JP2011506362A - ２−アリールチアゾール−４−カルボキサミド誘導体、それらの製造および医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）で表される２−アリールチアゾール−４−カルボキサミドの誘導体、各種疾患を治療するための薬剤としてのその誘導体の使用、およびその誘導体の製造方法に関する。

Description

本発明は、２−アリールチアゾール−４−カルボキサミド誘導体およびその各種疾患を治療するための医薬としての使用に関する。

過剰反応する免疫系は、多くの慢性炎症性障害、例えばリウマチ様関節炎、クローン病、喘息および多発性硬化症などの一つの原因である。炎症誘発性サイトカイン類の放出が増大すると内因性組織の構造が損傷される。この点については、自然免疫系と適応免疫系の相互作用が最も重要である（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。自然免疫系および／または適応免疫系の細胞の活性化を阻害する物質による免疫系を調節する作用には消炎作用があるので上記疾患の病的表現型を軽減できる。

自然免疫は、細菌やウイルスなどの微生物が、その免疫系によって認識され次いでその免役系を活性化するという特定の固有の特徴を有していることに基づいている。特定の病原体関連パターン（病原体関連分子パターン、ＰＡＭＰＳ）が認識される。ＰＡＭＰはパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって認識され、この受容体としては、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）がある（Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，２００２）。ＴＬＲは、ショウジョウバエの受容体タンパク質「ｔｏｌｌ」のホモログである。１０種類のヒトＴＬＲが存在する。ＴＬＲ１とＴＬＲ６は、ＴＬＲ２の共受容体である。ＴＬＲ２は特に、リポタンパク質とリポペプチドを認識する。ＴＬＲ３は二本鎖ＲＮＡを認識する。ＴＬＲ４は特に、グラム陰性菌のＬＰＳとグラム陽性菌のリポテイコ酸を認識する。ＴＬＲ５はフラジェリンを認識し、ＴＬＲ９は細菌のＤＮＡのＣｐＧモチーフを認識する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，２００６）。共受容体はさらに、ＴＬＲ類の認識能を変化させることができる（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＩＬ−１／−１８、ＴＬＲシグナル伝達
ＴＬＲは、ＩＬ−１／ＩＬ−１８サイトカイン受容体によってシグナル伝達に使用される。ＩＬ−１（内因性発熱物質）は、炎症を著しく刺激して発熱させる。ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーは、ＴＩＲドメイン（Ｔｏｌｌ／ＩＬ１受容体）を有している。そのＴＩＲドメインは、約２００個のアミノ酸の長さを有し、かつ三つの保存配列のモチーフを有している。ＴＩＲドメインを有するタンパク質は、タンパク質−タンパク質相互作用によって結合する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５）。サブクラスＩ（ＩＬ−１Ｒファミリー）は三つのＩｇ様ドメインを含有し、そしてその受容体はヘテロダイマーである。その中には、ＩＬ−受容体１と２、共受容体ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−１８系の対応するタンパク質が含まれている。サブクラスＩＩ（ＴＬＲファミリー）にはロイシンに富んだモチーフが含まれている。Ｔｏｌｌ様受容体はホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成している。

ＴＬＲまたはＩＬ−１／−１８受容体が適切なリガンドで活性化されると、多段階のシグナルカスケードが始まる。前記ＴＬＲの複合体またはＩＬ−１／−１８受容体の複合体は、アダプタータンパク質ＭｙＤ８８とのＴＩＲ／ＴＩＲ接触によって相互に作用する。ＩＬ−１関連受容体キナーゼ（ＩＲＡＫ−１）には、通常、Ｔｏｌｌｉｐ（Ｔｏｌｌ 相互作用タンパク質）が結合されていて、そのＴｏｌｌｉｐは、減衰分子（「サイレンサー」）として作用すると考えられる。ＩＲＫ／Ｔｏｌｌｉｐは活性ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ複合体に結合する。ＭｙＤ８８は、Ｔｏｌｌｉｐを転移させて、恐らくはリン酸基転移反応によってダイマーとして、ＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ−４を活性化する。活性ＩＲＡＫは、前記受容体から分離して細胞質中のアダプター分子ＴＲＡＦに結合する（Ｂａｒｔｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，２００３）。その外のタンパク質はＴＲＡＦによってユビキチン化される。Ｕｂ−ＴＲＡＦは、未知の機序で、Ｓ／ＴキナーゼＴＡＫ１（ＭＡＰキナーゼ キナーゼキナーゼ）を自己リン酸化させる。ＴＡＫ１は、ＩκＢ（ＮＦ−κＢ活性化）およびＭＫＫ６をリン酸化する。ＭＫＫ６は、ＭＡＰキナーゼのｐ３８とＪＮＫを活性化することができる。ＮＦ−κＢは、Ｂ細胞中に抗体の軽鎖カッパを発現させるための核性因子とみなされているが、さらに、多くの他の遺伝子を調節する働きをする。ＮＦ−κＢは、細胞質内に不活性状態で保持され、そこでインヒビターＩκＢに結合している（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＩκＢがリン酸化すると、インヒビターＩκＢのタンパク質分解反応が起こり、転写因子が核中に移行できる。ＮＦ−κＢは、サブユニットｐ６５（Ｒｅｌ）とｐ５０で構成されたヘテロダイマーである（Ｂａｕｅｒｌｅ ａｎｄ Ｈｅｎｋｅｌ，１９９４）。いくつかの方式で相互に作用できるいくつかのメンバーがこのファミリーにある。ＮＦ−κＢだけでは転写を誘導できない。遺伝子を活性化するには、例えばｐ３００またはＣＢＴなどの転写コアクチベーターが必要である（Ａｋｉｒａ ａｎｄ Ｔａｋｅｄａ，２００４）。

ＴＩＲドメインを含有する受容体が活性化すると、続いて、特に例えばＩｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−２３およびＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインが放出される（Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。

下記特許願の構造体は、構造が類似している先行技術の構造体である。

国際特許願公開第ＷＯ２００７／０１６２９２号には、バイオフィルムモジュレーター（細菌フィルムのモジュレーター）としてのＮ−アリール−２−アリールチアゾール−４−カルボキサミドの誘導体が記載されているが、これは、二環式Ｃ−Ｄリング系であるから、本願にクレームされている化合物とは異なる化合物である。

国際特許願公開第ＷＯ２００７／０３５４７８号には、オルト位に、カルボキサミド基の代わりにカルボキシル基を有する化合物が開示されている。

米国特許第６，２７４，７３８号には、ＤＮＡプライマーゼを調節する化合物としてＮ−アリール−２−ピリジルチアゾール−４−カルボキサミドの誘導体が記載されている。しかしこれらの化合物は、そのピリジルチアゾール−４−カルボキサミド単位のオルト位のＮ−アリール基にアミノカルボニル基を含むことができない。さらに、米国特許第４，８７９，２９５号には、Ｎ−テトラゾリルチアゾールカルボキサミド類が開示されている。チアゾールアミド誘導体が、ウイルス複製の阻害剤として、国際特許願公開第ＷＯ２００６／１２２０１１号に記載されている。国際特許願公開第ＷＯ２００５／０４８９５３号には、イソキサゾール単位に連結されたチアゾールアミド誘導体が、キナーゼインヒビターとして記載されている。しかし、これらの構造体は本発明の構造体とは異なる。

国際特許願公開第ＷＯ２００７／０５２８８２号に開示されている化合物も、そのアミノカルボニルチアゾール基のオルト位にアミノカルボニル基を有していない。国際特許願公開第ＷＯ２００４／０７２０２５号に開示されている化合物の特徴は、本願に開示されている構造体とは対照的に、追加して、別の置換基（例えばジメチルアミノ基など）に、窒素原子を介して連結されているピロリジンリングである。

国際特許願公開第ＷＯ２００５／１２２５６号、同第ＷＯ２００６／７７４２４号、同第ＷＯ２００６／０７７４２５号および同第ＷＯ２００６／７７４２８号には、キナーゼ阻害剤として、ピラゾール誘導体が開示されている。これらに記載されている構造体の内いくつかは、そのピラゾール単位にチアゾールアミドが連結されているが、そのピラゾールの窒素原子はいずれもメチル化されておらず、またそのピラゾール単位は、アミノカルボニル基（Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂）で置換されていない。

しかし、同時に尿素の単位に連結されたピラゾールアミド類が、国際特許願公開第ＷＯ２００５／３７７９７号に記載されている。

国際特許願公開第ＷＯ２００５／１１５９８６号にはピリジンアミド類がクレームされているが、この場合、チアゾールなどの硫黄含有複素環は結合していないと考えられる。

国際特許願公開第ＷＯ２００５／０４９６０４号に記載されているピリジンアミド類も、酸素で置換されたフェニルリングが結合しているので、本願に記載の化合物とは構造が異なる。

