JP7237590B2 - 肥満の治療のためのグルカゴン及びglp-1コアゴニスト - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月10日に提出された米国仮特許出願第62/306,121号明細書の利益を主張するものである。尚、この文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願と一緒に提出したASCIIテキストファイル(名称:Sequencelisting_ST25.txt;サイズ:14,333バイト;及び作成日:2017年3月6日)で電子データにて提出したリストの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
(ここで、X2は、G又はSであり、X10は、Y又はKであり、X12は、K、E、R、又はSであり、X13は、K又はYであり、X15は、D又はEであり、X16は、S又はGであり、X17は、E、R、Q、又はKであり、X18は、R、S、又はAであり、X20は、R、K、又はQであり、X21は、D又はEであり、X23は、V又はIであり、X24は、A又はQであり、X27は、E又はVであり、X28は、A又はKであり、X30は、G又はRである)(配列番号4)のアミノ酸配列を含むペプチド50~600μg又は100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む。
本発明の実施形態をさらに記載する:
[項1]
体重を減らす方法であって、
HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30
(ここで、X2は、G又はSであり、X10は、Y又はKであり、X12は、K、E、R、又はSであり、X13は、K又はYであり、X15は、D又はEであり、X16は、S又はGであり、X17は、E、R、Q、又はKであり、X18は、R、S、又はAであり、X20は、R、K、又はQであり、X21は、D又はEであり、X23は、V又はIであり、X24は、A又はQであり、X27は、E又はVであり、X28は、A又はKであり、X30は、G又はRである)(配列番号4)
のアミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項2]
体脂肪を減らす方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項3]
肥満を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項4]
過剰体重に起因する、若しくは過剰体重を特徴とする疾患若しくは病状を治療又は予防する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項5]
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項6]
脂質酸化を増大する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項7]
食物摂取を抑制する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項8]
血漿グルコースを低下させる方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項9]
前記対象が、糖尿病を有する、上記項1~8のいずれか1項に記載の方法。
[項10]
前記糖尿病が、2型糖尿病である、上記項9に記載の方法。
[項11]
2型糖尿病を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチドをヒトに投与するステップを含む方法。
[項12]
2型糖尿病を有するヒト対象の血糖コントロールを改善する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド100~600μgを、前記対象に投与するステップを含む方法。
[項13]
前記投与によって体重が減少する、上記項11又は12に記載の方法。
[項14]
前記投与によって肥満が治療される、上記項11~13のいずれか1項に記載の方法。
[項15]
前記投与によって体脂肪が減少する、上記項9~12のいずれか1項に記載の方法。
[項16]
X2は、Gであり、X10は、Kであり、X12は、E、R、又はSであり、X13は、Kであり、X17は、E又はKであり、X18は、Sであり、X20は、Rであり、X27は、Eであり、あるいはX28は、Aである、上記項1~15のいずれか1項に記載の方法。
[項17]
前記ペプチドが、配列番号19を含むか、それから本質的に構成されるか、又はそれから構成される、上記項1~16のいずれか1項に記載の方法。
[項18]
前記投与が、3~10日間にわたり初期用量を、その後、より高い第2用量を投与するステップを含む、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
[項19]
前記投与が、3~7日間にわたり初期用量を投与するステップを含む、上記項18に記載の方法。
[項20]
前記初期用量が、100μgのペプチドである、上記項18又は19に記載の方法。
[項21]
前記第2用量を少なくとも4日間投与する、上記項18~20のいずれか1項に記載の方法。
[項22]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項18~21のいずれか1項に記載の方法。
[項23]
前記第2用量が、150~200μgの前記ペプチドである、上記項18~22のいずれか1項に記載の方法。
[項24]
前記第2用量が、150μgの前記ペプチド又は200μgの前記ペプチドである、上記項23に記載の方法。
[項25]
前記投与が、さらに、第2用量の後に第3用量を投与するステップを含み、前記第3用量は、前記第2用量よりも高い、上記項18~24のいずれか1項に記載の方法。
[項26]
前記初期用量を3~10日間投与し、前記第2用量を3~10日間投与する、上記項25に記載の方法。
[項27]
前記初期用量を3~7日間投与し、前記第2用量を3~7日間投与する、上記項25に記載の方法。
[項28]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続4日間投与し、前記第3用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項25に記載の方法。
[項29]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続7日間投与し、前記第3用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項25に記載の方法。
[項30]
前記第3用量が、200~400μgの前記ペプチドである、上記項25~29のいずれか1項に記載の方法。
[項31]
前記第3用量が、200μgの前記ペプチド、300μgの前記ペプチド、又は400μgの前記ペプチドである、上記項30に記載の方法。
[項32]
100μgの前記ペプチドを投与する、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
[項33]
150μgの前記ペプチドを投与する、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
[項34]
200μgの前記ペプチドを投与する、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
[項35]
250μgの前記ペプチドを投与する、上記項1~17のいずれか1項に記載の方法。
[項36]
前記ペプチドを毎日投与する、上記項1~35のいずれか1項に記載の方法。
[項37]
前記ペプチドを1日1回投与する、上記項1~36のいずれか1項に記載の方法。
[項38]
