JP2013525476A - Alk阻害剤としての複素環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
式(1)の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4〜6員の複素環およびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびS(O)pから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、F、Cl、Br、CN、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび4〜6員の複素環は、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、または
X3は、R2およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成しており、
各R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から独立に選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはN、OおよびS(O)pから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5もしくは6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]
を提供する。
式(1)の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4〜6員の複素環およびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびS(O)pから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび前記4〜6員の複素環は、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびS(O)pから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]
を提供する。
式(2)の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、
X1はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、またはC1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいO、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびS(O)pから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]
を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、一般式(1):
R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、O−C1〜C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびO−C1〜C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、OCH3、F、Cl、Br、CN、またはO、NもしくはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールであるか、または
X3はNまたはCであり、R2およびX3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成する]を提供する。一実施形態において、X1はNであり、X2はCHである。一実施形態において、X1はCHであり、X2はNである。一実施形態において、X1はCHであり、X2はCHである。
本明細書において使用される場合、「C1〜C4アルキル」は、1、2、3または4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。本明細書において使用される場合、「C1〜C6アルキル」は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。これは、該アルキルが置換基を有するか、または例えばO−(C1〜C4)アルキル基もしくはO−(C1〜C6)アルキル基において、他の基の置換基として存在する場合にも当てはまる。適切なC1〜C6アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシル等である。適切なO−(C1〜C6)アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、iso−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、iso−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシおよびtert−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。
ハロゲン化物(II)およびボロン酸ヘテロアリール(III)、触媒テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および炭酸水素ナトリウムを加え、1,4−ジオキサン水溶液中、120℃で16時間、または、ハロゲン化物(II)およびボロン酸ヘテロアリール(III)、触媒1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、100℃で16時間。
ハロゲン化物(II)およびヘテロアリールスズ(IV)、触媒テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および炭酸水素ナトリウムを加え、1,4−ジオキサン水溶液中、120℃で16時間、または、ハロゲン化物(II)およびヘテロアリールスズ(IV)、触媒1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、100℃で16時間。
ハロゲン化物(II)およびビス(ピナコラト)ジボロン(VII)、触媒(0.02当量)1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドおよび酢酸カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、80℃で16時間。
クロロピリジン(VIII)、エチレングリコール(10当量)、水酸化カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、60℃で72時間。
アルデヒド(IX)、メタノールおよびテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で18時間。
ニトロピリジン(XIV)、酢酸および1,4−ジオキサン中、鉄粉を加え、40℃で1時間、または、ニトロピリジン(XIV)、エタノール中、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、40℃で1時間。
アルコール(XII)、トルエン中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、2−ニトロ−3−ヒドロキシピリジンおよびトリフェニルホスフィンを加え、10℃から室温で5時間。
アミノピリジン(X)、アセトニトリル中、N−ブロモスクシンアミドを加え、10℃から室温で1時間、または、アミノピリジン(X)、アセトニトリル中、N−ヨードスクシンアミドを加え、10℃から室温で1時間。
化合物(XXV)、アセトン(actone)中、炭酸セシウムおよび2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−ブロモ−ピリジンを加え、50℃で18時間。
アルコール(XII)、テトラヒドロフラン中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを加え、窒素雰囲気下、臭化物(XVII)とともに60℃に4時間加熱。
酸(XVIII)、テトラヒドロフラン中、CDI、続いてO,N−ジメチル−ヒドロキシルアミンおよびヒューニッヒ塩基を加え、室温で72時間。
アミド(XIX)、テトラヒドロフラン中、−78℃で、塩化メチルマグネシウムを加え、3時間。
ケトン(XX)、テトラヒドロフラン中、−30℃から室温で、(−)−Dip Chloride(登録商標)を加え、5時間、または、ケトン(XX)、テトラヒドロフランおよびメタノール中、室温で、水素化ホウ素ナトリウムを加え、1時間。
ハロアリール(XXI)、ブチルビニルエーテル、酢酸パラジウム、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、トリエチルアミンを加え、アセトニトリル(acteonitrile)中、90℃で18時間。
フルオロアリール(XX’)および1H−アゾール(XXIV)、炭酸カリウムを加え、140℃、NMPで3時間、または、ヨードアリール(XX’)および1H−アゾール(XXIV)、炭酸セシウムおよび触媒CuIを加え、140℃、NMPで3時間。
エチルアリール(XXVI)およびN−ブロモスクシンアミド、トリフルオロメチルベンゼン中、触媒アゾイソブチロニトリルを加え、100℃で18時間。
化合物(XXVII)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80℃で5時間。
化合物(XXVII)およびアゾール(XXIX)、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80℃で5時間。
化合物(XXVIII)およびn−ブチルリチウム、テトラヒドロフラン中、−78℃で30分間、次いでヨウ素でクエンチする。
化合物(XXVII)およびアゾール(XXX)、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80℃で5時間。
酸(XXXI)、テトラヒドロフラン中、CDIを加え、室温で2時間、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを加え、メタノール中、室温で3時間。
または、メタノールおよび触媒硫酸を使用して酸(XXXI)をエステル化し、続いて、メタノール中、水素化ホウ素リチウムにより還元。
(i)本発明の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
(ii)酸もしくは塩基に不安定な保護基を本発明の化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、本発明の化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって、
調製できる。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、本発明の化合物のカルボン酸官能基の水素が、(C1〜C8)アルキルによって置き換えられている化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
(iii)本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられている化合物
を含む。
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
を含む。
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物(複数可)および治療剤(複数可)のそのような組合せの同時投与(そのような成分が、前記成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合)、
