BRPI0709744A2

BRPI0709744A2 - combinaÇço terapeuticas para o tratamento de cÂncer

Info

Publication number: BRPI0709744A2
Application number: BRPI0709744-1A
Authority: BR
Inventors: Gregory Burke; Ronald Richard Linnartz; Richard William Versace; Markus Wartmann; Paul M J Mcsheehy
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2011-07-26
Also published as: EP2004184A2; RU2008143553A; AU2007238307B2; MX2008012717A; CA2645278A1; CN101415420B; CN101415420A; US20110257206A1; JP2009536153A; RU2449788C2; WO2007121088A3; AU2007238307A1; WO2007121088A2; KR20090005310A; US20100173934A1

Abstract

<B>COMBINAÇÕES TERAPEUTICAS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER<D>A invenção se refere a uma combinação compreendendo um agente ativo em microtúbulo; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo tal combinação; métodos de tratamento compreendendo a referida combinação; processos para fabricação da referida combinação; e uma embalagem comercial compreendendo a referida combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES TERAPÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER".

A presente invenção se refere a uma combinação compreen-dendo um agente ativo em microtúbulo; e um ou mais agentes farmaceuti- camente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a referidacombinação; métodos de tratamento compreendendo a referida combinação;processos para a fabricação da referida composição; e uma embalagem co-mercial compreendendo a referida combinação.Antecedentes da Invenção O câncer ainda representa uma grande necessidade médica nãoreunida. O tratamento inicial da doença é, freqüentemente, cirurgia, trata-mento por radiação ou a combinação, mas doença recorrente (metastática) écomum. Tratamentos quimioterapêuticos para a maioria dos cânceres sãogeralmente não curativos, mas apenas retardam a progressão da doença. Epotilonas exibem uma ampla faixa de atividades biológicas, especialmentecomo um agente ativo em microtúbulo. Também se sabe que diferentescombinações de ingredientes ativos podem aumentar o comportamento anti-tumor. Portanto, há uma necessidade contínua por novas combinações dederivados de epotilona, especialmente epotilona B. Sumário da Invenção

A invenção se refere a uma combinação a qual compreende:

(a) um agente ativo em microtúbulo; e

(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.

A invenção ainda se refere à composições farmacêuticas com- preendendo:

(a) um agente ativo em microtúbulo;

(b) um agente farmaceuticamente ativo; e

(c) um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção ainda se refere a uma embalagem ou pro-duto comercial compreendendo:

(a) uma formulação farmacêutica de um agente ativo em micro-túbulo; e(b) uma formulação farmacêutica de um agente farmaceuti-camente ativo para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial.

Os parceiros de combinação (a) e (b) podem ser administradosjuntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem uni-tária combinada ou em duas formas de dosagem unitária distintas. A formade dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.

A presente invenção ainda se refere a um método de prevençãoou tratamento de doenças proliferativas ou doenças que estão associadas aou são disparadas por angiogênese persistente em um mamífero, particu-Iarmente um ser humano, com uma combinação compreendendo:

(a) um agente ativo em microtúbulo; e

(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativospara uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial.

Breve Descrição dos Desenhos

FIG 1: mostra a inibição percentual para uma matriz de dose 9x9com 81 pontos para a combinação com Epotilona B e 1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1 -dimetiletil)- (9CI) em células A549.

FIG 2: mostra a sinergia para cada ponto de dose comparadocom o modelo de aditividade de Loewe para a combinação com Epotilona Be 1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1 -dimetiletil)- (9CI)em células A549.

FIG 3: mostra o contorno de isobolograma em uma inibição de30% para a combinação com Epotilona B e 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)- (9CI) em células A549.

Descrição Detalhada da Invenção

I. O Agente Ativo em Microtúbulo

O termo "agente ativo em microtúbulo" se refere a agentes paraestabilização de microtúbulo e desestabilização de microtúbulo e a compos-tos os quais rompem a rede microtubular que é essencial para função celularde interfase e mitótica. Exemplos de agentes de ligação a microtúbulo inclu-em, mas não estão limitados a, sulfato de Vinblastina; Sulfato de Vincristina;Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolidas;cochicina e epotilonas e derivados das mesmas, por exemplo, epotilona B ouum derivado da mesma. As epitolonas, especialmente epotilonas A e B1 re-presentam uma classe de agentes citotóxicos de estabilização de microtúbu-lo (veja Gerth, K. e colaboradores, J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); ou Hoefle ecolaboradores, DE 41 38 042), por exemplo, com a fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R é hidrogênio (epitolona A) ou metila (epotilona B).

II. Os Agentes Farmaceuticamente Ativos

O termo "agentes farmaceuticamente ativos" é amplo, abran-gendo muitos agentes farmaceuticamente ativos tendo diferentes mecanis-mos de ação. Combinações de alguns desses com agentes ativos em micro-túbulo podem resultar em aperfeiçoamentos na terapia de câncer. Geralmen-te, agentes farmaceuticamente ativos são classificados de acordo com omecanismo de ação. Muitos dos agentes disponíveis são anti-metabólitos devias de desenvolvimento de vários tumores ou reagem com o DNA das célu-las tumorígenas. Existem também agentes os quais inibem enzimas, taiscomo topoisomerase I e topoisomerase Il ou os quais são agentes anti-mióticos.

Pelo termo "agente farmaceuticamente ativo" entenda-se espe-cialmente qualquer outro agente farmaceuticamente ativo que não agentesativos em microtúbulo. Eles incluem, mas não estão limitados a:

i· um inibidor de quínase de adenosina;

ii. um adjuvante;

iii. um antagonista de córtex adrenal;

iv. um inibidor da via AKT;

V. um agente de alquilação;

vi. um inibidor de angiogênese;

vii. um anti-androgênio;viii. um anti-estrogênio;

ix. um agente anti-hipercalcemia;

x. um anti-metabólito;

xi. um indutor de apoptose;

xii. um inibidor de quínase aurora;

xiii. um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK);

xiv. um inibidor de calcineurina;

xv. um inibidor de quínase CaM II;

xvi. um inibidor de fosfatase de tirosina CD45;

xvii. um inibidor de fosfatase CDC25;

xviii. um inibidor de quínase CHK;

xix. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;

xx. um inibidor de ciclooxigenase;

xxi. um inibidor de quínase cRAF;

xxii. um inibidor de quínase ciclina-dependente;

xxiii. um inibidor de protease de cisteína;

xxiv. um intercalador de DNA;

xxv. um agente para romper a fita de DNA;

xxvi. um inibidor de Iigase L3;

xxvii. um hormônio endócrino;

xxviii. compostos que objetivam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico;

xxix. um inibidor de quínase de tirosina EGFR1 PDGFR;

xxx. um inibidor de farnesil transferase;

xxxi. um inibidor de quínase Flk-1;

xxxii. um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3);

xxxiii. um inibidor de deacetilase de histona (HDAC);

xxxiv. um inibidor de HSP90;

xxxv. um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK);

xxxvi. um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina;

xxxvii. um inibidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK);xxxviii. um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP);

xxxix. um inibidor de MDM2;

xl. um inibidor de MEK;

xli. um inibidor de metaloproteinase da matriz (MMP);

xlii. um inibidor de quínase de tirosina NGFR;

xliii. um inibidor de quínase MAP p38, incluindo um inibidor de quína-se SP AK2/p38;

xliv. um inibidor de quínase de tirosina p56;

xlv. um inibidor de quínase de tirosina PDGFR;

xlvi. um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3;

xlvii. um inibidor de fosfatase;

xlviii. um agente de platina;

xlix. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de

PP1 e PP2 e üm inibidor de fosfatase de tirosina;

I. um inibidor de quínase PCK delta e um inibidor de PKC;

Ii. um inibidor de síntese de poliamina;

Iii. um inibidor de proteossoma;

Iiii. um inibidor de PTP1B;

Iiv. um inibidor de quínase de tirosina de proteína, incluindo um ini-bidor de quínase de tirosina da família SRC; um inibidor de quínase de tiro-sina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3;

Iv. um retinóide;

Ivi. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;

Ivii. um inibidor de quínase de serina/treonina;

Iviii. um inibidor da biossíntese de esteróide;

Iix. um inibidor de topoisomerase;

Ix. um inibidor de quínase de tirosina VEGFR.

O termo "um inibidor de quínase de adenosina", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe metabolismosde nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucleico. Um exemplo deum inibidor de quínase de adenosina inclui, mas não está limitado a, 5-lodotubercidina, o qual também é conhecido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosil-(9CI).

O termo "um adjuvante", conforme usado aqui, se refere a umcomposto o qual intensifica a ligação 5-FU-TS, bem como um composto oqual objetiva, diminui ou inibe a fosfatase alcalina. Exemplos de um adjuvan-te incluem, mas não estão limitados a, Leucovorina e Levamisola.

O termo "um antagonista de córtex adrenal", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a atividade docórtex adrenal e altera o metabolismo periférico de corticosteróides, resul-tando em uma diminuição nos 17-hidróxicorticosteróides. Um exemplo de umantagonista de córtex adrenal inclui, mas não está limitado a, Mitotano.

O termo "um inibidor da via AKT", conforme usado aqui, se refe-re a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a proliferação celular. AAkt, também conhecida como quínase de proteína B (PKB), uma quínase deserina/treonina, é uma enzima crítica em várias vias de transdução de sinal envolvidas em diabetes. O principal papel da Akt na célula é facilitar a so-brevivência celular fator de crescimento-mediada e bloquear a morte celularapoptótica. Um alvo de um inibidor da via AKT inclui, mas não está limitadoa, PÍ3K/AKT. Exemplos de um inibidor da via AKT, incluem, mas não estãolimitados a, Deguelin, o qual também é conhecido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13, 13a-dihidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); e Trciribina, a qual também é co-nhecida como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-dihidro-5-metil-1-p-D-ribofuranosil-(9CI).

O termo "um agente de alquilação", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual causa alquilação do DNA e resulta em rupturasnas moléculas de DNA, bem como ligação cruzada das fitas gêmeas, assim,interferindo com a replicação de DNA e transcrição de RNA. Exemplos deum agente de alquilação incluem, mas não estão limitados a, Clorambucila,ciclofosfamida, Dacarbazina, Lomustina, Procarbazina, Tiotepa, Melphalan,Temozolomida (TEMODAR), Carmustina, Ifosfamida, Mitomicina, Altretami-na, Busulfan, hidrocloreto de Macloretamina, nitrosouréia (BCNU ou Gliadel),Estreptozocina e estramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, porexemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marcacomercial CYCLOSTIN; e ifosfamida como HOLOXAN.

O termo "um inibidor de angiogênese", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a produção de novosvasos sangüíneos. Alvos de um inibidor de angiogênese incluem, mas nãoestão limitados a, aminopeptidase-2 de metionina (MetAP-2), proteína-1 in-flamatória de macrófago (ΜIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, cicloo-xigenase e topoisomerase. Alvos indiretos de um inibidor de angiogêneseincluem, mas não estão limitados a, p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno.Exemplos de um inibidor de angiogênese incluem, mas não estão limitadosa, Fumagilina, a qual é conhecida como ácido 2,4,6,8-Decatetraenodióico,mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); Shikoni-na, a qual também é conhecida como 1,4-Naftalenodiona, 5,8-dihidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); Tranilast, o qual também é conheci-do como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetóxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI); ácido ursólico; suramina; e talidomida.

O termo "um anti-androgênio", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual bloqueia a ação de androgênios de origem adrenal etesticular os quais estimulam o crescimento de tecido prostático normal emaligno. Exemplos de um anti-androgênio incluem, mas não estão limitadosa, Nilutamida; bicalutamida (CASODEX), a qual também pode ser formulada,por exemplo, conforme divulgado na Patente U.S. No. 4.636.505.

O termo "um anti-estrogênio", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual antagoniza o efeito de estrogênios a nível do receptorde estrogênio. Exemplos de um anti-estrogênio incluem, mas não estão limi-tados a, Toremifeno; Letrozola; Testolactona; Anastrozola; Bicalutamida;Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; tamoxifeno; ful-vestrant; raloxifeno e hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser admi-nistrado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX; ehidrocloreto de raloxifeno é comercializado como EVISTA. Fulvestrant podeser formulado conforme divulgado na Patente U.S. No. 4.659.516 e é comer-cializado como FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendoum agente farmaceuticamente ativo o qual é um anti-estrogênio é particu-larmente útil para o tratamento de tumores positivos para o receptor de es-trogênio, por exemplo, tumores de mama.