ヨーロッパ特許第１６６６４５５号には、追加のカルボキサミド構造を有するアミド類が記載されているが、その置換基Ｒ１はアミノカルボニル基ではありえない。

本発明の目的は、上記先行技術から出発して、特に免疫調節の治療を行うための別の構造体を提供することである。

本発明の目的は、下記構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む下記一般式（Ｉ）：

（式中、
前記構成ブロックＢとＤは互いにオルト位にあり、そして
Ｑ₁はフェニルリングまたは水素化二環式ヘテロアリールリングであり、
Ｒ¹とＲ²は互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
（ｉｉ）−Ｏ−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₃−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷または
（ｉｖ）Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
（ｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、そして
（ｉｖ）および／または（ｖ）は、随意に、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰もしくは−ＮＲ⁸Ｒ⁹で、同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されていてもよく、および
Ｑ₂はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式リングであり、そして
Ｒ³とＲ⁴は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
（ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、および
Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、または
Ｒ⁵とＲ⁶は、あるいは、窒素原子とともに５員もしくは７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ₁−Ｃ₆−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、および
Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は互いに独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、および
Ｒ¹¹とＲ¹²は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある）
で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーで達成される。

本発明は以下の定義に基づいている。

Ｃ _n −アルキル
炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルである。

Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルとしては、特に例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソ−ペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルブチル−がある。

メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルラジカルが好ましい。

Ｃ _n −フルオロアルキル
ｎ個の炭素原子を有する、一価で直鎖もしくは分枝鎖の飽和の全体もしくは一部分をフッ素化された炭化水素ラジカル。

Ｃ₁−Ｃ₆フルオロアルキルラジカルとしては、特に例えば以下のものがある。すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル、ペンタフルオロアリル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルがある。

トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルラジカルが好ましい。

Ｃ _n −アルケニル
ｎ個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する一価で直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルである。

Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルラジカルとしては特に例えば以下のものがある。すなわち、ビニル−、アリル−、（Ｅ）−２−メチルビニル−、（Ｚ）−２−メチルビニル−、ホモアリル−、（Ｅ）−ブタ−２−エニル−、（Ｚ）−ブタ−２−エニル−、（Ｅ）−ブタ−１−エニル−、（Ｚ）−ブタ−１−エニル−、ペンタ−４−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル−、ヘキサ−５−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル−、イソプロペニル−、２−メチルプロパ−２−エニル−、１−メチルプロパ−２−エニル−、２−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、３−メチルブタ−３−エニル−、２−メチルブタ−３−エニル−、１−メチルブタ−３−エニル−、３−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−１エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル−、１，１−ヂメチルプロパ−２−エニル−、１−エチルプロパ−１−エニル−、１−プロピルビニル−、１−イソプロピルビニル−、４−メチルペンタ−４−エニル−、３−メチルペンタ−４−エニル−、２−メチルペンタ−４−エニル−、１−メチルペンタ−４−エニル−、４−メチルペンタ−３−エニル−、 （Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、 （Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、３−エチルブタ−３−エニル−、３−エチルブタ−３−エニル−、１−エチルブタ−３−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル−、２−エチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−１エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル−、２−プロピルプロパ−２−エニル−、１−プロピルプロパ−２−エニル−、２−イソプロピルプロパ−２−エニル−、１−イソプロピルプロパ−２−エニル−、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、１−（１，１−ジメチルエチル）−エテニル−がある。

ビニルラジカルまたはアリルラジカルが好ましい。

Ｃ _n −アルキニル
ｎ個の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する一価で直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル。

Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルラジカルとしては特に例えば以下のもの、すなわち、エチニル−、プロパ−１−イニル−、プロパ−２−イニル−、ブタ−１−イニル−、ブタ−２−イニル−、ブタ−３−イニル−、ペンタ−１−イニル−、プロパ−２−イニル−、ペンタ−３−イニル−、ペンタ−４−イニル−、ヘキサ−１−イニル−、ヘキサ−２−イニル−、ヘキサ−３−イニル−、ヘキサ−４−イニル−、ヘキサ−５−イニル−、１−メチルプロパ−２−イニル−、２−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−２−イニル−、３−メチルブタ−１−イニル−、１−エチルプロパ−２−イニル−、３−メチルペンタ−４−ニル、２−メチルペンタ−４−イニル−、１−メチルペンタ−４−イニル−、２−メチルペンタ−３−ニル、１−メチペンタ−３−ニル、４−メチルペンタ−２−イニル−、２−メチルペンタ−２−イニル−、４−メチルペンタ−１−イニル−、３−メチルペンタ−１−イニル−、２−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−２−イニル−、１−プロピルプロパ−２−イニル−、１−イソプロピルプロパ−２−イニル−、２，２−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−または３，３−ジメチルブタ−１−イニル−がある。