前記ペプチドを、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間投与する上記項1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項39]
前記ペプチドを注射により投与する、上記項1~38のいずれか1項に記載の方法。
[項40]
前記投与が皮下である、上記項39に記載の方法。
[項41]
前記投与によって、混合食試験後に濃度-時間曲線下のグルコース面積の少なくとも20%減少がもたらされる、上記項1~40のいずれか1項に記載の方法。
[項42]
前記投与によって、少なくとも1.0kg、少なくとも1.3kg、又は約1.3~約2.0kgの減量がもたらされる、上記項1~41のいずれか1項に記載の方法。
[項43]
前記脂肪が、肝臓脂肪である、上記項2、9、10、及び15~42のいずれか1項に記載の方法。
[項44]
前記投与によって、肝臓脂肪の約三分の一の減少がもたらされる、上記項1~43のいずれか1項に記載の方法。
[項45]
前記投与によって、ヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルが低下する、上記項1~44のいずれか1項に記載の方法。
[項46]
前記投与によって、フルクトサミンレベルが低下する、上記項1~45のいずれか1項に記載の方法。
[項47]
前記ペプチドが、固相合成法による合成によって製造される、上記項1~46のいずれか1項に記載の方法。
[項48]
前記固相合成法が、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド化学を使用する、上記項47に記載の方法。
[項49]
X30の前記カルボキシル基が、非修飾G又はRである、上記項1~48のいずれか1項に記載の方法。
[項50]
X30の前記カルボキシル基が、アミド化される、上記項1~48のいずれか1項に記載の方法。
[項51]
前記ペプチドが、リシン残基のN(ε)基上にパルミトイル部分を含む、上記項1~50のいずれか1項に記載の方法。
[項52]
前記パルミトイル基が、リンカーを介して前記リシンに連結される、上記項51に記載の方法。
[項53]
前記リンカーが、γグルタミン酸塩である、上記項52に記載の方法。
[項54]
前記ペプチドが、リシン残基のN(ε)基上にステアロイル又はステアリン酸塩部分を含む、上記項1~50のいずれか1項に記載の方法。
[項55]
前記リシン残基が、X10である、上記項51~54のいずれか1項に記載の方法。
[項56]
前記ペプチドが、cAMPアッセイ1による10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、又は2pM未満のEC50で、ヒトグルカゴン受容体に結合する、上記項1~55のいずれか1項に記載の方法。
[項57]
前記ペプチドが、cAMPアッセイ1による10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、又は2pM未満のEC50で、ヒトGLP-1受容体に結合する、上記項1~56のいずれか1項に記載の方法。
[項58]
前記ペプチドが、GLP-1活性のアゴニスト、グルカゴン活性のアゴニスト、又はGLP-1とグルカゴン活性の両方のアゴニストである、上記項1~57のいずれか1項に記載の方法。
[項59]
前記ペプチドが、グルカゴン受容体とGLP-1受容体の両方に結合し、前記グルカゴン受容体よりも、前記GLP-1受容体で、天然リガンドと比較して少なくとも約2倍、5倍、又は10倍大きい活性を呈示する、上記項1~58のいずれか1項に記載の方法。
[項60]
前記ペプチドが、異種部分をさらに含む、上記項1~59のいずれか一項に記載の方法。
[項61]
前記異種部分が、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、HSA FcRn結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体断片、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非FnIIIスカフォールド、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン、脂質、又は列挙した部分の2つ以上の組み合わせである、上記項60に記載の方法。
[項62]
前記対象が、27~40kg/m2のボディマスインデックス(BMI)を有する、上記項1~61のいずれか一項に記載の方法。
[項63]
前記対象が、30~39.9kg/m2のBMIを有する、上記項1~61のいずれか一項に記載の方法。
[項64]
前記対象が、少なくとも40kg/m2のBMIを有する、上記項1~61のいずれか一項に記載の方法。
[項65]
前記対象が、過剰体重である、上記項5~12及び16~64のいずれか一項に記載の方法。
[項66]
前記対象が、肥満である、上記項5~12及び16~64のいずれか一項に記載の方法。
[項67]
前記ペプチドの半減期が、約10~約12時間である、上記項1~66のいずれか一項に記載の方法。
[項68]
前記投与が、食餌及び運動を補助するものである、上記項1~67のいずれか一項に記載の方法。
[項69]
体重を減らす方法であって、
HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30
(ここで、X2は、G又はSであり、X10は、Y又はKであり、X12は、K、E、R、又はSであり、X13は、K又はYであり、X15は、D又はEであり、X16は、S又はGであり、X17は、E、R、Q、又はKであり、X18は、R、S、又はAであり、X20は、R、K、又はQであり、X21は、D又はEであり、X23は、V又はIであり、X24は、A又はQであり、X27は、E又はVであり、X28は、A又はKであり、X30は、G又はRである)(配列番号4)
のアミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項70]
体脂肪を減らす方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項71]
肥満を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項72]
過剰体重に起因する、又は過剰体重を特徴とする疾患若しくは病状を治療又は予防する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項73]
体重を管理する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項74]
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項75]
脂質酸化を増大する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項76]
食物摂取を抑制する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項77]
血漿グルコースを低下させる方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項78]
血糖コントロールを改善する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項79]
血糖コントロールを達成する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項80]
体重を減らし、且つ血糖をコントロールする方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法。
[項81]
前記対象が、糖尿病を有する、上記項69~80のいずれか1項に記載の方法。
[項82]