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物(複数可)および治療剤(複数可)のそのような組合せの実質的同時投与(そのような成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に同時に前記患者に放出される場合)、
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物(複数可)および治療剤(複数可)のそのような組合せの順次投与(そのような成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合)、ならびに
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物(複数可)および治療剤(複数可)のそのような組合せの順次投与(そのような成分が、前記成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化され、このとき、これらは、前記患者によって同時および/もしくは異なる時に、同時発生的に、連続的にかつ/または重複的に投与され、ここで、各部は、同じまたは異なるルートのいずれかによって投与され得る場合)。
− シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリンまたはジメリジン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
− ホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくは、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤(例えばシルデナフィル)、PDE9阻害剤またはPDE10阻害剤。
− ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
− ジプラシドン、アリピプラゾールまたはクロザピン等の抗精神病薬。
− 抗血管新生剤(例えば、腫瘍が新しい血管を発生させるのを停止する作用物質)。
− シグナル伝達阻害剤(例えば、細胞内で伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスに関与する分子を調節する手段を阻害する)。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体、およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えばキナーゼ阻害剤(例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤)および細胞周期阻害剤を含む。
− 古典的な抗腫瘍剤。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス(proteosomics)、トポイソメラーゼI阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤(VTA)、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。
質量分析計モデル:Agilent 1956A
イオン化モード:API−ES
極性:陽
システム1:6分間基本的動作:
A:水中0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム
カラム:C18相Fortis 50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分間かけて95〜5%A、1分間維持、1mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
システム2:2分間酸性で動作:
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Fortisペース20×2.1mm、粒経3ミクロン
勾配:1.8分間かけて70〜2%A、0.2分間維持、1.8mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
システム3:質量分析:
ESCI:MS
溶媒 20mMアンモニア1分間動作
システム4:6分間酸性で動作:
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenexルナ50×4.6mm、粒経5ミクロン
勾配:3分間かけて95〜5%A、1分間維持、1mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
システム5:5分間酸性で動作:
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:Ymc ODS−AQ 50mm×2mm、粒経5ミクロン
勾配:4.7分間かけて90〜10%A、1分間維持、0.8mL/分
温度:50℃
システム6:5分間酸性で動作:
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:Ymc ODS−AQ 50mm×2mm、粒経5ミクロン
勾配:4.7分間かけて99〜0%A、1分間維持、0.8mL/分
温度50℃
1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.17 (s, 3H),
7.20-7.28 (m, 2H), 7.8-7.85 (m, 3H).
一般式:
5−フルオロ−2,N−ジメトキシ−N−メチル−ニコチンアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.36 (br. s., 3H)
3.55 (br. s., 3H) 3.97 (s, 3H) 7.33-7.44 (m, 1H) 8.06 (d, J=2.73Hz, 1H).
LRMS: APCI, m/z=215 [M+H]+
1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.66 (s, 3H) 4.05 (s,
3H) 7.88 (dd, J=8.20, 3.12Hz, 1H) 8.16 (d, J=3.12Hz, 1H).
LRMS: APCI, m/z=170 [M+H] +
6−フルオロ−ベンゾチアゾール−4−カルボン酸
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.71 (dd, J=10.15, 2.73Hz, 1H)
8.03 (dd, J=8.20, 2.73Hz, 1H) 9.39 (s, 1H).
LRMS: ESI, m/z=198 [M+H] +
6−フルオロ−ベンゾチアゾール−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.09 (s, 3H) 3.68 (s,
3H) 7.32-7.40 (m, 1H) 7.68-7.73 (m, 1H) 9.02 (s, 1H)
LRMS: ESI, m/z=241 [M+H] +
1−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−4−イル)−エタノン
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ ppm 2.94 (s, 3H) 7.60-7.83 (m, 1H) 8.39
(dd, J=8.20, 2.73Hz, 1H) 9.58 (s, 1H)
LRMS: ESI, m/z=196 [M+H] +
1−(6−フルオロ−キノリン−8−イル)−エタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.96 (s, 3H), 7.48
(dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H)
1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.43 (d, J=6.64Hz,
3H) 4.85 (dd, J=6.64, 1.17Hz, 1H) 7.09 (ddd, J=8.79, 7.62, 3.12Hz, 1H) 7.38
(dd, J=9.57, 2.93Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.98, 5.08Hz, 1H) 7.86 (s, 2H)
一般式
1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (d,
J=6.25Hz, 3H) 5.18 (ddd, J=6.25, 3.51, 1.17Hz, 1H) 6.75-6.97 (m, 1H) 7.34 (dd,
J=9.76, 3.12Hz, 1H) 7.42-7.56 (m, 1H)
(S)−1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.43 (d,
J=6.64Hz, 3H) 4.85 (dd, J=6.64, 1.17Hz, 1H) 7.09 (ddd, J=8.79, 7.62, 3.12Hz,
1H) 7.38 (dd, J=9.57, 2.93Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.98, 5.08Hz, 1H) 7.86 (s, 2H)
3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−2−ニトロ−ピリジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.63 (d,
J=6.24Hz, 3H) 3.90 (s, 3H) 5.81 (q, J=6.63Hz, 1H) 6.85 (dd, J=9.17, 4.10Hz, 1H)
6.95 (m, 1H) 7.13 (dd, J=8.58, 3.12Hz, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.31-7.38 (m, 1H)
8.01 (dd, J=4.68, 1.17Hz, 1H)
光学純度:84.0%e.e.(キラルカラム条件 キラルパックIC、溶離液 ヘプタン中30%イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=17.9分(逆の鏡像異性体の保持時間=8.5分))
一般式:
3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.59 (d, J=6.25Hz,
3H) 3.88 (s, 3H) 4.78 (br. s., 2H) 5.63 (d, J=6.25Hz, 1H) 6.44 (dd, J=7.81,
5.08Hz, 1H) 6.65 (dd, J=7.81, 1.56Hz, 1H) 6.76-6.96 (m, 2H) 7.03 (dd, J=8.98,
3.12Hz, 1H) 7.60 (dd, J=5.08, 1.56Hz, 1H)
一般式:
5−ブロモ−3−[(R)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ニトロ−ピリジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.71 (d, 3H), 5.75
(q, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)
5−ブロモ−3−[1−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, J=6.24Hz,
3H) 5.74 (q, J=6.24, 1.17Hz, 1H) 6.18 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.95Hz, 1H) 7.21 (td,
J=8.39, 3.12Hz, 1H) 7.45-7.59 (m, 3H)