O termo "um agente anti-hipercalcemia", conforme usado aqui,se refere a compostos os quais são usados para tratar hipercalcemia. E-xemplos de um agente anti-hipercalcemia incluem, mas não estão limitadosa, hidrato de nitrato gálio (III); e pamidronato dissódico.

O termo "anti-metabólito", conforme usado aqui, se refere a umcomposto o qual inibe ou rompe a síntese de DNA, resultando em morte ce-lular. Exemplos de um anti-metabólito incluem, mas não estão limitados a, 6-mercaptopurina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracila; Capeci-tabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; hidrocloreto deGemcitabina; Tioguanina; Hidróxiuréia; agentes de de-metilação de DNA,tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; e antagonistas de ácidofólico tais como, mas não limitado a, pemetrexed. Capecitabina pode seradministrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exem-plo, sob a marca comercial XELODA; e gemcitabina como GEMZAR.

O termo "um indutor de apoptose", conforme usado aqui, se re-fere a um composto o qual induz a uma série normal de eventos na célulaque leva à sua morte. O indutor de apoptose da presente invenção pode in-duzir seletivamente ao inibidor de mamífero X-relacionado de proteína deapoptose XIAP. O indutor de apoptose da presente invenção pode sub-regular BCL-xL. Exemplos de um indutor de apoptose incluem, mas não es-tão limitados a, etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]-(9CI); ácidogambógico; Embelina, a qual também é conhecida como 2,5-Ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-dihidróxi-3-undecil- (9CI); e Trióxido arsênico.

O termo "um inibidor de quínase aurora", conforme usado aqui,se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe estágios posterio-res do ciclo celular do ponto de verificação G2/M, todos através do ponto deverificação mitótico e mitose posterior. Um exemplo de um inibidor de quína-se aurora inclui, mas não está limitado a, Binucleína 2, a qual também é co-nhecida como Metanimidamida1 N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- (9CI).

O termo "um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK)",conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ouinibe o desenvolvimento de células B humanas e de murino. Um exemplo deum inibidor de BTK inclui, mas não está limitado a, ácido terreico.

O termo "um inibidor de calcineurina", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a via de ativação decélulas T. Um alvo de um inibidor de calcineurina inclui fosfatase de proteína2B. Exemplos de um inibidor de calcineurina incluem, mas não estão limita-dos a Cipermetrina, a qual também é conhecida como ácido ciclopropano-carboxílico, 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-, ciano(3-fenóxifenil)metil éster(9CI); Deltametrina, a qual também é conhecida como ácido ciclopropano-carboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenóxifenil)metil és-ter, (1 R,3R)-(9CI); Fenvalerato, o qual também é conhecido como ácido ben-zeno-acético, 4-cloro-a-(1-metiletil)-, ciano(3-fenóxifenil)metil éster (9CI); eTirfostina 8.

O termo "um inibidor de quínase CaM II", conforme usado aqui,se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe quínases CaM.Quínases CaM constituem uma família de enzimas estruturalmente relacio-nadas que incluem quínase de fosforilase, quínase de cadeia leve de miosi-na e as quínases CaM I-IV. A quínase CaM II, uma das enzimas multifuncio-nais mais bem estudadas, é encontrada em altas concentrações em sinap-ses neuronais e, em algumas regiões do cérebro, ela constitui até 2% doteor de proteína total. Ativação de quínase CaM Il foi relacionada a proces-sos de memória e aprendizado no sistema nervoso de vertebrados. Alvos deum inibidor de quínase CaM Il incluem a quínase CaM II. Exemplos de uminibidor de quínase CaM Il incluem, mas não estão limitados a, ácido 5-Isoquinolina-sulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster (9CI); e benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI).O termo "um inibidor de fosfatase de tirosina CD45", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe resí-duos de pTyr regulatórios de defosforilação sobre quínases de tirosina deproteína da família Src1 o que auxilia no tratamento de uma variedade dedistúrbios inflamatórios e imunes. Um exemplo de um inibidor de fosfatasede tirosina CD45 inclui, mas não está limitado a, ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidróximetil]-(9CI).

O termo "um inibidor de fosfatase CDC25", conforme usado a-qui, se refere um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a quínase cicli-na-dependente de defosforilato super-expressa em tumores. Um exemplo deum inibidor de fosfatase CDC25 inclui 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidróxietil)tio]-(9CI).

O termo "um inibidor de quínase CHK", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a super-expressão daproteína anti-apoptótica Bcl-2. Alvos de um inibidor de quínase CHK sãoCHK1 e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de quínase CHK inclui, masnão está limitado a, Debromo himenialdisina.

Exemplos de um "agente para controle de regulação de geniste-ína, olomucina e/ou tirfostinas" incluem, mas não estão limitados a, Daidzeí-na, a qual também é conhecida como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidróxifenil)-(9CI); Iso-Olomoucina e Tirfostina 1.

O termo "inibidor de ciclooxigenase", conforme usado aqui inclui,mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2. O termo "um ini-bidor de COX-2", conforme usado aqui, se refere a um composto o qual ob-jetiva, diminui ou inibe a enzima cox-2 (ciclooxigenase-2). Exemplos de uminibidor de COX-2 incluem, mas não estão limitados a, 1H-indola-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquil-substituídos e derivados, tais como celecoxib(CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; ou ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; e celecoxib.

O termo "um inibidor de quínase cRAF", conforme usado aqui,se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a super-regulaçãode E-selectina e a molécula-1 de adesão vascular induzida por TNF. Quína-ses de Raf exercem um papel importante como quínases de regulação desinal extracelular em diferenciação, proliferação e apoptose celular. Um alvode um inibidor de quínase cRAF inclui, mas não está limitado a, RAF1. E-xemplos de um inibidor de quínase cRAF incluem, mas não estão limitadosa, 3-(3,5-dibromo-4-hidróxibenzilideno)-5-iodo-1,3-dihidroindol-2-ona; e ben-zamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI).

O termo "um inibidor de quínase ciclina-dependente", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a quí-nase ciclina-dependente a qual exerce um papel na regulação do ciclo celu-lar em mamíferos. Progressão do ciclo celular é regulada por uma série deeventos seqüenciais que incluem a ativação e subseqüente inativação dequínases ciclina-dependentes (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de quí-nases de serina/treonina que formam complexos heterodiméricos ativos a-través de ligação à suas subunidades regulatórias, ciclinas. Exemplos dealvos de um inibidor de quínase ciclina-dependente incluem, mas não estãolimitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK.Exemplos de um inibidor de quínase ciclina-dependente incluem, mas nãoestão limitados a, N9-lsopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol Β, oqual também é conhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidróximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]amino]- (9CI);Roascovitina; Indirubina, a qual também é conhecida como 2H-lndol-2-ona,3-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-dihidro- (9CI); Kenpaulona, aqual também é conhecida como lndolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-dihidro- (9CI); purvalanol A, o qual também é conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-(2R)- (9CI); e lndirubin-3'-monooxima.

O termo "um inibidor de protease de cisteína", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a protease decisteína a qual exerce um papel vital em "turnover" e apoptose celular demamífero. Um exemplo de um inibidor de protease de cisteína inclui, masnão está limitado a, 4-morfolinacarboxamida, N-[(1S)-3-fluoro-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1 -(fenilmetil)etil]-(9CI).

O termo "um intercalador de DNA" conforme usado aqui, se refe-re a um composto o qual se liga ao DNA e inibi o DNA, RNA e síntese deproteína. Exemplos de um intercalador de DNA incluem, mas não estão limi-tados a, Plicamicina e Dactinomicina.

O termo "um agente para romper a fita de DNA" conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual causa cisão da fita de DNA e resultaem inibição da síntese de DNA, inibição de RNA e síntese de proteína. Umexemplo de um agente para romper a fita de DNA inclui, mas não está limi-tado a, Bleomicina.

O termo "um inibidor de Iigase L3", conforme usado aqui, se re-fere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a Iigase E3 a qual inibea transferência de cadeias de ubiquitina para proteínas, tornando as mes-mas aptas à degradação no proteossoma. Um exemplo de um inibidor deIigase E3, mas não está limitado a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida.

O termo "um hormônio endócrino", conforme usado aqui, se re-fere a um composto o qual atua principalmente sobre a glândula pituitária ecausa a supressão de hormônios em homens, o efeito líquido sendo umaredução de testosterona para os níveis de castração. Em mulheres, a sínte-se de estrogênio e androgênio ovariano são inibidas. Um exemplo de umhormônio endócrino inclui, mas não está limitado a, Leuprolida e acetato demegestrol.

O termo "compostos que objetivam, diminuem ou inibem a ativi-dade da família do fator de crescimento epidérmico", conforme usado aqui,se refere a um composto o qual que objetiva, diminui ou inibe a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico das quínases de tirosina de re-ceptor (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), taiscomo compostos os quais objetivam, diminuem ou inibem a atividade da fa-mília do receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmentecompostos, proteínas ou anticorpos os quais inibem membros da família dequínase de tirosina do receptor de EGF, por exemplo, receptor de EGF,ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam ao EGF ou Iigantes EGF-relacionados esão, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonaisgenérica e especificamente divulgados no WO 97/02266, por exemplo, oscompostos no EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP0 787 722, EP 0 837 063, Patente U.S. No. 5.747.498, WO 98/10767, WO97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347, porexemplo, compostos conhecidos como CP 358774, WO 96/33980, por e-xemplo, o composto ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo, o compostoZM105180, por exemplo, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, Iressa,OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11,E6.3 ou E7.6.3 e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina os quais são di-vulgados no WO 03/013541, erlotinib e gefitinib. Erlotinib pode ser adminis-trado na forma como ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA e gefiti- nib como IRESSA, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor dofator de crescimento epidérmico, incluindo ABX-EGFR. Alvos de um inibidorde quínase EGFR incluem, mas não estão limitados a, ciclase de guanilila(GC-C) e HER2. Outros exemplos de um inibidor de quínase EGFR incluem,mas não estão limitados a, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfosti-na 51 e Tirfostina AG 825. Alvos de um inibidor de quínase de tirosina EGFRincluem EGFR, PTK e tubulina. Outros exemplos de um inibidor de quínasede tirosina EGFR incluem, mas não estão limitados a, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidróxifenil)-N-fenil-,(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendus-tina A; e 3-piridina acetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI). Um exemplo de um inibidor de quínase de tirosina EGFR, PDGFR inclui, masnão está limitado a, Tirfostina 46.

O termo "um inibidor de farnesil transferase", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a proteínaRas, a qual é comumente ativa de modo anormal em câncer. Um alvo de uminibidor de farnesil transferase inclui, mas não está limitado a RAS. Exem-plos de um inibidor de farnesil transferase incluem, mas não estão limitadosa, ácido α-hidróxifarnesil fosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metil-sulfonil)-,1-metiletil éster, (2S)-(9cl); e ManumicinaA.

0 termo "um inibidor de quínase Flk-1", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a atividade da quína-se de tirosina Flk-1. Um alvo de um inibidor de quínase Flk-1 inclui, mas nãoestá limitado a, KDR. Um exemplo de um inibidor de quínase Flk-1 inclui,mas não está limitado a, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-,(2E)-(9CI).

O termo "um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio(GSK3)", conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, di-minui ou inibe a quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3). A quínase-3 desintase de glicogênio (GSK-3; quínase I de proteína tau), uma quínase deproteína de serina/treonina altamente conservada abundantemente expres-sa, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos proces-sos celulares, a qual é uma quínase de proteína que foi mostrado estar en-volvida na regulação de um diverso conjunto de funções celulares, incluindosíntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, monta-gem/desmontagem de microtúbulo e apoptose. Um exemplo de um inibidorde GSK3 inclui, mas não está limitado a, indirubin-3'-monooxima.

O termo "um inibidor de deacetilase de histona (HDAC)", con-forme usado aqui, se refere a um composto o qual inibe a deacetilase dehistona e o qual possui atividade anti-proliferativa. Isso inclui, mas não estálimitado a, compostos divulgados no WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamidae N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ele aindainclui ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA); piridina-3-ilmetil éster deácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados do mesmo;ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipeptí-deo; depudecina e trapoxina.Outros exemplos incluem depudecina; ToxinaHC, a qual também é conhecida como Ciclo[L-alanil-D-alanil-(1S,2S)-a-amino-a-oxooxirano octanoil-D-prolil] (9Cl); fenilbutirato sódico, ácido sube-roil bis-hidroxâmico; e Tricostatina A.

O termo "inibidor de HSP90", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual objetiva, diminui ou inibe a atividade intrínseca de AT-Pase de HSP90; degrada, objetiva, diminui ou inibe as proteínas HSP90 cli-entes através da via de proteossoma de ubiquitina. Alvos indiretos potenciaisde um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ouNQ01*2. Compostos os quais objetivam, diminuem ou inibem a atividade deATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ouanticorpos os quais inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo,17-alilamino,17-demetóxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldana-micina; outros compostos geldanamicina-relacionados; inibidores de radicicole HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamici-na,17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI); e Geldanamicina.

O termo "um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK)", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe NF-kappaB. Um exemplo de um inibidor de IKK inclui, mas não está limitado a,2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-, (2E)-(9Cl).

O termo "um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insu-lina", conforme usado aqui, se refere a um composto o qual modula as ativi-dades de 3-quínase de fosfatidil inositol, proteína microtúbulo-associada equínase S6. Um exemplo de um inibidor de quínase de tirosina do receptorde insulina inclui, mas não está limitado a, ácido hidroxil-2-naftalenilmetil fos-fônico.

O termo "um inibidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK)", con-forme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibea quínase Jun N-terminal. A quínase Jun N-terminal (JNK), uma quínase deproteína serina-dirigida, está envolvida na fosforilação e ativação de c-Jun eATF2 e exerce um papel significativo no metabolismo, crescimento, diferen-ciação celular e apoptose. Um alvo para um inibidor de quínase JNK inclui,mas não está limitado a, DNMT. Exemplos de um inibidor de quínase JNKincluem, mas não estão limitados a, pirazola antrona e/ou gaiato de epigalo-catequina.

O termo "um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada(MAP)", conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, di-minui ou inibe a proteína mitógeno-ativada. As quínases de proteína mitóge-no-ativadas (MAP) são um grupo de quínases de serina/treonina de proteínaque são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelularese mediam a transdução de sinal da superfície celular para o núcleo. Elasregulam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo in-flamação, morte celular apoptótica, transformação oncogênica, invasão decélulas tumorígenas e metástase. Um exemplo de um inibidor de quínaseMAP inclui, mas não está limitado a, benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cIorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI).

O termo "um inibidor de MDM2", conforme usado aqui, se referea um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a interação de MDM2 e osupressor de tumor p53. Um exemplo de um inibidor de MDM2 inclui, masnão está limitado a, trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona.

O termo "um inibidor de MEK", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual objetiva, diminui ou inibe a atividade da quínase MAP,MEK. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a, ERK.Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a, cicli-na D1. Um exemplo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a,butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI).

O termo "um inibidor de MMP", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual objetiva, diminui ou inibe uma classe de enzima de pro-tease que catalisa seletivamente a hidrólise de ligações polipeptídicas, inclu-indo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção daperda de estrutura tecidual em torno de tumores e facilitam o crescimento,angiogênese e metástase de tumor. Um alvo de um inibidor de MMP inclui,mas não está limitado a, deformilase de polipeptídeo. Exemplo de um inibi-dor de MMP incluem, mas não estão limitados a, Actinonina, a qual tambémé conhecida como Butanodiamida, N4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidróximetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)- (9CI); gaiatode epigalocatequina; peptidomimético de colágeno e inibidores não peptido-miméticos; derivados de tetraciclina, por exemplo, o inibidor peptidomiméticode hidroxamato batimastat; e seus análogos oralmente biodisponíveis mari-mastat, prinomastat, metastat, Neovastat, Tanomastat, TAA211, MMI270Bou AAJ996.

O termo "um inibidor de quínase de tirosina NGFR", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a fos-forilação de tirosina p'\40°'trk fator de crescimento de nervo-dependente. Al-vos de um inibidor de quínase de tirosina NGFR incluem, mas não estão Ii- mitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a ex-pressão de RAF1. Um exemplo de um inibidor de quínase de tirosina NGFRinclui, mas não está limitado a, Tirfostina AG 879.

O termo "um inibidor de quínase p38 MAP", conforme usado a-qui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe p38-MAPK, aqual é um membro da família MAPK. Um membro da família MAPK é umaquínase de serina/treonina ativada por fosforilação de resíduos de tirosina etreonina. Acredita-se que essa quínase é fosforilada e ativada por muitosestresses celulares e estímulos inflamatórios, esteja envolvida na regulaçãode respostas celulares importantes, tais como reações apoptóticas e inflama-tórias. Um exemplo de um inibidor de quínase p38 MAP inclui, mas não estálimitado a, Fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-(9CI). Umexemplo de um inibidor de quínase SAPK2/p38 inclui, mas não está limitadoa, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI).

O termo "um inibidor de quínase de tirosina p56", conforme usa-do aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a quínasede tirosina p56, a qual é uma enzima que é uma quínase de tirosina da famí-lia src linfóide-específica crítica para o desenvolvimento e ativação de célu-las T. Um alvo de um inibidor de quínase de tirosina p56 inclui, mas não estálimitado a, Lck. Lck está associada aos domínios citoplásmicos de CD4, CD8e a beta-cadeia do receptor IL-2 e acredita-se que esteja envolvido nas eta-pas precoces de ativação de células T TCR-mediada. Exemplos de um inibi-dor de quínase de tirosina p56 incluem, mas não estão limitados a, damna-cantal, o qual também é conhecido como 2-antracenocarboxaldeído, 9,10-dihidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9CI) e/ou Tirfostina 46.

O termo "um inibidor de quínase de tirosina PDGFR", conformeusado aqui, se refere a compostos que objetivam, diminuem ou inibem a ati-vidade das quínases de tirosina do receptor C-kit (parte da família PDGFR),tais compostos objetivam, diminuição ou inibem a atividade da família daquínase de tirosina do receptor c-Kit, especialmente compostos os quais ini-bem a receptor c-Kit, PDGF exerce um papel central na regulação de prolife-ração celular, quimiotaxia e sobrevivência em células normais, bem comoem vários estados doentios tais corno câncer, ateroscietOse θ doença fibróti-co. A família PDGF é composto de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), as quais exercem seus efeitos celu-lares através de ligação diferencialmente a duas quínases de tirosina de re-ceptor. PDGFR-α e PDGFR-β têm massas molecular de ~170 e 180 kDa,respectivamente. Exemplos de alvos de um inibidor de quínase de tirosinade PDGFR incluem, mas também não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ouc-KIT. Exemplos de um inibidor de quínase de tirosina de PDGFR incluem,mas não estão limitados a, Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); Imatinib e IRESSA.

O termo "um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3", confor-me usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe aquínase PI 3. Foi mostrado que atividade de quínase PI 3 para aumentar aresposta a uma série de estímulos de fator de crescimento e hormonais, in-cluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de cresci-mento semelhante à insulina, fator de crescimento epidérmico, fator de esti-mulação de colônia e fator de crescimento de hepatócito e foi implicado emprocessos relacionados ao crescimento e transformação celular. Um exem-plo de um alvo de um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3 inclui, masnão está limitado a, Pi3K. Exemplos de um inibidor de quínase de fosfatidilinositol 3 incluem, mas não estão limitados a, Wortmanina, a qual também éconhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona,11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octahidro-1-(metóximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; e/oudihidrato de Quercetina.

O termo "um inibidor de fosfatase", conforme usado aqui, se re-fere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a fosfatase. Fosfatasesremovem o grupo fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforila-do original. Conseqüentemente, o ciclo de fosforilação-desfosforilação podeser considerado como uma chave "on-off" molecular. Exemplos de um inibi-dor de fosfatase incluem, mas não estão limitados a, ácido cantarídico; can-taridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI).

O termo "um agente de platina", conforme usado aqui, se referea um composto o qual contém platina e inibe a síntese de DNA através deformação de ligação cruzada inter-fita e intra-fita de moléculas de DNA. E-xemplos de um agente de platina incluem, mas não estão limitados a, Car-boplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina e agentes de plati-na, tal como ZD0473. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, naforma como ela é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT; e oxaliplatinacomo ELOXATIN.

O termo "um inibidor de fosfatase de proteína", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a fosfatasede proteína. O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe fosfatases de proteínaSer/Thr. Fosfatases do Tipo I, as quais incluem PP1, podem ser inibidas a-través de duas proteínas estáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) elnibidor-2 (I-2). Elas desfosforilam, de preferência, a subunidade α da quína-se de fosforilase. Fosfatases do Tipo Il são subdivididas em classes espon-taneamente ativas (PP2A), CA2+-dependentes (PP2B) e Mg2+-dependentes(PP2C) de fosfatases. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem,mas não estão limitados a, ácido cantarídico e/ou cantaridina. O termo "ini-bidor de fosfatase de tirosina", conforme usado aqui, se refere a um compos-to o qual objetiva, diminui ou inibe a fosfatase de tirosina. Fosfatases de tiro-sina de proteína (PTPs) são adições relativamente recentes à família de fos-fatase. Elas remover grupos fosfato de resíduos de tirosina fosforilados deproteínas. PTPs mostram diversas características estruturas e exercem pa-peis importantes na regulação de proliferação celular, diferenciação, adesãocelular e motilidade e função citoesquelética. Exemplos de alvos de um inibi-dor de fosfatase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, fosfatasealcalina (ALP), heparanase, PTPase e/ou fosfatase de ácido prostático. E-xemplos de um inibidor de fosfatase de tirosina incluem, mas não estão limi-tados a, oxalato de L-P-bromotetramisola; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidróximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R)-(9CI); e ácido benzilfosfônico.

O termo "um inibidor de PKC", conforme usado aqui, se refere aum composto o qual objetiva, diminui ou inibe a quínase de proteína C, bemcomo suas isozimas. A quínase de proteína C (PKC), uma enzima a abun-dante, fosfolipídio-dependente, está envolvida em transdução de sinal asso-ciada à proliferação, diferenciação e apoptose celular. Exemplos de um alvode um inibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, mas não estão limitadosa, 1 -H-pirrolo-2,5-diona,3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9CI); Bisindolilmaleimida IX; Esfingosina, a qual é conhecida co-mo 4-Octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, aqual é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tirfostina 51; eHipericina, a qual também é conhecida como Fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11-dimetil-, estereoi-sômero (6CI,7CI,8CI,9CI).

O termo "um inibidor de quínase PKC delta", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe as isozimasdelta de PKC. A isozima delta é convertida em isozimas PKC convencionaise é Ca2+-dependente. Um exemplo de um inibidor de quínase PKC delta in-clui, mas não está limitado a, Rotlerina, a qual também é conhecida como 2-Propen-1 -ona, 1 -[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)- (9Cl).

O termo "um inibidor de síntese de poliamina", conforme usadoaqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a poliaminaespermidina. As poliaminas espermidina e espermina são de importânciavital para a proliferação celular, embora seu mecanismo preciso de ação nãoseja claro. Células tumorígenas têm uma homeostase de poliamina alteradarefletida por atividade aumentada de enzimas biossintéticas e reservatórioselevados de poliamina. Exemplos de um inibidor de síntese de poliaminaincluem, mas não estão limitados a, DMFO, o qual também é conhecido co-mo (-)-2-difluorometilornitina; N1, N12-dietil-espermina 4HCl.

O termo "um inibidor de proteossoma", conforme usado aqui, serefere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe o proteossoma.. E-xemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem, mas não estãolimitados a, NADPH oxidase que gera 0(2)(-), NF-kappaB e/ou farnesil trans-ferase, geranil geranil transferase I. Exemplos de um inibidor de proteosso-ma incluem, mas não estão limitados a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; ou Velcade.

O termo "um inibidor de PTP1B", conforme usado aqui, se referea um composto o qual objetiva, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de quí-20 nase de tirosina de proteína. Um exemplo de um inibidor de PTP1B inclui,mas não está limitado a, L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI).

O termo "um inibidor de quínase de tirosina de proteína", con-forme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibequínases de tirosina de proteína. Quínases de tirosina de proteína (PTKs)exercem um papel chave na regulação de proliferação, diferenciação, meta-bolismo, migração e sobrevivência celular. Elas são classificadas comoPTKs de receptor e PTKs de não receptor. PTKs de receptor contêm umaúnica cadeia polipeptídica com um segmento transmembrana. A extremida-de extracelular desse segmento contém um domínio de ligação a Iigante dealta afinidade, enquanto que a extremidade citoplásmica compreende o nú-cleo catalítico e as seqüências regulatórias. Exemplos de alvos de um inibi-dor de quínase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, ERK1, ERK2,quínase de tirosina de Bruton (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR e/ou FLT3. E-xemplos de alvos indiretos incluem, mas não estão limitados a, TNFalfa, NO,PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor dequínase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, Tirfostina AG 126;Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; e Genisteína.

Quínases de tirosina de não receptor incluem membros das fa-mílias Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk e Syk. Elas estão localizados nocitoplasma, bem como no núcleo. Elas exibem regulação de quínase, fosfori-lação de substrato e função distintas. Desregulação dessas quínases tam-bém foi relacionada a várias doenças humanas.

O termo "um inibidor de quínase de tirosina da família SRC",conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ouinibe a SRC. Exemplos de um inibidor de quínase de tirosina da família SRCincluem, mas não estão limitados a, PP1, o qual também é conhecido como1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1 -(1,1 -dimetiletil)-3-(1 -naftalenil)- (9CI);e PP2, o qual também é conhecido como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)- (9CI).

O termo "um inibidor de quínase de tirosina Syk", conforme usa-do aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ou inibe a Syk. E-xemplos de alvos para um inibidor de quínase de tirosina Syk incluem, masnão estão limitados a, Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidorde quínase de tirosina Syk inclui, mas não está limitado a, Piceatannol, oqual também é conhecido como 1,2-Benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-dihidróxifenil)etenil]- (9CI).

O termo "um inibidor de quínase de tirosina Janus (JAK-2 e/ouJAK-3)", conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, di-minui ou inibe a quínase de tirosina Janus. Inibidores da quínase de tirosinaJanus são mostrados como agentes anti-leucêmicos com propriedades anti-trombóticas, anti-alérgicas e imunossupressivas. Alvos de um inibidor dequínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não estão limitados a,JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor de quínase de tirosinaJAK-2 e/ou JAK-3 inclui, mas não está limitado a, CDK2. Exemplos de uminibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não estãolimitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naptil vinil cetona.

O termo "um retinóide", conforme usado aqui, se refere a com-postos que objetivam, diminuem ou inibem receptores dependentes de reti-nóide. Exemplos incluem, mas não estão limitados, a Isotretinoína e Tretino-ína.

O termo "um inibidor de alongamento de RNA polimerase II",conforme usado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui ouinibe a quínase p70S6 nuclear e citosólica insulina-estimulada em célulasCHO; objetiva, diminui ou inibe a transcrição de RNA polimerase II, a qualpode ser dependente da quínase de caseína II; e objetiva, diminui ou inibe aruptura de vesículas germinais em oócitos bovinos. Um exemplo de um ini-bidor de alongamento de RNA polimerase Il inclui, mas não está limitado a,5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosylbenzimidazole.

O termo "um inibidor de quínase de serina/treonina", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual inibe quínases de seri-na/treonina. Um exemplo de um alvo de um inibidor de quínase de seri-na/treonina inclui, mas não está limitado a, quínase de proteína dsRNA-dependente (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidor de quínasede serina/treonina incluem, mas não estão limitados a, MCP-1, NF-kappaB,elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1,ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1. Um exemplo de um inibidor dequínase de serina/treonina inclui, mas não está limitado a, 2-aminopurina,também conhecido como 1H-purin-2-amina(9CI).

O termo "um inibidor da biossíntese de esteróide", conforme u-sado aqui, se refere a um composto o qual inibe a biossíntese de esteróis,tal como colesterol. Exemplos de alvos para um inibidor da biossíntese deesteróide incluem, mas não estão limitados a, epoxidase de esqualeno eCYP2D6. Um exemplo de um inibidor da biossíntese de esteróide inclui, masnão está limitado a, terbinadina.

O termo "um inibidor de topoisomerase", inclui um inibidor detopoisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidorde topoisomerase I incluem, mas não estão limitados a, topotecan, gimate-can, irinotecan, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o con-jugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 no WO99/17804); sal de acetato de10-hidróxicamptotecina; etoposídeo; hidroclore-to de idarubicina; hidrocloreto de irinotecan; teniposídeo; hidrocloreto de to-potecan; doxorubicina; hidrocloreto de epirubicina; hidrocloreto de mitoxan-trona; e hidrocloreto de daunorubicina. Irinotecan pode ser administrado, porexemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marcacomercial CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administrado, por exemplo, naforma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HY-CAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II", conforme usado aqui inclui,mas não está limitado a, antraciclinas, tais como doxorubicina, incluindo for-mulação lipossômica, por exemplo, CAELYX, daunorubicina, incluindo for-mulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME, epirubicina, idarubicina enemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilo-toxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado como ETO-POPHOS; teniposídeo como VM 26-BRISTOL; doxorubicina como ADRI-BLASTIN ou ADRIAMYCIN; epirubicina como FARMORUBICIN; idarubicinacomo ZAVEDOS; e mitoxantrona como NOVANTRON.

O termo "um inibidor de quínase de tirosina VEGFR", conformeusado aqui, se refere a um composto o qual objetiva, diminui e/ou inibe fato-res de crescimento angiogênico conhecidos e citocinas implicadas na modu-lação de angiogênese normal e patogênica. A família a VEGF (VEGF-A,VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas quínases de receptor de tirosina corres-pondente [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) e VEGFR-3 (Flt-4)] exer-cem um papel importante e indispensável na regulação das múltiplas facetasde processos angiogênicos e linfangiogênico. Um exemplo da um inibidor dequínase de tirosina VEGFR inclui, mas não está limitado a, 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona.

Em cada caso, onde citações de pedidos de patente ou publica-ções científicas são fornecidas, em particular com relação às respectivasreivindicações de composto e os produtos finais dos exemplos de trabalhonas mesmas, o assunto em questão dos produtos finais, os preparados far-macêuticos e as reivindicações são aqui incorporados ao presente pedidopor referência a essas publicações. São compreendidos, da mesma forma,estereoisômeros correspondentes, bem como as modificações de cristal cor-respondentes, por exemplo, solvatos e polimorfos, os quais são divulgadosaqui. Os compostos usados como ingredientes ativos nas combinações di-vulgadas aqui podem ser preparados e administrados conforme descrito nosdocumentos citados, respectivamente.

A estrutura dos agentes ativos identificados pelos números decódigo, nomes genéricos ou comerciais, pode ser tomada da edição real docompêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo,Patentes Internacionais, por exemplo, IMS World Publications ou as publica-ções mencionadas acima e abaixo. O teor correspondente dos mesmos éaqui incorporado por referência.

Será compreendido que referências aos componentes (a) e (b)se destinam também a incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis de qual-quer uma das substâncias ativas. Se substâncias ativas compreendidas porcomponentes (a) e/ou (b) têm, por exemplo, pelo menos um centro básico,elas podem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido corres-pondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro bá-sico adicionalmente presente. Substâncias ativas tendo um grupo ácido, porexemplo, COOH, podem formar sais com bases. As substâncias ativas com-preendidas em componentes (a) e (b) ou os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos também podem ser usados na forma de um hidrato ou in-cluem outros solventes usados para cristalização. Epotilona B é o parceirode combinação (a) mais preferido.

I. As Combinações

A presente invenção se refere a uma combinação de:

(a) um agente ativo em microtúbulo; e

(b) um agente farmaceuticamente ativo.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção proporcionauma combinação compreendendo:

(a) um agente ativo em microtúbulo; e

(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de um inibidor de quínase de adenosina; um adjuvante;um antagonista de córtex adrenal; um inibidor da via AKT; um agente de al-quilação; um inibidor de angiogênese; um anti-androgênio; um anti-estrogênio; um agente anti-hipercalcemia; um anti-metabólito; um indutor deapoptose; um inibidor de quínase aurora; um inibidor de quínase de Tirosinade Bruton (BTK); um inibidor de calcineurina; um inibidor de quínase CaM II; um inibidor de fosfatase de tirosina CD45; um inibidor de fosfatase CDC25;um inibidor de quínase CHK; um agente de controle para regulação de ge-nisteína, olomucina e/ou tirfostinas; um inibidor de ciclooxigenase; um inibi-dor de quínase cRAF; um inibidor de quínase ciclina-dependente; um inibidorde protease de cisteína; um intercalador de DNA; um agente para romper afita de DNA; um inibidor de Iigase L3; um hormônio endócrino; compostosque objetivam, diminuem ou inibem a atividade da família do fator de cresci-mento epidérmico; um inibidor de quínase de tirosina EGFR1 PDGFR; uminibidor de farnesil transferase; um inibidor de quínase Flk-1; um inibidor dequínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3); um inibidor de deacetilase dehistona (HDAC); um inibidor de HSP90; um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK); um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina; um ini-bidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK); um agente de ligação a microtúbu-lo; um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP); um inibidorde MDM2; um inibidor de MEK; um inibidor de metaloproteinase da matriz(MMP); um inibidor de quínase de tirosina NGFR; um inibidor de quínaseMAP p38, incluindo um inibidor de quínase SPAK2/p38; um inibidor de quí-nase de tirosina p56; um inibidor de quínase de tirosina PDGFR; um inibidorde quínase de fosfatidil inositol 3; um inibidor de fosfatase; um agente deplatina; um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de PP1 ePP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina; um inibidor de quínase PCK deltae um inibidor de PKC; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor deproteossoma; um inibidor de PTP1B; um inibidor de quínase de tirosina deproteína, incluindo um inibidor de quínase de tirosina da família SRC; uminibidor de quínase de tirosina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3; um retinóide; um inibidor de alongamento de RNA polimeraseII; um inibidor de quínase de serina/treonina; um inibidor da biossíntese deesteróide; um inibidor de topoisomerase; e um inibidor de quínase de tirosinaVEGFR.

Em outra modalidade preferida, a presente invenção proporcionauma combinação compreendendo:

(a) um agente ativo em microtúbulo; e

(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados

do grupo consistindo de 5-lodotubercidina; Leucovorina; Levamisola; Mitota-no; Deguelin; Trciribina; Clorambucila; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomus-tina; Procarbazina; Tiotepa; Melphalan; Temozolomida; Carmustina; Ifosfa-mida; Mitomicina; Altretamina; Busulfan; hidrocloreto de Macloretamina; ni-trosouréia; Estreptozocina; estramustina; Fumagilina; Shikonina; Tranilast;ácido ursólico; suramina; talidomida; Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno;Letrozola; Testolactona; Anastrozola; Bicalutamida; Flutamida; citrato deTamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; fulvestrant; raloxifeno; hidrocloreto deraloxifeno; hidrato de nitrato de gálio (III); pamidronato dissódico; 6-mercaptopurina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracila; Capeci-tabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; hidrocloreto deGemcitabina; Tioguanina; Hidróxiuréia; 5-azacitidina; decitabina; edatrexato;pemetrexed; etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]-(9CI); ácido gam-bógico; Embelina; Trióxido arsênico; Binucleína 2; ácido terreico; Cipermetri-na; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; ácido 5-lsoquinolina-sulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster (9CI); e benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI);ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidróximetil]-(9CI); 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidróxietil)tio]-(9CI); Debromo-himenialdisina;Daidzeína; 1 H-indola-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquila-substituído e derivados,tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib;ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; celecoxib;3-(3,5-dibromo-4-hidróxibenzilideno)-5-iodo-1,3-dihidroindol-2-ona; e benza-mida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI); N9- Isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B; Roascovitina; Indirubina;Kenpaulona; purvalanol A; lndirubina-3'-monooxima; 4-morfolinacarboxamida, N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-(9CI); Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfa nilamida; Leuprolida; acetato de me- gestrol; trastuzumab; cetuximab; Iressa; OSI-774; CI-1033; EKB-569; GW-2016; erlotinib; gefitinib; Tirfostina 23; Tirfostina 25; Tirfostina 47; Tirfostina51; Tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidróxifenil)-N-fenil-,(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3-piridina-acetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); Tirfostina 46; ácido a-hidróxifarnesil fosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metil-suIfonil)-,1 -metiletil éster, (2S)-(9cl); Manumicina A; 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-,(2E)-(9CI); indirubina-3'-monooxima; N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; ácido suberoilanilida hidroxâmi-co (SAHA); piridina-3-ilmetil éster de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados do mesmo; ácido butírico; piroxamida; tricos-tatina A; Oxamflatina; apicidina; Depsipeptídeo; depudecina; trapoxina; Ci- clo[L-alanil-D-alanil-(1 S,2S)-oc-amino-a-oxooxiranooctanoil-D-prolil] (9CI);fenilbutirato sódico, ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A; 17-alilamino,17-demetóxigeldanamicina (17AAG); radicicol; geldanamicina,17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI); Geldanamicina; 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-, ácido (2E)-(9CI); hidroxil-2-naftalenilmetil fosfônico; pira- zolaantrona; gaiato de epigalocatequina; sulfato de Vinblastina; sulfato deVincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; disco-dermolidas; cochicina, epotilonas e derivados das mesmas, epotilona B ouum derivado da mesma, benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI); trans-4-iodo,4'-boranil-chalcona; butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI); Actinonina; gaiato de epigalocatequina; batimastat; marimastat; prino-mastat; metastat; BMS-2792511; BAY 12-9566; TAA211; MMI270B; AAJ996;Tirfostina AG 879; Fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI); benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI); 2-antraceno carboxaldeído, 9,10-dihidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9CI), Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-10 butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); lmatinib; I-RESSA; Wortmanina; dihidrato de Quercetina; ácido cantarídico; cantaridina;L-Ieucinamida1 N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI);Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina, ZD0473; oxa-Iato de L-P-bromotetramisola; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidróximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, ácido (5R)-(9CI); benzil fosfônico; 1-H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9CI); Bisindolilmalei-mida IX; Esfingosina; estaurosporina; tirfostina 51; Hipericina; Rotlerina;DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; Velcade;L-Ieucinamida1 N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI); Tir-fostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Ge-nisteína; PP1; PP2; 1,2-Benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidróxifenil)etenil]-(9CI); Tirfostina AG 490; 2-naftil vinil cetona; Isotretinoína; Tretinoína; 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosil benzimidazola; 2-aminopurina; terbinadina;topotecan; gimatecan; irinotecan; 9-nitrocamptotecina; sal de acetato 10-hidróxicamptotecina; etoposídeo; hidrocloreto de idarubicina; hidrocloreto deirinotecan; teniposídeo; hidrocloreto de topotecan; doxorubicina; hidrocloretode epirubicina; hidrocloreto de mitoxantrona; hidrocloreto de daunorubicina;doxorubicina; epirubicina; idarubicina; nemorubicina; mitoxantrona; Iosoxan-trona; etoposídeo; teniposídeo; e 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona.

(a) uma epotilona B; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de um inibidor de quínase de adenosina; um adjuvante;um antagonista de córtex adrenal; um inibidor da via AKT; um agente de al-quilação; um inibidor de angiogênese; um anti-androgênio; um anti-estrogênio; um agente anti-hipercalcemia; um anti-metabólito; um indutor deapoptose; um inibidor de quínase aurora; um inibidor de quínase de Tirosinade Bruton (BTK); um inibidor de calcineurina; um inibidor de quínase CaM II;um inibidor de fosfatase de tirosina CD45; um inibidor de fosfatase CDC25;um inibidor de quínase CHK; um agente de controle para regulação de ge-nisteína, olomucina e/ou tirfostinas; um inibidor de ciclooxigenase; um inibi-dor de quínase cRAF; um inibidor de quínase ciclina-dependente; um inibidorde protease de cisteína; um intercalador de DNA; um agente para romper afita de DNA; um inibidor de Iigase L3; um hormônio endócrino; compostosque objetivam, diminuem ou inibem a atividade da família do fator de cresci-mento epidérmico; um inibidor de quínase de tirosina EGFR, PDGFR; uminibidor de farnesil transferase; um inibidor de quínase Flk-1; um inibidor dequínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3); um inibidor de deacetilase dehistona (HDAC); um inibidor de HSP90; um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK); um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina; um ini-bidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK); um agente de ligação a microtúbu-lo; um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP); um inibidorde MDM2; um inibidor de MEK; um inibidor de metaloproteinase da matriz(MMP); um inibidor de quínase de tirosina NGFR; um inibidor de quínaseMAP p38, incluindo um inibidor de quínase SPAK2/p38; um inibidor de quí-nase de tirosina p56; um inibidor de quínase de tirosina PDGFR; um inibidorde quínase de fosfatidil inositol 3; um inibidor de fosfatase; um agente deplatina; um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de PP1 ePP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina; um inibidor de quínase PCK deltae um inibidor de PKC; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor deproteossoma; um inibidor de PTP1B; um inibidor de quínase de tirosina deproteína, incluindo um inibidor de quínase de tirosina da família SRC; uminibidor de quínase de tirosina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3; um retinóide; um inibidor de alongamento de RNA polimeraseII; um inibidor de quínase de serina/treonina; um inibidor da biossíntese deesteróide; um inibidor de topoisomerase; e um inibidor de quínase de tirosinaVEGFR.

(a) uma epotilona B; e

(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de 5-lodotubercidina; Leucovorina; Levamisola; Mitota-no; Deguelin; Trciribina; Clorambucila; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomus-tina; Procarbazina; Tiotepa; Melphalan; Temozolomida; Carmustina; Ifosfa-mida; Mitomicina; Altretamina; Busulfan; hidrocloreto de Macloretamina; ni-trosouréia; Estreptozocina; estramustina; Fumagilina; Shikonina; Tranilast;ácido ursólico; suramina; talidomida; Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno;Letrozola; Testolactona; Anastrozola; Bicalutamida; Flutamida; citrato deTamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; fulvestrant; raloxifeno; hidrocloreto deraloxifeno; hidrato de nitrato de gálio (III); pamidronato dissódico; 6-mercaptopurina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracila; Capeci-tabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; hidrocloreto deGemcitabina; Tioguanina; Hidróxiuréia; 5-azacitidina; decitabina; edatrexato;pemetrexed; etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]-(9CI); ácido gam-bógico; Embelina; Trióxido arsênico; Binucleína 2; ácido terreico; Cipermetri-na; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; ácido 5-lsoquinolina-sulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster (9CI); e benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI);ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidróximetil]-(9CI); 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidróxietil)tio]-(9CI); Debromo-himenialdisina;Daidzeína; 1 H-indola-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquila-substituído e derivados,tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib;ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; celecoxib;3-(3,5-dibromo-4-hidróxibenzilideno)-5-iodo-1,3-dihidroindol-2-ona; e benza-mida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI); N9-Isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Pgrvalanol B; Roascovitina; Indirubina;Kenpaulona; purvalanol A; lndirubina-3'-monooxima; 4-morfolinacarboxamida, N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-(9CI); Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfa nilamida; Leuprolida; acetato de me-gestrol; trastuzumab; cetuximab; Iressa; OSI-774; CI-1033; EKB-569; GW-2016; erlotinib; gefitinib; Tirfostina 23; Tirfostina 25; Tirfostina 47; Tirfostina51; Tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidróxifenil)-N-fenil-,(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3-piridina-acetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); Tirfostina 46; ácido a-hidróxifarnesilfosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metil-sulfonil)-, 1 -metiletil éster, (2S)-(9cl); Manumicina A; 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-,(2E)-(9CI); indirubina-3'-monooxima; N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-

amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; ácido suberoilanilida hidroxâmi-co (SAHA); piridina-3-ilmetil éster de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbámico e derivados do mesmo; ácido butírico; piroxamida; tricos-tatina A; Oxamflatina; apicidina; Depsipeptídeo; depudecina; trapoxina; Ci-clo[L-alanil-D-alanil-(1S,2S)-a-amino-a-oxooxiranooctanoil-D-prolil] (9CI);fenilbutirato sódico, ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A; 17-alilamino,17-demetóxigeldanamicina (17AAG); radicicol; geldanamicina,17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI); Geldanamicina; 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-, ácido (2E)-(9CI); hidroxil-2-naftalenilmetil fosfônico; pira-zolaantrona; gaiato de epigalocatequina; sulfato de Vinblastina; sulfato deVincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; disco-dermolidas; cochicina, epotilonas e derivados das mesmas, epotilona B ouum derivado da mesma, benzeno-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi-(9CI); trans-4-iodo,4'-boranil-chalcona; butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI); Actinonina; gaiato de epigalocatequina; batimastat; marimastat; prino-mastat; metastat; BMS-2792511; BAY 12-9566; TAA211; MMI270B; AAJ996;Tirfostina AG 879; Fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI); benzamida, . 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI); 2-antraceno carboxaldeído, 9,10-dihidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9CI), Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); lmatinib; I-RESSA; Wortmanina; dihidrato de Quercetina; ácido cantarídico; cantaridina;L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI);Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina, ZD0473; oxa-Iato de L-P-bromotetramisola; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidróximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, ácido (5R)-(9CI); benzil fosfônico; 1-H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9CI); Bisindolilmalei-mida IX; Esfingosina; estaurosporina; tirfostina 51; Hipericina; Rotlerina;DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; Velcade;L-leucinamida, N-[4-(2-carbóxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI); Tir-fostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Ge-nisteína; PP1; PP2; 1,2-Benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidróxifenil)etenil]-(9CI); Tirfostina AG 490; 2-naftil vinil cetona; Isotretinoína; Tretinoína; 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosil benzimidazola; 2-aminopurina; terbinadina;topotecan; gimatecan; irinotecan; 9-nitrocamptotecina; sal de acetato 10-hidróxicamptotecina; etoposídeo; hidrocloreto de idarubicina; hidrocloreto deirinotecan; teniposídeo; hidrocloreto de topotecan; doxorubicina; hidrocloretode epirubicina; hidrocloreto de mitoxantrona; hidrocloreto de daunorubicina;doxorubicina; epirubicina; idarubicina; nemorubicina; mitoxantrona; Iosoxan-trona; etoposídeo; teniposídeo; e 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona.

Qualquer combinação dos componentes (a) e (b), o método detratamento de um animal de sangue quente compreendendo administraçãodesses dois componentes, uma composição farmacêutica compreendendoesses dois componentes para uso simultâneo, separado ou seqüencial, ouso da combinação para o retardo de progressão ou tratamento de uma do-ença proliferativa ou para a fabricação de um preparado farmacêutico paraessas finalidades ou um produto comercial compreendendo tal combinaçãode componentes (a) e (b), todos conforme mencionado ou definido acima,será mencionado subseqüentemente também como COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO (de modo que esse termo se refere a cada uma dessas modalida-des a qual, assim, pode substituir esse termo onde apropriado).

I. Administração

Administração simultânea pode, por exemplo, ocorrer na formade uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos ou através deadministração simultânea de dois ou mais ingredientes ativos que são formu-lados independentemente. Uso seqüencial (administração) significa, de pre-ferência, administração de um (ou mais) componentes de uma combinaçãoem um ponto de tempo, outros componentes em um ponto de tempo diferen-te, isto é, de uma maneira cronicamente espaçada, de preferência de modoque a combinação mostre mais eficiência do que os compostos únicos ad-ministrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo). Usoseparado (administração) significa, de preferência, administração dos com-ponentes da combinação independentemente uns dos outros em diferentespontos de tempo, de preferência significando que os componentes (a) e (b)são administrados de modo que nenhuma sobreposição de níveis mensurá-veis no sangue de ambos os compostos está presente de uma maneira so-breposta (ao mesmo tempo).

Também, combinações de duas ou mais administrações se-qüenciais, separadas e simultâneas são possíveis, de preferência de modoque a combinação componente-fármaco mostre um efeito terapêutico con-junto que excede o efeito encontrado quando a combinação componente-fármaco é usada independentemente em intervalos de tempo tão grandesque nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode ser encon-trado, um efeito sinergístico sendo especialmente preferido.

O termo "retardo de progressão", conforme usado aqui, significaa administração da combinação a pacientes que estão em um pré-estágio ouem uma fase precoce da primeira manifestação ou uma reincidência da do-ença a ser tratada na qual pacientes, por exemplo, em uma pré-forma dadoença correspondente, são diagnosticados ou pacientes os quais estão emuma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condi-ção resultante de um acidente, sob a qual é provável que uma doença cor-respondente se desenvolva.

"Conjuntamente ativo terapeuticamente" ou "efeito terapêuticoconjunto" significa que os compostos podem ser fornecidos separadamente(de uma maneira cronicamente espaçada, especialmente de uma maneiraseqüência-específica) em intervalos de tempo tais de modo que, de prefe-rência, eles tratem um animal de sangue quente, especialmente um ser hu-mano, ainda mostrando uma interação (de preferência sinergística) (efeitoterapêutico conjunto). Se esse é o caso, pode, inter alia, ser determinadoacompanhando os níveis no sangue, mostrando que ambos os compostosestão presentes no sangue do ser humano a ser tratado pelo menos em de-terminados intervalos de tempo.

"Farmaceuticamente eficaz" se refere, de preferência, a umaquantidade que é terapêutica ou, em um sentido mais amplo, profilaticamen-te eficaz contra a progressão de uma doença proliferativa.

II. Embalagem Comercial

O termo "uma embalagem comercial" ou "um produto", conformeusado aqui, define especialmente um "kit de partes" no sentido de que oscomponentes (a) e (b), conforme definido acima, podem ser dosados inde-pendentemente ou através de uso de diferentes combinações fixas comquantidades distintas dos componentes (a) e (b), isto é, simultaneamente ouem diferentes pontos de tempo. Além disso, esses termos compreendemuma embalagem comercial compreendendo (especialmente combinando),como ingredientes ativos, (a) e (b) junto com instruções para uso simultâneo,seqüencial (cronicamente espaçados, em uma seqüência de tempo específi-ca, de preferência) ou (menos preferivelmente) uso separado dos mesmosno retardo da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa. As par-tes do kit de partes podem, então, por exemplo, ser administradas simultâ-nea ou cronologicamente espaçadas, isto é, em diferentes pontos de tempoe com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit departes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos de mo-do que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes é maiordo que o efeito o qual seria obtido através de uso de apenas um dos parcei-ros de combinação (a) e (b) (conforme pode ser determinado de acordo commétodos padrões). A proporção das quantidades totais do parceiro de com-binação (a) para o parceiro de combinação (b) a serem administrados nopreparado combinado pode ser variada, por exemplo, de forma a ir de en-contro às necessidade de uma sub-população de pacientes a ser tratada ouàs necessidades do paciente individual, as quais diferentes necessidadespodem ser em virtude da doença em particular, idade, sexo, peso corporal,etc. dos pacientes. De preferência, há pelo menos um efeito benéfico, porexemplo, uma intensificação mútua do efeito dos parceiros de combinação(a) e (b), em particular um efeito mais do que aditivo o qual, conseqüente- mente, poderia ser obtido com doses menores de cada um dos fármacoscombinados, respectivamente, do que o tolerável no caso de tratamento comos fármacos individuais apenas sem combinação, produzindo efeitos vanta-josos adicionais, por exemplo, menos efeitos colaterais ou um efeito terapêu-tico combinado em uma dosagem eficaz de um ou ambos os parceiros de combinação (componentes) (a) e (b) e, muito preferivelmente, um forte si-nergismo dos parceiros de combinação (a) e (b).

No caso do uso da combinação de componentes (a) e (b) e daembalagem comercial, qualquer combinação de uso simultâneo, seqüenciale distinto também é possível, significando que os componentes (a) e (b) po-dem ser administrados em um ponto de tempo simultaneamente, seguidopor administração de apenas um componente com menor toxicidade ao hos-pedeiro cronicamente, por exemplo, mais de 3-4 semanas de dosagem diá-ria, em um ponto de tempo posterior e subseqüentemente o outro compo-nente ou a combinação de ambos os componentes em ainda um ponto detempo posterior (em cursos de tratamento com combinação de fármaco sub-seqüentes para um efeito anti-tumor ótimo) ou semelhante.

A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também pode ser aplicada emcombinação com outros tratamentos, por exemplo, intervenção cirúrgica,

hipertermia e/ou terapia com irradiação.

III. Composições & Preparados farmacêuticos

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser preparadas através de meios convencionais e são aquelasadequadas para administração enteral, tal como oral ou retal e parenteral amamíferos, incluindo o homem, compreendendo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um agente ativo em microtúbulo e pelo menos um agentefarmaceuticamente aceitável sozinho ou em combinação com um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles adequadospara aplicação enteral ou parenteral.

As composições farmacêuticas compreendem de cerca de0,00002 a cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso de diluiçõespara infusão que estão prontas para uso, de 0,0001 a 0,02% ou, por exem-plo, no caso de concentrados para injeção ou infusão ou, especialmente,formulações parenterais, de cerca de 0,1% a cerca de 95%, de preferênciade cerca de 1% a cerca de 90%, mais preferivelmente de cerca de 20% acerca de 60% de ingrediente ativo (peso em peso, em cada caso). Composi-ções farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, naforma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, drágeas, ta-bletes, sacos para infusão ou cápsulas.

A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinaçãoempregados em uma formulação da presente invenção pode variar, depen-dendo do composto ou composições farmacêuticas empregadas em particu-lar, o modo de administração, a condição que está sendo tratada e a gravi-dade da condição que está sendo tratada. Um médico, clínico ou veterináriode capacidade comum pode determinar prontamente a quantidade eficaz decada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir aprogressão da condição.

Preparados farmacêuticos para a terapia combinada para admi-nistração enteral ou parenteral são, por exemplo, aqueles em formas de do-sagem unitária, tais como tabletes revestidos de açúcar, cápsula ou suposi-tórios e, além disso, ampolas. Se não indicado de outro modo, essas formu-lações são preparadas através de meios convencionais, por exemplo, pormeio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento comaçúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Será apreciado que o teorunitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual decada forma de dosagem não precisa, em si, constituir uma quantidade efi-caz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida atravésde administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. Aqueles ha-bilitados na técnica têm a capacidade de determinar quantidades eficazesfarmaceuticamente apropriadas dos componentes da combinação.

De preferência, os compostos ou os sais farmaceuticamente a-ceitáveis dos mesmos são administrados como uma formulação farmacêuti-ca oral na forma de um tablete, cápsula ou xarope; ou como injeções paren-terais se apropriado.

No preparo de composições para administração oral, qualquermeio farmaceuticamente aceitável pode ser empregado, tal como água, gli-cóis, óleos, álcoois, agentes de flavorização, conservantes, agentes de colo-ração. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem amidos, açúcares,celuloses microcristalinas, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes,aglutinantes, agentes de desintegração.

Soluções do ingrediente ativo e também suspensões e especi-almente soluções ou suspensões aquosas isotônicas são úteis para a admi-nistração parenteral do ingrediente ativo sendo possível, por exemplo, nocaso de composições Iiofilizadas que compreendem o ingrediente ativo sozi-nho ou junto com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo,manitol, que tais soluções ou suspensões sejam produzidas antes de uso.As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem com-preender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes deumedecimento e/ou emulsificação, solubilizantes, sais para regulação dapressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de uma maneira conheci-da per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de dissoluçãoou liofilização. As soluções ou suspensões podem compreender substânciaspara aumento da viscosidade, tais como carbóxi metil celulose de sódio,carbóxi metil celulose, dextrana, polivinilpirrolidona ou gelatina. Suspensõesem óleo compreendem, como o componente oleoso, óleos vegetais, sintéti-cos ou semi-sintéticos comuns para fins de injeção.

O agente isotônico pode ser selecionado de qualquer um daque-les conhecidos na técnica, por exemplo, manitol, dextrose, glicose e cloretode sódio. A formulação para infusão pode ser diluída com o meio aquoso. Aquantidade de meio aquoso empregado como um diluente é escolhida deacordo com a concentração desejada de ingrediente ativo na solução de in-fusão. Soluções para infusão podem conter outros excipientes comumenteempregados em formulações a serem administradas intravenosamente, taiscomo antioxidantes.

A presente invenção ainda se refere a um "preparado combina-do" o qual, conforme usado aqui, define especialmente um "kit de partes" nosentido de que os parceiros de combinação (a) e (b), conforme definido aci-ma, podem ser dosados independentemente ou através de uso de diferentescombinações fixas com quantidades distintas dos parceiros de combinação(a) e (b), isto é, simultaneamente ou em diferentes pontos de tempo. As par-tes do kit de partes podem, então, por exemplo, ser administradas simultâ-nea ou cronologicamente de modo gradual, isto é, em diferentes pontos detempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte dokit de partes. A proporção das quantidades totais do parceiro de combinação(a) para o parceiro de combinação (b) a serem administrados no preparadocombinado pode ser variada, por exemplo, de forma a ir de encontro às ne-cessidades de uma sub-população de pacientes a ser tratada ou às necessi-dades do paciente individual baseado na gravidade de quaisquer efeitos co-laterais que o paciente experimenta.

A presente invenção se refere, especialmente, a um preparadocombinado o qual compreende:

(a) uma ou mais formas de dosagem unitária de um inibidor_; e

(b) uma ou mais formas de dosagem unitária de um agente far-maceuticamente ativo.VII. As doenças a seres tratadas

As composições da presente invenção são úteis para o trata-mento de doenças proliferativas ou doenças que estão associadas a ou sãodisparadas por angiogênese persistente.

Uma doença proliferativa é principalmente uma doença tumorí-gena (ou câncer) (e/ou quaisquer metástases). As composições da invençãosão particularmente úteis para o tratamento de um tumor o qual é um câncerde mama, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncer gastrintestinal,câncer epidermóide, melanoma, glioma, câncer ovariano, câncer de pân-creas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço ou câncer de bexigaou, em um sentido mais amplo, câncer renal, de cérebro ou gástrico.

Em particular, as composições da invenção são particularmenteúteis para o tratamento:

(i) de um tumor de mama; um tumor de pulmão, por exemplo,um tumor de pulmão de células pequenas ou células não pequenas; ou

(ii) uma doença proliferativa que é resistente ao tratamento comoutros quimioterapêuticos; ou

(iii) um tumor que é resistente ao tratamento com outros quimio-terapêuticos em virtude de resistência a múltiplos fármacos.

Onde um tumor, uma doença tumorígena, um carcinoma ou umcâncer são mencionados, também metástase no órgão ou tecido originale/ou em qualquer outro local está implicada alternativamente ou além de,qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.

As composições são seletivamente tóxicas ou mais tóxicas paracélulas em proliferação rápida do que células normais, particularmente emcélulas de câncer humano, por exemplo, tumores cancerígenos, o compostotem efeitos anti-proliferativos significativos e promove a diferenciação, porexemplo, interrupção do ciclo celular, e apoptose.

Os Exemplos a seguir ilustram as combinações com epotilona Bque mostram um efeito sinergístico. Todas as combinações foram testadasem três (3) linhagens de células distintas como parte de sua colaboração:A549, um modelo de carcinoma de pulmão de células não pequenas; SKOV-3, um modelo de câncer ovariano; e SKMEL-28, um modelo de melanomamaligno.

Um exemplo é o efeito sinergístico observado entre a epotilonaB e 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9CI) em células A549. Nessa combinação, um aumento no efeito máximofoi observado comparado com os agentes sozinhos apenas.

Todas as combinações foram preparadas da mesma maneirapara testagem.

Condições do ensaio e protocolosDia 1: Preparo de célula

As células foram cultivadas em frascos T-175 em meio completo(RPMI-1640, FBS a 10%, Penn/Strep a 1%) a 37 0C e 5% de C02. As célu-las foram removidas do frasco através de rápido tratamento co tripsina a0,25%. A tripsina foi inativada com meio e a contagem de células foi ajusta-da apropriadamente. As células foram, então, cultivadas em lâminas de mi-crotitulação com 384 cavidades (35 μΙ_) a 1500 (A549) ou 3.000 (SKOV-3,SKMEL-28) células/cavidade usando um multi-gotejador 16-24 horas antesde adição do composto para seleção geral. Lâminas de cultura foram incu-badas (37 0C / 5% de C02) durante a noite para permitir recuperação e re-fixação.

Dia 2: Adição de composto

Lâminas de diluição foram preparadas com 100 μΙ_ por cavidadede cultura de células sem meio completo tratadas em lâminas de polipropile-no com 384 cavidades. Os compostos foram adicionados à lâminas de dilui-ção usando o Mini-Trak (adição de 1 μΙ_) para uma diluição de 1:101, segui-do por mistura. Para curvas de dose-resposta para um único agente, umaalíquota de 5 μι. de uma lâmina de diluição foi adicionada às lâminas de en-saio para gerar a curva de dose-resposta de 11 pontos (volume final de 40μΙ_). Diluição final foi de ~1:8080, com uma concentração total de solvente de-0,1%. Para matrizes combinadas, alíquotas de 4,5 μΙ_ das lâminas de dilui-ção de lâminas mestre ortogonalmente tituladas foram adicionadas à mesmalâmina de ensaio para gerar a matriz de dose-resposta (volume final de 44μL). A diluição final de cada composto foi de -1:988 com uma concentraçãototal de solvente de -0,2%. Após adição do composto, as lâminas foram in-cubadas a 37 °C/5% de CO2 durante 72 horas.

Dia 5: Medição de viabilidade celular

Uma solução de corante de viabilidade CeIITiter-Blue (Promega)a 5% em meio completo foi distribuída à lâminas de ensaio usando um multi-gotejador ou pipeteador com 384 cavidades. Um volume apropriado foi adi-cionado para uma concentração final de corante de 2,5%. As reações deviabilidade foram incubadas durante 4 a 6 horas, dependendo do tipo de cé-lula a 37 °C/5% de C02 para permitir redução do corante de viabilidade. Asplacas foram deixadas esfriar em temperatura ambiente durante uma horaantes de leitura da intensidade de fluorescência a 5890 nm após excitação a540 nm em um leitor para lâmina Wallac Victor-V.

Tabela III: linhagens de célula, meios e reagentes

<table>table see original document page 43</column></row><table>

*Meio de base é suplementado para criar meio completo: FBS a 10%, Peni-cilina/Estreptomicina (1:100), não há necessidade de adicionar L-glutaminase o meio ATCC é usado dentro de 3 meses após a receita.

Critérios de QC

Estado de QC da lâmina primária

Formatos de lâmina cHTS contêm grupos de cavidades de con-trole intra-lâmina positivas e negativas que são usadas para controle de qua-lidade automática. A todas as lâminas de ensaio é atribuído um valor de QCautomático pelo sistema LIM após coleta dos dados. Controle de qualidadeautomática é feito baseado no Z-fator calculado usando controles intra-lâmina usando fator padrão Z = 1-3(_V+_U)/(V-U), onde V,U são os níveismédios de veículo (tratado) e controle (não tratado) e _V,_U são as estimati-vas de desvio padrão correspondentes. Limiares de Z-fator são empirica-mente ajustados em lâminas de grupo em três classes: lâminas automatica-mente aceitas (Z >0,6), automaticamente rejeitadas (Z <0,4) e indetermina-das que precisam ser visualmente avaliadas (0,4< Z <0,6). Onde necessário,o estado de QC de lâminas aceitadas pode ser re-atribuído ao estado rejei-tado baseado em inspeção visual da qualidade da lâmina, controles detransferência ou outros critérios de QC secundários. Lâminas automatica-mente rejeitadas ou através de inspeção visual são excluídas de outra análi- se a esquematizadas para serem repetidas.

Controles de Transferência

Um composto de controle positivo (Violeta Gentiana) é incluídosobre as lâminas mestre. Isso proporciona uma verificação visual para sele-ção para que os cientistas possam verificar a transferência de composto das colunas e fileiras mestres na lâmina de ensaio.

QC Secundária

QC secundária inclui verificações manuais de qualidade de da-dos, incluindo: inspeção visual de qualidade da lâmina e controles de trans-ferência, marcação de oscilações de dados e verificação de comportamento apropriado de linhagem de célula de agentes únicos. Lâminas com um esta-do aceito de QC primária que mostram um gradiente de lâmina inaceitávelsão ajustados para o estado rejeito e formam um fila para repetição. As lâ-minas também foram visualmente inspecionadas com relação à ocasionaiscavidades ruins ou "oscilações" com valores de dados que são muito dife- rentes de seus vizinhos imediatos (dentro da mesma classe de tratamento).Essas oscilações de dados são assinalados no banco de dados e excluídosde análises subseqüentes. Finalmente, matrizes de dose-resposta contendoatividade de um único agente inconsistentes com experiência anterior serãomarcadas com estado rejeitado e formam uma fila para repetição. Bloqueiode dados que não obtêm o limiar de corte foi assinalado no banco de dados,excluídos da análise subseqüente e formam uma fila para repetição confor-me necessário.

Medição de Atividade Anti-proliferativa

A medida do efeito é a inibição de viabilidade celular usando umensaio de viabilidade com azul alamar com relação ao nível não tratado (veí-culo apenas). Para os níveis não tratado e tratado U e T, uma inibição fra-cional l = 1-T/U foi calculado. A inibição oscila de 0% a nível não tratado a100% quando T = 0.

Cada nível T tratado foi comparado com o nível não tratado mé-dio U ± aU, determinado para cada lâmina encontrando o nível mediano deazul alamar (e sua indeterminação associação, descrita acima) entre as ca-vidades de controle não tratadas dispostas através da lâmina. Aplicando re-gras de propagação de erro padrão à expressão para I, o erro padrão esti-mado σΙ ~ (σU/U) sqrt(1-l).

As estimativas de erro foram ainda aumentadas para levar emconta variações entre blocos combinados repetidos, bem como uma inde-terminação fracional admitida mínima de _min ~ 3%. Assim, para a inibição,a estimativa de erro padrão se torna σΙ ~ sqrt{ (aU/U)2 (1-1) + arep 2 + amin2.Medianas e Estimativas de Erro

Medianas foram usadas ao invés de as médias para reduzir oefeito de discrepâncias ocasionais sobre o consenso. Embora as medianassejam mais robustas para discrepâncias, elas são mais sensíveis à interfe-rência estatística, proporcionando desvios maiores do que -30%. Desviospadrões são estimados a partir do desvio absoluto da mediana (MAD) onde,para uma distribuição normal, o desvio de amostra odat ~ 1,5 MAD. O erropadrão para a mediana em si é, então, omed - odat/sqrt(N-1), valores dedados N fornecidos.

Curvas de Dose de um Único Agente

A atividade de um único agente é caracterizada através de adap-tação de uma função sigmoidal da forma I = lmax/[1+(C/EC50) σ], com mini-mização de mínimos quadrados usando um Iogaritmo simples de Downhill.Aqui, C é a concentração, EC50 é a concentração eficaz em uma inibição de50% e σ é a sigmoidicidade. A indeterminação de cada parâmetro adaptadofoi estimada a partir da faixa sobre a qual a alteração no chi-quadrado redu-zido de 2 é menor do que um ou menor do que a χ 2 reduzido mínimo seesse mínimo excede a um, para permitir erros σΙ sub-estimados. Para asse-gurar concentração ótima, a EC50 foi determinada e o nível de efeito máxi-mo em cada um dos ensaios de proliferação propostos. Lâminas com 384cavidades foram usadas, para obter curvas de dose-resposta em duplicataem diluições de 12 etapas com uma proporção de dosagem f = 2, 3 ou 4,para cobrir 3-7 ordens de magnitude.

Seleção de Concentrações Ótimas

Nós usamos os dados de um único agente para definir uma sériede diluições para cada composto a ser usado para seleção combinada. U-sando um fator de diluição f de 2, 3 ou 4, dependendo da sigmoidicidade dacurva do único agente, nós escolhemos 5 níveis de dose com a concentra-ção central próxima da EC50 adaptada. Para compostos sem nenhuma ati-vidade de um único agente detectável, nós usaremos f = 4, começando coma maior concentração obtenível.

Matrizes de Dose Combinada e Modelos de Referência

A seleção de cHTS produz matrizes de dose as quais contêmtodas as combinações em pares de dois agentes únicos em uma série deconcentrações, incluindo zero. Cada matriz de dose contém cópias internasdas curvas de um único agente as quais são usadas como a referência paraefeitos combinados. Matrizes de dose repetidas podem emergir juntas atra-vés de mediação dos pontos de dados correspondentes e, quando a série deconcentração difere, valores correspondentes são encontrados usando in-terpolação bilinear. Erros padrões foram computados para cada valor de ini-bição usando as fórmulas descritas acima. Efeitos combinados foram maisprontamente caracterizados através de comparação de cada inibição deponto de dados com aquela de um modelo de referência combinado que foiderivado das curvas dos agentes únicos. Três modelos são geralmente usa-dos: (1) O maior modelo com um único agente IHSA(CXjCY) = max(IX,IY) éum modelo de referência simples, onde CX1Y são as concentrações do com-posto XeYe IX1Y são os inibidores dos únicos agentes em CX,Y; (2) inde-pendência de Bliss IBIiss(CX1CY) = IX + IY - IXIY representa a expectativaestatística para inibidores de competição; e (3) aditividade de Loewe1 ondeILoewe(CX1CY) é a inibição que satisfaz (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1 e ECX1Ysão as concentrações eficazes em Iloewe para as curvas de um único agen-te. A aditividade de Loewe é a referência geralmente aceita para a sinergi-a[4], uma vez que ela representa a resposta combinada gerada se X e Y sãoo mesmo composto. IHSA e Ibliss são facilmente calculados a partir de IX1Y1mas determinação de ILoewe requer interpolação e descoberta da raiz nu-mérica.

Seleção de combinações para Re-teste 9x9

Para selecionar combinações oncológicas para ensaios de repe-tição usando matrizes de dose com alta resolução de 9x9, três importantesconsiderações foram avaliadas: (1) sinergia significativa sobre o modelo adi-tivo; (2) atividade substancial onde a sinergia ocorre; e (3) desvio de potên-cia suficiente. Um "Escore de Sinergia" foi usado, pelo que S = Iog fX Iog fYIdata (Idata-ILoewe), somado sobre todos os pares de concentração deagente não único e onde log fX,Y são o Iogaritmo natural dos fatores de dilu-ição usados para cada único agente. Isso calcula eficazmente um volumeentre as superfícies de respostas aditivas medidas e de Loewe, pesadascom relação à inibição elevada e corrigida para fatores de diluição variados.Esse escore de volume enfatiza o efeito sinergístico ou antagonístico globalda combinação, assim, minimizando os efeitos de oscilações de dados re-motos e identificação de combinação com uma sinergia robusta através deuma ampla faixa de concentrações e em altos níveis de efeitos. S é positivopara as combinações mais sinergísticas e negativo para o antagonismo. Emcasos onde syn e rgy e antagonismo estão presentes em diferentes concen-trações, a pesagem favorece efeitos em altos níveis de inibição. Um oS in-determinado é calculado para cada escore de sinergia, baseado nos errosmedidos para valores de Idata e propagação de erro padrão. O escore desinergia foi usado e seu erro para definir um corte de seleção apropriado.Por exemplo, combinações com S > 2_S são significativos em uma confian-ça de -95%, admitindo uma distribuição normal. Também, para assegurarum desvio de potência suficiente, o índice de combinação, Cl = (CX/ECX) +(CY/ECY) em um nível de efeito escolhido é pequeno o bastante para repre-sentar uma sinergia útil. Medições de Cl in vitro observados para combina-ções clínicas atualmente usadas (Cl ~ 0,5-0,7) podem ser usadas como umguia no ajuste do corte.

A tabela abaixo lista as combinação que mostrara a melhor si-nergia com Epotilona B.

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Claims

1. Combinação de:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de:i um inibidor de quínase de adenosina;ii. um adjuvante;iii. um antagonista de córtex adrenal;iv. um inibidor da via AKT;v. um agente de alquilação;vi. um inibidor de angiogênese;vii. um anti-androgênio;viii. um anti-estrogênio;ix. um agente anti-hipercalcemia;x. um anti-metabólito;xi. um indutor de apoptose;xii. um inibidor de quínase aurora;xiii. um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK);xiv. um inibidor de calcineurina;xv. um inibidor de quínase CaM II;xvi. um inibidor de fosfatase de tirosina CD45;xvii. um inibidor de fosfatase CDC25;xviii. um inibidor de quínase CHK;xix. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;xx. um inibidor de ciclooxigenase;xxi. um inibidor de quínase cRAF;xxii. um inibidor de quínase ciclina-dependente;xxiii. um inibidor de protease de cisteína;xxiv. um intercalador de DNA;xxv. um agente para romper a fita de DNA;xxvi. um inibidor de Iigase L3;xxvi. um hormônio endócrino;xxvii. compostos que objetivam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico;xxviii. um inibidor de quínase de tirosina EGFR, PDGFR;xxix. um inibidor de farnesil transferase;xxx. um inibidor de quínase Flk-1;xxxi. um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3);xxxii. um inibidor de deacetilase de histona (HDAC);xxxiii. um inibidor de HSP90;xxxiv. um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK);xxxv. um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina;xxxvi. um inibidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK);xxxvii. um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP);xxxviii. um inibidor de MDM2;xxxix. um inibidor de MEK;xl. um inibidor de metaloproteinase da matriz (MMP);xli. um inibidor de quínase de tirosina NGFR;xlii. um inibidor de quínase MAP p38, incluindo um inibidor de quína-se SPAK2/p38;xliii. um inibidor de quínase de tirosina p56;xliv. um inibidor de quínase de tirosina PDGFR;xlv. um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3;xlvi. um inibidor de fosfatase;xlvii. um agente de platina;xlviii. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina;xlix. um inibidor de quínase PCK delta e um inibidor de PKC;I. um inibidor de síntese de poliamina;li. um inibidor de proteossoma;lii. um inibidor de PTP1B;liii. um inibidor de quínase de tirosina de proteína, incluindo um ini-bidor de quínase de tirosina da família SRC; um inibidor de quínase de tiro-sina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3;liv. um retinóide;Iv. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;Ivi. um inibidor de quínase de serina/treonina;Ivii. um inibidor da biossíntese de esteróide;Iviii. um inibidor de topoisomerase;i. um inibidor de quínase de tirosina VEGFR; e uma mistura dosmesmos;para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial na prevenção outratamento de uma doença proliferativa.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1 em que o agen-te ativo em microtúbulo é epotilona B.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 em que o um oumais agentes farmaceuticamente ativos são um inibidor de quínase de tirosi-na da família SRC.

4. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolifera-tiva compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 1.

5. Método de acordo com a reivindicação 4 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

6. Combinação de:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) 1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1- dimetiletil)- (9CI); para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencialpara a prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa.

7. Método de acordo com a reivindicação 6 em que o agente ati-vo em microtúbulo é epotilona B.

8. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolifera-tiva compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 6.

9. Método de acordo com a reivindicação 8 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

10. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de:i. um inibidor de quínase de adenosina;iix. um adjuvante;Ix. um antagonista de córtex adrenal;Ixi. um inibidor da via AKT;Ixii. um agente de alquilação;Ixiii. um inibidor de angiogênese;Ixiv. um anti-androgênio;Ixv. um anti-estrogênio;Ixvi. um agente anti-hipercalcemia;Ixvii. um anti-metabólito;Ixviii. um indutor de apoptose;Ixix. um inibidor de quínase aurora;Ixx. um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK);Ixxi. um inibidor de calcineurina;Ixxii. um inibidor de quínase CaM II;Ixxiii. um inibidor de fosfatase de tirosina CD45;Ixxiv. um inibidor de fosfatase CDC25;Ixxv. um inibidor de quínase CHK;Ixxvi. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;Ixxvii. um inibidor de ciclooxigenase;Ixxviii. um inibidor de quínase cRAF;Ixxix. um inibidor de quínase ciclina-dependente;Ixxx. um inibidor de protease de cisteína;Ixxxi. um intercalador de DNA;Ixxxii. um agente para romper a fita de DNA;Ixxxiii. um inibidor de Iigase L3;Ixxxiv. um hormônio endócrino;Ixxxv. compostos que objetivam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico;Ixxxvi. um inibidor de quínase de tirosina EGFR, PDGFR;Ixxxvii. um inibidor de farnesil transferase;Ixxxviii. um inibidor de quínase Flk-1;Ixxxix. um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3);xc. um inibidor de deacetilase de histona (HDAC);xci. um inibidor de HSP90;xcii. um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK);xciii. um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina;xciv. um inibidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK);xcv. um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP);xcvi. um inibidor de MDM2;xcvii. um inibidor de MEK;xcviii. um inibidor de metaloproteinase da matriz (MMP);xcix. um inibidor de quínase de tirosina NGFR;c. um inibidor de quínase MAP p38, incluindo um inibidor de quína-se SPAK2/p38;ci. um inibidor de quínase de tirosina p56;cii. um inibidor de quínase de tirosina PDGFR;ciii. um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3;civ. um inibidor de fosfatase;cv. um agente de platina;cvi. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina;cvii. um inibidor de quínase PCK delta e um inibidor de PKC;cviii. um inibidor de síntese de poliamina;cix. um inibidor de proteossoma;cx. um inibidor de PTP1B;cxi. um inibidor de quínase de tirosina de proteína, incluindo um ini-bidor de quínase de tirosina da família SRC; um inibidor de quínase de tiro-sina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3;cxii. um retinóide;cxiii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;cxiv. um inibidor de quínase de serina/treonina;cxv. um inibidor da biossíntese de esteróide;cxvi. um inibidor de topoisomerase;cxvii. um inibidor de quínase de tirosina VEGFR e uma mistura dosmesmos.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10em que o agente ativo em microtúbulo é epotilona B.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10em que o um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são um inibidor dequínase de tirosina da família SRC.

13. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 10.

14. Método de acordo com a reivindicação 13 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

15. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) 1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1-dimetiletil)- (9Cl).

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15em que o agente ativo em microtúbulo é epotilona B.

17. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 15.

18. Método de acordo com a reivindicação 17 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

19. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo uma combinação de:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo de:i. um inibidor de quínase de adenosina;ii. um adjuvante;iii. um antagonista de córtex adrenal;iv. um inibidor da via AKT;v. um agente de alquilação;vi. um inibidor de angiogênese;vii. um anti-androgênio;viii. um anti-estrogênio;ix. um agente anti-hipercalcemia;x. um anti-metabólito;xi. um indutor de apoptose;xii. um inibidor de quínase aurora;xiii. um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK);xiv. um inibidor de calcineurina;xv. um inibidor de quínase CaM II;xvi. um inibidor de fosfatase de tirosina CD45;xvii. um inibidor de fosfatase CDC25;xviii. um inibidor de quínase CHK;xix. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;xx. um inibidor de ciclooxigenase;xxi. um inibidor de quínase cRAF;xxii. um inibidor de quínase ciclina-dependente;xxiii. um inibidor de protease de cisteína;xxiv. um intercalador de DNA;xxv. um agente para romper a fita de DNA;xxvi. um inibidor de Iigase L3;xxvii. um hormônio endócrino;xxviii. compostos que objetivam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico;xxix. um inibidor de quínase de tirosina EGFR1 PDGFR;xxx. um inibidor de farnesil transferase;xxxi. um inibidor de quínase Flk-1;xxxii. um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3);xxxiii. um inibidor de deacetilase de histona (HDAC);xxxiv. um inibidor de HSP90;xxxv. um inibidor de quínase l-kappa-B-alfa (IKK);xxxvi. um inibidor de quínase de tirosina do receptor de insulina;xxxvii. um inibidor de quínase c-Jun N-terminal (JNK);xxxviii. um inibidor de quínase de proteína mitógeno-ativada (MAP);xxxix. um inibidor de MDM2;xl. um inibidor de MEK;xli. um inibidor de metaloproteinase da matriz (MMP);xlii. um inibidor de quínase de tirosina NGFR;xliii. um inibidor de quínase MAP p38, incluindo um inibidor de quína-se SPAK2/p38;xliv. um inibidor de quínase de tirosina p56;xlv. um inibidor de quínase de tirosina PDGFR;xlvi. um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3;xlvii. um inibidor de fosfatase;xlviii. um agente de platina;xlix. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina;I. um inibidor de quínase PCK delta e um inibidor de PKC;Ii. um inibidor de síntese de poliamina;Iii. um inibidor de proteossoma;Iiii. um inibidor de PTP1B;Iiv. um inibidor de quínase de tirosina de proteína, incluindo um ini-bidor de quínase de tirosina da família SRC; um inibidor de quínase de tiro-sina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3;Iv. um retinóide;Ivi. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;Ivii. um inibidor de quínase de serina/treonina;Iviii. um inibidor da biossíntese de esteróide;lix. um inibidor de topoisomerase;i. um inibidor de quínase de tirosina VEGFR; e uma mistura dosmesmos.

20. Método de acordo com a reivindicação 19 em que o agenteativo em microtúbulo é epotilona B.

21. Método de acordo com a reivindicação 19 em que o um oumais agentes farmaceuticamente ativos são um inibidor de quínase de tirosi-na da família SRC.

22. Método de acordo com a reivindicação 19 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

23. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo uma combinação de:(a) um agente ativo em microtúbulo; e(b) 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1-dimetiletil)- (9CI).

24. Método de acordo com a reivindicação 23 em que o agenteativo em microtúbulo é epotilona B.

25. Método de acordo com a reivindicação 23 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

26. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de um agente ativo em micro-túbulo;(b) composições farmacêuticas de um agente farmaceuticamen-te ativo selecionado do grupo consistindo de:i. um inibidor de quínase de adenosina;ii. um adjuvante;iii. um antagonista de córtex adrenal;iv. um inibidor da via AKT;ν. um agente de alquilação;vi. um inibidor de angiogênese;vii. um anti-androgênio;viii. um anti-estrogênio;ix. um agente anti-hipercalcemia;x. um anti-metabólito;xi. um indutor de apoptose;xii. um inibidor de quínase aurora;xiii. um inibidor de quínase de Tirosina de Bruton (BTK);xiv. um inibidor de calcineurina;xv. um inibidor de quínase CaM II;xvi. um inibidor de fosfatase de tirosina CD45;xvii. um inibidor de fosfatase CDC25;xviii. um inibidor de quínase CHK;xix. um agente de controle para regulação de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;xx. um inibidor de ciclooxigenase;xxi. um inibidor de quínase cRAF;xxii. um inibidor de quínase ciclina-dependente;xxiii. um inibidor de protease de cisteína;xxiv. um intercalador de DNA;xxv. um agente para romper a fita de DNA;xxvi. um inibidor de Iigase L3;xxvii. um hormônio endócrino;xxviii. compostos que objetivam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico;xxix. um inibidor de quínase de tirosina EGFR, PDGFR;xxx. um inibidor de farnesil transferase;xxxi. um inibidor de quínase Flk-1;xxxii. um inibidor de quínase-3 de sintase de glicogênio (GSK3);xxxiii. um inibidor de deacetilase de histona (HDAC);xxxiv. um inibidor de HSP90;XXXV. um inibidor dexxxvi. um inibidor dexxxvii. um inibidor dexxxviii. um inibidor dexxxix. um inibidor dexl. um inibidor dexli. um inibidor dexlii. um inibidor dexliii. um inibidor dese SPAK2/p38;xliv. um inibidor de quínase de tirosina p56;xlv. um inibidor de quínase de tirosina PDGFR;xlvi. um inibidor de quínase de fosfatidil inositol 3;xlvii. um inibidor de fosfatase;xlviii. um agente de platina;xlix. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de fosfatase de tirosina;I. um inibidor de quínase PCK delta e um inibidor de PKC;Ii. um inibidor de síntese de poliamina;Iii. um inibidor de proteossoma;Iiii. um inibidor de PTP1B;Iiv. um inibidor de quínase de tirosina de proteína, incluindo um ini-bidor de quínase de tirosina da família SRC; um inibidor de quínase de tiro-sina Syk; e um inibidor de quínase de tirosina JAK-2 e/ou JAK-3;Iv. um retinóide;Ivi. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;Ivii. um inibidor de quínase de serina/treonina;Iviii. um inibidor da biossíntese de esteróide;Iix. um inibidor de topoisomerase;Ix. um inibidor de quínase de tirosina VEGFR; e uma mistura dosmesmos;em que (a) e (b) são administrados juntos, um após o outro ou separada-mente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas dedosagem unitária distintas.

27. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26 emque a forma de dosagem unitária é uma combinação fixa.

28. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26 emque o agente ativo em microtúbulo é epotilona B.

29. Combinação de acordo com a reivindicação 26 em que o umou mais agentes farmaceuticamente ativos é um inibidor de quínase de tiro-sina da família SRC.

30. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 28.

31. Método de acordo com a reivindicação 30 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.

32. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de um agente ativo em micro-túbulo;(b) composições farmacêuticas de um agente farmaceuticamen-te ativo selecionado de 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)--1-(1,1-dimetiletil)- (9CI); em que (a) e (b) são administrados juntos, um apóso outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinadaou em duas formas de dosagem unitária distintas.

33. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 32 emque a forma de dosagem unitária é uma combinação fixa.

34. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 32.

35. Método de acordo com a reivindicação 34 em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-ianoma.