前記糖尿病が、2型糖尿病である、上記項81に記載の方法。
[項83]
2型糖尿病を治療する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチドをヒトに投与するステップを含む方法。
[項84]
2型糖尿病を有するヒト対象の血糖コントロールを改善する方法であって、配列番号4の前記アミノ酸配列を含むペプチド50~600μgを、前記対象に投与するステップを含む方法。
[項85]
前記投与によって体重が減少する、上記項83又は84に記載の方法。
[項86]
前記投与によって肥満が治療される、上記項83~85のいずれか1項に記載の方法。
[項87]
前記投与によって体脂肪が減少する、上記項77~80のいずれか1項に記載の方法。
[項88]
X2は、Gであり、X10は、Kであり、X12は、E、R、又はSであり、X13は、Kであり、X17は、E又はKであり、X18は、Sであり、X20は、Rであり、X27は、Eであり、あるいはX28は、Aである、上記項69~87のいずれか1項に記載の方法。
[項89]
前記ペプチドが、配列番号19を含むか、それから本質的に構成されるか、又はそれから構成される、上記項69~88のいずれか1項に記載の方法。
[項90]
前記投与が、3~10日間にわたり初期用量を、その後、より高い第2用量を投与するステップを含む、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項91]
前記初期用量を3~7日間にわたり投与する、上記項90に記載の方法。
[項92]
前記初期用量が、100μgのペプチドである、上記項90又は91に記載の方法。
[項93]
前記第2用量を少なくとも4日間投与する、上記項90~92のいずれか1項に記載の方法。
[項94]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項90~93のいずれか1項に記載の方法。
[項95]
前記第2用量が、150~200μgの前記ペプチドである、上記項90~94のいずれか1項に記載の方法。
[項96]
前記第2用量が、150μgの前記ペプチド又は200μgの前記ペプチドである、上記項95に記載の方法。
[項97]
前記投与が、さらに、前記第2用量の後に第3用量を投与するステップを含み、前記第3用量が、前記第2用量よりも高い、上記項90~96のいずれか1項に記載の方法。
[項98]
前記初期用量を3~10日間投与し、前記第2用量を3~10日間投与する、上記項97に記載の方法。
[項99]
前記初期用量を3~7日間投与し、前記第2用量を3~7日間投与する、上記項97に記載の方法。
[項100]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続4日間投与し、前記第3用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項97に記載の方法。
[項101]
前記初期用量を連続4日間投与し、前記第2用量を少なくとも連続7日間投与し、前記第3用量を少なくとも連続4日間投与する、上記項97に記載の方法。
[項102]
前記第3用量が、200~400μgの前記ペプチドである、上記項97~101のいずれか1項に記載の方法。
[項103]
前記第3用量が、200μgの前記ペプチド、300μgの前記ペプチド、又は400μgの前記ペプチドである、上記項102に記載の方法。
[項104]
100μgの初期用量を4日間投与し、150μgの第2用量を4日間投与し、200μgの第3用量を毎日投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項105]
100μgの初期用量を5日間投与し、150μgの第2用量を5日間投与し、200μgの第3用量を5日間投与し、300μgの第4用量を毎日投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項106]
100μgの初期用量を5日間投与し、200μgの第2用量を5日間投与し、300μgの第3用量を毎日投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項107]
50μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項108]
100μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項109]
150μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項110]
200μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項111]
250μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項112]
300μgの前記ペプチドを投与する、上記項69~89のいずれか1項に記載の方法。
[項113]
前記ペプチドを毎日投与する、上記項69~112のいずれか1項に記載の方法。
[項114]
前記ペプチドを1日1回投与する、上記項69~113のいずれか1項に記載の方法。
[項115]
前記ペプチドを、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間投与する上記項69~114のいずれか1項に記載の方法。
[項116]
前記ペプチドを注射により投与する、上記項69~115のいずれか1項に記載の方法。
[項117]
前記投与が皮下である、上記項116に記載の方法。
[項118]
前記投与によって、混合食試験後に濃度-時間曲線下のグルコース面積の少なくとも20%減少がもたらされる、上記項69~117のいずれか1項に記載の方法。
[項119]
グルコースが減少する、上記項69~76、81~83、及び85~117のいずれか1項に記載の方法。
[項120]
前記グルコースが、空腹時血糖である、上記項119に記載の方法。
[項121]
前記グルコースが、混合食試験からの食後血糖である、上記項119に記載の方法。
[項122]
前記投与によって、少なくとも1.0kg、少なくとも1.3kg、又は約1.3~約2.0kgの減量がもたらされる、上記項69~121のいずれか1項に記載の方法。
[項123]
前記対象の体重が、少なくとも3.5kg又は少なくとも5kg減少する、上記項69~121のいずれか1項に記載の方法。
[項124]
前記対象の体重が、約2~約30kg減少する、上記項69~121のいずれか1項に記載の方法。
[項125]
前記対象の体重が、少なくとも2%、少なくとも4%、少なくとも5%、又は少なくとも10%減少する、上記項69~124のいずれか1項に記載の方法。
[項126]
前記対象の体重が、約2%~約20%、約2%~約25%、又は約2%~約30%減少する、上記項69~125のいずれか1項に記載の方法。
[項127]
前記脂肪が、肝臓脂肪である、上記項70、81、82、及び85~126のいずれか1項に記載の方法。
[項128]
前記対象の肝臓脂肪が、少なくとも20%減少する、上記項69~126のいずれか1項に記載の方法。
[項129]
前記対象の肝臓脂肪が、約20%~約40%減少する、上記項69~126のいずれか1項に記載の方法。
[項130]
前記投与によって、肝臓脂肪の約三分の一の減少がもたらされる、上記項69~126のいずれか1項に記載の方法。
[項131]
前記対象の肝体積が減少する、上記項69~130のいずれか1項に記載の方法。
[項132]
前記対象のHbA1cレベルが低下する、上記項69~131のいずれか1項に記載の方法。
[項133]
前記対象のHbA1cレベルが、少なくとも0.6%低下する、上記項132に記載の方法。
[項134]
前記対象のHbA1cレベルが、少なくとも0.9%低下する、上記項132に記載の方法。
[項135]
前記対象のHbA1cレベルが、約0.5%~約1.5%、約0.5%~約2%、又は約0.5%~約3%低下する、上記項132に記載の方法。