2−(1−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.05 (d, 3H), 5.5 (q,
1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H)
2−[1−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イルオキシ)−エチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.75 (d, 3H), 4.8 (br
s, 2H), 5.6 (q, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.7 (m, 2H)
5−ブロモ−3−[(R)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (d, 3H), 5.15
(br s, 2H, NH2), 5.58 (q, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.96-7.12 (m, 3H), 7.67 (d, 1H)
LRMS: APCI, m/z=329, 331 [MH] +
光学純度:94.8%e.e.(キラルカラム条件 キラルパックAD−H(内径250×4.6mm)、溶離液 ヘプタン中30%イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=6.54分(逆の鏡像異性体の保持時間=5.35分))。
5−ブロモ−3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.59 (d,
J=6.25Hz, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.87 (br. s., 2H) 5.62 (m, 1H) 6.80-6.86 (m, 2H)
6.89-6.97 (m, 1H) 6.98-7.04 (m, 1H) 7.64 (d, J=1.95Hz, 1H)
光学純度:98.8%e.e.(キラルカラム条件:キラルパックIC(内径250×4.6mm)、溶離液 ヘプタン中30%イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=6.2分(逆の鏡像異性体の保持時間=5.0分))。
一般式:
3−[1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−ヨード−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.59-1.69 (m, 3H)
4.79 (br. s., 2H) 5.54 (dd, J=6.25, 1.17Hz, 1H) 6.82 (d, J=1.56Hz, 1H)
6.87-6.97 (m, 1H) 7.10 (dd, J=9.37, 3.12Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.79, 5.27Hz, 1H)
7.81 (d, J=1.56Hz, 1H)
(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.94
(m, 1H), 5.11 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.19 (m, 1H)
光学純度:>99.5%e.e.(キラルカラム上でのSFCに基づく:キラルパックIA(内径250×4.6mm)、溶離液 二酸化炭素中5%メタノールアルコール、流速4mL/分、温度40℃、背圧150バール、保持時間=2.35分(逆の鏡像異性体の保持時間=2.16分))
6−クロロ−4−[(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピリダジン−3−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.65 (d, 3H),
3.9 (s, 3H), 5.1 (br s, 2H), 5.75 (q, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.9-7.05 (m, 3H)
6−クロロ−4−[1−(5−フルオロ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−エトキシ]−ピリダジン−3−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.63 (d, 3H), 5.27
(br s, 2H); 5.72 (q, 1H); 6.55 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.20 (dd,
1H), 7.33 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
5−ブロモ−3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピラジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H), 3.88
(s, 3H), 4.84 (br s, 2H), 6.46 (q, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m,
1H), 7.61 (s, 1H).
LRMS: API, m/z=344.12 [MH]+
5−ブロモ−3−[1−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ピラジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.67 (d, 3H)
4.82 (br. s., 2H) 6.42 (q, 1H) 6.95 (d t, 1H) 7.15 (dd, 1H) 7.35 (dd, 1H) 7.63
(s, 1H)
LRMS: ESI, m/z 348 [M+H] +
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.29 (d, 12H), 1.60
(d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 5.78 (q, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.92 (m,
1H), 7.09 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 8.00 (d, 1H)
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−4−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.39 (s, 1H)
5−ヨード−4−メチル−1−ビニル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.37 (s, 3H), 5.27
(d, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−4−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.89 (s,
9H), 3.96 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−ヨード−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.87
(s, 9H), 4.16 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.83 (s, 1H)
5−ヨード−1,4−ジメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ=2.27 (s, 3H), 4.05 (s,
3H)
LRMS: APCI+, m/z [MH+] 224.14
2−(5−ヨード−ピラゾール−1−イル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=3.24 (t, 1H), 4.02-4.06 (m,
2H), 4.31 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)
(4−ヨード−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 3H) 4.48 (d, J=5.47Hz,
2H) 5.30 (t, 1H) 7.42 (s, 1H)
5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド
LRMS: ESI, m/z 337 [M+H] +
(5−ヨード−チアゾール−4−イル)−メタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.80 (s, 2H), 8.80
(2, 1H)
4−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 3.72 (s, 3H) 3.78 (s,
3H) 7.17 (s, 1H) 7.30 (d, J=1.17Hz, 1H)
5−ヨード−4−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 3.79 (s, 3H) 3.83 (s,
3H) 7.33 (s, 1H)
5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=2.10 (s, 3H), 3.59 (s,
3H), 7.53 (s, 1H)
MS: APCI+ m /z=174, 176 [MH+]
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1,2−ジオール
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H)
MS: APCI+, m/z=249.16 [MH+]
1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 1.38 (s, 12H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.15 (t, 2H)
4−フルオロ−5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.87 (d, J=0.78Hz,
3H) 7.37 (d, J=4.69Hz, 1H)
6−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (s, 2H), 7.92
(d, J=8.34Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.21, 1.14Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−オール−1,1ジオキシド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (dd, J=13.64Hz,
5.05Hz, 1H), 4.05 (d, J=7.07Hz, 1H), 5.38 (q, J=6.23Hz, 1H), 6.38 (d, J=6.06Hz,
1H), 7.63 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.08, 1.77Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.77Hz,
1H). MS: ESI+ m/z 263 [M+H]+.
