボニルとの間の結合(図6では「−」と表される)であるか、または結合を介してCDPのシステイン酸カルボニルと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかである。位置Bは、占有されていない(図6では「−」と表される)か、または結合を介してエポチロンと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかであり;
Xは、リンカーがエポチロン上で結合しているヘテロ原子を表す。
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、
Pは、水素またはアミノ基保護部分であり;
B1はそれぞれ独立して、NまたはCHのうちの1つであり;
X1はそれぞれの出現に対して、独立して、−C(O)−NH−、−CH2−NH−、−CH(OH)−CH2−、−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH2−NH−、−CH=CH−、−C(O)CH2−、−SO2−NH−、−SO2−CH2−または−CH(OH)−CH2−C(O)−NH−のうちの1つであり、ただし、B1がNである場合、前記B1と結合しているX1は、−C(O)−NH−であり;
X2は、−C(O)−NH−、−CH(OH)−CH2−、−CH(OH)−CH(OH)−、−C(O)−CH2−、−SO2−NH−、−SO2−CH2−または−CH(OH)−CH2−C(O)−NH−のうちの1つであり;
R’は水素もしくはアルキルであるか、またはRは隣接するR1と一緒になって、もしくはAがゼロである場合、隣接するR1と一緒になって、ケト、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの1つもしくは2つにより任意に置換され得る、4〜14個の環員を有する窒素含有単環、二環もしくは三環の飽和もしくは部分飽和環系を形成し;
R1はそれぞれの出現において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH2−R5のうちの1つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH−R5のうちの1つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH2−R5のうちの1つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
R5はそれぞれの場合において、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−W−R6のうちの1つであり、式中、Wはカルコゲンであり、R6はアルキルであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
Z1およびZ2は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの1つであるか、またはZ1およびZ2は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも2つの連結原子により分離されている少なくとも2つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、N、SもしくはOであり得る1つもしくは複数のヘテロ原子を含み;Aは、0、1または2である。
Pは、R’またはR7−C(=O)−もしくはR7−SO2−であり、式中、R7は、
からなる群より選択されるか、あるいはPは
であり;
X2は、
からなる群より選択され;
R’は、水素またはアルキルであり;
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環および−CH2−R5からなる群より選択され、R5は、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、複素環または−Y−R6であり、Yはカルコゲンであり、R6はアルキルであり;
Z1および2は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、またはZ1およびZ2は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも2つの連結原子により分離されている少なくとも2つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、N、SもしくはOであり得る1つもしくは複数のヘテロ原子を含み;Aは0である。
Pは、R7−C(O)−またはR7−SO2−であり、R7はピラジニルであり;
X2は−C(O)−NH−であり;
R’は、水素またはアルキルであり;
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−CH2−R5であり;
R5はそれぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキルまたは−W−R6のうちの1つであり、Wはカルコゲンであり、R6はアルキルであり;
R2、R3およびR5中の前記アリール、アラルキルまたはアルカリールのいずれの環部分も、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキル(C3〜8)シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ(C1〜6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C6〜10アリールチオ、C6〜10アリールスルフィニル、C6〜10アリールスルホニル、C6〜10アリール、C1〜6アルキル(C6〜10)アリールおよびハロ(C6〜10)アリールからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されていてよく;
Z1およびZ2は独立して、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの1つであるか、またはZ1およびZ2は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも2つの連結原子により分離されている少なくとも2つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、N、SもしくはOであり得る1つもしくは複数のヘテロ原子を含み;
Aはゼロである。
式中、
Yは、R8−C(O)−、R8−SO2−、R8−NH−C(O)−またはR8−O−C(O)−のうちの1つであり、R8は、いずれも置換され得るアルキル、アリール、アルカリール、アラルキルのうちの1つであるか、あるいはYがR8−C(O)−またはR8−SO2−である場合、R8も5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH2−R5で置換されていてよく;
Xは、共有結合または−C(O)−CH2−であり;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH2−R5のうちの1つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
R5はそれぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−W−R6のうちの1つであり、Wはカルコゲンであり、R6はアルキルであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールたまは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく;
Z1およびZ2は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、またはZ1およびZ2は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも2つの連結原子により分離されている少なくとも2つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、N、SもしくはOであり得る1つもしくは複数のヘテロ原子を含み;
ただし、YがR8−C(O)−である場合、R8は、フェニル、ベンジルまたはC1〜C3アルキル以外である。あるいは、上式(2a)中の基Yは、下式3a:
で与えられる基であってよく、
Pは、R7−C(O)−、R7−SO2−、R7−NH−C(O)−またはR7−O−C(O)−のうちの1つであり;
R7は、いずれも置換され得るアルキル、アリール、アルカリール、アラルキルのうちの1つであるか、あるいはYがR7−C(O)−もしくはR7−SO2−である場合、R7も5〜10員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−CH2−R5で置換されていてよく;
R1は、式(1a)に関して上で定義される通りである。
aCbz=カルボベンジルオキシ;MS=メチルスルホニル;Morph=4−モルホリンカルボニル;(8−Quin>−SO2=8−キノリンスルホニル;(2−Quin)−C(O)=2−キノリンカルボニル;Bz=ベンゾイル;(2−Pyr)−C(O)=2−ピリジンカルボニル;(3−Pyr)−C(O)=3−ピリジンカルボニル;(2−Pyz)−C(O)=2−ピラジンカルボニル。
bNal=p−(1−ナフチル)アラニン;(2−Nal)=β−(2−ナフチル)アラニン;(2−Pal)=β(2−ピリジル)アラニン;(3−Pal)=β(3−ピリジル)アラニン;homoPhe=ホモフェニルアラニン;(4−F)−Phe=(4−フルロフェニル(flurophenyl))アラニン。
cB(Z1)(Z2)は、AA3のカルボキシル基と置き換わる。
N−(4−モルホリン)カルボニル−β−(1−ナフチル)−L−アラニン−L−ロイシンボロン酸、
N−(8−キノリン)スルホニル−β−(1−ナフチル)−L−アラニン−L−ロイシンボロン酸、
N−(2−ピラジン)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸、
L−プロリン−L−ロイシンボロン酸、
N−(2−キノリン)カルボニル−L−ホモフェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸、N−(3−ピリジン)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸、
N−(3−フェニルプロピオニル)−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸、
N−(4−モルホリン)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸、
N−(4−モルホリン)カルボニル−(O−ベンジル)−L−チロシン−L−ロイシンボロン酸、
N−(4−モルホリン)カルボニル−L−チロシン−L−ロイシンボロン酸および
N−(4−モルホリン)カルボニル−[O−(2−ピリジルメチル)]−L−チロシン−L−ロイシンボロン酸。
またはその薬学的に許容される塩もしくはボロン酸無水物により表され、式中、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシもしくはアラルコキシであるか;またはZ1およびZ2は一緒になって、ボロン酸完成剤(completing agent)から誘導される部分を形成し;
環Aは、
からなる群より選択される。
I−1[(1R)−1−({[(2,3−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−2[(1R)−1−({[(5−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−3[(1R)−1−({[(3,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−4[(1R)−1−({[(2,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−5[(1R)−1−({[(2−ブロモベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−6[(1R)−1−({[(2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−7[(1R)−1−({[(2−クロロ−5−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−8[(1R)−1−({[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−9[(1R)−1−({[(3,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−10[(1R)−1−({[(3−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−11[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
1−12[(1R)−1−({[(3,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−13[(1R)−1−({[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−14[(1R)−1−({[(2−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−15[(1R)−1−({[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−16[(1R)−1−({[(2−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−17[(1R)−1−({[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−18[(1R)−1−({[(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−19[(1R)−1−({[(4−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−20[(1R)−1−({[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、
I−21[(1R)−1−({[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸。
またはその薬学的に許容される塩もしくはボロン酸無水物により表され、式中、
Pは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり;
Raは、0〜1個のRaで置換されているC1〜4脂肪族もしくはC1〜4フルオロ脂肪族基であるか;またはRaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になって、置換もしくは非置換である3〜6員環状脂肪族基を形成し;
Raは、置換もしくは非置換芳香族または環状脂肪族環であり;
Rbは、C1〜4脂肪族もしくはC1〜4フルオロ脂肪族基であるか;またはRaおよびRbは、それらが結合している炭素と一緒になって、置換もしくは非置換である3〜6員環状脂肪族基を形成し;
Rcは、0〜1個のRcで置換されているC1〜4脂肪族もしくはC1〜4フルオロ脂肪族基であり;
Rcは、置換もしくは非置換芳香族または環状脂肪族環であり;
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシもしくはアラルコキシであるか;またはZ1およびZ2は一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。
を含む。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);「L−ボルテゼミブ(bortezemib)」はボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば図7に記載されているボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分である。いくつかの実施形態では、CDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−ボルテゾミブコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がプロテアソーム阻害剤、例えば本明細書に記載のリンカーで結合したボルテゾミブ部分と結合しておらず、例えば、CDP−ボルテゼミブ(bortezemib)コンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し;mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);「L−ボルテゼミブ(bortezemib)」はボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば図7に記載されているボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分である。いくつかの実施形態では、CDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−ボルテゾミブコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、例えばCDP−ボルテゾミブコンジュゲートの混合物を含む。
のサブユニットを含み、式中、mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);「L−ボルテゼミブ(bortezemib)」はボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分、例えば図7に記載されているボルテゼミブ(bortezemib)−リンカー部分である。
式中、
nは、1〜100の整数であり;
oは、1〜1000の整数であり;
Lは、式(I)〜(VIII)に記載のリンカーであり;
Dは−B−Rであり、Rは上記RB(OH)2またはRB(Y)2で記載されている通りである。
式中、
Rは、R−B(OH)2の非ボロン酸部分であるか、またはRは、本明細書に記載のボロン酸誘導体RB(Y)2に記載されている通りであり;
RB(OH)2は、薬学的に活性な物質、好ましくは、ボロン酸部分を含むボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤であり;
RB(Y)2は、薬学的に活性な物質、好ましくは、ボロン酸誘導体を含むプロテアソーム阻害剤のようなプロテアソーム阻害剤であり;
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、−Hまたは(C1〜C5)アルキルであり;