[項136]
前記対象のHbA1cレベルが、6.3%以下まで低下する、上記項132に記載の方法。
[項137]
前記投与によって、フルクトサミンレベルが低下する、上記項69~136のいずれか1項に記載の方法。
[項139]
前記対象の食欲が抑制される、上記項69~137のいずれか1項に記載の方法。
[項140]
前記対象のエネルギー消費が増加する、上記項69~139のいずれか1項に記載の方法。
[項141]
前記疾患の進行が停止する、上記項69~140のいずれか1項に記載の方法。
[項142]
前記疾患の進行が逆転する、上記項69~140のいずれか1項に記載の方法。
[項143]
前記ペプチドが、固相合成法による合成によって製造される、上記項69~142のいずれか1項に記載の方法。
[項144]
前記固相合成法が、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド化学を使用する、上記項143に記載の方法。
[項145]
X30の前記カルボキシル基が、非修飾G又はRである、上記項69~143のいずれか1項に記載の方法。
[項146]
X30の前記カルボキシル基が、アミド化される、上記項69~143のいずれか1項に記載の方法。
[項147]
前記ペプチドが、リシン残基のN(ε)基上にパルミトイル部分を含む、上記項69~146のいずれか1項に記載の方法。
[項148]
前記パルミトイル基が、リンカーを介して前記リシンに連結される、上記項147に記載の方法。
[項149]
前記リンカーが、γグルタミン酸塩である、上記項148に記載の方法。
[項150]
前記ペプチドが、リシン残基のN(ε)基上にステアロイル又はステアリン酸塩部分を含む、上記項69~88又は90~146のいずれか1項に記載の方法。
[項151]
前記リシン残基が、X10である、上記項147~150のいずれか1項に記載の方法。
[項152]
前記ペプチドが、cAMPアッセイ1による10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、又は2pM未満のEC50で、ヒトグルカゴン受容体に結合する、上記項69~151のいずれか1項に記載の方法。
[項153]
前記ペプチドが、cAMPアッセイ1による10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、又は2pM未満のEC50で、ヒトGLP-1受容体に結合する、上記項69~152のいずれか1項に記載の方法。
[項154]
前記ペプチドが、GLP-1活性のアゴニスト、グルカゴン活性のアゴニスト、又はGLP-1とグルカゴン活性の両方のアゴニストである、上記項69~153のいずれか1項に記載の方法。
[項155]
前記ペプチドが、グルカゴン受容体とGLP-1受容体の両方に結合し、前記グルカゴン受容体よりも、前記GLP-1受容体で、天然リガンドと比較して少なくとも約2倍、5倍、又は10倍大きい活性を呈示する、上記項69~154のいずれか1項に記載の方法。
[項156]
前記ペプチドが、異種部分をさらに含む、上記項69~155のいずれか一項に記載の方法。
[項157]
前記異種部分が、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、HSA FcRn結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体断片、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非FnIIIスカフォールド、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン、脂質、又は列挙した部分の2つ以上の組み合わせである、上記項156に記載の方法。
[項158]
前記対象が、27~40kg/m2のボディマスインデックス(BMI)を有する、上記項69~157のいずれか一項に記載の方法。
[項159]
前記対象が、30~39.9kg/m2のBMIを有する、上記項69~157のいずれか一項に記載の方法。
[項160]
前記対象が、少なくとも40kg/m2のBMIを有する、上記項69~157のいずれか一項に記載の方法。
[項161]
前記対象が、過剰体重である、上記項74~79、81~84、及び88~160のいずれか一項に記載の方法。
[項162]
前記対象が、肥満である、上記項74~79、81~84、及び88~160のいずれか一項に記載の方法。
[項163]
前記対象が、(i)過剰体重であり、且つ(ii)高血圧、2型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患の病歴又はこれらの組み合わせを有する、上記項69、70、72~85、及び87~161のいずれか一項に記載の方法。
[項164]
前記対象が、(i)過剰体重であり、且つ(ii)高血糖、高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸、又はこれらの組み合わせを有する、上記項69、70、72~85、及び87~161のいずれか一項に記載の方法。
[項165]
前記対象が、インスリン療法を受けている、上記項1~164に記載の方法。
[項166]
投与される前記インスリンの量が低減される、上記項165に記載の方法。
[項167]
インスリン療法が停止される、上記項165に記載の方法。
[項168]
前記対象が、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウム-グルコース共輸送体-2(sglt-2)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-IV)阻害剤、グルタゾン、αグルコシダーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせを受けている、上記項69~167のいずれか一項に記載の方法。
[項169]
前記ペプチドの半減期が、約10~約12時間である、上記項69~168のいずれか一項に記載の方法。
[項170]
前記投与が、食餌及び運動を補助するものである、上記項69~169のいずれか一項に記載の方法。
[項171]
前記ペプチドが、配列番号19を含み、且つ
前記ペプチドが、100μgの初期用量で4日間投与され、150μgの第2用量で4日間投与された後、200μgの用量で毎日投与される、上記項1~170のいずれか1項に記載の方法。
[項172]
前記ペプチドが、配列番号19を含み、且つ
前記ペプチドが、100μgの初期用量で5日間投与され、200μgの第2用量で5日間投与された後、300μgの用量で毎日投与される、上記項1~170のいずれか1項に記載の方法。
[項173]
前記ペプチドが、配列番号19を含み、且つ
前記ペプチドが、100μgの初期用量で5日間投与され、150μgの第2用量で5日間投与され、200μgの第2用量で5日間投与された後、300μgの用量で毎日投与される、上記項1~170のいずれか1項に記載の方法。
[項174]
前記対象が、2型糖尿病を有する、上記項171~173のいずれか1項に記載の方法。
[項175]
前記対象が、肥満である、上記項171~173のいずれか1項に記載の方法。
[項176]
前記対象が、(i)過剰体重であり、且つ(ii)高血圧、2型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患の病歴又はこれらの組み合わせを有する、上記項171~173のいずれか一項に記載の方法。
[項177]
前記対象が、(i)過剰体重であり、且つ(ii)高血糖、高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸、又はこれらの組み合わせを有する、上記項171~173のいずれか一項に記載の方法。
本開示全体を通して、用語「1つの(a)」又は「1つの(an)」実体は、1つ又は複数の該実体を指し;例えば、「1つのポリヌクレオチド」は、1つ又は複数のポリヌクレオチドを示すと理解される。従って、用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」及び「少なくとも1つの」は、本明細書において置換え可能に用いることができる。
本明細書には、グルカゴン受容体とGLP-1受容体の両方に結合するペプチドが記載される。例示的なペプチドは、国際公開第2014/091316号パンフレットに記載されており、これは、その全体を参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態では、ペプチドは、MEDI0382、すなわち、残基10にγグルタミン酸リンカー及びパルミトイル基誘導化を含有する配列番号19の配列を含む30アミノ酸直鎖ペプチドである。特定の実施形態では、本明細書に記載のペプチドは、グルカゴン及びGLP-1活性のコアゴニストである。このようなペプチドは、本明細書において、GLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドと呼ぶ。本明細書に記載するGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、減量を促進し、増量を予防するか、又は望ましい体重を維持する上で好都合な比でGLP-1及びグルカゴン活性を有し、かつ最適化された可溶性、製剤化性、及び安定性を備える。特定の実施形態では、本明細書に記載するGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、ヒトGLP-1及びヒトグルカゴン受容体において活性であり、特定の実施形態では、GLP-1受容体において天然リガンドと比較した相対活性は、グルカゴン受容体でのものより、少なくとも約1倍、2倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は25倍高い。
HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30;
(ここで、X2は、G又はSであり、X10は、Y又はKであり、X12は、K、E、R、又はSであり、X13は、K又はYであり、X15は、D又はEであり、X16は、S又はGであり、X17は、E、R、Q、又はKであり、X18は、R、S、又はAであり、X20は、R、K、又はQであり、X21は、D又はEであり、X23はV又はIであり、X24は、A又はQであり、X27は、E又はVであり、X28は、A又はKであり、X30は、G又はRである)(配列番号4)。特定の実施形態では、上に示す単離されたペプチド(配列番号4)が提供され、ここで、X2は、Gであり、X10は、Kであり、X12は、E、R、又はSであり、X13は、Kであり、X17は、E又はKであり、X18は、Sであり、X20は、Rであり、X27は、Eであり、且つ/又はX28は、Aである。特定の実施形態では、上に示す単離されたペプチド(配列番号4)が提供され、ここで、X10は、Kであり、X12は、Eであり、X17は、Eであり、X20は、Rであり、X27は、Eであり、且つ/又はX28は、Aである。
本開示は、GLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドの製造方法を提供する。本明細書に記載するGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、任意の好適な方法により製造することができる。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載するGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、当業者には周知の方法、例えば、Merrifield(1963,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154)により記載される固相合成法により、化学的に合成される。例えば、標準的試薬(例えば、実施例1で説明するような)を用いる自動合成装置により、固相ペプチド合成を達成することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、アミノ酸修飾により安定化される。特定の実施形態では、C末端アミノ酸のカルボキシル基をアミド化する。特定の実施形態では、C末端アミノ酸は、アミド化グリシン、例えば、G730、G797、G849、G865、G796、G812及びG380である。特定の実施形態では、例えば、G933、すなわち、C末端グリシンは、非修飾酸である。特定の実施形態では、1又は複数個のアミノ酸残基がアシル化されているGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドが提供される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載するGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドは、1又は複数個のリシン残基を含有し、ここで、パルミトイル部分は、N(ε)基と結合している。特定の実施形態では、リンカーは、リシンとパルミトイル基との間に組み込まれる。このリンカーはγグルタミン酸基、又は限定されないが、βアラニン及びアミノヘキサン酸などの別のリンカーであってもよい。コレステロール又はミリストイル基の付加といった異なるアシル化方法を用いてもよい。特定の実施形態では、13位(例えば、G730)にパルミトイル部分を付加する。特定の実施形態では、パルミトイル部分は、10位(例えば、G797、G849、G933、G865、G796、及びG812)に付加される。特定の実施形態では、パルミトイル部分は、17位(例えば、G380)に付加される。
さらには、代謝疾患、例えば、肥満の治療のために製剤化される、有効量の本明細書に記載のGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドを含有する組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
有効な血糖コントロールによる実質的な非外科的減量は、依然として2型糖尿病患者の重要なアンメットニーズである。本明細書に記載する治療方法は、このニーズを満たすことができる。
また別の実施形態では、本開示は、GLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドを含むキットを提供し、これは、本明細書に記載の方法を実施するために用いることができる。特定の実施形態では、キットは、1つ又は複数の容器に入った、本明細書に開示のGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドを含む。当業者であれば、当分野では公知の確立されたキットフォーマットの1つに、開示されるGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドを容易に組み込むことができることを容易に認識されよう。
略語のリスト:
Boc:tert-ブチロキシカルボニル
tert-Bu:tert-ブチル
DCM:ジクロロメタン
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチル、トリチル
グルカゴン及びGLP-1受容体媒介cAMP生成
細胞cAMP活性アッセイにおけるペプチドの生物学的活性(アッセイ1):