2−(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)プロパン−2−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (s, 6H), 3.44
(s, 3H), 5.51 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.59, 2.27Hz, 1H),
8.20 (d, J=2.27Hz, 1H).
(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.21
(br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.75 (d, J=7.58Hz, 1H), 7.76 (d,
J=7.83Hz, 1H). MS: ESI+ m/z 218 [MH]+.
5−ブロモ−6−メトキシピコリンアルデヒド
(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン
MS: ESI+ m/z 231 [MH]+.
2−ブロモ−1−メトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.02
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.84Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H),
8.06 (d, J=2.27Hz, 1H). MS: ESI+ m/z 265 [MH]+.
5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−カルボキサミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.80Hz, 3H),
8.89 (br. s., 1H), 9.13 (s, 2H). MS: ESI+ m/z 216 [MH]+.
(R)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタンアミンHCl塩
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 12H), 1.49
(d, J=6.82Hz, 3H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.71 (d,
J=8.08Hz, 2H), 8.54 (br. s., 2H).
エチル4−メチルチアゾール−2−カルボキシレート
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.07Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.40 (q, J=7.24Hz, 2H), 7.14 (d, J=0.76Hz,
1H). MS: ESI+ m/z 172 [MH]+.
エチル5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−カルボキシレート
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.37-1.44 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 2H). MS: ESI+ m/z 250
[MH]+.
5−ブロモ−N,4−ジメチルチアゾール−2−カルボキサミド
MS: ESI+ m/z 235 [MH]+.
2−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.64 (s, 6H), 2.37
(s, 3H), 2.74 (s, 1H). MS: m/z 235/237 [MH]+.
(4−エチルチアゾール−2−イル)メタノール
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, 3H), 2.79
(q, J=7.41Hz, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 4.92 (d, J=2.27Hz, 2H), 6.86 (s, 1H).
(5−ブロモ−4−エチルチアゾール−2−イル)メタノール
J=7.58Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.06Hz, 2H). MS: m/z 221.9/223.9 [MH]+.
5−ブロモ−2−(メチルチオメチル)チアゾール
1H-NMR
(400MHZ, CDCL3): δ PPM 2.16 (S, 3H), 3.94
(S, 2H), 7.56 (S, 1H). MS: M/Z 223.9/226.0 [MH]+.
5−ブロモ−2−(メチルスルホニルメチル)チアゾール
1H-NMR
(400MHZ, CDCL3): δ 2.98 (S, 3H), 4.58 (S,
2H), 7.76 (S, 1H). MS: M/Z 255.85/257.80 [MH]+.
1−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−エタノール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−1−(メチルチオメチル)−1H−ピラゾール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−1−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール
1H-NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 5.16 (s, 2H), 2.95 (s,
3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド
1−(4−メチルチアゾール−2−イル)エタノール
1−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)エタノール
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.93-4.97 (q, 1H),
2.29 (m, 1H), 7.04-7.07 (s, 3H), 1.51-1.53 (d, 3H). MS: m/z 223.7 [MH]+.
(2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−イル)メタノール
2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルバルデヒド
1−(2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−イル)エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 5.09-5.06 (q, 1H),
2.29-2.28 (d, 4H), 1.46-1.45 (d, 3H). MS: m/z 223.6 [MH]+.
(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J=2.02Hz,
1H), 7.78 (dd, J=8.08, 2.02Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.08Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.57Hz,
2H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.69Hz, 1H).
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イルボロン酸
MS: m/z 295.20 [MH]+
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
MS: m/z 253.2 [MH]+
1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
Tert−ブチル3−フルオロ−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(R)−1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノール
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, 3H); 3.93 (d,
1H); 4.83-4.89 (m, 1H); 7.08-7.13 (m, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.88
(s, 2H). MS: m/z 190 [MH]+. HPLC: 95% ee(保持時間(主)=3.70分;保持時間(副)=4.30分(キラルパックIA、4.6×250mm、ヘプタン/EtOH 50/50、1mL/分、25℃、275nm)。
5−ブロモ−3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エトキシ]−ピラジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, 3H); 4.74 (br
s, 2H); 6.44 (qd, 1H); 7.08-7.13 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.64
(dd, 1H); 7.86 (s, 2H). MS m/z 379/381 (1:1) [MH]+. HPLC: 97% ee(保持時間(副)=7.55分;保持時間(主)=8.31分、キラルパックIA、4.6×250mm、ヘプタン/EtOH/MeOH/DEA 94/3/3/0.1、1mL/分、25℃、275nm)。
1−(2−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2−オン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.20 (2H, pentet), 2.47
(2H, t), 2.54 (3H, s), 3.83 (2H, t), 7.17-7.21 (2H ,m), 7.28-7.32 (1H, m). MS:: m/z 222 [MH]+.
1−[4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピロリジン−2−オン
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.45 (3H, d), 2.20-2.28 (2H, m), 2.59 (2H, t), 3.59-3.67 (1H, m),
3.81-3.90 (1H, m), 4.75-4.82 (1H, m), 7.01 (1H, ddd), 7.09 (1H, dd), 7.30 (1H,
dd). MS: m/z 206 [MH+-18].
1−{2−[1−(3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−イルオキシ)−エチル]−4−フルオロ−フェニル}−ピロリジン−2−オン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72 (3H, d),
2.17-2.42 (2H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 3.77 (1H, q), 4.21 (1H, td), 4.84 (2H,
s), 6.09 (1H, q), 7.19 (1H, dd), 7.02 (1H, td), 7.13 (1H, dd), 7.58 (1H, s).
MS: m/z 395/397 [MH]+.