エチニル、プロパ−１−ニルまたはプロパ−２−ニルのラジカルが好ましい。

Ｃ _n −シクロアルキル
ｎ個の炭素原子を有する一価の環式炭化水素リング。

Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルリングとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。

シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのリングが好ましい。

Ｃ _n −アルコキシ
式：−ＯＲ（式中、Ｒ＝アルキル）で表される直鎖または分枝鎖のＣ_n−アルキルエーテル残基。

Ｃ _n −フルオロアルコキシ
式：−ＯＲ（式中、Ｒ＝Ｃ_n−フルオロアルキル）で表される直鎖または分枝鎖のＣ_n−フルオロアルキルエーテル残基。

Ｃ _n −アリール
Ｃ_n−アリールは、ヘテロ原子を含まずｎ個の炭素原子を有する一価の芳香族リング系である。Ｃ₆−アリールはフェニルである。Ｃ₁₀アリールはナフチルである。

フェニルが好ましい。

ヘテロ原子
ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄の原子を意味する。

ヘテロアリール
ヘテロアリールは、炭素とは異なるヘテロ原子を、少なくとも一つ有する一価の芳香族リング系である。存在することがあるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの芳香族炭素原子または窒素原子にある。

本発明の単環式ヘテロアリールリングは、５または６個のリング原子を有する。

５個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング、すなわちチエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルがある。

６個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアジニルがある。

本発明の二環式ヘテロアリールリングは９−１０個のリング原子を有している。

９個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニルがある。

１０個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば以下のリング：イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キオキサリニリル、フタラジニル、１，７−もしくは１，８−ナフチリジニル、プテリジニルがある。

５または６個のリング原子を有する単環式ヘテロアリールリングが好ましい。

水素化された二環式のアリールリングまたはヘテロアリールリングは、一つのリングが部分的にもしくは完全に水素化された形態を有する二環式コンパウンドである。その原子化結合は、その水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングの芳香族部分のいずれかの原子に存在している。

水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルがある。

一つのリングが部分的にまたは完全に水素化された形態である水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングは、そのリング系に、一個もしくは二個のカルボニル基を随意に含んでいてもよい。

その例は、インドロニル、イソインドロニル、ベンゾオキサジノニル、フタラジノニル、キノロニル、イソキノロニル、フタリジル、チオフタリジルである。

複素環
本発明における複素環は、完全に水素化されたヘテロアリール（完全に水素化されたヘテロアリール＝飽和複素環）であり、すなわち炭素とは異なる少なくとも一つのヘテロ原子を有する非芳香族リング系である。存在するヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの炭素原子または窒素原子にある。

３個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばアジリジニルがある。

４個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばアゼチジニル、オキセタニルがある。

５個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルがある。

６個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルがある。

７個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：アゼパニル、オキセパニル、［１，３］−ジアゼパニル、［１，４］−ジアゼパニルがある。

８個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばオキソカニル（ｏｘｏｃａｎｙｌ）、アゾカニルがある。

複素環リングは、随意に、一部分、不飽和であるかおよび／またはリング中にカルボニル基を含んでいてもよい。

その例は、ジヒドロフラノ−２−ニル、ピロリジノ−２−ニル、ピペラジノ−２−ニル、モルホリノ−２−ニル、３（２Ｈ）−ピリダジノニル、５，６−ジヒドロ−２−ピラノ−２−ニル、５，６−ジヒドロピリジノ−２（１Ｈ）−ニル、２−ピペドノニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。

ハロゲン
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含んでいる。

上記可能な好ましいおよび特に好ましい置換基のあらゆる可能な組合せから得られるすべての化合物は、同様に本発明に含まれるとみなすべきである。

本発明の特異的な実施形態は、さらに、実施例に直接開示されている置換基の組合せから得られる化合物で構成されている。

上記化合物の塩は、同様に本発明に含まれるとみなすべきである。

有効成分を、それ自体公知の方法で、製剤技術で慣用される賦形剤で所望の投与形態に変換することによって、本発明の化合物を製剤して医薬製品が得られる。

これに関連して採用できる賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、滑沢剤、吸収剤と吸着剤、希釈剤、溶剤、補助溶剤、乳化剤、可溶化剤、マスキング着香剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を変える塩類または緩衝剤である。この点については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５^th ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）を参照されたい。