実施例1の方法により合成したGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドの生物学的活性を、生物学的活性、例えば、1つ又は複数の細胞受容体応答の刺激について、下記の方法により試験した。ヒト、マウス、ラット、又はイヌGLP-1受容体(GLP-1R)、グルカゴン受容体(GCGR)又はグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(胃抑制ポリペプチド)受容体(GIPR)を発現する安定な細胞株を、標準的方法によりHEK293又はCHO細胞において産生させた。これら各種受容体のペプチド活性化により、cAMPセカンドメッセンジャーの下流生産が起こるが、これは、機能活性アッセイで測定することができる。
アッセイ培地:0.5mM IBMX(Sigma#I7018)を含有する、DMEM(Gibco#41966)中の10%FBS。
低タンパク質結合384ウェルプレート(Greiner#781280)を用いて、アッセイ培地で作製した試験サンプルの11回の1:5連続希釈を実施した。サンプル希釈物は全て、2回反復して作製した。
以下のように、cAMP生成を誘導するペプチドのアゴニスト力価決定を、それぞれ4.4、3.2及び3.2%のヒト、ラット若しくはマウス血清アルブミンの存在下、ヒト、ラット若しくはマウスグルカゴン受容体(GlucR若しくはGCGRと略される)又はGLP-1受容体を発現するCHO細胞において測定した。
LoBind)内の180mlの低温エタノールで沈殿させたタンパク質であった。混合及び遠心分離後、100μLの上清を新しいプレートに移し、1μLを分析カラム上に注射した。
ペプチドの可溶性を、以下のように、4.5~8.0のpH範囲内の様々なバッファー種において評価した。GLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドの乾燥粉末を室温の様々なバッファー中で再構成した。NanoDrop 2000分光光度計を用いて、280nmで吸光度を測定し、下記の等式を用いて、ペプチド濃度を計算した:
c=(A280*Mw)/ε
式中、cは、濃度、εは、消散係数、Mwは、分子量であり、
A280は、280nmでの吸光度であり、
ε=(1×Trp=5560)+(1×Tyr=1200)
1.デフォルト製剤(DF)=0.1M Tris pH7.5、150mM マンニトール。最終製剤pH=7.2
2.バックアップ製剤1(BF1)=0.05M Tris、50mM アルギニン/プロリン。最終製剤pH=8.0
3.バックアップ製剤2(BF2)=リン酸ナトリウムバッファー(pH8)/1.85%W/Vプロピレングリコール。最終製剤pH=7.0
G730、G797、及びG812(試験A)。選択した本明細書に開示のGLP-1/グルカゴンアゴニストペプチドを以下のように食餌性肥満(DIO)マウスモデルで試験した。9~11週齢の雌C57/Bl6JHsdOla(Harlan Laboratories,UK)に対してD12492(Research Diets,NJ,USA)及びチョコレート菓子のdelicato ball(Delicata Bakverk,Sweden)の高脂肪食餌を開始し、これを動物施設への移送までの16週間、3週間の順応期間及び薬剤処置の間、維持したが、食餌の2つの成分のカロリー含量を表11に示す。マウスを9群(n=5~6)に分け、29週齢で処置を開始した。治療群及び投与を表12に示す。
(A)対象
合計362人の対象が、ドイツにおいて試験に参加することに同意した。対象は、以下の選択及び除外基準についてスクリーニングされた。
・健常なボランティア、スクリーニングの時点で年齢18~45歳;
・ボディマスインデックス≧22且つ≦30kg/m2、及び体重≧70kg;並びに
・複数回の挿管に適した静脈アクセス
・G933の評価又は対象の安全性若しくは試験結果の解釈を妨げ得るあらゆる状態。具体的な例として以下を含む:(a)急性若しくは慢性膵炎の病歴、又はスクリーニング時の正常値上限(ULN)を超える膵アミラーゼ若しくはリパーゼ、(b)治療を必要とする胃不全麻痺の病歴、(c)安全性及び耐容性データの解釈に影響を及ぼす可能性がある、上部胃腸管に影響する手術の病歴、(d)胆嚢摘出により処置されていない急性胆嚢炎のエピソードを招いた胆石症、又は既知胆道疾患の病歴、(e)多発性内分泌腺腫症2型(MEN-2)、甲状腺C細胞肥厚を示唆する血清カルシトニン(カルシトニンレベル>50ng/L)の病歴若しくは家族歴、又はスクリーニング時の甲状腺髄様癌、(f)臨床的に有意な心調律異常の病歴、例えば、永続性若しくは発作性心房細動/心房粗動、発作性上室性頻拍症、発作性室性頻拍症、埋込み型ペースメーカデバイス若しくは心臓除細動器/除細動器の存在、(g)治療済み若しくは症候性心不全の病歴、並びに(h)過去の心筋梗塞又は脳血管障害(例えば、発作)の病歴;
・胃腸、腎、若しくは肝疾患(ジルベール症候群を除く)又は薬剤の吸収、分布、代謝、若しくは***を妨げることがわかっているその他のいずれかの状態の病歴又は存在;
・非黒色腫皮膚癌を除く癌の病歴;
・1日目の投与前4週間以内のあらゆる臨床的に重要な病、医学的/外科的処置、若しくは外傷;
・スクリーニング時のB型肝炎表面抗原陽性又はC型肝炎ウイルス抗体血清学;
・スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス(HIV)テスト陽性、又は病歴若しくは対象の口頭報告によって決定される抗レトロウイルス薬剤の使用;
・スクリーニング時の正常範囲外の血清カリウム又はカルシウム;
・スクリーニング時にULNを超える血清クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、又は総ビリルビン;
・治験担当医師により判断される、臨床化学、血液学、若しくは検尿結果における他のいかなる臨床的に重要な異常も、本試験から排除とすべきである。
・次の医療製品のいずれかの使用:(a)GLP-1受容体アゴニストの同時若しくは以前の使用、(b)スクリーニング前の28日以内に全身性コルチコステロイドの現在若しくは以前の使用、又は(c)体重のコントロールのために許可されたいずれかの医療製品若しくは植物性生薬の使用又は1日目~7日目の1週間前から食欲が抑制されている(prohibited);
・以下:(a)収縮期血圧<90mmHg若しくは≧140mmHg、(b)拡張期血圧<50mmHg若しくは≧90mmHg、又は(c)心拍数<50若しくは>90拍/分のいずれかとして定義される、仰臥位安静10分後の異常なバイタルサイン;
・律動、伝導(例えば、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、洞不全症候群)、又は12誘導ECGの形態学におけるいずれかの臨床的に重要な異常、あるいは、治験担当医師の意見で、心拍数について補正されたQT間隔(QTc)の変化の解釈の妨げとなり得るECGにおけるあらゆる異常、例えば、異常T波形態、又は左心室肥大など;
・フリデリシア(Fridericia)式を用いた延長QT(QTcF)>450ミリ秒、又は12誘導ECGに基づく短縮QTcF<340ミリ秒、又はQT延長症候群の家族歴;
・<120ミリ秒までのPR(RQ)間隔又は延長>200ミリ秒(1度房質ブロック);
・間欠性2度ブロック(睡眠中のウェンケバッハ(Wenckebach)ブロックは除外しない)若しくは3度ブロック、又は房室解離;
・50~110ミリ秒の範囲外のQRS間隔;
・過去3年以内の薬物乱用の既知又は疑われる病歴
・過去3年以内のアルコール乱用又はアルコールの過剰摂取の病歴;
・現在の喫煙者(>0タバコ/日);対象はまた、スクリーニング時に試験するコチニンについて陽性の場合にも除外される;
・スクリーニング若しくは試験施設への入院時の乱用薬物についてのスクリーンで陽性か、又は治験薬の投与前の試験施設入院時のアルコール呼気テストで陽性。慢性不安又は睡眠障害のためにベンゾジアゼピンを使用する対象は、試験への参加が許可される場合もある。
・重度のアレルギー/過敏症の病歴又は進行中の臨床的に重要なアレルギー/過敏症
・スクリーニング前2ヵ月以内の全血若しくは赤血球の献血、又はあらゆる血液喪失>500mL
・別の新規化学実体(市販のために承認されていない化合物として定義される)の摂取、又は本試験における治験薬の投与の少なくとも30日若しくは5半減期(どちらか長い方)以内に薬剤治療を含むいずれか他の臨床試験への参加。除外期間は、最終投与、又は最後の来院から治験薬の30日若しくは5半減期後(どちらか長い方)に開始するものとする。同意し、スクリーニングを受けたが、本試験又は以前の試験にランダム化されていない対象は、除外されない;あるいは
・公的若しくは司法命令により、対象が、施設に送致されるような精神疾患。
第1相、ランダム化、盲検式、単一用量漸増試験を実施した。提案される試験のフローチャートを図9に示す。コホート当たり8人の対象を計画した。各コホートにおいて、対象を3:1でG933(MEDI0382)又はプラセボにランダム化した。
用量漸増は、プロトコルに従って計画した通り、5~300μgまで実施したが、有意な嘔吐の事象により立証されるように、300μgは認容されなかったため、最終コホートについては用量を150μgまで漸減した。実際の試験のフローチャートを図9に付与し、対象の素因を図10に示す。
(A)対象
約75人の比較的良好にコントロールされた2型糖尿病(T2DM)を有する過剰体重又は肥満の対象が、本試験への参加のために登録している。登録対象は、以下の選択及び除外基準を満たす。
・スクリーニングの時点で年齢18~65歳の男性又は女性;
・ボディマスインデックス27~40kg/m2(両端の値を含む);
・T2DMの診断及びメトホルミン単剤療法で管理される血糖コントロール、ここで、スクリーニング前の3ヵ月間に有意な用量変化(減少若しくは増加≧500mg/日)が起こっておらず:(a)スクリーニングヘモグロビンA1C(糖化ヘモグロビン;HbA1c)値は、6.5%~8.5%、又は任意選択で7.0%~8.5%の標的範囲内にあるべきであり;(b)メトホルミン単剤療法に加えてジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP IV)阻害剤を処方された対象は、スクリーニング前4週間のDPP IV阻害剤ウォッシュアウト期間の後に、本試験に参加する資格を有する場合があり;(c)メトホルミン単剤療法に加えてスルホニル尿素の許可用量の50%未満を処方された対象は、4週間のスルホニル尿素ウォッシュアウト期間の後に、本試験に参加する資格を有する場合があり;並びに(d)メトホルミン単剤療法に加えてナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を処方された対象は、4週間のSGLT2阻害剤ウォッシュアウト期間の後、本試験に参加する資格を有する場合がある;
・複数回の挿管に適した静脈アクセス
・コホート4対象は、スクリーニング前の少なくとも4週間にわたって≧10mg1日用量のスタチンを服用しなければならない;並びに
・コホート4対象は、スクリーニング期間中プラセボの初期自己注射後、毎日皮下(SC)注射を自己投与する意思があるか、自己投与することができなければならない。
・治験薬の評価又は対象の安全性若しくは試験結果の解釈を妨げ得るあらゆる状態。具体的な例として、以下のものがある:(a)急性若しくは慢性膵炎の病歴、又はスクリーニング時の実験基準範囲の正常値上限(ULN)の2倍を超える膵アミラーゼ若しくはリパーゼ、(b)治療を必要とする胃不全麻痺の病歴、(c)安全性及び耐容性データの解釈に影響を及ぼす可能性がある、上部GI管に影響する手術の病歴、(d)胆嚢摘出により処置されていない急性胆嚢炎のエピソードを招いた胆石症、又は既知胆道疾患の病歴、並びに(e)スクリーニング時の甲状腺C細胞肥厚を示唆する血清カルシトニン(カルシトニンレベル>50ng/L)、甲状腺髄様癌、又は多発性内分泌腺腫症の病歴若しくは家族歴;
・GI、腎、若しくは肝疾患(ジルベール症候群を除く)、又は薬剤の吸収、分布、代謝、若しくは***を妨げることがわかっているその他のいずれかの状態の病歴若しくは存在;
・癌の病歴(任意選択で、過去10年以内)、但し、非黒色腫皮膚癌を除く;
・糖尿病性足部潰瘍の病歴又は存在;
・1日目投与前4週間以内のあらゆる臨床的に重要な病(既知糖尿病を有する対象についてはT2DMを除く)、医学的/外科的処置、又は外傷;
・インスリン減少症又は血糖コントロール不良(例えば、重度の渇き、夜間頻尿、多尿症、多渇症、若しくは減量);
・空腹時血糖≧200mg/dL(11.11mmol/L);
・スクリーニング時のB型肝炎表面抗原又はC型肝炎ウイルス抗体血清学的検査陽性;
・スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス(HIV)テスト陽性、又は病歴若しくは対象の口頭報告によって決定される、抗レトロウイルス薬剤を服用する対象;
・スクリーニング時のアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)≧2.5×ULN;
・スクリーニング時のアラニントランスアミナーゼ(ALT)≧2.5×ULN;
・スクリーニング時の総ビリルビン≧2×ULN;
・スクリーニング時に正常範囲の下限を下回るヘモグロビン;
・スクリーニング時の好中球<1.5×109/L;
・スクリーニング時に正常範囲を超える甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベル;
・糸球体濾過量(GFR)≦60ml/分/1.73m2として定義される腎機能障害(GFRは、Modification in Renal Diseaseに従って推定される);
・持続性(対象の担当医師による過去2回以上の記録として定義される)顕性アルブミン尿(>300mg/L);
・重度の晩期糖尿病性合併症(うっ血性心不全若しくは末梢動脈疾患の症状を伴う大血管症、神経障害、胃不全麻痺、網膜症、腎症の症状を伴う細小血管症);
・スクリーニング期間中の心伝導障害(例えば、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、洞不全症候群);
・以下:(a)<60歳の場合、収縮期血圧<90mmHg若しくは≧140mmHg、≧60歳の場合、収縮期血圧<90mmHg若しくは≧150mmHg、(b)拡張期血圧<50mmHg若しくは≧90mmHg、又は(c)HR<45若しくは>85拍/分のいずれかにより定義される、仰臥位安静10分後の異常なバイタルサイン;
・安静時ECGの律動、伝導若しくは形態のあらゆる臨床的に重要な異常、並びに、異常ST-T波形態学、又は左心室肥大をはじめとする、QTc間隔変化の解釈の妨げとなり得る12誘導ECGにおけるあらゆる異常;
・延長QTcF>450ミリ秒(両性について)若しくは短縮QTcF<340ミリ秒、又はQT延長症候群の家族歴;
・PR(PQ)間隔短縮<120ミリ秒(PR>120ミリ秒であるが、心室粗動のエビデンスがなければ、PR>110ミリ秒も許容される);
・PR(PQ)間隔延長(>240ミリ秒)、間欠性2度若しくは3度AVブロック、又はAV解離;
・持続性又は間欠性脚ブロックをはじめとする、QRS持続時間>120ミリ秒;
・埋込み型心臓除細動器若しくは長期ペースメーカ、並びに症状性心室及び/若しくは心房性頻拍;
・Canadian Cardiovascular SocietyクラスIIより高度に分類される不安定狭心症若しくは安定狭心症、又は心筋梗塞若しくは発作;
・心不全を原因とする入院又は心不全の診断の病歴;
・過去3年以内の薬物乱用の既知又は疑われる病歴;
・過去3年以内のアルコール乱用又はアルコールの過剰摂取の病歴;
・スクリーニング若しくは試験施設への入院時の乱用薬物のスクリーンで陽性か、又は治験薬の投与前の試験施設入院時のアルコールについてのスクリーンで陽性。慢性不安又は睡眠障害のためにベンゾジアゼピンを使用する患者は、試験への参加が許可される場合もある;
・重度のアレルギー/過敏症の病歴又は進行中の臨床的に重要なアレルギー/過敏症;
・スクリーニング前の2ヵ月間の全血若しくは赤血球の献血、又はあらゆる血液喪失>500mL;