[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.23 (s, 2H),
7.77-7.65 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.72 (s、1H、部分的に不明瞭), 6.70 (br s、2H、部分的に不明瞭), 5.70 (q, J=6.63Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.15Hz, 3H), 1.23 (s, 12H).
1−クロロ−3−ジメチルホスホリル−5−メチルベンゼン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (s, 3H) 1.77 (s,
3H) 3.89 (s, 3H) 6.84-6.91 (m, 1H) 7.46 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 7.95 (dd,
J=12.88, 2.78Hz, 1H). MS: m/z 219 [MH]+.
3−ブロモ−5−メタンスルホニル−ピリジン
2−ブロモ−4−メタンスルホニル−1−メチル−ベンゼン
(4−ブロモ−2−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール
4−ブロモ−2−メタンスルホニル−1−メトキシメチル−ベンゼン
(4−ブロモ−2−メタンスルホニル−ベンジル)−メチル−アミン
(5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−メタノール
3−ブロモ−5−メタンスルホニル−[1,2,4]チアジアゾール
5−ブロモ−3−(1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ)−N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イルアミン
3−(1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−アミン
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−5−トリメチルスタンナニル−ピリジン−2−イルアミン
5−ブロモ−2−メチル−オキサゾール−4−カルボニトリル
5−ブロモ−2−(クロロメチル)−4−エチルチアゾール
MS: m/z = 239.9/ 241.85 [MH]+.
5−ブロモ−4−エチル−2−((メチルチオ)メチル)チアゾール
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.58Hz, 3H),
2.17 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H) 3.90 (s, 2H). MS: m/z 251.95/ 253.95 [MH]+.
5−ブロモ−4−エチル−2−((メチルスルホニル)メチル)チアゾール
LC-MS: m/z = 283.90/ 285.90 [MH]+.
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]−5−(4−メチル−1−ビニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 1.64 (d, 3H), 2.10
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.07 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.61 (s, 1H),
6.70 (dd, 1H), 7.0-7.06 (m, 3H), 7.46 (s, 1H)
LRMS: APCI, m/z=370.22 [MH] +
一般式:
(5−{6−アミノ−5−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]ピリジン−3−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
MS: ESI+, m/z = 373.16 [MH]+
HPLC:酸性分析的(QC), 保持時間= 2.22分
2−{6’−アミノ−5’−[1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−[3,3’]ビピリジニル−2−イルオキシ}−エタノール
MS: ESI+, m/z = 400.159 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 2.29分
3−[(R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−5−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 3.80 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 5.69 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H),
6.93-7.03 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=344.2 [MH]+
光学純度:99.0%e.e.(キラルカラム条件:キラルパックAD−H(内径250×4.6mm)、溶離液 ヘプタン中30%イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=9.92分(逆の鏡像異性体の保持時間=11.35分))。
一般式:
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.67
(s, 3H), 4.92 (bs, 2H, NH2), 5.78 (q, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.80 (d,
1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H),
7.87 (s, 2H)
光学純度:97.0%e.e.(キラルカラム条件:キラルパックAD−H(内径250×4.6mm)、溶離液 100%メチルアルコール、1mL/分、保持時間=4.77分(逆の鏡像異性体の保持時間=4.17分))。
一般式:
4−{1−[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エトキシ}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H), 4.20
(s, 3H), 5.27 (br s, 2H), 5.77 (q, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.10 (m,
1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (d, 1H),
7.83 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=380.1 [MH]+
4−[(1R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−アミン
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (d, 3H), 3.94
(s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.83 (q, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.88 (dd, 1h), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.45 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=366 [MNa]+
5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H) 2.39 (s,
3H) 3.57 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 4.79 (br. s., 2H) 6.51 (q, 1H) 6.77-6.85 (m, 1H)
6.86-6.95 (m, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.12 (dd, 1H) 8.13 (s, 1H)
MS: ESI+, m/z=358 [MH]+
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
MS: ESI+, m/z = 342.144 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 2.87分
3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
MS: ESI+, m/z = 348.095 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 3.05分
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.63 (d, 3H), 3.61
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.38 (q, 1H), 6.77-6.81 (m 2H), 6.87-6.92
(m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 8.38 (s, 1H)
MS: APCI+, m/z=344 [MH]+
3−[1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (d, J=6.25Hz,
3H) 3.65 (s, 3H) 4.94 (s, 2H) 5.48-5.72 (m, 1H) 6.15 (d, J=1.95Hz, 1H) 6.57 (d,
J=1.95Hz, 1H) 6.83-6.97 (m, 1H) 7.09-7.19 (m, 1H) 7.45 (d, J=1.95Hz, 1H) 7.54
(dd, J=8.79, 5.27Hz, 1H) 7.72 (d, J=1.95Hz, 1H)
MS: ESI+, m/z=391.24, 393.20 [MH]+
3−{1−[5−フルオロ−2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
MS: ESI+, m/z = 380.144 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 3.07分
3−{1−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−エトキシ}−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルアミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (br. s., 3H) 3.12
(s, 3H) 3.64 (s, 3H) 5.02 (br. s., 2H) 5.43 (q, J=6.40Hz, 1H) 6.08 (s, 1H) 6.26
(s, 1H) 7.09 (td, J=8.15, 2.65Hz, 2H) 7.18 (dd, J=8.34, 5.56Hz, 1H) 7.34 (dd,
J=9.47, 2.40Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.63 (s, 1H)
5−(5−アミノ−6−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピラジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR
(600MHz, DMSO-D6): δ ppm 8.77 (d, J=1.89Hz,
1H), 8.33 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 7.89
(dd,J=8.12, 2.08Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.82, 3.02Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.88,
5.10Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.31 (td, J=8.31, 3.02Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.49
(q, J=6.42Hz, 1H), 1.73 (d, J=6.42Hz, 3H). MS: m/z 421.20 [MH]+.
実施例65〜84は、適切な5−ブロモ−ピリジン−2−アミンまたは5−ブロモ−ピラジン−2−アミン、およびアリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル出発材料を使用し、実施例64のものと同様の方法によって調製した。実施例71、73〜74および79〜81では、Boc保護ボロン酸エステルを使用した。鈴木カップリング反応後、実施例71で例示される通り、4M HCl/ジオキサンおよびメタノールを用いてBoc保護基を除去した。
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラジン−2−アミン
4−(6−アミノ−5−((R)−1−(5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)イソインドリン−1−オン
1H NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, J=6.14Hz,
3H), 4.07-4.21 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.56 (q, J=6.06Hz, 1H), 6.19 (s,
2H), 6.77 (s, 1H), 7.34 (td, J=8.26, 2.94Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.51
(t, J=7.55Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.72 (d,
J=1.28Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
実施例86〜109は、適切な5−ブロモ−ピリジン−2−アミンまたは5−ブロモ−ピラジン−2−アミン、およびブロモ、またはクロロ、またはトリフレートアリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例85のものと同様の方法によって調製した。
6−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−オール1,1−ジオキシド
実施例111〜120は、調製109、およびブロモまたはクロロまたはトシレート−アリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例110のものと同様の方法によって調製した。
6’−アミノ−5’−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−3,3’−ビピリジン−6−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (br. s., 1H),
8.27 (s, 2H), 7.69 (dd, J=9.85, 3.03Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.60 (dd,
J=8.84, 5.05Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.60, 2.78Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 6.66 (d,
J=2.02Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.60Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.29-5.55 (m, 1H), 1.60
(d, J=6.32Hz, 3H).
5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−6’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3,3’−ビピリジン−6−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J=2.27Hz,
1H), 7.91 (s, 2H), 7.80 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.32 (dd, J=9.22,
2.91Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=8.84, 7.45, 2.91Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.77Hz, 1H), 6.72
(d, J=8.34Hz, 1H), 5.74 (q, J=6.57Hz, 1H), 5.22 (tt, J=7.83, 3.66Hz, 1H), 4.79
(s, 2H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.67-1.81 (m,
2H), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 2H), 7.68 (d,
J=1.77Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.84, 4.80Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.35, 2.53Hz, 1H),
7.08-7.22 (m, 2H), 6.76 (d, J=1.77Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.60Hz, 1H), 5.48 (q,
J=6.74Hz, 1H), 5.08 (tt, J=11.91Hz, 3.63Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (br. S.,
2H), 1.61-1.99 (m, 7H), 1.47 (s, 9H).
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.15
(d, J=2.02Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.33 (td, J=8.40,
2.91Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.52Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.53
(q, J=5.81Hz, 1H), 4.87-5.11 (m, 1H), 2.96 (dt, J=12.69, 4.01Hz, 2H), 2.54-2.64
(m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.39-1.55 (m, 2H).
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[3−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H),
7.62-7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.34
(td, J=8.53, 2.91Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.47-5.60 (m,
1H), 4.21 (tt, J=11.43, 4.23Hz, 1H), 3.91-4.09 (m, 2H), 2.89 (br. s., 2H),
1.93-2.02 (m, 5H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).他方の生成物は、4−[4−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(38mg)である。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.66 (dd, J=8.97, 5.18Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.73,
2.91Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.22-7.39 (m, 2H), 6.56 (d, J=1.52Hz, 1H),
5.84 (s, 2H), 5.48-5.64 (m, 1H), 4.32 (五重線, J=7.77Hz,
1H), 3.95-4.12 (m, 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H),
1.57 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 2H), 7.67
(dd, J=8.84, 5.31Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.34 (td,
J=8.34, 3.03Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.53 (q, J=6.40Hz,
1H), 4.04 (tt, J=11.72, 3.95Hz, 1H), 3.03 (d, J=12.63Hz, 2H), 2.57 (td,
J=12.44, 2.15Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.88-1.96 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.32Hz, 3H).
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.66
(dd, J=8.72, 5.18Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.52Hz,
1H), 7.16-7.42 (m, 2H), 6.57 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.48-5.64 (m,
1H), 3.91-4.37 (m, 1H), 3.02 (d, J=12.38Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.09 (s,
3H), 1.78-1.89 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.32Hz, 3H).
5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−2−アミン
5−{1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, 2H), 7.67
(dd, J=8.84, 5.05Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H),
6.43 (d, J=1.52Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.56 (q, J=5.73Hz, 1H), 5.07-5.22 (m,
1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.32-3.37 (m、1H、水により部分的に不明瞭), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.03 (d,
J=2.53Hz, 3H), 1.89 (d, J=0.76Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.32Hz, 3H).
1−{4−[4−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−(ジメチルアミノ)エタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (s, 2H), 7.88
(s, 1H), 7.71 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (td,
J=8.40, 2.91Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.52Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.39 (q, J=6.06Hz,
1H), 4.29-4.50 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 3.09-3.27 (m、3H、水により部分的に不明瞭), 2.77 (t, J=10.99Hz, 1H),
2.24 (s, 6H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.67-1.89 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H).
2’,3’−ジフルオロ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−3,4’−ビピリジン−6−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.23 (m, 2H)
8.00 (d, J=5.05Hz, 1H) 7.91 (t, J=1.77Hz, 1H) 7.70 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H)
7.64(dd, J=8.84, 5.05Hz, 1H) 7.33-7.37 (m, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.57 (s, 2H) 5.59
(q, 1H) 1.62 (d, J=6.32Hz, 3H).
1−(6−アミノ−3’−フルオロ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−3,4’−ビピリジン−2’−イル)アゼチジン−3−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H) 7.83
(d, J=5.05Hz, 1H) 7.75-7.78 (m, 1H) 7.66-7.68 (m, 1H) 7.63-7.66 (m, 1H)
7.31-7.37 (m, 1H) 6.78 (br. s., 1H) 6.59 (t, J=5.18Hz, 1H) 6.35 (s, 2H)
5.54-5.64 (m, 2H) 4.51-4.62 (m, 1H) 4.20-4.27 (m, 2H) 3.75-3.82 (m, 2H) 1.62
(d, J=6.32Hz, 3H).
実施例131および132は、実施例130と同じ手順で調製した。
3−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]−5−[5−(メチルスルホニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.50
(s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H),
3.95 (s, 3H), 3.63(s, 3H), 1.61-1.60(d, 3H). MS: m/z 425.1 [MH]+.
実施例134および135は、実施例133と同じ方法を使用して調製した。
[4−{6−アミノ−5−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エトキシ]ピリジン−3−イル}−2−(メチルスルホニル)フェニル]メタノール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40 (brs, 1H),
7.85-7.83 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.30-7.27 (dd, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H),
6.12 (s, 2H), 5.84-5.83 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.27 (s, 3H),
1.58-1.57 (d, 3H). MS: m/z 446.50 [MH]+.
実施例137および138は、実施例136と同じ方法を使用して調製した。
実施例139〜141は、実施例124と同じ方法を使用して調製した。
実施例142〜145は、実施例110と同じ方法を使用して調製した。
ALK酵素活性アッセイは、精製したALK酵素(Invitrogenから購入したもの、カタログ番号PV4185)、蛍光標識ペプチド基質、EAIYAAPFAKKK(American Peptideカタログ番号AP332319)、ATP(Rocheカタログ番号11140965)を、それぞれ10nM、1.5μMおよび25μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、ALK ATP Kmは25μMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、5mMのMgCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01%のBrij−35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で1%DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10μLの酵素および2μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で2時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018%のBrij、0.16%のコーティング試薬3(Caliper LS)、23.3mMのEDTAおよび7.35%のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、Caliperラボチップ3000システム(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で実施した。12シッパーチップ上で、−2650Vの上流電圧、−500Vの下流電圧および−1.5psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、上記製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。
野生型ALK(ALK酵素アッセイ2)およびL1196M突然変異体ALK(ALK酵素アッセイ3)酵素阻害は、マイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して測定した。反応は、96ウェルプレート内、25mMのHepes、pH7.1中、予め活性化させたヒト組換え野生型(1.3nM)またはL1196M(0.5nM)のALKキナーゼドメイン(アミノ酸1093〜1411)、1.5μMのホスホアクセプターペプチド、5’FAM−KKSRGDYMTMQIG−CONH2(CPC Scientific、Sunnyvale、CA)、試験化合物(11用量3倍連続希釈、2%DMSO最終)またはDMSOのみ、1mMのDTT、0.002%のツイン20および5mMのMgCl2を含有する50μLの体積で行い、20分間のプレインキュベーション後にATP(60μMの最終濃度、約Kmレベル)を添加することによって開始した。反応物を室温で1時間インキュベートし、0.1MのEDTA、pH8の添加によって停止し、蛍光標識ペプチド基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離後に、ラボチップEZリーダーII(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で反応の程度(阻害剤なしで約15〜20%の変換)を決定した。動力学的および結晶学的研究から、阻害剤はATP競合性であることが示された。Ki値は、非線形回帰法(GraphPad Prism、GraphPad Software、San Diego、CA)ならびに実験的に測定されたATPのKm=野生型では58μMおよびL1196Mでは55μMの酵素を使用して、競合的阻害の方程式に変換%を当てはめることによって算出した。ALK酵素は自社生成(バキュロウイルス発現)し、20mMのHepes、pH7.5中の2mMのATP、10mMのMgCl2および4mMのDTTの存在下、16μMの非活性化酵素の自己リン酸化によって室温で約1時間予め活性化させ、ALKキナーゼドメインの完全リン酸化(タンパク分子1個当たり約4個のホスフェート)をQ−TOF質量分析によって検証した。
TRKAアッセイは、精製したGSTタグ付きTRKA酵素(Invitrogenロット番号20061221)、蛍光標識ペプチド基質、FITC−C6−EDPIYEFLPAKKK(American Peptideカタログ番号333779)およびATP(Rocheカタログ番号11140965)を、それぞれ10nM、1.5μMおよび20μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、TRKA ATP Kmは20uMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、10mMのMnCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01%のBrij−35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で2%DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10uLの酵素および5μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で1.5時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018%のBrij、0.16%のコーティング試薬3(Caliper LS)、23.3mMのEDTAおよび7.35%のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、12シッパーチップを使用するCaliperラボチップ3000システム(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で実施した。−500Vの上流電圧、−2500Vの下流電圧および−1.7psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。
cMetアッセイは、精製したcMet酵素(RTCロット番号032006)、蛍光標識基質、FITC−C6−EAIYAAPFAKKK(American Peptideカタログ番号335894)およびATP(Rocheカタログ番号11140965)を、それぞれ7.5nM、1.5μMおよび17μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、cMet ATP Kmは17μMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01%のBrij−35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で2%DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10μLの酵素および5μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で1.5時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018%のBrij、0.16%のコーティング試薬3(Caliper LS)、23.3mMのEDTAおよび7.35%のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、12シッパーチップを使用するCaliperラボチップ3000システム(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で実施した。−2650Vの上流電圧、−500Vの下流電圧および−1.5psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。
ALK機能性細胞ベースアッセイは、Karpas−299細胞、ヒトT細胞系(DSMZ、Germanyから購入したもの)を使用して実施した。10%熱不活性化FBSを含有するRPMI 1640培地(GIBCO 22400−121番)中で細胞を培養し、5%CO2中、37℃で維持した。Falcon組織培養処理96ウェルプレート(BDカタログ番号353072)中に細胞を1ウェル当たり15,000細胞で終夜播種した。化合物を、30μMの最終濃度で出発し、5%CO2中37℃で1時間、半対数希釈で1%DMSOの最終濃度で添加した。次いで、細胞プレートを1000RPMで5分間遠心分離した。血清を除去し、100μlの溶解緩衝液(Cell Signalingカタログ番号7018)をプレートに添加し、次いでこれを5分間氷上に放置した。次いで、3000RPM、4℃で15分間プレートを回転させた。その後、Cell Signaling Technologyから購入したPathScan(登録商標)ホスホ−ALK(Tyr1604)サンドイッチELISAキット(カタログ番号7324)を使用して、ALKリン酸化を測定した。細胞溶解物を、抗体コーティングしたプレート内、4℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを200μlの洗浄緩衝液(製造業者によって提供されたもの)で4回洗浄し、ALK検出抗体とともに37℃で1時間インキュベートした。プレートを200μlの洗浄緩衝液で再度4回洗浄し、次いで、100μlの抗マウスIgG HRP結合抗体を37℃で1時間添加した。200μlの洗浄緩衝液でさらに4回洗浄した後、100μlのTMBペルオキシダーゼ基質を37℃で5分間添加した。100μlの停止緩衝液の添加により、反応を停止した。スペクトロマックス(Spectromax)M5リーダーを使用し、450nmにおいて吸光度を測定した。自社ソフトウェアによって生成された濃度応答曲線を使用して、IC50値を算出した。
細胞系:
NIH−3T3 EML4−ALK wt v1およびNIH−3T3 EML4−ALK v1 L1196M細胞は、Pfizer−La Jolla、CAで確立されたヒト安定細胞系である。T−75フラスコ内の、1%のL−グルタミン、1%のペニシリンおよびストレプトマイシン、1ug/mlのプロマイシンならびに10%新生仔ウシ血清(NCS)を補充したDMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)培地中、5%CO2インキュベーター内37℃で細胞を維持した。
細胞をPBSで洗浄し、0.5%のNCSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地に再懸濁し、96ウェルプレートに20,000細胞/ウェル/100μlの密度で播種し、インキュベーター内、37℃かつ5%CO2でインキュベートした。20時間のインキュベーション後、指定されたRF−化合物濃縮物または対照(DMSO)の存在下で100μlのアッセイ培地(DMEM)をプレートに添加し、インキュベーター内で1時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、ホスファターゼ阻害剤およびフッ化フェニルメタンスルホニル(PMSF)を含有する溶解緩衝液をウェルに添加し、4℃で30分間振とうして、タンパク質溶解物を生成した。その後、パススキャンホスホ−ALK(Tyr1604)化学発光サンドイッチELISAキット(Cell Signal Technology Inc.、カタログ番号7020)を使用して、ALKのリン酸化を次の通りに評価した。
Claims (22)
- 式(1)の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4〜6員の複素環およびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびS(O)pから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、F、Cl、Br、CN、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび4〜6員の複素環は、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、または
X3は、R2およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成しており、
各R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から独立に選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはN、OおよびS(O)pから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5もしくは6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]。 - 式(1)の請求項1に記載の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4〜6員の複素環およびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびS(O)pから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび前記4〜6員の複素環は、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nSO2CH3、−SO2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびS(O)pから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]。 - 式(2)の請求項1に記載の化合物
R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよびC6〜C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、
X1はNまたはCHであり、
R2は、−OCH3、またはC1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−O−C1〜C6アルキル、ハロゲン、アミノ、−SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいO、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、前記C1〜C6アルキルおよびO−C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nSO2CH3、−SO2NR4R5、−PO(CH3)2、−(CR4R5)nNR4R5、−(CR4R5)nOR4、−OCH2(CR4R5)nOR4、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5、−(CR4R5)nCR4(OR5)(CR4R5)OR5、オキソ、−O(O、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環)、ならびにO、NおよびS(O)pから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4〜6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−(CR4R5)nCO(CR4R5)mNR4R5またはC1〜C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4〜6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびS(O)pから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、
各R4またはR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各mは、独立に、0、1、2または3であり、
各nは、独立に、0、1、2または3であり、
各pは、独立に、0、1または2である]。 - 式(1)の請求項に記載の化合物
R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、O−C1〜C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびO−C1〜C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよく、
X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、
X3はNまたはCHであり、
R2は、OCH3、F、Cl、Br、CN、またはO、NもしくはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールであるか、または
X3はNまたはCであり、R2およびX3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成する]。 - R2が、−OCH3、F、Cl、BrおよびCNから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2が−OCH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2がトリアゾリルである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2が−OCH3またはトリアゾリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がCHであり、R1が、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がNであり、R1が、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がCHであり、R1が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がNであり、R1が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がNであり、R1が、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- X1がCHであり、R1が、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[4−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン−2−オール;
5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−6’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3,3’−ビピリジン−6−アミン;
3−[4−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−1,2−ジオール;
5−{4−[(1R)−1−アミノエチル]フェニル}−3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−2−アミン;
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]ピラジン−2−アミン;
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[3−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン;
[4−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル]メタノール;
2−[5−(6−アミノ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}ピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]プロパン−2−オール;
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−{2−[(メチルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−5−イル}ピリジン−2−アミン;
3−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−5−[5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン;および
1−(6−アミノ−3’−フルオロ−5−{(1R)−1−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]エトキシ}−3,4’−ビピリジン−2’−イル)アゼチジン−3−オール
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの突然変異を有するEML4−ALK融合タンパク質によって媒介される、哺乳動物における異常な細胞成長の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記突然変異がL1196Mである、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記突然変異がC1156Yである、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
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