リンカーは、アミノ末端基を含むリンカー基である。
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、−Hまたは(C1〜C5)アルキルであり;
Rは、上記RB(OH)2またはRB(Y)2で記載されている通りであり;
Wは、ポリマー−薬剤コンジュゲートが構造式(ia)〜(via)により表される場合、−(CH2)m−、−O−もしくは−N(R5’)−であるか;または
Wは、ポリマー−薬剤コンジュゲートが構造式(viia)〜(xa)で表される場合、−(CH2)m−であり;
Xは、Wが−(CH2)m−である場合は結合であり、Xは、Wが−O−または−N(R5’)−である場合はC(=O)−であり;
Yは、結合、−O−または−N(R5’)−であり;
Zは、以下の構造式により表され:
Eは、結合、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリル)であり;
Qは、結合、−O−、−N(R5’)−、−N−O−C(=O)−N(R5’)−、−OC(=O)−、−C(=O)−O−、−S−S−、−(O−CH2−CH2)n−または
であり;
Raは、天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖であり;
Aは、−N(R5’)−であるか、またはAは、Qが
でありかつqが0である場合、結合であり;
R5’は、−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
m、p、qはそれぞれ、0〜10の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
oは、1〜10の整数であり、ただし、Yが−O−または−N(R5’)−であり、Qが−O−、−N(R5’)−、−(O−CH2−CH2)n−、−N(R5’)−C(=O)−O−、−O−C(=O)−N(R5’)−、−OC(=O)−または−S−S−である場合、pは2〜10の整数であり;Qが−O−、−N(R5’)−、−N(R5’)−C(=O)−O−、−O−C(=O)−N(R5’)−、−OC(=O)−、−C(=O)−O−または−S−S−であり、Eが結合である場合、qは2〜10の整数であり;Yが−O−または−N(R5’)−であり、QおよびEが共に結合である場合、p+q≧2であり;Wが−O−または−N(R5’)−であり、Y、QおよびEがすべて結合である場合、p+q≧1であり;Wが−O−または−N(R5’)−であり、Yが結合であり、Qが−N(R5’)−C(=O)−O−、−O−C(=O)−N(R5’)−、−OC(=O)−、−C(=O)−O−、−S−S−または−(O−CH2−CH2)n−である場合、pは2〜10の整数である。
式中、R5’は−Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;Raは天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖であり;R8は置換基であり;nは1〜10の整数であり;rは1〜10の整数であり;m、pおよびqはそれぞれ、0〜10の整数であり;oは〜10の整数である。式(d)〜(h)では、rは2〜10の整数である。式(i)、(j)および(l)では、qは2〜10の整数である。式(m)〜(p)では、pおよびqはそれぞれ、2〜10の整数である。式(q)および(r)では、pは1〜10の整数であり、qは2〜10の整数である。式(s)および(t)では、pは2〜10の整数である。式(w)では、qは2〜10の整数である。より具体的には、R8は、H、ハロ、−CN、−NO2、−OH、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキルおよび−NR9R10から選択され;R9およびR10はそれぞれ独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキルである。
式中、nは2〜5の整数であり;Raは天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖である。
−(CH2)m−O−CH2−O−(CH2)q−N(R5)−(AA1)
−(CH2)m−O−(CH2)p−O−CH2−N(R5)−(BB1)
−(CH2)m−(CH2)p−O−CH2−N(R5)−(CC1)
により表され、式中、mは0〜10の整数であり;qは2〜10の整数であり;構造式(CC1)では、pは0〜10の整数であり、構造式(BB1)では、pは2〜10の整数である。
式中、nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である);R100は−OHまたは−B−R部分を含む基であり、Rは上記RB(OH)2またはRB(Y)2で記載されている通りである。コンジュゲート中の少なくとも1つのR100は、−B−R部分を含む基である。あるいは、式(M)により表されるコンジュゲートは、−B−R部分を含む基により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含む。一実施形態では、コンジュゲート中の少なくとも1つのR100が−B−R部分を含む基であり、Rは、以下の構造式により表される:
あるいは、式(M)により表されるコンジュゲートは、−B−R部分を含む基により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含み、Rは、以下の構造式により表される:
により表され、nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数であり(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数であり);R100は、−OHまたは式(i)〜(x)から選択される式により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも1つのR100は基、式(i)〜(x)から選択される式により表される基である。あるいは、式(M)により表されるコンジュゲートは、式(i)〜(x)から選択される式により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含む。
あるいは、式(M)により表されるCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式(i)〜(x)から選択される式により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含み;式(i)〜(x)中のRは、上記RB(OH)2またはRB(Y)2で記載されている通りである。より具体的には、式(M)により表されるCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式(i)〜(x)から選択される式により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含み;式(i)〜(x)中のRは、以下の構造式により表される:
あるいは、式(M)により表されるCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式(ia)〜(xa)から選択される式により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含み;式(ia)〜(xa)中のRは、上記RB(OH)2またはRB(Y)2で記載されている通りである。より具体的には、式(M)により表されるCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式(ia)〜(xa)から選択される式により表されるR100基を、反復単位当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0個含み;式(ia)〜(xa)中のRは、以下の構造式により表される:
CDP−CO−L−D。
式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;Dは−B−Rであり、Rはボルテゾミブの非ボロン酸部分である。プロテアソーム阻害剤(例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど)が、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してCDPとコンジュゲートされていることに留意されたい。プロテアソーム阻害剤(例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど)がCDPに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも1つ、例えば、少なくとも2、3、4、5、6または7つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にプロテアソーム阻害剤(例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど)と未反応のままである(例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである)。
Lは、CDPとボロン酸の間のリンカー基を表す。Lは、CDPのシステイン酸カルボニルと結合した末端アミノ基を有する。Lのもう一方の末端は、ボルテゾミブ中のホウ素原子と結合する2つの官能基を含み、ボルテゾミブとの結合の際に、この2つの官能基が、ホウ素原子と結合しているボルテゾミブ中の2つの−OH基と置き換わる。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)またはハロ(例えば、F)であり;
R2は、Hまたはハロ(例えば、FまたはCl)であり;
R3は、OHであるか、またはそれが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し;
R4は、H、OH、OC(O)RaまたはORbであり;
R5は、H、OH、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)、C1〜C6アルケニル(例えば、アルケニルが、それが結合している炭素との二重結合を含む)またはORcであり;
R6は、OH、ハロ、OC(O)Re、SReであり;
Raは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;
ORbおよびORcは、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に1または2個のRdで置換されている環を形成し;
Rdは、それぞれ独立してC1〜C6アルキルであるか;または2つのRdは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
Reは、OC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルであり;
は、二重結合または単結合を表す。
いくつかの実施形態では、
は、二重結合を表す。いくつかの実施形態では、R3はOHである。
いくつかの実施形態では、R4はOHであり、R5はHである。いくつかの実施形態では、R4およびR5は、それぞれORbおよびORcであり、ORbおよびORcは、それらが結合している炭素と一緒になって、以下の構造を形成する:
いくつかの実施形態では、R3はOHである。
いくつかの実施形態では、R3はOHである。
であり、式中、
はシクロデキストリンを表し;nは1〜100の整数であり(例えば、nは、4〜80、4〜50、4〜30もしくは4〜20の整数であるか、またはnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20であり);mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばCDP−プレドニゾンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、1つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が副腎皮質ステロイド剤、例えばプレドニゾン部分、例えばグリシン結合により結合したプレドニゾンと結合しておらず、例えば、CDP−プレドニゾンコンジュゲートは、下式を有する1つ以上のサブユニットを含み:
式中、
はシクロデキストリンを表し、mは1〜1000の整数である(例えば、mは、1〜200、1〜100、1〜80、2〜80、5〜70、10〜50または20〜40の整数である)。いくつかの実施形態では、CDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−プレドニゾンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたCDP−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばCDP−プレドニゾンコンジュゲートの混合物を含む。
一般的には、本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲートは、2つの方法のうちの1つで調製し得る。すなわち治療剤、標的化リガンドおよび/またはシクロデキストリン部分を有するモノマーを重合化し得る、あるいはポリマー主鎖を治療剤、標的化リガンドおよび/またはシクロデキストリン部分で誘導体化し得る。治療剤としては、細胞毒性薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼI阻害剤(例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンD、ルロテカン(lurotecan)、エクサテカン、ジフロモテカンもしくはその誘導体)、もしくはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テノポシド、ドキソルビシンもしくはその誘導体)、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジンもしくはラルチトレキセド)もしくはピリミジンコンジュゲート(例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンもしくは5FU))、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質(例えば、HSP90阻害剤、例えばゲルダナマイシン)、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン)、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤(例えば、セロニン(seronine)/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばmTOR阻害剤、例えばラパマイシン)またはプロテアソーム阻害剤を挙げ得る。
CDは、シクロデキストリン分子またはその誘導体のような環状部分を表し;
Lはそれぞれの出現について、独立して、非存在であり得るか、またはリンカー基を表し;
Dはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグを表し;
Tはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
Mは、モノマーの重合が生じる条件下で、反応混合物のモノマー中の1つ以上の他のMとの重合反応を受けることができる1つ以上の反応部分を有する、モノマーサブユニットを現す。
CDは、シクロデキストリン分子またはその誘導体のような環状部分を表し;
Lはそれぞれの出現について、独立して、非存在であり得るか、またはリンカー基を表し;
Dはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグを表し;
Tはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
Xはそれぞれの出現について、独立して、ポリマーの反応基と共有結合を形成することができる反応基、例えばカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどを表し;
YおよびZはそれぞれの出現について、独立して、グラフト化剤が、ポリマーまたはポリマーにグラフトされた部分と共有結合および/または必要に応じて包接錯体を形成する条件下で、ポリマーまたはポリマーにグラフトされたCD部分を有する包接錯体の反応基と共有結合を形成することができる包接ホストまたは反応基、例えばカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどを表す。
ジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させることによる本発明のシクロデキストリンコポリマーの調製法。
のジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させ得る。
のジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させ得る。
を有する。
の酸化されたジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、式XXXIVa,XXXIVb,XXXIVcのジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはそれらの混合物を上記のように酸化することにより調製し得る。別の好適な実施形態では、式XXXVIIIa,XXXVIIIb,XXXVIIIc:
の酸化されたジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、式XXXVIIa,XXXVIIb,XXXVIIcの酸化されたジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を上記のようにアミノ化することにより調製し得る。さらに別の好適な実施形態では、式XXXIXa,XXXIXb,XXXIXc:
の酸化されたジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、ヨードまたはその他の適切な脱離基で二置換された酸化シクロデキストリンモノマー前駆体のヨードまたはその他の適切な脱離基を、アミノまたはその他の求核基を含有する部分、例えば、HSCH2CH2NH2(または、より一般的にHW−(CR1R2)n−WH(式中、Wはそれぞれ独立して、O、SまたはNR1を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して、H、(未)置換アルキル、(未)置換アリール、(未)置換ヘテロアルキル、(未)置換ヘテロアリールを表す)により表される二求核性分子)などで置き換えることにより調製し得る。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、コモノマーはそれぞれ独立して、本明細書に記載のコモノマーであり、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は約2000〜約5000Da(例えば、約3000〜約4000Da(例えば、約3400Da))である。
式中、Lはそれぞれ独立してリンカーであり、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン、例えばベータシクロデキストリンである。
式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン、例えばベータシクロデキストリンである。
式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
は3400Daの分子量を有し、化合物全体の分子量は27,000Da〜99,600
Daである。
を、以下のスキームにより作製し得る:
式AAおよび式BBの化合物:
(式中、LGは脱離基である)を準備し、式AAとBBの化合物の間の共有結合の形成が可能な条件下で化合物を接触させて、下式のポリマー:
(式中、基
は3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)を形成させる。
である。
は3400Daの分子量を有し、化合物の分子量は27,000Da〜99,600Daである。
(式中、Rは
の形態である)を、
下式の化合物:
を、溶媒中、非求核性有機基の存在下で下式の化合物:
(式中、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)と反応させる段階を含むスキームにより作製し得る。
は
である。
(式中、Rは
の形態である)を、
下式の化合物:
を、DMSO中、非求核性有機基の存在下で下式の化合物:
(式中、基
は、3400Da以下の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20である)または下記の化合物:
(式中、基
は、3400Daの分子量を有する)と反応させる段階と、
以下のポリマー:
を透析し凍結乾燥する段階と
を含むスキームにより作製し得る。
スキームI
コモノマーA前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤および任意に標的化リガンドは、図9で定義される通りである。さらに当業者は、重合を行うために、各種反応基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン化物、アミンおよび活性化されたエテン、エチンまたは芳香族基から選択し得る。反応基のさらなる例に関しては、Advanced
Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,2000に開示されている。
複数の反応基を有するコモノマーA前駆体を選択することにより、ポリマー分岐を得ることができるということを、当業者は理解するであろう。
上記スキームIVには、上記の1つ以上の位置にW−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームVには、上記の1つ以上の位置にW−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームVIには、上記の1つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームVIIには、上記の1つ以上の位置にgly−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームVIIIには、上記の1つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームXIには、上記の1つ以上の位置にgly−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームXIIには、上記の1つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
上記スキームXIIIには、上記の1つ以上の位置にgly−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
スキームXIVには、上記の1つ以上の位置にgly−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて100%未満の収率が得られる場合、および/または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。
を、以下のように作製し得る:
下式のポリマー:
を準備し、このポリマーを、複数のD部分(Dはそれぞれ独立して、存在しないかまたは治療剤である)とカップリングさせて:
を得る。ここで、式中、コモノマーは2000〜5000Da(例えば、3000〜4000Da、例えば3200Da〜約3800Da、例えば約3400Da)の分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
を、以下のように作製し得る:
下式のポリマー:
を準備し、このポリマーを、複数のD部分(Dはそれぞれ独立して、存在しないかまたは治療剤である)とカップリングさせて:
を得、ここで式中、基
は4000Da以下、例えば3200〜3800Da、例えば3400Daの分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
を、以下のように作製し得る:
下式のポリマー:
を準備し、このポリマーを、複数のL−D部分(Lは存在しないか、またはリンカーであり、Dは治療剤である)とカップリングさせて:
を得、ここで式中、基
は4000Da以下、例えば3200〜3800Da、例えば3400Daの分子量を有し、nは少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。
別の態様では、本発明は、CDP−治療剤コンジュゲートまたは粒子と薬学的に許容される担体または補助剤とを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。また本明細書に記載の組成物は、複数のCDP−治療剤コンジュゲートも含み得る。また組成物は、本明細書に記載の複数の粒子も含み得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、経口的に、非経口的に(例えば、静脈内、皮下、皮内、intrDascular、関節内、動脈内、腹腔内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内または頭蓋内注射により)、局所的に、粘膜的に(例えば、直腸内または経膣的に)、経鼻的に、頬側的に、眼科的に、吸入スプレーにより(例えば、噴霧、噴射または乾燥粉末装置により送達する)または埋め込みリザーバにより投与し得る。通常、組成物は注射可能または注入可能な溶液の形態である。好適な投与様式は、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、intrDascularである。
CDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化し得る。
本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、キットで提供し得る。キットは、本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物、ならびに任意に、容器、薬学的に許容される担体および/または情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法および/または本明細書に記載の方法のためのCDP−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の使用に関する説明、指示、販売もしくはその他の資料であり得る。
CDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、他の既知の治療法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用される、「組み合わせて」投与するとは、対象の罹患期間中に2つ(以上)の異なる治療を対象に送達すること、例えば、対象が疾患を有すると診断された後、および疾患が治癒されるもしくは除去されるか、または他の理由で治療が中止される前に、2つ(以上)の治療を送達することを意味する。いくつかの実施形態では、投与において重複が生じるように、1つの治療の送達が、第二の治療の送達が始まっても行われている。これは、本明細書では「同時(「simultaneous」または「concurrent」)送達」と呼ぶことがある。他の実施形態では、1つの治療の送達が、他方の治療の送達が始まる前に終わる。いずれの場合も、いくつかの実施形態では、併用投与により治療がより効果的となる。例えば、第二の治療が第一の治療の非存在下で行われた場合に比べて、第二の治療がより効果的である、例えば、より少ない第二の治療で同等の効果が見られる、もしくは第二の治療が症状をより低減する、または第一の治療で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、疾患に関連した症状またはその他のパラメーターの減少が、他方の非存在下で送達された1つの治療で観察されるものよりも大きい。2つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的であるか、または相加的効果を上回る。送達は、第二の治療が送達されるとき、送達された第一の治療の効果が依然として検出可能なものであり得る。
炎症および自己免疫疾患
本開示のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物および本明細書に記載の方法を用いて、免疫応答に関連した疾患または障害、例えば炎症性疾患または自己免疫疾患を治療または予防し得る。例えば、本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、炎症の発症前、炎症の開始時または開始後に投与し得る。
184:2175−2182に記載されているNew Zealand Black×New Zealand Whiteマウスモデルが挙げられる。上記参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、単独で、または炎症の治療または予防に有効な他の化合物と組合せて投与し得る。例示的な抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤(例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、6α−メチルプレドニソン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDS)(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド)が挙げられる。別の実施形態では、他の治療剤は、抗生物質(例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール(rifampinmetronidazole)、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン)である。別の実施形態では、他の治療剤は、PDE4阻害剤(例えば、ロフルミラストまたはロリプラム)である。別の実施形態では、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤(例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミンである)。別の実施形態では、他の治療剤は、抗マラリア剤(例えば、アルテミシニン、アルテメーテル、アルツナート(artsunate)、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリン水和物、塩酸プログアニル、アトバコンまたはハロファントリン)である。一実施形態では、他の治療剤はドロトレコギンアルファである。
本開示のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、増殖性疾患の治療、例えば腫瘍および転移、例えば本明細書に記載の癌の腫瘍または転移の治療において有用である。
消化器/胃腸癌、例えば、肛門癌;胆管癌;肝外胆管癌;虫垂癌;カルチノイド腫瘍、消化管癌;結腸癌;小児結腸直腸癌を含めた結腸直腸癌;小児食道癌を含めた食道癌;胆嚢癌;小児胃(gastric(stomach))癌を含めた胃(gastric(stomach))癌;成人(原発性)肝細胞(肝臓)癌および小児(原発性)肝細胞(肝臓)癌を含めた肝細胞(肝臓)癌;小児膵臓癌を含めた膵臓癌;肉腫、横紋筋肉腫;島細胞膵臓癌;直腸癌;および小腸癌など;
内分泌癌、例えば、島細胞癌(内分泌膵臓);小児副腎皮質癌を含めた副腎皮質癌;胃腸管カルチノイド腫瘍;副甲状腺癌;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;小児甲状腺癌を含めた甲状腺癌;小児多発性内分泌腫瘍症候群;および小児カルチノイド腫瘍など;
眼癌、例えば、眼球内黒色腫;および網膜芽細胞腫など;
筋骨格癌、例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍;骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫;小児横紋筋肉腫;成人および小児軟部組織肉腫を含めた軟部組織肉腫;腱鞘明細胞肉腫;および子宮肉腫など;
乳癌、例えば、小児および男性乳癌および妊娠を含めた乳癌など;
神経癌、例えば、小児脳幹神経膠腫;脳腫瘍;小児小脳星状細胞腫;小児大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫;小児上衣腫;小児髄芽腫;小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍;小児視覚路および視床下部神経膠腫;その他の小児脳癌;副腎皮質癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小児小脳星状細胞腫;神経芽腫;頭蓋咽頭腫;脊髄腫瘍;中枢神経系非定型奇形様/ラブドイド腫瘍;中枢神経系胚芽腫;ならびに小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍および下垂体腫瘍など;
尿生殖器癌、例えば、小児膀胱癌を含めた膀胱癌;腎細胞(腎臓)癌;小児卵巣癌を含めた卵巣癌;卵巣上皮癌;卵巣低悪性度潜在腫瘍;陰茎癌;前立腺癌;小児腎細胞癌を含めた腎細胞癌;腎臓骨盤および尿管、移行上皮癌;精巣癌;尿道癌;腟癌;外陰癌;子宮頸癌;ウイルムス腫瘍およびその他の小児腎臓腫瘍;子宮内膜癌;ならびに妊娠性絨毛性腫瘍など;
胚細胞癌、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;卵巣胚細胞腫瘍;および精巣癌など;
頭頸部癌、例えば、***および口腔癌;小児口腔癌を含めた口腔癌;下咽頭癌;小児喉頭癌を含めた喉頭癌;原発不明転移性頸部扁平上皮癌;口腔癌;鼻腔および副鼻腔癌;小児鼻咽頭癌を含めた鼻咽頭癌;中咽頭癌;副甲状腺癌;咽頭癌;小児唾液腺癌を含めた唾液腺癌;咽喉癌;ならびに甲状腺癌など;
血液/血液細胞癌、例えば、白血病(例えば、成人および小児急性リンパ芽球性白血病を含めた急性リンパ芽球性白血病;成人および小児急性骨髄性白血を含めた急性骨髄性白血;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;および有毛細胞性白血病);リンパ腫(例えば、AIDS関連リンパ腫;皮膚T細胞リンパ腫;成人および小児ホジキンリンパ腫と妊娠中のホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫;成人および小児非ホジキンリンパ腫と妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫;菌状息肉症;セザリー症候群;ワルデンストレームマクログロブリン血症;および原発性中枢神経系リンパ腫);ならびにその他の血液癌(例えば、慢性骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;骨髄異形成症候群;および骨髄異形成/骨髄増殖性疾患)など;
肺癌、例えば、非小細胞肺癌;および小細胞肺癌など;
呼吸器癌、例えば、悪性中皮腫、成人悪性中皮腫;小児悪性胸腺腫;小児胸腺腫;胸腺癌;小児気管支腺腫/カルチノイドを含めた気管支腺腫/カルチノイド;胸膜肺芽腫;非小細胞肺癌;および小細胞肺癌など;
皮膚癌、例えば、カポジ肉腫;メルケル細胞癌;黒色腫;および小児皮膚癌;
AIDS関連悪性腫瘍;
その他の小児癌、稀な小児癌および原発部位不明の小児癌;
また上記癌の転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または予防し得る。
本明細書に記載のCDP−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物および方法は、他の既知の治療法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用される、「組み合わせて」投与するとは、対象の罹患期間中に2つ(以上)の異なる治療を対象に送達すること、例えば、対象が疾患を有すると診断された後、および疾患が治癒されるもしくは除去されるか、または他の理由で治療が中止される前に、2つ(以上)の治療を送達することを意味する。いくつかの実施形態では、投与において重複が生じるように、1つの治療の送達が、第二の治療の送達が始まっても行われている。これは、本明細書では「同時(「simultaneous」または「concurrent」)送達」と呼ぶことがある。他の実施形態では、1つの治療の送達が、他方の治療の送達が始まる前に終わる。いずれの場合も、いくつかの実施形態では、併用投与により治療がより効果的となる。例えば、第二の治療が第一の治療の非存在下で行われた場合に比べて、第二の治療がより効果的である、例えば、より少ない第二の治療で同等の効果が見られる、もしくは第二の治療が症状をより低減する、または第一の治療で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、疾患に関連した症状またはその他のパラメーターの減少が、他方の非存在下で送達された1つの治療で観察されるものよりも大きい。2つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的であるか、または相加的効果を上回る。送達は、第二の治療が送達されるとき、送達された第一の治療の効果が依然として検出可能なものであり得る。
スキームXVIII
167mLの0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を、磁気撹拌子、コンデンサおよびセプタムを備えた500mLの2口丸底フラスコ中で45分間、脱気した。この溶液に1.96g(16.2mmol)のL−システインおよび10.0g(73.8mmol)のジヨード,デオキシ−β−シクロデキストリン(2)を加えた。得られた懸濁液を、溶液が透明(無色)になるまで還流温度で4.5時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、1NのHClを用いてpH3に酸性化した。アセトンを徐々に添加(溶液の3倍の重量比)して生成物を沈殿させた。これにより、CD−ビスシステイン(90.0%)、未反応シクロデキストリン、CD−モノ−システインおよびシスチンを含有する9.0gの粗物質が得られた。得られた固体を、0〜0.4Mの炭酸水素アンモニウムの勾配溶離を用いる陰イオン交換カラムクロマトグラフィー(SuperQ650M、Tosoh Bioscience)に供した。全画分をHPLCにより分析した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で100mLまで減らした。最終産物をアセトン添加またはメタノール添加(溶液の3倍の重量比)のいずれかにより沈殿させた。60〜90%の収率で4が得られた。1H NMR(D2O)δ5.08(m,7H,CD−2−CH),3.79−3.94(m,30H,CD−3,4−CH,CD−CH2,Cys−CH),3.49−3.62(m,14H,CD−5,6−CH),2.92−3.30(m,4H,Cys−CH2).13C NMR(D2O)δ172.3,101.9,83.9,81.6,81.5,73.3,72.2,72.0,60.7,54.0,34.0,30.6.ESI/MS(m/z):1342[M]+,1364[M+Na]+。HPLCにより4の純度を確認した。
スキームXXV
t−Boc−グリシン(0.9、4.7mmol)を350mLの無水塩化メチレンに室温で溶解させ、この溶液にDIPC(0.75mL、4.7mmol)、DMAP(382mg、3.13mmol)およびカンプトテシン(0.55g、1.57mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、16時間放置した。溶液を0.1NのHClで洗浄し、減圧下で乾燥および蒸発させて白色固体を得、これをメタノールから再結晶させて、t−Boc−グリシンのカンプトテシン−20−エステルを得た:1H NMR(DMSO−d6)7.5−8.8(m),7.3(s),5.5(s),5.3(s),4(m),2.1(m),1.6(s),1.3(d),0.9(t)。t−Boc−グリシンのカンプトテシン−20−エステル(0.595g、1.06mmol)を塩化メチレン(7.5mL)とTFA(7.5mL)の混合物に溶解させ、室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶させて、0.45gの(11)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.7−8.5(m);7.2(s),5.6(s),5.4(s),4.4(m),2.2(m),1.6(d),1.0(t),13C NMR(DMSO−d6)δ168.6,166.6,156.5,152.2,147.9,146.2,144.3,131.9,130.6,129.7,128.8,128.6,128.0,127.8,119.0,95.0,77.6,66.6,50.5,47.9,30.2,15.9,7.9.ESI/MS(m/z)予測値405;実測値406(M+H)。
A.CD−BisCys−Peg3400コポリマー36の合成および特徴付け
スキームXXXVIIIa
4(アセトンによる沈殿後、63mg、0.047mmol)およびPEG−DISPA(MW3400、160mg、0.047mmol)を真空下で8時間乾燥させた。無水DMSO(1.26mL)をアルゴン下で混合物に加えた。10分間の攪拌後、無水ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、19μL、2.3当量)をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴン下で120時間攪拌した。ポリマー含有溶液を、10,000MWCO膜(Spectra/Por7)を用いて水に対して48時間透析し、凍結乾燥させて、196mgの36aを得た。Mw=57400Da,Mn=41700Da,Mw/Mn=1.38。1H NMR(D2O)δ5.08(m,CD−2−H),4.27(m,Cys−CH),2.72−3.76(m,CD−3,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.44(m,Cys−CH2)。
b重合前に4をメタノールで洗浄した。
4(メタノールによる沈殿後)(56.2mg、0.0419mmol)およびPEG−DISPA(147mg、0.0419mmol)を真空下で4〜8時間乾燥させた。混合物にアルゴン下で乾燥DMSO(1.1mL)を加えた。10分間の攪拌後、アルゴン下でDIEA(16μL、2.2当量)を加えた。重合溶液の一部(150μL)を取り出し、選択された時間(2時間、18時間、43時間、70時間、168時間および288時間)でエーテルにより沈殿させた。沈殿したポリマーの分子量は上記のように決定された。
スキームXXXIX
36e(1.37g、0.30mmolの反復単位)を無水DMSO(136mL)に溶解させた。混合物を10分間攪拌した。12(419mg、0.712mmol、2.36当量)、DIEA(0.092mL、0.712mmol、2.36当量)、EDC(172mg、0.903mmol、3当量)およびNHS(76mg、0.662mmol、2.2当量)をポリマー溶液に加え、約15時間攪拌した。エチルエーテル(1L)でポリマーを沈殿させた。エーテルを捨て、沈殿物をCH3CN(3×100mL)で洗浄した。沈殿物を水600mLに溶解させた。一部の不溶固体を0.2μmフィルターでろ過した。溶液を10〜15℃で10時間、25,000MWCO膜(Spectra/Por7)を用いてDI水中で透析した。透析水を60分ごとに交換した。ポリマー−薬物コンジュゲート溶液を0.2μMフィルターに通して滅菌した。溶液を凍結乾燥させて、黄色固体HGGG6(1.42g、収率85%)を得た。
12と36fのコンジュゲーションを、25,000MWCO膜の代わりに10,000MWCO膜(Spectra/Por7)を用いてこのコンジュゲートを透析したこと以外は、HGGG6の生成に用いた方法と同様の方法で行った。LGGG10の収率は83%であった。
HGGG6の生成に用いた方法と同様の方法で11と36eとのコンジュゲーションを行った。HG6の収率は83%であった。
36e(1.5g、0.33mmolの反復単位)を無水DMSO(150mL)に溶解させた。混合物を10分間攪拌した。12(941mg、1.49mmol、4.5当量)、DIEA(0.258mL、1.49mmol、4.5当量)、EDC(283mg、1.49mmol、4.5当量)およびNHS(113mg、0.99mmol、3当量)をポリマー溶液に加え、約24時間攪拌した。コンジュゲーション溶液にEDC(142mg、0.75mmol、2.3当量)およびNHS(56mg、0.5mmol、1.5当量)をもう一部加えた。ポリマーをさらに22時間攪拌した。ワークアップの手順はHGGG6合成のものと同じであった。HGGG10の収率は77%であった。
HGGG6、LGGG10、HG6およびHGGG10のストック溶液をDMSO中10mg/mLの濃度で調製した。対応するストック溶液のアリコートを1NのNaOHを用いて100μg/mLまで希釈した。室温で2時間以内に、CPTをこの基本溶液中で完全に加水分解して、そのカルボキシラート形態に変換した。この溶液のアリコートを8.5%のH3PO4を用いて10μg/mLまで希釈し、CPTカルボキシラート形態をそのラクトン形態に変換した。この溶液30μLをHPLCに注入した。CPTラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
a略語H=高Mwポリマー(97kDa)、L=低Mwポリマー(35kDa)、GGG=トリグリシンリンカー、G=グリシンリンカー、6=約6重量%の薬物付加量、10=約10重量%の薬物付加量。
b光散乱法により測定したポリマー多分散度(26)。
PBS中でのCPTの遊離
HGGG6およびHG6をPBS(1×、pH7.4)中1mg/mLで調製した。溶液の100μLのアリコートを1.5mLエッペンドルフチューブに移し、37℃でインキュベートした。インキュベートした試料を選択された時間間隔で反応停止させ、解析まで−80℃で保管した。メスフラスコ中、8.5%のH3PO4を用いて各溶液を全体積5mLまで希釈した。この溶液30μLをHPLCに注入した。CPTラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
HGGG6およびHG6ストック溶液のアリコートを希釈して、PBS(1×、pH7.4)中0.5mg/mLの最終濃度にした。この溶液をヒト血漿の凍結乾燥粉末に加え、推奨量で100%ヒト血漿を再構成した。溶液を1.5mLエッペンドルフチューブに等体積(250μL)に分割し、37℃でインキュベートし、選択された時点で停止させた。試料を解析まで−80℃で保管した。試料を固相抽出カラムにより血漿から分離した。負荷前に、固相抽出カートリッジ(Waters製のOasis HLB 1ccカートリッジ)を1mLのアセトニトリル、次いで1mLの8.5%H3PO4で予め調整した。負荷前に試料を等体積の8.5%H3PO4で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに負荷した後、ベッドを3×1mLの水で洗浄した。遊離CPTおよびポリマーコンジュゲートをアセトニトリルとリン酸カリウム緩衝液(pH4.1)の混合溶液(60/40v/v)3×1mLで溶出した。溶出された溶液を5mLメスフラスコ中、全体積5mLまで希釈した。この溶液30μLをHPLCに注入した。CPTラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
略語:HPはヒト血漿を意味し、MPはマウス血漿を意味する。
bpH7.4のPBS1×緩衝剤
c再構成したヒト血漿をPBSと混合したもの(v/v=4/96)
d再構成したヒト血漿
e新鮮なマウス血漿
f再構成したヒトアルブミンPBS緩衝液中
gアセチルコリンエステラーゼPBS溶液(100単位/mL)の存在下
hpH6.1のリン酸緩衝液(0.1M)
IカテプシンB存在下でのpH6.1のリン酸緩衝液
HGGG6およびHG6を、酸性(pH=1.2)から塩基性(pH=13.1)の範囲のpHを有する緩衝液で1mg/mLに調製し、37℃で24時間インキュベートした。各溶液のアリコートを8.5%H3PO4で約100μg/mLまで希釈した。この溶液30μLをHPLCに注入した。CPTラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。
方法I.短いPeg結合によるCD−BisCys−PegコポリマーおよびそのGlyCPTコンジュゲートの合成
実施例4:CD−BisCys−Peg(短いPEG、例えばPeg200〜Peg2000)およびそのCPTコンジュゲート42の合成
スキームXXXXII
ポリマーおよび薬物コンジュゲート42の合成は、36、37および38と同じである。
実施例5:CD−BisCys−PegおよびそのGluBis(GlyCPT)コンジュゲート43の合成
スキームXXXXIII
36およびGlu−Bis(Gly−CPT)17をDMSOに溶解させる。この溶液にEDC(3当量)、NHS(2.2当量)およびDIEA(2.2当量)を加える。CD−BisCys−Peg−GluBis(GlyCPT)43をCH3CNで沈殿させ、遊離の薬物がUVまたはTLCを用いて検出されなくなるまで同じ溶媒で洗浄する。43を高真空下で乾燥させる。スキームXXXXIIIは、利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および薬物を含む位置が結合に利用可能なすべての位置よりも少ない粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な3個、2個、1個または0個の位置で反応したCPDを含み得る。したがって、スキームXXXXIIIは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にCPTを図示しているが、CDP−CPTコンジュゲートは、CDPの所与のポリマーサブユニットと結合した4個未満のCPT分子を有し得る。例えば、一実施形態では、CDP−CPTコンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した4個、3個、2個、1個または0個のCPTを含み得る。さらに、粒子および組成物は、CDP−CPTコンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した4個、3個、2個、1個または0個のCPTを有するCDP−CPTコンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したCPTの数が異なり得るCDP−CPTコンジュゲートの混合物も含み得る。
スキーム1に示すように、SN−38をアミノ酸グリシンにより20−OH位で誘導体化した。簡潔には、20(S)−7−エチル−10‐ヒドロキシカンプトテシン(SN−38、1.0g、2.5mmol)を、70mLのジメチルホルムアミド(DMF)と30mLのピリジンの混合物に溶解させた。ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(0.83g、3.8mmol)の10mL DMF溶液を加え、混合物を室温で一晩(12時間)攪拌した。真空下で溶媒を除去して黄色固体を得、沸騰2−プロパノール(75mL)から再結晶させて、20(s)−10−tert−ブトキシカルボニルオキシ−7−エチル−カンプトテシン(Boc−SN−38)を黄色固体として得た(0.6g、収率48%)。
CDPを既に記載されている通りに合成した(Chengら(2003)Bioconjugate Chemistry 14(5):1007−1017)。diBOC−Gly−SN−38(0.62g、0.77mmol)を15mLの塩化メチレン:トリフルオロ酢酸(TFA)の1:1混合物中、室温で1時間、脱保護した。20−O−トリフルオログリシン−10−ヒドロキシ−7−エチルカンプトテシン(TFA−Gly−SN−38、0.57g、収率97%)をエタノール(100mL)での沈殿により黄色固体として単離し、次いでエタノールで2回洗浄し(それぞれ30mL)、塩化メチレンに溶解させ、真空下で溶媒を除去した。ESI/MS予測値449.4;実測値471.66(M+Na)。
エトポシドとCDPを連結するために使用し得る様々なリンカーおよび提唱される遊離機序を表5に記載する。
FMOC−PEG−GFLG−MEDAの合成
Fmoc−PEG−酢酸(5.7g、13mmol)、HBTU(4.9g、13mmol)、HOBT(2.0g、13mmol)およびDIPEA(3.4g、26mmol)をDMF(25mL)に溶解させた。GFLG−MEDA−Z(5.1g、8.8mmol)をDMF(13mL)とDIPEA(3.7g、29mmol)に溶解させ、前の調製した溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、得られた残留物を200mLのCH2Cl2に溶解させ、この溶液を0.1NのHCl(200mL)で2回洗浄し、次いで水(200mL)で洗浄した。次いで、これをMgS04上で乾燥させ、CH2Cl2を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体生成物FMOC−PEG−GFLG−MEDA−Z(6.2g、72%)を得た。
2−ブロモ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール(2.4g、12mmol)のCH2Cl2(60mL)に溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。MeOH(10mL)の添加により反応を停止させた。真空下で溶媒を除去した。得られた残留物を少量のメタノールに溶解させ、冷ジエチルエーテル中で沈殿させて、生成物を得た(2.6g、>99%)。ESI/MS(m/z)予測値860.01;実測値882.76[M+Na]。
FMOC−PEG−GFLG−MEDA(2.6g、2.8mmol),Etop−NP(2.7g、3.6mmol),DIPEA(0.70g、5.5mmol)およびDMAP(34mg、0.28mmol)をDMF(60mL)に溶解させ、60℃で1.5時間攪拌した。真空下でDMFを除去した。得られた残留物をCH2Cl2(150mL)に溶解させた。次いで、これを0.1NのHCl(150mL)で2回洗浄した後、水(150mL)で洗浄した。これをMgS04上で乾燥させ、真空下で減少させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物FMOC−PEG−GFLG−MEDA−ETOPを得た(3.2g、80%)。ESI/MS(m/z)予測値1474.6;実測値1497.16[M+Na]。
シクロデキストリン系ポリマー(CDP)(1.8g、0.36mmol)を無水DMF(35mL)に溶解させた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。DIPEA(0.94g、7.3mmol)、EDC(0.70g、3.6mmol)およびNHS(420mg、3.6mmol)を上記溶液に加えた。PEG−GFLG−MEDA−ETOP(1.4g、1.1mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、ポリマー溶液に加えた。この溶液を4時間攪拌し、次いで、ポリマーを酢酸エチル(150mL)中で沈殿させた。沈殿物をDMF(15mL)に溶解させ、アセトン(75mL)中で沈殿させた。沈殿生成物をpH4の水(80mL)に溶解させた。この溶液を、25K MWCO膜(Spectra/Por7)を用いて24時間透析した。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得た(1.1g、61%)。エトポシドの付加量は、283nmでのUV−Vis分光測定法により10%w/wであると決定された。
エトポシドの4−ニトロフェニル炭酸エステルの合成
乾燥した100mL丸底フラスコ中、エトポシド(1.0g、1.7mmol)およびTEA(2.5g、25mmol)を、アルゴン下、無水THF(35mL)に溶解させた。この溶液に、無水THF(15mL)中の4−ニトロフェニルクロロホルマート(0.39g、1.95mmol)を30分にわたり滴加した。反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体を得た(0.75g、59%)。
乾燥した25mL丸底フラスコ中、エトポシドの4−ニトロフェニル炭酸エステル(100mg、0.13mmol)、4−ピリジルチオールシステアミン塩酸塩(35mg、0.16mmol)、DIPEA(34mg、0.27mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、淡黄色固体を得た。CH2Cl2(25mL)を加え、これを0.1NのHC1(10mL)で2回洗浄した。次いで、これをMgS04上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を得た(51mg、48%)。
10mL丸底フラスコ中、エトポシドの4−ピリジルチオールシステアミンカルバマート(50mg、0.0625mmol)およびシステアミン塩酸塩(6.4mg、0.057mmol)をMeOH(2mL)に溶解させた。混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル(5mL)を加えて、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過し、MeOH(0.5mL)に再び溶解させ、CH2Cl2(15mL)中で沈殿させた。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た。次いで、これを調製用HPLCで精製して、白色固体を得た(19mg、38%)。ESI/MS(m/z)予測値767.84;実測値767.29[M]+。
CDP(96mg、0.020mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた。混合物を20分間攪拌した。エトポシドのシスタミンカルバマート(35mg、0.044mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.6mg、0.044mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(11mg、0.059mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(5.0mg、0.044mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌した。ポリマーを酢酸エチル(50mL)で沈殿させた。沈殿物を脱イオン水(10mL)に溶解させた。この溶液を、25K MWCO膜(Spectra/Por 7)を用いて27時間透析した。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結乾燥させて、白色固体を得た(57mg、59%)。エトポシドの付加量は、283nmでのUV−Vis分光測定法により10%w/wであると決定された。
100mL丸底フラスコ中、リン酸エトポシド(720mg、1.1mmol)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(96mg、0.72mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(83mg、0.72mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(140mg、2.3mmol)を無水DMF(10mL)に溶解させた。この溶液を室温で45分間攪拌した。EDAで官能化したCDP(1.5g、0.60mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(160mg、2.3mmol)を、別の100mL丸底フラスコで無水DMF(10mL)に溶解させた。この反応混合物を前の混合物に室温で加え、室温で4時間攪拌した。混合物を10mLまで濃縮し、酢酸エチル(500mL)中で沈殿させた。ポリマーを脱イオン水(150mL)に溶解させ、これを、25K MWCO膜(Spectra/Por 7)を用いて26時間透析した。次いで、これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結乾燥させて、白色固体を得た(1.1g、73%)。エトポシドの付加量は、283nmでのUV−Vis分光測定法により8.3%w/wであると決定された。
システアミン−S−S−メルカプトベンジル4−ニトロフェニル炭酸エステルリンカー(3)の合成
メトキシカルボニルスルフェニルクロリド(2.8g、15.8mmol)を不活性雰囲気下で、20mLの無水メタノールに溶解させ、0℃まで冷却した。この溶液に、20mLのメタノールに溶解したTBOC−システアミン(2.0g、15.8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、2.75mL、15.8mmol)を、0℃で攪拌しながら滴加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた液体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで精製して、中間体1を得た(2.2g、収率52%)。ESI MS予測値:267.06実測値:290.28(m+Na)。
BOC保護ジメチル−エチレンジアミン(DMEDA−BOC、1.12g、5.97mmol)、エトポシドカルボナート(3.0g、3.98mmol)、DIPEA(1.36mL、7.96mmol)およびDMAP(486mg、3.98mmol)を60mLの無水DMF中、不活性雰囲気下、60℃で110分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状の残留物を25mLの塩化メチレン中に溶解させた。有機相を水中0.1Nの塩酸2×15mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。この固体をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン:アセトンで精製して、純粋な(HPLCにおいて単一ピークの)BOC−DMEDA−エトポシドを白色固体として得た(2.53g、収率79%)。ESI MS予測値:802.32;実測値:825.15(M+Na)。
水中1モルの炭酸ナトリウム30mLに溶解した6−(Boc−アミノ)カプロン酸(2g、8.6mmol)に、クロロメチルクロロスルファート(1.85g、11.2mmol)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.58g、1.7mmol)のジクロロメタン溶液40mLを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、水相を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。水を40〜60℃の真空下で蒸発させて、6−(Boc−アミノ)カプロン酸クロロメチルエステルを黄色油として得た(収率報告なし、予測収率2.4g、8.6mmol)。
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
この実施例で使用される全般的な実験手順
すべての無水溶媒、HPLCグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者(例えば、Sigma−Aldrich)から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−CD−PEGは、既に記載されている通りに合成する(Cheng、Khinら(2003)Bioconjug.Chem.14(5):1007−17)。イクサベピロン、KOS−1584、サゴピロンおよびBMS310705は、以下の業者から購入する:Hangzhou onicon社、China;ACC社、CA、USA;Tocric Biosciences、MO、USA;またはMolocon社、ON、Canada。脱イオン水(18−MΩ−cm)は、自家製脱イオン水をMilli−Q Bioicel Water System(Millipore)またはBarnstead E−pure精製システム(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)に通すことにより入手する。NMRスペクトルは、Varian inova 400MHz分光計(Palo Alto、CA)で記録する。質量スペクトル(MS)解析は、Bruker FT−MS 4.7Tエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料の分子量は、Viscotek 270 LALS−RALSシステムと連動したAgilent 1200RIで解析する。イクサベピロン、イクサベピロン誘導体、ポリマー−イクサベピロンコンジュゲート、KOS−1584、KOS−1584誘導体、ポリマー−KOS−1584コンジュゲート、サゴピロン、サゴピロン誘導体、ポリマー−サゴピロンコンジュゲート、エポチロン、エポチロン誘導体およびポリマー−エポチロンコンジュゲートは、Agilent1100 HPLCシステムで、C−18逆相カラム(Zorbax eclipse)により炭酸水素アンモニウム緩衝液(pH8)およびアセトニトリルを用いて分析する。粒子サイズ測定は、Zetasizer nano−zs(シリアル番号mal1017190
Malvern Instruments、Worcestershire、UK)で行う。
方法A:リンカーを直接エポチロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでCDPとカップリングさせる
段階1:イクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアート(スキーム1)の合成:スキーム1
イクサベピロン(20mg、0.039mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(16.3mg、0.0585mmol)をN2下で無水DCM(10mL)に溶解させる。得られた透明の溶液に、DCC(13.4mg、0.065mmol)およびDMAP(7.9mg、0.065mmol)を加える(スキーム1)。次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のC−3およびC−7誘導体を単離することができる。電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより誘導体を分析する。次の合成段階でイクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−3誘導体を例として用いる。
スキーム2
イクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−3誘導体(15mg、0.019mmol)および塩化アンモニウム(100mg、1.88mmol)を合わせ、水3ml中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn粉(98mg、1.51mmol)を加え(Martinら(2000)Angewandte Chemie International Edition 39(3),581−583)、さらに20分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム3
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−3誘導体(14.7mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム3)。得られた反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−イクサベピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定する。粒子サイズをZetasizerにより決定する。
段階1:3−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロンまたは7−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロンの合成(スキーム4):
スキーム4
イクサベピロン(20mg、0.039mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.3mg、0.055mmol)をN2雰囲気下、無水DMF(5mL)中で混合する。得られた透明な溶液に、イミダゾール(10.7mg、0.158mmol)を加え(スキーム4)、反応物を周囲温度で24時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のC−3およびC−7誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でTBS−イクサベピロンのC−3誘導体を例として用いる。
スキーム5
7−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロン(20mg、0.032mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(12.0mg、0.039mmol)をN2下、無水DCM(2mL)中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、EDC.HCl(11.1mg、0.058mmol)およびDMAP(7.08mg、0.058mmol)を加える(スキーム5)。次いで、反応混合物を22℃で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム6
3−(tert−ブチルジメチルシリル)−7−(TROC−アミノヘキサン)−イクサベピロン−オアートを、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn/NH4Cl、次いでアセトニトリルとHF/ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。3−(アミノヘキサン)−イクサベピロン−オアートを電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム7
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(14.7mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム7)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−イクサベピロンを得る。
方法A:リンカーを直接エポチロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでCDPとカップリングさせる
段階1:イクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートの合成(スキーム8):スキーム8
イクサベピロン(20mg、0.039mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(16.3mg、0.0585mmol)を、N2下で無水DCM(10mL)に溶解させる。得られた透明な溶液に、DCC(13.4mg、0.065mmol)およびDMAP(7.9mg、0.065mmol)を加える(スキーム8)。次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のC−3およびC−7誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でイクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体を例として用いる。
スキーム9
イクサベピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(15mg、0.019mmol)および塩化アンモニウム(100mg、1.88mmol)を合わせて、水3ml中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn粉(98mg、1.51mmol)を加え(Martinら(2000)Angewandte Chemie International Edition 39(3),581−583)、さらに20分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム10
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(14.7mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム10)。得られた反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−イクサベピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定する。粒子サイズをZetasizerにより決定する。
段階1:3−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロンまたは7−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロンの合成(スキーム11):
スキーム11
イクサベピロン(20mg、0.039mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.3mg、0.055mmol)をN2雰囲気下、無水DMF(5mL)中で混合する。得られた透明な溶液に、イミダゾール(10.7mg、0.158mmol)を加え(スキーム11)、反応物を周囲温度で24時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のC−3およびC−7誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でTBS−イクサベピロンのC−7誘導体を例として用いる。
スキーム12
7−tert−ブチルジメチルシリルイクサベピロン(20mg、0.032mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(12.0mg、0.039mmol)をN2下、無水DCM(2mL)中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、EDC.HCl(11.1mg、0.058mmol)およびDMAP(7.08mg、0.058mmol)を加える(スキーム12)。次いで、反応混合物を22℃で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
7−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−(TROC−アミノヘキサン)−イクサベピロン−オアートを、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn/NH4Cl、次いでアセトニトリルとHF/ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。3−(アミノヘキサン)−イクサベピロン−オアートを電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム14
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−3誘導体(14.7mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム14)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−イクサベピロンを得る。
Fmoc−NH−(CH2)2−PO(OH)2の合成
2−アミノエチルホスホン酸(5.0g、0.040mol)をテトラヒドロフラン/水の混合物(1:1)(40mL)に溶解させる。この混合物にTHF(10mL)中のFmoc N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(16g、0.048mmol)を氷浴中で徐々に加え、1/2時間攪拌する。これを周囲温度でさらに2時間攪拌する。真空下で溶媒を蒸発させる(スキーム15)。
スキーム15
Fmoc−NH−(CH2)2−PO(OH)2(3.0g、8.6mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶解させる。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.1g、10mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(1.2g、10mmol)を氷浴中でこの溶液に加える。混合物を氷浴中で1/2時間攪拌し、周囲温度でさらに1時間攪拌する。エポチロンB類似体(5.4g、10mmol)を混合物に加え、さらに3時間攪拌する。白色沈殿物をろ過除去する。有機層をブラインで洗浄し、MgS04上で乾燥させる。有機層を真空下で除去して、固体生成物を得る。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。メタノール混合物中のピペリジンを用いて生成物を脱保護する。有機層を減圧し、さらなる精製を行わずに用いる(スキーム16)。
スキーム16
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)に溶解させる。NH2−(CH2)2−PO(OH)−NH−エポチロン(300mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。酢酸エチル(100mL)でポリマーを沈殿させ、アセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物をpH8の水(100mL)に溶解させる。この溶液を、25,000MWCO膜(Spectra/Por7)を用いて、水中で24時間透析する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得る(スキーム17)。
スキーム17
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
方法A:リンカーを直接KOS−1584に結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでCDPとカップリングさせる
段階1:KOS−1584−ε−TROC−アミノヘキサノアートの合成(スキーム18):
スキーム18
KOS−1584(20mg、0.041mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(16.3mg、0.0585mmol)を、N2下で無水DCM(10mL)に溶解させる。得られた透明な溶液に、DCC(13.4mg、0.065mmol)およびDMAP(7.9mg、0.065mmol)を加える(スキーム18)。次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のC−3およびC−7誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でKOS−1584−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体を例として用いる。
スキーム19
KOS−1584−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(15mg、0.019mmol)および塩化アンモニウム(103mg、1.93mmol)を合わせて、水3ml中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn粉(101mg、1.54mmol)を加え(Martinら(2000)Angewandte Chemie International Edition 39(3),581−583)、さらに20分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム20
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでKOS−1584−ε−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(14.7mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム20)。得られた反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−KOS−1584を得る。付加量を、標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定する。粒子サイズをZetasizerにより決定する。
段階1:3−tert−ブチルジメチルシリルKOS−1584または7−tert−ブチルジメチルシリルKOS−1584の合成(スキーム21):
スキーム21
KOS−1584(20mg、0.041mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.3mg、0.055mmol)をN2雰囲気下、無水DMF(5mL)中で混合する(OH基の選択的保護を行うために、代わりにトリクロロエトキシクロロホルマート、TROCまたは他の任意のかさ高い保護基を使用し得る)。得られた透明な溶液に、イミダゾール(10.7mg、0.158mmol)を加え(スキーム21)、反応物を周囲温度で24時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のC−3およびC−7誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でTBS−KOS−1584のC−7誘導体を例として用いる。
スキーム22
7−tert−ブチルジメチルシリルKOS−1584(20mg、0.032mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(12.0mg、0.039mmol)をN2下、無水DCM(2mL)中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、EDC.HCl(11.1mg、0.058mmol)およびDMAP(7.08mg、0.058mmol)を加える(スキーム22)。次いで、反応混合物を22℃で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム23
7−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−(TROC−アミノヘキサン)−KOS−1584を、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn/NH4Cl、次いでアセトニトリルとHF/ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。3−(アミノヘキサン)−KOS−1584を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム24
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでKOS−1584−ε−アミノヘキサノアートのC−3誘導体(14.3mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム24)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−KOS−1584を得る。付加量を標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定し、粒子サイズをZetasizerにより決定する。
CDP−アミド−エポチロンBの合成法
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,Nu−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)に溶解させる。次いで、エポチロンB類似体(250mg、0.46mmol),N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL,0.46mmol),N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。酢酸エチル(100mL)でポリマーを沈殿させ、次いでアセトン(50mL)ですすぐ。HClでの酸性化により調製したpH3の水(100mL)に沈殿物を溶解させる。この溶液をpH3の水で24時間、25,000MWCO膜(Spectra/Por7)を用いて透析し、0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得る(スキーム25)
スキーム25
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
方法A:リンカーを直接サゴピロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでCDPとカップリングさせる
段階1:サゴピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートの合成(スキーム26):
スキーム26
サゴピロン(20mg、0.037mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(16.3mg、0.0585mmol)を、N2下で無水DCM(10mL)に溶解させる。得られた透明な溶液に、DCC(13.4mg、0.065mmol)およびDMAP(7.9mg、0.065mmol)を加える(スキーム26)。次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のC−3およびC−7誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でサゴピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体を例として用いる。
スキーム27
サゴピロン−ε−TROC−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(15mg、0.018mmol)および塩化アンモニウム(100mg、1.88mmol)を合わせて、水3ml中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn粉(98mg、1.51mmol)を加え(Martinら(2000)Angewandte Chemie International Edition 39(3),581−583)、さらに20分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、MgSO4上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、得られた生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム28
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでサゴピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−7誘導体(15.6mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム28)。得られた反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−サゴピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定する。粒子サイズをZetasizerにより決定する。
方法B:シリル保護基で選択的に保護し、リンカーを加え、次いで脱保護した後、CDPとコンジュゲートさせる
段階1:3−tert−ブチルジメチルシリルサゴピロンまたは7−tert−ブチルジメチルシリルサゴピロンの合成(スキーム29):
スキーム29
サゴピロン(20mg、0.037mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.3mg、0.055mmol)をN2雰囲気下、無水DMF(5mL)中で混合する(OH基の選択的保護を行うために、代わりにトリクロロエトキシクロロホルマート、TROCまたは他の任意のかさ高い保護基を使用し得る)。得られた透明な溶液に、イミダゾール(10.7mg、0.158mmol)を加え(スキーム4)、反応物を周囲温度で24時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のC−3およびC−7誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。次の合成段階でTBS−サゴピロンのC−7誘導体を例として用いる。
スキーム30
7−tert−ブチルジメチルシリルサゴピロン(20mg、0.030mmol)およびε−TROC−アミノヘキサン酸(12.0mg、0.039mmol)をN2下、無水DCM(2mL)中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、EDC.HCl(11.1mg、0.058mmol)およびDMAP(7.08mg、0.058mmol)を加える(スキーム30)。次いで、反応混合物を22℃で12時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム31
7−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−(TROC−アミノヘキサン)−サゴピロン−オアートを、エネルギー(例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射)の投入と共にZn/NH4Cl、次いでアセトニトリルとHF/ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム/メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。3−(アミノヘキサン)−サゴピロンを電子スプレー質量分光測定法(m/z)、HPLCおよび1H−NMRにより分析する。
スキーム32
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP−COOH(50mg、0.011mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解させる。次いでサゴピロン−ε−アミノヘキサノアートのC−3誘導体(15.5mg、0.024mmol)を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、EDCI(6.1mg、0.032mmol)およびTEA(3.8mg、0.038mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間攪拌する(スキーム32)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1.5mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1.5mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄し、nanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−C(O)−O−サゴピロンを得る。付加量を標準曲線を用いてUV−Vis分光測定法により決定する。粒子サイズをZetasizerにより決定する。
CDP−SS−Pyの合成
CDP(67kD、2.0g、0.41mmole)、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩(180mg、0.83mmole)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、240mg、1.2mmole)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、95mg、0.83mmole)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)に溶解させ、次いで無水N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.14mL、0.83mmole)を加える。反応混合物をアルゴン下、室温で4時間攪拌する。次いで、この混合物を酢酸エチル(EtOAc、100mL)に加えてポリマーを沈殿させる。透析を行わずにポリマーをさらに清澄化するために、沈殿を複数回行ってポリマーを精製する。ポリマーをメタノール(MeOH、20mL)に再び溶解させ、ジエチルエーテル(Et2O、100mL)中で沈殿させる。再沈殿による精製を2回行う。次いでポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得る(スキーム33)。
CDP−SS−Py(200mg、0.042mmol)をMeOH(2mL)に再び溶解させる。この反応混合物にジチオスレイトール(DTT,130mg、0.83mmol)を加え、1時間攪拌する(スキーム33)。次いでこれをEt2O(20mL)中で沈殿させる。複数回の再沈殿によりポリマーを精製する。これをMeOH(2mL)に溶解させ、Et2O(20mL)中に沈殿させる。この工程を2回繰り返す。ポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得る。
スキーム33
イクサベピロンのピリジン−2−イルジスルファニルエチルエステル誘導体の合成
イクサベピロン(5mg、0.0099mmol)をジクロロメタン(CH2Cl2、1.5mL)に溶解させる。トリエチルアミン(TEA、5.6μL、0.040mmol)およびトルエン中20%のホスゲン(9.8μL、0.020mmol)を混合物に加え、1/2時間攪拌する。混合物をArでパージして、余分なホスゲンをすべて除去する。ピリジンジチオエタノール(3.7mg、0.020mmole)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.2mg、0.0099mmol)およびTEA(2.8μL、0.020mmol)を加え、さらに1時間攪拌する(スキーム34)。次いでこれを減圧乾燥させ、ジクロロメタンとメタノール(9:1)比を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得る。
スキーム34
CDP−SS−イクサベピロンの合成
CDP−SH(32mg、0.0070mmole)をMeOH(1.0mL)に溶解させる。イクサベピロンのピリジン−2−イルジスルファニルエチルエステル誘導体(5mg、0.070mmol)を混合物に加え、1時間攪拌する。次いで、N−エチルマレイミド(NEM、8.7mg、0.070mmole)を加えて反応を停止させ、さらに1時間攪拌する(スキーム35)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、次いでEt2O(1mL)中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄する。これをnanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−イクサベピロンを得る。異性体の混合物(例えば、3位および/または7位でのアシル化)が形成された場合、異性体生成物を分離することができる(例えば、フラッシュクロマトグラフィーを用いて)。
スキーム35
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP−SS−Pyの合成
CDP(67kD、2.0g、0.41mmole)、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩(180mg、0.83mmole)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、240mg、1.2mmole)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、95mg、0.83mmole)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)に溶解させ、次いで無水N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.14mL、0.83mmole)を加えた。反応混合物ををアルゴン下、室温で4時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(EtOAc、100mL)に加えてポリマーを沈殿させた。透析を行わずにポリマーをさらに清澄化するために、沈殿を複数回行った。ポリマーをメタノール(MeOH、20mL)に再び溶解させ、ジエチルエーテル(Et2O、100mL)中で沈殿させた。再沈殿による精製を2回行った。次いでポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得た(スキーム36)。
CDP−SS−Py(200mg、0.042mmol)をMeOH(2mL)に溶解させた。この反応混合物にジチオスレイトール(DTT、130mg、0.83mmol)を加え、1時間攪拌した(スキーム36)。次いでこれをEt2O(20mL)中で沈殿させた。複数回の再沈殿によりポリマーを精製した。これをMeOH(2mL)に溶解させ、Et2O(20mL)中に2回沈殿させた。ポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得た。
スキーム36
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
イクサベピロン(5mg、0.0099mmol)をジクロロメタン(CH2Cl2、1.5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(TEA、5.6μL、0.040mmol)およびトルエン中20%のホスゲン(9.8μL、0.020mmol)を混合物に加え、1/2時間攪拌した。混合物をArでパージして、余分なホスゲンをすべて除去した。ピリジンジチオエタノール(3.7mg、0.020mmole)、DIEA(2.8μL、0.020mmol)を加え、さらに1時間攪拌した(スキーム37)。次いでこれを減圧乾燥させ、ジクロロメタンとメタノール(9:1)比を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た((5.2mg、収率49%)。これを電子スプレー質量分析法により確認した(m/z予測値718.99;実測値741.48M+Na)。
スキーム37
CDP−SS−イクサベピロンの合成
CDP−SH(32mg、0.0070mmole)をMeOH(1.0mL)に溶解させた。イクサベピロンのピリジン−2−イルジスルファニルエチルアミド誘導体(5mg、0.070mmol)を混合物に加え、1時間攪拌した。次いで、N−エチルマレイミド(NEM、8.7mg、0.070mmole)を加えて反応を停止させ、さらに1時間攪拌した(スキーム38)。反応混合物を0.1mLの溶液まで減少させ、Et2O(1mL)中で沈殿させた。ポリマーコンジュゲートをDMF(0.1mL)に再び溶解させ、アセトン(1mL)に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させた。ポリマーコンジュゲートをアセトン(1mL)で2回洗浄した。これをnanopure水(3mL)に溶解させた後、0.2μmフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてCDP−イクサベピロンを得た(19mg、収率58%)。付加量は、標準曲線を用いたUV−Vis分光測定法により11.2%w/wであると決定された。粒子サイズは49.0nmであると決定された。異性体の混合物(例えば、3位および/または7位でのアシル化)が形成された場合、異性体生成物を分離する(例えば、フラッシュクロマトグラフィーを用いて)。
スキーム38
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
以下のすべての関連する名称および構造において、用語CDP0.5は、CDPポリマーの各シクロデキストリン単位に、薬物へのリンカーおよび/またはリンカーコンジュゲートが2分子まで結合し得るということを表し、シクロデキストリン単位の数は、CDPポリマーの全分子量により決定される。
段階1:(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)(2−ヒドロキシエチル)アミン:
Pellaciniら(米国特許第6455576号)により記載されているものと同様の方法で、6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノールから表題化合物を調製する。
段階2:(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−((2−t−ブトキシカルボニル(butloxycarbonyl))メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン:
Ackermanら(米国特許出願公開第2005065210号)により記載されているものと同様の方法で、((2−t−ブトキシカルボニル)メチルアミノエタノールおよび(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)(2−ヒドロキシエチル)アミン(段階1による)から表題化合物を調製する。
段階3:(6−アミノヘキシル)−((2−ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン:
(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−((2−t−ブトキシカルボニル)メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミンをMeOH(10倍体積)に溶解させる。混合物を5分間攪拌して、透明な溶液を得る。5%Pd/C(200mg、水分50%)を加える。フラスコの真空排気を1分間行い、次いで、バルーンを用いてH2で満たす。反応物を3時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。LC/MSおよび1H−NMRで構造を確認する。
段階4:(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−((2−t−ブトキシカルボニル)メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン:
100mL丸底フラスコに(6−アミノヘキシル)−((2−t−ブトキシカルボニル)メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。DMF(20mL)中のCDP(1g)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階5:(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−(メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン:
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコにCH2Cl2(5倍体積)中、(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−((2−t−ブトキシカルボニル)メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミンを加える。これにTFA(5倍体積)を加える。反応物を3時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階6:ボルテゾミブの(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−(メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)に記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)をDMFに溶解させ、(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−(メチルアミノエチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミン(1g)のDMF溶液および4Åの分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階1:(8−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−((t−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)オクタン:
Ortizら(Tetrahedron 1999,55,4831)により記載されているものと同様の方法で、表題化合物を8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オクタノンから調製する。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
(8−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−((t−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)オクタンをジオキサン中、4N HClに溶解させる。約1時間後、溶媒を蒸発乾固させて、生成物をその塩酸塩として得る。LC/MSおよび1H−NMRで構造を確認する。
段階3:ボルテゾミブの(8−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(1.0mmol)をDMFに溶解させ、(8−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタン(1.0mmol)のDMF溶液および4Åの分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をMTBE(30mL)中に、オーバーヘッド攪拌しながら0.5時間にわたって加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階4:ボルテゾミブの(8−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタンとのコンジュゲート:
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコに、ボルテゾミブ(8−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタンのコンジュゲート[1mmol]、EtOAc(36mL)およびMeOH(0.5mL)を加える。混合物を5分間攪拌して、透明な溶液を得る。5%Pd/C(200mg、水分50%)を加える。混合物の真空排気を1分間行い、次いで、バルーンを用いてH2で満たす。反応物を3時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。混合物をセライト(登録商標)パッドでろ過して触媒を除去し、合わせたろ液を濃縮し、セライト(10g)のMTBE溶液(300mL)中に0.5時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をPPフィルターでろ過し、セライト(登録商標)/生成物複合体を周囲温度で16時間、空気乾燥させる。これをオーバーヘッド攪拌により0.5時間、アセトン(30mL)中に懸濁させる、ろ過する。フィルターケーキをアセトン(3×10mL)で洗浄する。ろ液を濃縮し、冷水(300mL)中に0.5時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階5:ボルテゾミブの(8−(CDP0.5−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタンとのコンジュゲート:
100mL丸底フラスコにボルテゾミブの(8−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルアミノ)オクタンとのコンジュゲート(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
方法A:
段階1:6−ビス−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−ヘキシン:
THF中の6−クロロ−1−ヘキシン(1.0mmol)を、DMF(10mL)中のビス(ベンジルオキシカルボニル)アミン(1.0mmol)および炭酸カリウム(1.2mmol)で処理する。16時間後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、水、1N塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、抽出物をろ過し、濃縮して粗生成物を得る。これをクロマトグラフィーにより精製する。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階2:9−ビス−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−ノニン:
6−ビス−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−ヘキシン(1.0mmol)をTHF中、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドにより処理する。15分分後、THF中の3−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブタノンを加える。−78で1時間後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応物を反応停止させ、室温まで温める。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、1N塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、抽出物をろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これをクロマトグラフィーにより精製する。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階3:9−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナン:
適切な大きさのフラスコに入った10%Pd/Cのメタノール懸濁液(基質1g当たり約1gの触媒)に、9−ビス−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−ノニンのメタノール溶液を加える。フラスコの真空排気を行い、1分後に水素ガスで満たす。反応終了後に、混合物をろ過して触媒と除去し、溶媒を蒸発させて、表題生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階4:9−(CDP0.5−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナン:
100mL丸底フラスコに9−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナン(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階5:ボルテゾミブの9−(CDP0.5−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)をDMFに溶解させ、9−(CDP0.5−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナン(1g)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階1:ボルテゾミブの9−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(1.0mmol)をDMFに溶解させ、9−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナン(方法Aの段階3による)(1.0mmol)DMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をMTBE(30mL)中に、オーバーヘッド攪拌しながら0.5時間にわたって加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階2:ボルテゾミブの9−(CDP0.5−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナンとのコンジュゲート:
100mL丸底フラスコにボルテゾミブの9−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチルノナンとのコンジュゲート(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
方法A:
段階1:6−(CDP0.5−カルボキサミド)−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン:
100mL丸底フラスコに6−アミノ−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階2:ボルテゾミブの(6−(CDP−カルボキサミド)−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)をDMFに溶解させ、6−(CDP0.5−カルボキサミド)−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン(1g)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階1:ボルテゾミブの6−アミノ−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(1.0mmol)をDMFに溶解させ、6−アミノ−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン(1.0mmol)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をMTBE(30mL)中に、オーバーヘッド攪拌しながら0.5時間にわたって加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階2:ボルテゾミブの6−(CDP0.5−カルボキサミド)−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサンとのコンジュゲート:
100mL丸底フラスコにボルテゾミブの6−アミノ−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサンとのコンジュゲート(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
方法A:
段階1:ビス−(2−ヒドロキシエチル)ヘキシルアミン:
R.M.Peckら(J.Am.Chem.Soc.1959,81,3984)により記載されているものと同様の方法で、表題化合物を調製する。
段階2:ビス−(2−ヒドロキシエチル)−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)アミン:
100mL丸底フラスコにビス−(2−ヒドロキシエチル)ヘキシルアミン(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階3:ボルテゾミブのビス−(2−ヒドロキシエチル)−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)アミンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)をDMFに溶解させ、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)アミン(1g)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階1:ボルテゾミブのビス−(2−ヒドロキシエチル)ヘキシルアミンとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(1.0mmol)をDMFに溶解させ、ビス−(2−ヒドロキシエチル)ヘキシルアミン(方法Aの段階1による)(1.0mmol)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をMTBE(30mL)中に、オーバーヘッド攪拌しながら0.5時間にわたって加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階2:ボルテゾミブのビス−(2−ヒドロキシエチル)−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)アミンとのコンジュゲート:
100mL丸底フラスコにボルテゾミブのビス−(2−ヒドロキシエチル)ヘキシルアミンとのコンジュゲート(2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
方法A:
段階1:t−ブチル−[(6−アミノヘキシル)−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタート塩酸塩:
M.Kruppaら(J.Am.Chem.Soc.2005,127,3362)により記載されているものと同様の方法で、N−CBZ−1,6−ジアミノ−ヘキサン(4.9mmol)をMeCN(20ml)に溶解させ、t−ブチルブロモ酢酸(10.6mmol)、炭酸カリウム(2.92g、21.1mmol)およびスパチュラ先端量のヨウ化カリウムと混合する。懸濁液を60℃で2日間攪拌し、TLC(酢酸エチル)によりモニターする。混合物をろ過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、CBZ−保護イミノ二酢酸中間体を得る。
段階2:t−ブチル−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタート:
100mL丸底フラスコにt−ブチル−[(6−アミノヘキシル)−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタート塩酸塩(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。CDP(1g)およびDMF(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階3:[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタート:
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコに、t−ブチル−[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタート,CH2Cl2(5倍体積)およびTFA(5倍体積)を加える。反応物を1時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。反応物を濃縮し、アセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da
MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階4:ボルテゾミブの[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)をDMFに溶解させ、[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタート(1g)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。
段階1:tert−ブチル−[(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタート:
M.Kruppaら(J.Am.Chem.Soc.2005,127,3362)により記載されている方法で、表題化合物を生成する。
段階2:[(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタート:
ジクロロメタン中のtert−ブチル−[(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ]−アセタートにトリフルオロ酢酸を0℃で加える。1時間後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階3:ボルテゾミブの[(6−(ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート:
Hebelら(J.Org.Chem.2002,67,9452)により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ(1.0mmol)をDMFに溶解させ、[(6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタート(1.0mmol)のDMF溶液および4Å分子篩で処理する。室温で6時間後、反応混合物をMTBE(30mL)中に、オーバーヘッド攪拌しながら0.5時間にわたって加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階4:ボルテゾミブの[(6−(アミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート:
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコに、ボルテゾミブの[(6−(ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート[1.06mmol]、EtOAc(36mL)およびMeOH(0.5mL)を加える。混合物を5分間攪拌して、透明な溶液を得る。5%Pd/C(200mg、水分50%)を加える。混合物の真空排気を1分間行い、次いで、バルーンを用いてH2で満たす。反応物を3時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。混合物をMTBE(30mL)に0.5時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をさらに0.5時間攪拌し、PPフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で24時間乾燥させて、生成物を得る。1H−NMRおよびLC/MSで構造を確認する。
段階5:ボルテゾミブの[(6−(CDP0.5−カルボキサミドヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート:
100mL丸底フラスコにボルテゾミブの[(6−(アミノヘキシル)−カルボキシメチルアミノ]−アセタートとのコンジュゲート(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.0mmol)およびDMF(5mL)を加える。混合物を15分間攪拌して、透明な溶液を得る。DMF(20mL)中のCDP(1g)を加え、混合物を10分間攪拌する。EDC・HCl(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり2.3mmol)、DMAP(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり1.0mmol)およびTEA(CDPポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり5.0mmol)を加え、反応物を6時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはMTBEの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、25,000Da MWCOで3日間透析する。凍結乾燥した溶液を2μMフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。1H−NMR、HPLCおよびGPCで構造を確認する。実施例1〜6で使用されているCDPポリマーは、アミノ基と反応し得る−COOHのような官能基を2つ有する、本明細書に記載の任意のCDPポリマーであり得る。一実施形態では、CDPポリマーは、以下の構造式により表される:
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。ボルテゾミブ以外の本明細書に記載のボロン酸含有プロテアソーム阻害剤を含むCDP−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、実施例1〜6に記載のもの同様の方法で、適切な出発物質を用いて調製し得る。
材料および方法
全般
すべての無水溶媒、HPLCグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−CD−PEGは、既に記載されている通りに合成する(Chengら,Bioconjug Chem 2003,14(5):1007−17)。脱イオン水(18−MΩ−cm)は、自家製脱イオン水をMilli−Q Biocel Waterシステム(Millipore)に通すことにより入手する。NMRスペクトルは、Varian inova 400MHz分光計(Palo Alto、CA)で記録する。質量スペクトル(MS)解析は、Bruker FT−MS 4.7Tエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料のMWは、Viscotek 270 LALS−RALSシステムと連動したAgilent 1200RIで解析する。ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体およびポリマー−ゲムシタビンコンジュゲートは、Agilent1100 HPLCシステムで、C−18逆相カラムにより分析する。粒子サイズ測定は、Zetasizer nano−zs(シリアル番号mal1017190 Malvern instruments、Worcestershire、UK)で行う。
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)に溶解させる。NH2−EG2−α−O−グルタミン酸−LY231514(240mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム39)。
スキーム39
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)に溶解させる。NH2−EG2−γ−O−グルタミン酸−LY231514(240mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム40)。
スキーム40
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
材料および方法
全般
すべての無水溶媒、HPLCグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−CD−PEGは、既に記載されている通りに合成する(Chengら,Bioconjug Chem 2003,14(5):1007−17)。脱イオン水(18−MΩ−cm)は、自家製脱イオン水をMilli−Q Biocel Waterシステム(Millipore)に通すことにより入手する。NMRスペクトルは、Varian inova 400MHz分光計(Palo Alto、CA)で記録する。質量スペクトル(MS)解析は、Bruker FT−MS 4.7Tエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料のMWは、Viscotek 270 LALS−RALSシステムと連動したAgilent 1200RIで解析する。ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体およびポリマー−ゲムシタビンコンジュゲートは、Agilent1100 HPLCシステムで、C−18逆相カラムにより分析する。粒子サイズ測定は、Zetasizer nano−zs(シリアル番号mal1017190 Malvern Instruments、Worcestershire、UK)で行う。
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)に溶解させる。β−Ala−グリコール酸−O−ゲムシタビン(180mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム41)。
スキーム41
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)に溶解させる。β−Ala−グリコール酸−NH−ゲムシタビン(180mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム42)。
スキーム42
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)に溶解させる。β−Ala−グリコール酸−メチル−PO3−O−ゲムシタビン(230mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム43)。
スキーム43
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
CDP(1.0g、0.21mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,10mL)に溶解させる。β−Ala−グリコール酸−NH−ゲムシタビン−PO3H(220mg、0.46mmol),N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL,0.46mmol),N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.62mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(52mg、0.46mmol)をポリマー溶液に加え、4時間攪拌する。アセトン(100mL)でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン(50mL)ですすぐ。沈殿物を水(100mL)に溶解させる。溶液をTFF(30k MWCO)により水を用いて精製する。これを0.2μmフィルター(Nalgene)でろ過し、凍結保存する(スキーム44)。
スキーム44
式中、nは3400以下の分子量を有するPEGが生じる整数であり;かつmは1〜100(例えば、4〜20)の整数である。
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- 本願明細書に記載された発明。
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