・別の新しい化学実体(市販のために承認されていない化合物として定義される)の摂取、又は本試験における治験薬の最初の投与前の少なくとも30日若しくは5半減期(どちらか長い方)以内に薬剤治療を含むいずれか他の臨床試験への参加。除外の期間は、最終投与、又は最後の来院から治験薬の30日若しくは5半減期後(どちらか長い方)に開始するものとする。同意し、スクリーニングを受けたが、本試験に又は以前の第1相試験にランダム化されていない対象は、除外されない;
・あらゆる種類の別の試験への同時参加;
・次の医療製品のいずれかの使用:(a)GLP-1アゴニストの同時若しくは以前の使用、(b)スクリーニング前28日以内の全身性コルチコステロイドの使用、(c)QTc間隔を延長することがわかっている化合物の使用、又は(d)1日目投与前1週間以内の、体重若しくは食欲のコントロールのために許可されたいずれかの植物性生薬若しくは医療製品の使用;
・公的若しくは司法命令により、対象が、施設に送致されるような精神疾患;
・乳酸アシドーシス又はケトアシドーシスの病歴
第1/2相、ランダム化、二重盲検式、複数用量漸増試験を2つのパート(A及びB)で実施した。試験のフローチャートを図13に示す。パートAでは、メトホルミン療法を維持するT2DM対象において、約12日の期間にわたりG933(MEDI0382)の用量漸増レジメン、並びに用量漸増後の最大有効用量を確立し、これを長期投与期間(パートB)にわたり使用して、体重及び血糖コントロールに対するG933の効果を立証する。
プラセボと比較して、G933の複数用量後の血糖コントロール及び体重に対する影響を評価するために、コホート4におけるMMTグルコースAUC(MMT後最大240分)の変化率及びベースライン(-1日目)から処置終了までの体重の変化を、共分散の分析を用いて、ベースライン測定値及び処置群について調節することにより、G933群とプラセボ群の間で比較する。処置終了時の測定値がない場合には、入手可能な最後の測定値で代用する。比較は、0.1の両側有意水準で実施する。プラセボ群と比較してG933処置群における体重減少(例えば、4週間の1日1回反復投与で1.3~2.0kg)は、例えば、100~300μgの用量のG933が、減量に有効であることを立証するものである。
(i)パートA:コホート1~3
G933は、最大15日にわたって、1日1回(QD)最大200μgの用量で首尾よく投与された。
G933は、41日の投与期間にわたって、血糖及び減量を有効に低下させた。ベースライン(1日目)から41日目までの曲線下グルコース面積(AUC)の平均減少を図18に示す。この時間の経過で、G933は、38.5%の減少(90%C.I.-47.1、-29.0)をもたらしたのに対し、プラセボは、16.1%の減少(90%C.I.-24.9、-8.0)しかもたらさなかった(p値:0.001)。G933は、HbA1cにより測定されるように、血糖コントロールも改善した(図19を参照)。41日の処置の後、HbA1cは、7.2%のベースライン平均から42日目の6.3%の平均へと、0.92パーセント減少した。これに対し、プラセボは、7.3%のベースライン平均から6.7%の平均へと、HbA1cを0.58パーセント低減したに過ぎなかった。
(A)対象
約32人の比較的良好にコントロールされた2型糖尿病(T2DM)を有する過剰体重又は肥満の対象が、本試験への参加のために登録している。登録対象は、下記の例外を除いて、実施例5に記載した選択及び除外基準を満たす者である。
・コホート5及び6の対象は、スクリーニング期間中プラセボ(又は通常の食塩水)の初期自己注射後、毎日皮下(SC)注射を自己投与する意思があり、且つ自己投与することができなければならない。
・以下:(a)収縮期血圧<90mmHg若しくは≧140mmHg;(b)拡張期血圧<50mmHg若しくは≧90mmHg;又は(c)心拍数<45若しくは>85拍/分のいずれかにより定義される、仰臥位安静10分後の異常なバイタルサイン;
・Canadian Cardiovascular SocietyクラスIIより高度に分類される不安定狭心症若しくは安定狭心症、又は心筋梗塞若しくは発作のいずれかの以前の病歴、又は過去12ヵ月以内の一過性脳虚血発作の病歴。
ランダム化、二重盲検式、複数用量漸増試験を実施した。本試験のフローチャートを図24に示す。この試験は、2つのコホート:コホート5及びコホート6から成る。コホート5は、16人の対象(活性12、プラセボ4)から成り、5日間にわたる100μgのG933(MEDI0382)投与の開始後、150μgを5日間、200μgを5日間、そして300μgを7日間投与する。コホート6は、更なる16人の対象(活性12、プラセボ4)から成り、5日間にわたる100μgのG933投与の開始後、200μgを5日間、そして300μgを7日間投与する。コホート5及びコホート6は、計約32人の対象を有し、並行して試験を実施する。
G933は、コホート5及び6において、グルコースを有効に低下させた。コホート5及び6で観察されたグルコースAUCレベルをそれぞれ図25及び26に示す。コホート5では、G933による処置は、41.7%のグルコースAUC減少(90%C.I.-49.9、-33.5)をもたらしたのに対し、プラセボによる処置は、8.0%のグルコース低減(90%C.I.-19.6、3.6)しかもたらさなかった(p<0.001)。コホート6において、G933による処置は、35.8%のグルコースAUC減少(90%C.I.-43.3、-28.3)をもたらしたのに対し、プラセボによる処置は、-6.9%のグルコース低減(90%C.I.-20.2、6.3)しかもたらさなかった(p=0.002)。グルコースAUCに対する効果は、以前のコホートと同等であり、すなわち、約40%の減少を標準化した。全コホートにおけるベースライングルコースAUCからの変化率(%)を図27に示す。図28に示すように、G933は、コホート5及び6の空腹時血糖値も有効に低下させた。
全体として、100~300μgの用量範囲で、G933は、約8~11時間の半減期を有する線形PK、毎日の反復投与後のわずかな蓄積、並びに試験した全4用量レベルで4日目~7日目の定常状態達成を示した。これらの結果により、単一用量試験(実施例4)からの結果が確認された。300μgの最高用量で7日後に到達した血漿中濃度は、採用した漸増計画とは独立であった。Cmaxの対象間変動は、より小さなコホートでは約20~30%、より大きなコホート4では40~50%であった。試験した用量試験範囲内で、且つ採用した漸増計画を用いた最大血漿中濃度は、1.98ng/mL~34.3ng/mLの範囲であり、平均1日血漿中濃度は、0.87ng/mL~16.3ng/mLの範囲であった。
Claims (8)
- 配列番号19のアミノ酸配列を含むペプチドを含む、肝臓脂肪を少なくとも20%減らすことにより非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療するための医薬組成物であって、治療を必要とするヒト対象に、投与1回当たり前記ペプチド100~600μgの用量で投与される、医薬組成物。
- 毎日投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1日1回投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 注射により投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与が皮下である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記疾患の進行を停止するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患の進行を逆転するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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