CN108148032B - 一种3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物的制备方法及其应用,涉及有机合成领域,该制备方法通过将苯酚类化合物与γ‑丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体;再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环,仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理,步骤简单,操作方便,成本低廉,非常适合工业化的大规模生产。将该3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物的制备方法应用于制备具有3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸结构的药物中的应用,可以提高药物的产量,降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体而言,涉及一种3,4-二氢-2H-1- 苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物是药物合成中的一类重要中间体,具有较大的应用价值。例如,抗高压药物盐酸奈必洛尔,其具有对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少、剂量低疗效好等优点,市场前景广阔,潜力巨大。而合成盐酸奈必洛尔的关键中间体就是6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。
现有技术中,有较多3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的合成方法,但仍存在着步骤繁琐、反应物毒性高、合成效率低等问题,研究一种全新的合成方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其具有步骤简单,操作方便,原料易得,成本低的优点,适合工业化的大规模生产。
本发明的另一目的在于提供一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃 -2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2- 羧酸结构的药物中的应用。
本发明的实施例是这样实现的:
一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其包括:
将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体;
再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环,得到3,4-二氢-2H-1- 苯并吡喃-2-羧酸类化合物;
其中,苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为
式中,R选自氢、氟、氯、C1~C4烷基中的任一种,R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个;X为离去基团,选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。
一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。
本发明实施例的有益效果是:
本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其通过将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体;再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环,仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理,步骤简单,操作方便,成本低廉,非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高,将其应用于药物制备中,可以提高药物的产量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用进行具体说明。
本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其包括:
S1.将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体。
其中,苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为
式中,R选自氢、氟、氯、C1~C4烷基中的任一种。进一步地, C1~C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个,即是说可以是邻位取代、间位取代或是对位取代。同时,R的个数可以是一个或多个,也即是说,苯酚类化合物可以是单取代苯酚、双取代苯酚,甚至是三取代苯酚,多个R基团可以彼此相同或是不同。值得注意的是,羟基的两个邻位之中,至少要有一个为氢,以保证后续关环反应的进行。X为离去基团,选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。优选地,R为氟或氯,R的结合位点为羟基的对位;X为溴或碘。更为优选地,R为氟,R的结合位点为羟基的对位;X为溴。
苯酚类化合物是常见的一类化工原料,其来源广泛,廉价易得。γ-丁内酯化合物同样是一类商业可得的原料,尤其溴代γ-丁内酯化合物,已经具备一定的生产规模,价格较便宜。将上述两种物质作为原料可以达到降低成本的目的。
可选地,碱包括氢化钾、氢化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。在反应过程中,由于碱的拔氢作用,苯酚类化合物形成氧负离子,氧负离子进攻γ-丁内酯化合物羰基的α位,伴随着离去基团的离去,形成上述中间体。
苯酚类化合物和碱的摩尔比为1:1~10。经过发明人创造性劳动发现,按照上述比例进行反应,碱的拔氢效率较高,利于加速反应,提高产品收率。进一步地,苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应的温度为10~100℃,反应时间为1~24h。在上述温度下进行反应时,反应的效率较高,副产物少,具有较好的收率。
本发明实施例所提供的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,还包括:
S2.将中间体在酸催化剂的作用下反应关环,得到3,4-二氢 -2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物;
其中,3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为
式中,R选自氢、氟、氯、C1~C4烷基中的任一种。
酸催化剂包括ZnCl2,AlCl3,FeCl3,LnCl3,浓硫酸和三氟甲磺酸中的至少一种。在酸催化剂的催化下,中间体中五元环内酯结构上与氧邻近的碳作为亲电试剂,进攻苯环上羟基的邻位,从而形成新的六元吡喃环结构。该方法在形成吡喃环结构的同时,直接形成了羧基。相比于传统形成羧酸酯再水解成羧酸的方式,步骤上得到了简化,从而使最终产品的总收率得到了较大提高。
进一步地,中间体和酸催化剂的摩尔比为1:1~10。经过发明人创造性劳动发现,按照上述比例进行反应,关环反应的效率较好,产品收率较高。中间体在酸催化剂的作用下反应关环的温度为20~200℃,反应时间为1~10h。在该温度下有利于关环反应的顺利进行,并有效减少副反应的发生,提高反应的总收率。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高,将其应用于药物制备中,可以明显提高药物的产量,利于药物的规模化生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种中间体A的制备方法,其反应式为
具体制备步骤如下:
将对氟苯酚(5.6g,50mmol,1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,降温到0℃左右,分批次加入氢化钠(2.4g,55mmol, 1.1eq.)。加料完毕后,搅拌1h,补加20mL DMF,以较快速度滴加入2-溴-γ-丁内酯(9g,55mmol,1.1eq.),得到深红棕色溶液,反应搅拌过夜,转入水中淬灭,二氯甲烷萃取,旋干,柱层析纯化得中间体B(5.1g,产率52.0%)。
中间体A的表征结果如下:
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.20-6.80(m,4H);4.87(t,J=8Hz,1H); 4.56-.448(m,1H);4.38-4.30(m,1H);2.75-2.66(m,1H);2.52-2.41(m, 1H);MS:196.0。
实施例2
本实施例提供一种中间体B的制备方法,其反应式为
具体制备步骤如下:
将对氯苯酚(6.4g,50mmol,1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,降温到0℃左右,分批次加入氢化钾(4.0g,100mmol, 2eq.)。加料完毕后,搅拌4h,补加20mL DMF,以较快速度滴加入2-溴-γ-丁内酯(9g,55mmol,1.1eq.),反应搅拌过夜,转入水中淬灭,二氯甲烷萃取,旋干,柱层析纯化得中间体B(7.6g,产率 71.7%)。
实施例3
本实施例提供一种中间体C的制备方法,其反应式为
具体制备步骤如下:
将间甲基苯酚(5.4g,50mmol,1eq.)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,降温到0℃左右,分批次加入碳酸钾(69.1g, 500mmol,10eq.)。加料完毕后,搅拌10h,补加20mLDMF,以较快速度滴加入2-氯-γ-丁内酯(9g,50mmol,1.1eq.),反应搅拌过夜,转入水中淬灭,二氯甲烷萃取,旋干,柱层析纯化得中间体C (6.5g,产率67.6%)。
实施例4
本实施例提供了一种6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法,其反应式为
具体制备步骤如下:
将2g AlCl3置于干燥的单口瓶中,升温到75℃,加入1g中间体 A(实施例1),再升温到110℃,反应产生大量气体,搅拌条件下反应1h,TLC检测原料点消失,加入稀盐酸和二氯甲烷搅拌淬灭反应,反应液用二氯甲烷萃取,有机相旋干得粗品,粗品用95%乙醇重结晶,得到6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.72g,产率72.0%)。
6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的表征结果如下:
1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.96(m,1H);6.70-7.10(m,3H); 4.74(dd,J=4.0,8.0Hz,1H);2.90-2.75(m,2H);2.32-2.12(m,2H);Mp. 129-132C;MS:196.0。
实施例5
本实施例提供了一种7-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法,其反应式为
具体制备步骤如下:
将5g三氟甲磺酸置于干燥的单口瓶中,升温到75℃,加入1g 中间体C(实施例3),再升温到150℃,反应产生大量气体,搅拌条件下反应8h,TLC检测原料点消失,加入稀盐酸和二氯甲烷搅拌淬灭反应,反应液用二氯甲烷萃取,有机相旋干得粗品,粗品用95%乙醇重结晶,得到7-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.45g,产率45.0%)。并回收结构式为的副产物,也即5-甲基-3,4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.13g,产率13%)。
综上所述,本发明实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2- 羧酸类化合物的制备方法,其通过将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体;再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环,仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4-二氢 -2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理,步骤简单,操作方便,成本低廉,非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高,将其应用于药物制备中,可以提高药物的产量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,包括:
将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应,得到中间体;
再将所述中间体在酸催化剂的作用下反应关环,得到所述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物;
所述酸催化剂包括ZnCl2,AlCl3,FeCl3,LnCl3,浓硫酸和三氟甲磺酸中的至少一种;
其中,所述苯酚类化合物的结构式为所述γ-丁内酯化合物的结构式为所述中间体的结构式为所述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为
式中,R选自氢、氟、氯、C1~C4烷基中的任一种,R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个;X为离去基团,选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。
2.根据权利要求1所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,R为氟或氯,R的结合位点为羟基的对位;X为溴或碘。
3.根据权利要求2所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,R为氟,R的结合位点为羟基的对位;X为溴。
4.根据权利要求1~3任一项所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,所述碱包括氢化钾、氢化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,所述苯酚类化合物和所述碱的摩尔比为1:1~10。
6.根据权利要求4所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,所述苯酚类化合物与所述γ-丁内酯化合物在所述碱的作用下反应的温度为10~100℃,反应时间为1~24h。
7.根据权利要求1所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,所述中间体和所述酸催化剂的摩尔比为1:1~10。
8.根据权利要求7所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法,其特征在于,所述中间体在所述酸催化剂的作用下反应关环的温度为20~200℃,反应时间为1~10h。
9.一种如权利要求1~8任一项所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。
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