本発明の医薬製剤は、固形剤、例えば錠剤、コーティング錠、ピル、坐剤、カプセル剤経皮システムであるか、または半固形剤、例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、乳剤であるか、または、液剤、例えば水剤、チンキ剤、懸濁剤もしくは乳剤である。

本発明に関連する賦形剤は、例えば、塩類、糖類（単糖類、二糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質類、アミノ酸類、ペプチド類、脂肪類、ワックス類、油類、炭化水素類およびその誘導体でもよく、この賦形剤は、天然のものでもよくまたは合成もしくは一部分合成でも得ることができる。

経口投与または内用投与に適切なのは、特に、錠剤、コートされた錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉末剤、顆粒剤、パステル剤、懸濁剤、乳剤または水剤である。非経口投与に適切なのは、特に、懸濁剤、乳剤およびとりわけ水剤である。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、抗抗炎性とさらに免疫抑制作用を有するので、哺乳類およびヒトの下記病的状態を治療または予防するため局所におよび全身に投与する薬剤として使用することができる。

（ｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性症状に関連する肺の疾患：
−何らかの原因による慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息
−各種原因による気管支炎
−成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸促迫症候群
−気管支拡張症
−すべてのタイプの拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎
−肺水腫、特にアレルギー性肺水腫
−サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病

（ｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連するリウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患
−すべてのタイプのリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因による炎症性軟組織疾患
−変性関節疾患に関連する関節症候群（関節症）
−なんらかの原因による膠原病、例えば全身性エリスマトーデス、
−皮膚硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
−サルコイドーシス類および肉芽腫症類
−軟組織リウマチ

（ｉｉｉ）炎症性および／または増殖性の症状に関連するアレルギー性または擬似アレルギー性疾患
−すべてのタイプのアレルギー反応、例えば血管性水腫、枯草病、昆虫刺傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフラキシーショック、じんま疹、アレルギー性および刺激性の接触性皮膚炎、アレルギー性血管障害
−アレルギー性血管炎

（ｉｖ）血管の炎症（血管炎類）
−汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽症
−巨細胞動脈炎

（ｖ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する皮膚疾患
−アトピー性皮膚炎（特に小児のアトピー性皮膚炎）
−すべてのタイプの湿疹、例えばアトピー性湿疹（特に小児のアトピー性湿疹）など
−なんらかの原因による発疹すなわち皮膚疾患
−乾癬および類乾癬の群
−毛孔性紅色粃糠疹
−各種の病毒、例えば放射線、化学製品、熱傷などによって誘発される紅斑性疾患
−水疱症、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、
−苔癬疾患類
−掻痒症（例えばアレルギー起源の掻痒症）
−酒さの群
−多形滲出性紅斑
−血管疾患の発現
−円形脱毛症などの脱毛
−皮膚リンパ腫

（ｖｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する腎臓疾患
−ネフローゼ症候群
−すべての腎炎群、例えば糸球体腎炎

（ｖｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する肝臓疾患
−各種原因による急性肝炎
−慢性侵襲性および／または慢性間欠性の肝炎

（ｖｉｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する胃腸疾患
−限局性腸炎（クローン病）
−潰瘍性大腸炎
−その外の原因による胃腸炎類、例えば常在スプルー

（ｉｘ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する眼の疾患
−アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎

（ｘ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する耳鼻咽喉疾患
−アレルギー性鼻炎、枯草熱
−外耳炎、例えば接触湿疹が原因の外耳炎

（ｘｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する神経障害
−脳水腫、特にアレルギー性脳水腫
−多発性硬化症、
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎、特にアレルギー性髄膜炎
−ギラン・バレー症候群
−アルツハイマー病

（ｘｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する血液学的疾患、例えば
−ホジキン病もしくは非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症類など
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
−特発性顆粒球減少症

（ｘｉｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する新生物疾患
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫

（ｘｉｖ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する内分泌疾患
−内分泌性眼窩疾患
−ド・ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドウ病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
−自己免疫性副腎炎
−真性糖尿病、特に１型糖尿病
−子宮内膜症

（ｘｖ）臓器および組織の移植、移植片対宿主病

（ｘｖｉ）ショックの重篤な状態、例えばアナフラキシーショック、全身性炎症反応症候（ＳＩＲＳ）

本発明の一側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物の、医薬を製造するための使用である。

本発明の別の側面は、本発明の化合物の、炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する疾患を治療するための使用である。

一般式（Ｉ）において、Ｑ₁はフェニルリングまたは水素化された二環式ヘテロアリールリングでもよい。

Ｑ₁は好ましくはフェニル、ベンゾジオキソリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、インダノニルまたは２，３−ジヒドロインドリルのリングである。

Ｑ₁は、特に好ましくは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルのリングである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹およびＲ²は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
（ｉｉ）−Ｏ−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰、Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₃−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷または
（ｉｖ）Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
（ｖ）Ｑ₁が水素化された二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、そして
（ｉｖ）および／または（ｖ）は、随意に、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰または−ＮＲ⁸Ｒ⁹で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されていてもよい。

Ｒ¹およびＲ²は好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
（ｉｉ）−ＳＯ₂−Ｒ⁷、
（ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
（ｉｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルである。

Ｒ¹およびＲ²は特に好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノまたは
（ｉｉ）−ＳＯ₂−Ｒ⁷、
（ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシラジカルであるか、または
（ｉｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルである。

一般式（Ｉ）において、Ｑ₂は、アリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式ヘテロアリのリングでもよい。

Ｑ₂は、好ましくはフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングである。

Ｑ₂は、特に好ましくはフェニル、ピラゾリル、または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルのリングである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ³およびＲ⁴は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
（ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシのラジカルであり、そして前記複素環はＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよい。

Ｒ³およびＲ⁴は、好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
（ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ⁸Ｒ⁹によって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシのラジカルである。

Ｒ³およびＲ⁴は、特に好ましくは互いに独立して、水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、そして前記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、または
Ｒ⁵とＲ⁶は、あるいは、窒素原子とともに５員−７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に追加して別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ₁−Ｃ₆−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されている。

Ｒ⁵とＲ⁶は、好ましくは、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₃−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルである。

Ｒ⁵とＲ⁶は、特に好ましくは、互いに独立して、水素であるか、またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルでよい。
Ｒ⁷は好ましくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルである。
Ｒ⁷は特に好ましくはＣ₁−Ｃ₃−アルキルラジカルである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルででもよい。

好ましくは、Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルであり、そしてＲ¹⁰は水素である。

特に好ましくは、Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₃−アルキルラジカルであり、そしてＲ¹⁰は水素である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹¹とＲ¹²は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルでもよく、そして前記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されていることもある。

Ｒ¹¹とＲ¹²は、好ましくは互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ−ＣＨ₃もしくは−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₅によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルである。

Ｒ¹¹とＲ¹²は、特に好ましくは互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルである。

好ましいサブグループは、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを有する式（Ｉ）で表される化合物（式中、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤは互いにオルト位にあり、および
Ｑ₁は、フェニル、ベンゾジオキソリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、インダノニルまたは２，３−ジヒドロインドリルのリングであり、
Ｒ¹およびＲ²は独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
（ｉｉ）−ＳＯ₂Ｒ⁷
（ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカル、または
（ｉｖ）Ｑ₁が水素化された二環式ヘテロアリールリングであるときＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、

Ｑ₂は、はフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングであり、

Ｒ³およびＲ⁴は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
（ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ⁸Ｒ⁹によって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシラジカルであり、そして
上記Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₃−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、および
Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルであり、および

Ｒ⁸とＲ⁹は互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルであり、および
Ｒ¹¹とＲ¹²は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ−ＣＨ₃もしくは−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₅によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルである）、およびその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーによって形成されている。

構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを有する式（Ｉ）（式中、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤは互いにオルト位にあり、および
Ｑ₁は、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルのリングであり、および
Ｒ¹およびＲ²は互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、または
（ｉｉ）−ＳＯ₂Ｒ⁷
（ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシのラジカル、または
（ｉｖ）Ｑ₁が水素化された二環式ヘテロアリールリングであるときＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、

Ｑ₂は、はフェニル、ピラゾリルまたは４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルのリングであり、および
Ｒ³およびＲ⁴は、互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、そして
上記Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₃−アルキルラジカルである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーが特に好ましい。

本発明の化合物の製造
製造方法１：
アミドカップリング法による、最終製品の本発明の化合物の製造

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、アミドカップリング剤によって、式（ＩＩＩ）で表される中間体を式ＩＩで表される化合物と反応させることによって製造できる（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｆｉｌｅｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，７，Ｎｏ．２参照）。この場合、例えばカルボジイミド類（例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート ