MX2007000971A - Combinaciones de epotilina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a combinaciones de (a) una epotilona con (b) dos o mas agentes antineoplasticos diferentes, para su uso simultaneo, separado, o en secuencia, en particular para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad prolifertativa.

Description

COMBI NACION ES DE EPOTI LONA La presente invención se refiere a combinaciones de (a) una epotilona con (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en particular para la demora del prog reso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa ; a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga una enfermedad proliferativa , el cual comprende administrar al animal una combinación que comprende: (a) una epotilona , y (b) dos o más agentes anti neoplásicos diferentes; a una composición farmacéutica q ue comprende esta combinación; al uso de esta combinación para la preparación de un medicamento para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa; y a un paquete comercial o producto que comprende dicha combinación. A pesar del uso ampliamente extendido del Taxol® y Taxotere® en el tratamiento de muchos tipos de tumores d iferentes, el impacto de los taxanos sobre la sobrevivencia de los pacientes ha sido modesto, y la abrumadora mayoría de los tumores metastásicos siguen siendo incurables. El tratamiento con taxano está asociado con un número de efectos secundarios significativos, tales como neuropatía periférica y estomatitis, y la efectividad de los taxanos puede ser severamente l imitada por los mecanismos de resistencia a fármacos en rápido desarrollo, que involucran posiblemente mutaciones de tubulina o la sobre-expresión de las fosfoglicoproteínas que funcionan como bombas de eflujo de fármaco. En vista de estas limitaciones, así como en vista de los efectos secundarios comúnmente observados con las terapias de combinación convencionales, claramente existe una necesidad de la identificación de combinaciones novedosas que exhiban un mejor perfil global, incluyendo un espectro más amplio de actividad antitumoral, eficacia contra los tumores resistentes a múltiples fármacos, y una más alta seguridad y tolerabilidad. En vista de las toxicidades relativamente altas asociadas con el tratamiento de las enfermedades proliferativas, mediante productos quimioterapéuticos tales como los mencionados anteriormente, sigue siendo una meta idear programas de tratamiento novedosos o combinaciones novedosas que, en principio, permitan el tratamiento con dosis más bajas de los compuestos individuales, haciendo de esta manera posible permitir la disminución de las toxicidades individualmente asociadas con los compuestos altamente tóxicos. En adición, los regímenes de tratamiento novedosos y las combinaciones que permitan una mejor eficiencia en el tratamiento de las enfermedades proliferativas, siguen siendo una necesidad siempre existente. Adicionalmente, las enfermedades proliferativas específicas y/o los grupos de pacientes específicos (por ejemplo, en relación con el sexo o en especial con la edad, tal como en el caso del uso pediátrico o geriátrico, o los pacientes en los que las células proliferativas llegan a ser refractarias al tratamiento con los productos quimioterapéuticos conocidos, o combinaciones de los mismos) pueden requerir de regímenes terapéuticos más específicos, incluso individuales. El efecto estabilizante de microtúbulos de las epotilonas fue primeramente descrito por Bollag y colaboradores, Cáncer Research 55, 1995, 2325-33. En la Publicación Internacional Número WO 99/43320, se describe un programa de tratamiento adecuado de diferentes tipos de tumores, en especial tumores que son refractarios al tratamiento mediante otros productos quimioterapéuticos, en particular TaxolMR. Ahora se ha encontrado que las epotilonas, en especial Epotilona A ó B, en combinación con dos o más agentes antineoplásicos, son efectivas en el tratamiento de las enfermedades proliferativas. Descripción General de la Invención De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la combinación de (a) una epotilona, con (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en particular para la demora de progreso o tratamiento de una enfermedad proliferativa, muestra muchas de las ventajas mencionadas anteriormente como deseables. De una manera inesperada, se ha encontrado que el efecto antineoplásico, es decir, en especial la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular el tratamiento de un tumor, o más particularmente de un tumor sólido, mediante la combinación definida en la presente, es mayor que los efectos que se pueden lograr con cualquier tipo de los componentes de la combinación solos, es decir, mayor que los efectos de una terapia que utilice solamente el componente (a), o los dos o más componentes de combinación del componente (b), como se definen en la presente. Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios, permitiendo de esta manera tener una mejor calidad de vida, una menor mortalidad, y/o una menor patología. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. En particular, se puede demostrar que las combinaciones de la presente invención son sinérgicas, permitiendo de esta manera tener una mayor eficiencia terapéutica y/o una dosificación más baja de los componentes individuales. Descripción Detallada de la Invención En una modalidad preferida, la invención se refiere a una combinación de (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en particular para utilizarse en la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que sufra de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a este animal una combinación que comprende: (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, de preferencia de tal manera que los componentes (a) y (b) sean conjuntamente activos terapéuticamente en el tratamiento de dicha enfermedad; en particular en una dosis que sea farmacéuticamente efectiva en el tratamiento de la enfermedad. Una modalidad adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de (a) una epotilona, con (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, de preferencia para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en especial en la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que requiera dicho tratamiento. Todavía una modalidad adicional de la invención se refiere al uso de una combinación de (a) una epotilona, con (b) dos o más agentes antiplásicos diferentes, para su uso simultáneo, en secuencia, o separado, para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa; y/o para la fabricación de una preparación farmacéutica para la demora del progreso o el tratamiento de dicha enfermedad. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a un paquete comercial o producto, el cual comprende: (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos, para su uso simultáneo, crónicamente escalonado, o (de una manera menos preferible) separado, en especial para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Los términos generales empleados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: Como los componentes (a) y (b), se prefieren los siguientes: el componente (a) es de preferencia un derivado de epotilona de la Fórmula I: en donde A representa O ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace. Un compuesto de la Fórmula I, en donde A representa O, R es hidrógeno, y Z es O, se conoce como la epotilona A; un compuesto de la Fórmula I, en donde A representa O, R es metilo, y Z es O, se conoce como la epotilona B; un compuesto de la Fórmula I, en donde A representa O, R es hidrógeno, y Z es un enlace, se conoce como la epotilona C; un compuesto de la Fórmula I, en donde A representa O, R es metilo, y Z es un enlace, se conoce como la epotilona D. Los derivados de epotilona de la Fórmula I, en donde A representa O ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, y los métodos para la preparación de estos derivados de epotilona, se dan a conocer en particular de una manera genérica y específica en las Patentes y Solicitudes de Patente Números WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461, y WO 00/31247, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, y el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. De la misma manera, están comprendidos los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, los cuales se dan a conocer en las mismas. Los derivados de epotilona de la Fórmula I, en especial la epotilona B, se pueden administrar como parte de composiciones farmacéuticas, las cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/39694. La transformación de la epotilona B hasta la lactama correspondiente, se da a conocer en el Esquema 21 (páginas 31, 32) y en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 99/02514 (páginas 48 a 50). La transformación de un compuesto de la Fórmula I que es diferente de la epotilona B, en la lactama correspondiente, se puede llevar a cabo de una manera análoga. Los derivados de epotilona correspondientes de la Fórmula I, en donde RN es alquilo inferior, se pueden preparar mediante métodos conocidos en la materia, tales como una reacción de alquilación reductiva empezando a partir del derivado de epotilona en donde RN es hidrógeno. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B, siendo más preferida la Epotilona B como el componente (a). El componente (b) comprende de preferencia dos o más, más preferiblemente dos o tres, y de una manera muy preferible dos agentes antineoplásicos diferentes del componente (a), conduciendo en el último caso a una combinación de fármaco triple. El término "agentes antineoplásicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina, interleucina, temozolomida, y hexil-metil-melamina, todos independientemente en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN. El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOSMR. La teniposida se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ABRIBLASTINMR, o la formulación liposomal CAELYXMR ó DOXIL. La epirrubicina se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUBICINMR. La idarrubicina se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mitoxantrona se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONMR. Se prefieren doxorrubicano y la mitoxantrona. El término "otro agente activo en microtúbulos", se refiere a los agentes activos en microtúbulos diferentes de las epotilonas, en especial los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizante de microtúbulos, y los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel; alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina; vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas; y colquicina. Se puede administrar el paclitaxel, por ejemplo TAXOL; docetaxel como TAXOTERE; sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R. P.; y sulfato de vincristina como FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,010,099. En la presente también se incluyen las formulaciones orales de taxano. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, dacarbazina (ó DTCI), o nitrosourea (BCNU ó Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN; y la ifosfamida como HOLOXAN. Se prefiere la ciclofosfamida. El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato; y edatrexato. La capecitabina se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA; y la gemcitabina como GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo HERCEPTIN. El término "ácido folínico", se refiere al "ácido N-[4-[[(2-amino-5-formil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-6-pteridinil)-metil]-amino]-benzoil-L-glutámico", que se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LEUCOVORINMR. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cisplatino, y oxalíplatina. La carboplatina se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo CARBOPLAT; y la oxaliplatina como ELOXATIN. "Esteroides angiostáticos", como se utiliza en la presente, se refiere a los agentes que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocortisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona, y dexametasona. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bortezomib ó Velcade. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina, o interferones, por ejemplo interferón ?.

El término "anticuerpo monoclonal", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bevacizumab y cetuximab. El bevacizumab se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo AVASTIN; y el cetuximab como ERBITUX. El término "inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, erlotinib y gefitinib. El erlotinib se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TARCEVA; y el gefitinib como IRESSA. Los agentes antineoplásicos adicionales para utilizarse en las combinaciones de la presente invención incluyen tomozolomida, que se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TEMODAR, y la hexil-metil-melamina, que se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo ALTRETAMINE. En cada caso en donde se den citas de solicitudes de patente o de publicaciones científicas, en particular con respecto a las reivindicaciones de compuestos respectivas y a los productos finales de los ejemplos de procesamiento de las mismas, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. De la misma manera están comprendidos los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones dadas a conocer en la presente, se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications), o de las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Se entenderá que las referencias a los componentes (a) y (b) pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas (agente activo en microtúbulos o agente antineoplásico) comprendidas. Si las sustancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Las sustancias activas que tengan un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden formar sales con bases. Las sustancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b), o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, también se pueden utilizar en la forma de un hidrato, o pueden incluir otros solventes utilizados para la cristalización. La Epotilona A ó B, es decir, el componente de combinación más preferido (a), de preferencia es Epotilona B.

Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis), siempre que el tumor o la metástasis esté localizada), más especialmente un tumor seleccionado a partir del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello (este término, siempre que se utilice, significa un cáncer de cabeza y/o cuello, significando que no es solamente un cáncer de cabeza y_ cuello, sino también de cabeza o cuello), o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, cerebral, o gástrico; de una manera más preferible, (i) un tumor seleccionado a partir de un tumor de mama; un tumor epidermoide, en especial epidermoide de cabeza y cuello, de preferencia un tumor de boca; y un tumor pulmonar, en especial un tumor pulmonar que no es de células pequeñas; o de un tumor gastrointestinal, en especial un tumor colo-rectal; y un tumor genitourinario, en especial un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata refractario a hormonas); o (ii) (más preferiblemente) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, en especial un tumor correspondiente (y/o cualesquiera metástasis), más especialmente un tumor seleccionado a partir del grupo que comprende tumores que sean refractarios a un tratamiento convencional con otros productos quimioterapéuticos, especial con 5-fluoro-uracilo y/o (de preferencia) un agente estabilizante de microtúbulos de la clase de taxano, más especialmente TAXOL®, todavía más preferiblemente un tumor seleccionado a partir de gastrointestinal, por ejemplo colo-rectal (especialmente refractario al tratamiento convencional, por ejemplo con 5-fluoro-uracilo, y/o TAXOL®); y tumores genitourinarios, por ejemplo prostéticos (y/o una metástasis de los mismos, en especial una metástasis de los mismos); de una manera muy preferible un tumor gastrointestinal, especialmente un cáncer colo-rectal; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos, en especial refractario a un miembro de la clase de taxano de los agentes estabilizantes de microtúbulos, de preferencia TAXOL®, más especialmente un tumor pulmonar resistente a múltiples fármacos, en especial al TAXOL® (especialmente un tumor pulmonar que no es de células pequeñas), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un epidermoide resistente a múltiples fármacos, de preferencia epidermoide de cabeza y cuello, más preferiblemente de la boca. Las combinaciones de la presente invención se pueden utilizar en primera, segunda, y siguientes líneas de terapia; para permitir el uso de la combinación antes y/o en seguida de cualquier quimioterapia, cualquier radioterapia, o cualquier cirugía, para la enfermedad primaria y metastásica. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa se puede seleccionar adicionalmente a partir de las condiciones hiper-proliferativas tales como hiperplasias, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. Cuando anteriormente en la presente y subsecuentemente se mencione un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implica alternativa o en adición la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización, cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis. La palabra "refractaria" significa que la enfermedad proliferativa respectiva (especialmente un tumor y/o cualquier metástasis del mismo), después del tratamiento con un (significando cuando menos uno) agente quimioterapéutico diferente de una epotilona, no muestra, o solamente muestra una respuesta antiproliferativa débil (ninguna inhibición o solamente una inhibición débil del crecimiento tumoral) después del tratamiento con dicho agente, es decir, un tumor que no puede ser tratado o que solamente es tratado con resultados insatisfactorios con otros agentes quimioterapéuticos (de preferencia estándares) (preferiblemente como se definen anteriormente, en especial 5-fluoro-uracilo (especialmente en el caso de cáncer colo-rectal, como del colon), anti-andrógenos, o de preferencia mitoxantrona y Taxotere) en especial en el caso de cáncer de próstata), o anti-estrógenos, como letrozol (en especial en el caso de cáncer de mama); o especialmente un miembro de la clase de agentes quimioterapéuticos de taxano, por ejemplo TAXOTERE® ó TAXOL®, en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano; por ejemplo el crecimiento tumoral no se detiene, solamente se retarda ligeramente, o no se encuentra regresión. La presente invención, en donde se mencione un tratamiento de tumores refractarios y similares, se debe entender para abarcar no solamente los tumores en donde ya han fracasado uno o más agentes quimioterapéuticos durante el tratamiento de un paciente, sino también los tumores que se pueda demostrar que sean refractarios por otros medios, por ejemplo biopsia y cultivo en la presencia de agentes quimioterapéuticos. Cuando se utilice un término como "refractario contra TAXOL®" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, este término, en adición al producto terminado, también pretende significar paclitaxel, la sustancia activa del TAXOL®. "Refractario al tratamiento con hormonas" o "refractario a hormonas", en el caso de un tumor del tracto genitourinario, en especial un tumor de próstata, significa refractario al tratamiento con un anti-andrógeno. El TAXOL® de preferencia significa el producto terminado que comprende paclitaxel, pero en un sentido más amplio, también pretende abarcar el paclitaxel mismo de cualquier otra formulación de paclitaxel con uno o más materiales de vehículo. De preferencia, el término "refractario" significa que, con una dosis estándar, se obtiene una reducción del crecimiento tumoral por menos del 50 por ciento (es decir, un valor T/C% igual o mayor al 50 pro ciento) , al com pararse con un control sin el agente q uim ioterapéutico , por ejem plo med iante m ed iciones in vivo ó in vitro. La enfermedad tumoral resistente a múltiples fármacos es una en donde se encuentra resistencia a uno o más agentes quimioterapéuticos, incluyendo aquéllos de la clase de taxano, en especial TAXOL®, o de la clase de antraciclina , en especial ADRIAMYC I N®. La base para esta resistencia es la exportación por medio de una bomba dependiente de energ ía (en especial de ATP) localizada sobre la superficie de las cél ulas del tumor respectivo, en especial de la familia de glicoproteína-P, en especial la glicoproteína-P (P-gp) misma. En la presente invención , de una manera alternativa o en adición, otros mecanismos pueden hacer que un tumor sea refractario al tratamiento con agentes q uimioterapéuticos diferentes de una epotilona. Por ejemplo, las alteraciones en el objetivo del fármaco (en especial los microtúbulos en el presente caso) , los cambios en el metabolismo intracelular q ue pueden inactivar el compuesto, o los cambios en la fisiolog ía de la célula que facilitarían la derivación o la anulación del mecanismo de acción del fármaco , pueden conducir a esta resistencia. La admi nistración simultánea, por ejemplo, puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingred ientes activos, o mediante la ad ministración simultánea de dos o más ingredientes activos que se formulen de u na manera independiente. El uso en secuencia (ad ministración) de preferencia significa la administración de uno (o más) componentes de una combinación en un punto del tiempo, otros componentes en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera cronológicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial mostrando sinergismo). El uso separado (administración) de preferencia significa la administración de los componentes de la combinación independientemente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando preferiblemente que los componentes (a) y (b) se administran de tal manera que no está presente un traslape de niveles mensurables en sangre de ambos compuestos, de una manera traslapada (al mismo tiempo). También, son posibles las combinaciones de dos o más administraciones en secuencia, separadas, y simultáneas, de preferencia de tal manera que los fármacos del componente de la combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto encontrado cuando se utilicen los fármacos de los componentes de combinación de una manera independiente, a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose en especial un efecto sinérgico. De conformidad con lo anterior, las preparaciones de acuerdo con la invención pueden ser combinaciones fijas de (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos, o combinaciones de más de una preparación farmacéutica separada, cada una comprendiendo uno (o más de uno) de estos ingredientes activos en una forma separada (por ejemplo, en el sentido de un kit de partes).

En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende: (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana, de la primera manifestación, o una recurrencia de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición resultante de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. "Conjuntamente activos terapéuticamente" significa que los compuestos se pueden dar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, en especial de una manera específica de la secuencia), a intervalos de tiempo tales que de preferencia, en el animal de sangre caliente, en especial el ser humano, que se vaya a tratar, todavía muestren una interacción (de preferencia sinérgica) (un efecto terapéutico conjunto). El hecho de que éste sea el caso, se puede determinar, entre otras cosas, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar, cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo. "Farmacéuticamente efectiva" de preferencia se refiere a una cantidad que es terapéuticamente, o en un sentido más amplio también profilácticamente, efectiva contra el progreso de una enfermedad proliferativa, en especial un tumor sólido, de preferencia uno como se define anteriormente. El término "un paquete comercial" o "un producto", como se utiliza en la presente, define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Más aún, estos términos comprenden un paquete comercial que comprende (en especial que combina), como ingredientes activos, los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para su uso simultáneo, en secuencia (crónicamente escalonado, en secuencia específica del tiempo, de preferencia) o (menos preferiblemente) separado, en la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes, sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (a) y (b) (como pueda ser determinado de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo la determinación del índice de Combinación, o el uso de isobologramas, como se describen en los ejemplos. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) que se vayan a administrar en la preparación combinada se pueden variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc., de los pacientes. De preferencia, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y (b), en particular un efecto más que aditivo, que, por consiguiente, se podría alcanzar con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, de lo que es tolerable en el caso del tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos convenientes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (a) y (b), y muy preferiblemente un fuerte sinergismo (índice de Combinación mayor de 4) de los componentes de combinación (a) y (b). Tanto en el caso del uso de la combinación de los componentes (a) y (b), como del paquete comercial, también es posible cualquier combinación de uso simultáneo, en secuencia, y separado, significando que los componentes (a) y (b) se pueden administrar en un punto del tiempo simultáneamente, seguidos por la administración de solamente un componente con una toxicidad más baja en el huésped, ya sea crónicamente (por ejemplo, más de 3 a 4 semanas de dosificación diaria) en un punto del tiempo posterior, y subsecuentemente el otro componente o la combinación de ambos componentes en todavía un punto del tiempo más tarde (en cursos de tratamiento de combinación de fármacos subsecuentes para un efecto antitumoral óptimo), o similares. Cualquiera de la combinación de los componentes (a) y (b), el método de tratamiento de un animal de sangre caliente que comprenda administrar estos componentes, una composición farmacéutica que comprenda estos dos componentes para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, el uso de la combinación para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, o para la fabricación de una preparación farmacéutica para estos propósitos, o un producto comercial que comprenda esta combinación de los componentes (a) y (b), todos como se mencionan o se definen anteriormente, serán referidos subsecuentemente también como la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN (de tal manera que este término se refiere a cada una de estas modalidades que, por lo tanto, pueden reemplazar a este término donde sea apropiado).

Se puede demostrar, mediante modelos de prueba establecidos, y en particular los modelos de prueba descritos en la presente, por ejemplo en los Ejemplos, que una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN da como resultado una demora de progreso o tratamiento más efectivo de una enfermedad proliferativa, comparándose con los efectos observados con los componentes de combinación solos o la combinación de acuerdo con el componente (b) solamente (dos o más agentes antineoplásicos diferentes de una epotilona). La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La actividad farmacológica de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, por ejemplo, se puede demostrar en un estudio clínico, o en un procedimiento de prueba como se describe esencialmente más adelante en la presente. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de escala de dosis sin selección aleatoria, de etiqueta abierta (Fase I) en los pacientes con tumores sólidos avanzados. Estos estudios prueban (A) la seguridad, y (B) el sinergismo de los ingredientes activos de las COMBINACIONES DE LA INVENCIÓN. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o mediante cambios en el diseño del estudio, que son conocidos por una persona experta en la materia. Estos estudios son en particular adecuados para comparar los efectos de una monoterapia o de una terapia que utilice solamente dos o más agentes antineoplásicos diferentes de una epotilona (componente (B)), contra una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. De una manera preferible, el componente de combinación (a) se administra con una dosis fija, y la dosis del componente de combinación (b) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada del régimen de combinación, o viceversa. En una modalidad preferida del estudio, cada paciente recibe dosis diarias del componente de combinación (a). De una manera alternativa, se puede emplear un estudio doble-ciego controlado por placebo, con el objeto de probar los beneficios de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN mencionada en la presente, una vez que se haya establecido la seguridad de los regímenes de tratamiento. La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN también se puede aplicar en combinación con otros tratamientos, por ejemplo intervención quirúrgica, hipertermia, y/o terapia de irradiación. Modalidades Preferidas de la Invención: En las siguientes modalidades preferidas de la invención, los términos más generales pueden ser reemplazados de una manera independiente o total por las definiciones más específicas dadas anteriormente, conduciendo de esta manera a modalidades todavía más preferidas de la invención. Se prefiere una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, la cual comprende (a) Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y (b) cuando menos dos agentes antineoplásicos adicionales, independientemente en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables, de preferencia como se definen anteriormente. Se prefiere más una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN que comprende: (a) Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y (b) dos o tres, de preferencia dos, agentes antineoplásicos adicionales seleccionados a partir de inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina, interleucina, temozolomida, y hexil-metil-melamina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables. Todavía se prefiere más una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, la cual comprende: (a) Epotilona B ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) dos agentes antineoplásicos adicionales seleccionados a partir de inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina, interleucina, temozolomida, y hexil-metil-melamina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, la invención se refiere a una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, la cual comprende: (a) Epotilona B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) uno o dos agentes antineoplásicos adicionales, en especial seleccionados a partir de Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Topotecano, Irinotecano, Capecitabina, Etoposida, Doxil, Doxirrubicano, Mitoxantrona, Ciclofosfamida, Cisplatino, Carboplatina, Oxaliplatina, Herceptina, Leucovorina, Radiación, Prednisona, Interleucina, Interferón, Estramustina, 5FU/LV, Dacarbazina, bortezomib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib, gefitinib, temozolomida, y hexil-metil-melamina, gemcitabina, o procarbazina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional de la presente invención, la combinación es tal que la administración del componente (a) se inicia antes de la administración del componente (b), especialmente de 2 a 48 horas antes. Otra modalidad preferida comprende Epotilona A ó B; un segundo agente de microtúbulos, por ejemplo vincristina o vinorelbina; y un tercer agente es seleccionado a partir de antimetabolitos antineoplásicos, agentes alquilantes, anticuerpos monoclonales, o un compuesto de platino. En esta modalidad, el tercer agente puede ser procarbazina, herceptina, estramustina, cisplatino, o gemcitabina. Otra modalidad comprende Epotilona A ó B; un compuesto de platino; y un tercer agente seleccionado a partir de antimetabolitos antineoplásicos, inhibidores de topoisomerasa II, o radiación. En esta modalidad, el compuesto de platino puede ser cisplatino, oxaliplatina, o carboplatino. En esta modalidad, el tercer agente puede ser gemcitabina, capecitabina, 5-FU/LV, doxirrubicano, o etoposida. Otra modalidad comprende Epotilona A ó B; un inhibidor de topoisomerasa II; y un tercer agente seleccionado a partir de antimetabolitos antineoplásicos, agentes alquilantes, o un esteroide angiostático. En esta modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II puede ser doxorrubicina o mitoxantrona, y el tercer agente puede ser ciclofosfamida, herceptina, estramustina, o prednisona. En cualquiera de los párrafos anteriores que describen las modalidades preferidas de la invención, se prefieren más las COMBINACIONES DE LA INVENCIÓN en donde los compuestos activos utilizados en el componente (a) y el componente (b) se formulen independientemente o en la forma de un kit de partes, en ambos casos basándose en preparaciones farmacéuticas que estén fácilmente (por ejemplo, comercialmente) disponibles. Preparaciones Farmacéuticas y Métodos Las preparaciones farmacéuticas que comprenden al componente (a) y/o al componente (b), en el caso del componente (b), una combinación fija de los agentes antineoplásicos comprendidos en el mismo, o formulaciones independientes para uno o más de estos agentes antineoplásicos para el uso combinado, pueden ser preparaciones convencionales de estos componentes como ya se conocen en la materia. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 95 por ciento, en especial (por ejemplo en el caso de las diluciones para infusión que están listas para usarse) del 0.0001 al 0.02 por ciento, o (por ejemplo, en el caso de los concentrados para inyección o infusión, o en especial las formulaciones parenterales (de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo (peso por peso, en cada caso). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, grageas, tabletas, bolsas para infusión, o cápsulas. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y ia función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales, requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitos objetivos. El agente activo en microtúbulos y otros agentes antineoplásicos que formen parte de los componentes (a) y (b), se denominan "ingredientes activos" en la siguiente definición de preparaciones/composiciones farmacéuticas: Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería, y la combinación con materiales de vehículo apropiados. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, son útiles para la administración parenteral del ingrediente activo, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias mejoradoras de viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Una solución para infusión de preferencia debe tener la misma, o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. De conformidad con lo anterior, el medio acuoso de preferencia contiene un agente isotónico que tenga el efecto de hacer que la presión osmótica de la solución para infusión sea igual o esencialmente igual a la del fluido corporal. El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquiera de aquéllos conocidos en este campo, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa, y cloruro de sodio. La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleado como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada del ingrediente activo en la solución para infusión. Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones para administrarse intravenosamente. Los excipientes incluyen antioxidantes. Las soluciones para infusión se pueden preparar mediante la mezcla de una ampolleta o frasco de la formulación con el medio acuoso, por ejemplo una solución de glucosa al 5 por ciento en peso/volumen en agua para inyecciones, o en especial una solución de cloruro de sodio al 0.9 por ciento en un recipiente adecuado, por ejemplo una bolsa o botella para infusión. La solución para infusión, una vez formada, de preferencia se utiliza inmediatamente o dentro de un corto tiempo de haberse formado, por ejemplo dentro de 6 horas. Los recipientes para contener las soluciones para infusión se pueden seleccionar a partir de cualquier recipiente convencional que no sea reactivo con la solución para infusión. Son adecuados los recipientes de vidrio hechos de los tipos de vidrio mencionados anteriormente, aunque se puede preferir utilizar recipientes de plástico, por ejemplo bolsas de plástico para infusión. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral, por ejemplo oral, se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas, o se rellena en un inhalador de polvo para administrarse mediante inhalación. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón de carboxi-metilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o sus derivados. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de los recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistentes en cápsulas selladas de gelatina y también blandas, consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o esteres de ácidos grasos de etilen- ó propilen-glicol, a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. En el caso de las combinaciones con uno o más ingredientes activos diferentes, una combinación fija de dos o más componentes, o dos o más formulaciones independientes (por ejemplo, en un kit de partes), se preparan como se describe anteriormente, o se utilizan los otros ingredientes activos en formulaciones convencionales que se comercian y son conocidas por la persona experta en la materia, y el compuesto de la presente invención y cualquier otro agente quimioterapéutico se administran en un intervalo que permita tener un efecto conjunto, en especial paralelo, adicional, o de preferencia sinérgico, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente un tumor sólido (en especial como se define anteriormente). Las dosis de los agentes quimioterapéuticos que se vayan a combinar con un agonista del adrenoceptor beta-2 de larga acción son, por ejemplo, las empleadas en el tratamiento convencional conocido en la técnica, por ejemplo como se describe en R. T. Skeel, Handbook of Cáncer Chemotherapy, Quinta Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia y colaboradores, 1999, o en vista del sinergismo, dosis un poco más bajas, por ejemplo entre el 5 y el 60 por ciento de la dosis sin combinación, respectivamente; la dosis en cada caso depende del estado, la edad, el sexo, el peso, y otras propiedades relevantes del paciente. Se pueden formular por separado, utilizándose en especial en composiciones farmacéuticas conocidas, de preferencia combinadas como un kit que comprenda las preparaciones farmacéuticas de cada compuesto activo (kit de partes), o en una combinación fija. Algunos ejemplos para las dosificaciones preferidas están representados en lo siguiente: Si el animal de sangre caliente es un ser humano, la dosificación de un compuesto de la Fórmula I de preferencia está en el intervalo de aproximadamente 0.25 a 75, de preferencia de 0.5 a 50, por ejemplo 2.5 miligramos/metro cuadrado una vez por semana durante 2 a 4, por ejemplo tres, semanas, seguido por 6 a 8 días de descanso en el caso de un paciente adulto. La Epotilona B de preferencia se administra en una dosis que se calcula de acuerdo con la Fórmula (lll): Dosis individual (mg/m2) = (0.1 a y) x N (lll) en donde N es el número de semanas entre tratamientos, e y es 6, en donde la Epotilona B se administra en más de un ciclo de tratamiento después de un intervalo de una semana a seis semanas después del tratamiento precedente. En una modalidad preferida de la invención, la epotilona B se administra semanalmente en una dosis que es de entre aproximadamente 0.1 y 6 miligramos/metro cuadrado, de preferencia de entre 0.1 y 3 miligramos/metro cuadrado, por ejemplo de 2.5 ó 3.0 miligramos/metro cuadrado, durante tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas, en especial un intervalo de una semana, después del tratamiento precedente. En otra modalidad de la invención, la epotilona B se administra de preferencia a un ser humano cada 18 a 24 días en una dosis que es de entre aproximadamente 0.3 y 12 miligramos/metro cuadrado. Entre los inhibidores de topoisomerasa I, el topotecano se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 5 miligramos/metro cuadrado al día. El irinotecano se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 350 miligramos/metro cuadrado al día. Entre los inhibidores de topoisomerasa II, la doxorrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 100 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo 25 ó 75 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo como una sola dosis; la epirrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 200 miligramos/metro cuadrado al día; la idarrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 50 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo 8 miligramos/metro cuadrado al día durante 3 días; y la mitoxantrona se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 2.5 a 25 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo de 10 a 14 miligramos/metro cuadrado al día, durante 5 a 8 días. La vinblastina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1.5 a 10 miligramos/metro cuadrado al día. El sulfato de vincristina se puede administrar parenteralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.025 a 0.05 miligramos/kilogramo de peso corporal por semana. La vinorelbina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 50 miligramos/metro cuadrado al día. El citrato de tamoxifeno se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 40 miligramos/día. El paclitaxel se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 300 miligramos/metro cuadrado al día. El fosfato de etoposida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 115 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo 56.8 ó 113.6 miligramos/metro cuadrado al día. El docetaxel se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 100 miligramos/metro cuadrado al día. La ciclofosfamida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 1,500 miligramos/metro cuadrado al día. El 5-fluoro-uracilo se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 1,000 miligramos/metro cuadrado al día, por ejemplo 500 miligramos/metro cuadrado al día. La capecitabina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 1,000 miligramos/metro cuadrado al día. El clorhidrato de gemcitabina (no altamente recomendado, debido a que se pueden presentar malignidades secundarias) se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1,000 miligramos/semana. La carboplatina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 miligramos/metro cuadrado aproximadamente cada 4 semanas. La cisplatina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 75 miligramos/metro cuadrado aproximadamente cada tres semanas. La oxaliplatina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 85 miligramos/metro cuadrado cada dos semanas. El trastuzumab se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 4 miligramos/metro cuadrado por semana. La leucovorina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 50 miligramos/metro cuadrado dado oralmente o intravenosamente, diariamente o de una manera intermitente cada semana. La prednisona se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 5 a 100 miligramos dados oralmente al día. La interleucina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 10 millones de unidades dadas subcutáneamente, intravenosamente (bolo y continuo durante algunos días). El interferón se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 6 millones de unidades/metro cuadrado, dadas varias veces a la semana, dadas subcutáneamente. La estramustina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 100 a 300 miligramos/metro cuadrado dada varias veces por semana, dada oralmente. La procarbazina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 300 miligramos al día, dada oralmente. El Velcade se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 2.5 miligramos/metro cuadrado por dosis, dado intravenosamente dos veces por semana. Los componentes (a) y (b) se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la materia, por ejemplo como se describen en cualquiera de las referencias citadas en la presente, y/o están comercialmente disponibles. El componente de combinación más preferido (a), Epotilona A ó B, se puede preparar y administrar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/43320. Ejemplos: Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Eiemplo 1 : Descripción de Estudios Clínicos con Combinaciones de EPO906/Oxiplatina/Capecitabina: Se conducen estudios clínicos con pacientes que tengan cáncer avanzado de colon o colo-rectal. Se obtienen los permisos requeridos.

Se empleará el siguiente esq uema de escala de dosis: Preparación de EPO906 para admin istración : Se suministra EPO906 en una concentración de dosificación de 5 milig ramos/2 mililitros para solución para inyección, ya sea en frascos de vidrio individuales de 1 0 mililitros, o en frascos de vidrio individuales de 6 mililitros que requieran dos pasos de dilución antes de la administración. El fármaco se formula en polietilenglicol 300 (P E G 300) , y se debe d ilu ir previa mente en u na solución de N aC I al 0.9 por ciento para obtener u n concentrado de 1 m ilig ram o/m ililitro. Preparación de la Solución Dil uida I n icial : EPO906, 5 milig ramos/2 mililitros: Se diluye el contenido del frasco con 3.4 mi lilitros de suero fisiológico, dando como resultado 5 mililitros (volumen util izable) de una solución de 1 .0 miligramos/mililitro de EPO906. Se ag ita el frasco suavemente, y se le permite reposar durante cuando menos 5 minutos para permitir que se separen las burbujas de aire formadas durante la dilución. El producto previamente diluido se debe inspeccionar visualmente para determinar si hay materia en partículas y decoloración, y si cualquiera está presente, se debe utilizar un nuevo frasco. EPO906, 1 0 miligramos/4 mililitros. Se diluye el contenido del frasco con 6.5 milil itros de suero fisiológico, dando como resultado 1 0 mililitros (volumen utiliza ble) de una solución de 1 .0 miligramos/mililitro de EPO906. Se ag ita el frasco suavemente, y se le permite reposar durante cuando menos 5 minutos para permitir que se separen las burbujas de aire formadas durante la dilución. El producto previamente diluido se debe inspeccionar visualmente para determinar si hay materia en partículas y decoloración, y si está cualquiera presente, se debe utilizar un nuevo frasco. Preparación de la dilución fi nal para inyección : Se retira asépticamente el volumen requerido de la solución diluida inicial de EPO906 del frasco, utilizando una jeringa desechable graduada . Bajo condiciones asépticas, se transfiere el contenido requerido desde la jeringa hacia las botellas para infusión/bolsas para infusión, que contienen típicamente 50 mililitros de suero fisiológico (NaCI al 0.9 por ciento), para producir una concentración final de 0.05 miligramos/mililitro a 0.2 miligramos/mililitro de EPO906. Se mezcla completamente la infusión mediante rotación manual. Administración de EPO906: El EPO906 se debe administrar intravenosamente durante un período de 5 a 10 minutos, utilizando la mejor línea alojada disponible. La línea se debe inundar completamente con 4 a 5 mililitros de suero inmediatamente en seguida de la administración del EPO906. Si no está disponible una línea alojada, se debe insertar una línea de infusión de mariposa, y se utiliza y se inunda como se describe anteriormente, inmediatamente en seguida de terminar la administración del EPO906. Preparación de oxaliplatina para la administración de bolo: Los frascos de oxaliplatina se almacenan a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C, protegidos de la luz. La solución reconstituida en agua estéril de dextrosa al 5 por ciento se puede almacenar durante 24 a 48 horas de 2°C a 8°C. Después de una dilución adicional en dextrosa al 5 por ciento, la solución es estable durante 24 horas a temperatura ambiente. El polvo secado por congelación se reconstituye mediante la adición de 10 mililitros (para los frascos de 50 miligramos) o 20 mililitros (para los frascos de 100 miligramos de agua para inyección o dextrosa al 5 por ciento en agua), para proporcionar una solución de 5 miligramos/mililitro. La solución reconstituida se debe diluir adicionalmente en una solución para infusión de 250 mililitros de dextrosa al 5 por ciento en agua. La reconstitución o dilución final nunca se debe llevar a cabo con una solución de cloruro de sodio. Administración de oxaliplatina: La solución diluida de oxaliplatina en 250 a 500 mililitros de dextrosa al 5 por ciento se administra mediante una bomba para infusión durante 2 horas. Administración de capecitabina: La capecitabina se prescribirá en la dosis de tratamiento asignada, de acuerdo con los programas aprobados por la FDA el 30 de abril de 1998. Se dará una prescripción en la dosis apropiada, para tomarse durante 14 días, seguidos por un período de descanso de una semana, dados como ciclos de tres semanas. Las tabletas de capecitabina se deben tragar con agua dentro de 30 minutos después de un alimento. Durante el primer ciclo de tratamiento, se recolectarán muestras de sangre en tubos de EDTA para el muestreo farmacocinético del EPO906. La sangre se extraerá en los siguientes puntos del tiempo: Muestreo farmacocinético para EPO906: *Esta muestra se debe extraer antes de la administración de EPO906 y oxaliplatina. **Esta muestra se debe extraer justo antes o al final de la infusión, y se debe registrar el tiempo real. Las muestras se centrifugarán inmediatamente a 2,500 revoluciones por minuto durante 10 minutos a temperatura ambiente (25°C). La capa de plasma se transferirá a tubos de polipropileno etiquetados, y se congelan a -70°C. Las muestras se transportarán sobre hielo a Novartis, en donde permanecerán congeladas hasta que se lleven a cabo los ensayos cromatográficos de líquidos. Evaluación de la respuesta: Se seguirán los criterios de RECIST para la respuesta (ver http://ctep.info.nih.gov/). Todas las lesiones mensurables, hasta un máximo de 10 lesiones, representativas de todos los órganos involucrados, se identificarán como lesiones objetivas, y se registrarán y medirán en la línea base. Las lesiones objetivas se seleccionarán con base en su tamaño (lesiones con el diámetro más largo), y su propiedad para mediciones repetitivas exactas (ya sea mediante técnicas de toma de imágenes, o bien clínicamente). Se calculará una suma del diámetro más largo (LD) para todas las lesiones objetivas, y se reportará como la suma de la línea base LD. La suma de la línea base LD se usará como la referencia para caracterizar adicionalmente la respuesta tumoral objetiva de la dimensión mensurable de la enfermedad. Todas las demás lesiones (o sitios de enfermedad) se deben identificar como lesiones no objetivas, y también se deben registrar en la línea base. No se requieren las mediciones, y estas lesiones deben ser seguidas como "presentes" o "ausentes". Las lesiones objetivas se evaluarán como sigue: Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones objetivas. Respuesta parcial (PR): Cuando menos una disminución del 30 por ciento en la suma de LD de las lesiones objetivas, tomando como referencia la suma de la línea base LD. Progreso (PD): Cuando menos un aumento del 20 por ciento en la suma de LD de las lesiones objetivas, tomando como referencia la suma LD más pequeña registrada desde que se inició el tratamiento, o la aparición de una o más nuevas lesiones. Enfermedad estable (SD): No hay un encogimiento suficiente para calificarse para PR, ni un aumento suficiente para calificarse para PD, tomando como referencia la suma LD más pequeña desde que se inició el tratamiento. Los sujetos con enfermedad mensurable o evaluable se evaluarán en la línea base, cada dos ciclos durante el tratamiento, y a la terminación del estudio, para obtener cualesquiera datos de respuesta preliminares. El tumor indicador puede ser una lesión primaria o metastásica encontrada en la toma de imágenes de diagnóstico. El método de medición empleado en la línea base se utilizará para seguir a los sujetos para determinar la respuesta a través de todo el estudio. Para los sujetos con enfermedad solamente ósea, la exploración ósea será la prueba de diagnóstico utilizada para evaluar la respuesta. Todos los sujetos se evaluarán con exploraciones de tomografía computarizada, independientemente de la localización del tumor indicador. Todos los sujetos que respondan (CR/PR) tendrán su respuesta confirmada de 4 a 6 semanas después de la primera documentación de respuesta. Se definirá un curso de fármaco evaluable como uno en donde los sujetos reciban terapia en el día 1.

Claims (14)

REIVI N DICACION ES

1 . U na combinación de (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia .

2. La combi nación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente activo en microtúbulos (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. La combinación de acuerdo con la reivi ndicación 1 , en donde el agente activo en microtúbulos (a) es Epotilona A ó B , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) los dos o más agentes anti neoplásicos se seleccionan a partir de inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica , anticuerpos monoclonales, inhi bidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina , interleucina , temozolomida , y hexil-metil-melamina, los cuales están independientemente unos de otros en forma li bre o como sales farmacéuticamente aceptables.

4. La combi nación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente activo en microtúbulos (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , y (b) los dos o más agentes antineoplásicos se seleccionan a partir de Vincristina , Vinblastina, Vinorelbi na, Capecitabina, Topotecano, I rinotecano, Etoposida, Doxil, Doxirrubicano, Mitoxantrona, Ciclofosfamida, Cisplatino, Carboplatina, Oxaliplatina, Herceptina, Leucovorina, Radiación, Prednisona, Interleucina, Interferón, Estramustina, 5FU/LV, Dacarbazina, bortezomib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib, gefitinib, temozolomida, y hexil-metil-melamina, gemcitabina, o procarbazina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de una combinación, la cual comprende: (a) una epotilona, y (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, en donde los compuestos activos que caen bajo (a) y/o (b), están, independientemente unos de otros, en forma libre o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el componente (b) es una combinación de dos o más de los compuestos seleccionados a partir de inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina, interleucina, temozolomida, y hexil-metil-melamina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el componente (b) incluye dos o más de los compuestos seleccionados a partir de Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Capecitabina, Topotecano, Irinotecano, Etoposida, Doxil, Doxirrubicano, Mitoxantrona, Ciclofosfamida, Cisplatino, Carboplatina, Oxaliplatina, Herceptina, Leucovorina, Radiación, Prednisona, Interleucina, Interferón, Estramustina, 5FU/LV, Dacarbazina, bortezomib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib, gefitinib, temozolomida, y hexil-metil-melamina, gemcitabina, o procarbazina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor sólido.

10. Una composición farmacéutica, la cual comprende una combinación de: (a) una epotilona, con (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el componente (b) incluye dos o tres, de preferencia dos agentes antineoplásicos adicionales seleccionados a partir de inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, otros agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, esteroides angiostáticos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasoma, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, leucovorina, interleucína, temozolomida, y hexil-metil-melamina, los cuales están independientemente unos de otros en forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el componente (a) es Epotilona A ó B, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el componente (b) incluye dos o más de los compuestos seleccionados a partir de Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Capecitabina, Topotecano, Irinotecano, Etoposida, Doxil, Doxirrubicano, Mitoxantrona, Ciclofosfamida, Cisplatino, Carboplatina, Oxalíplatina, Herceptina, Leucovorina, Radiación, Prednisona, Interleucina, Interferón, Estramustina, 5FU/LV, Dacarbazina, bortezomib, bevacizumab, cetuxímab, erlotinib, gefitinib, temozolomida, y hexil-metil-melamina, gemcitabina, o procarbazina, los cuales están independientemente unos de otros en form a libre o como sales farm acéuticamente aceptables .

14. U n paquete comercial , el cual comprende: (a) una Epotilona , y (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, en donde los compuestos activos que caen bajo (a) y/o (b) , están, independientemente unos de otros, en forma libre o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, crónicamente escalonado, o (menos preferiblemente) separado, en la demora del prog reso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa . RESU MEN La presente invención se refiere a combinaciones de (a) una epotilona con (b) dos o más agentes antineoplásicos diferentes, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en particular para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa . * * * * *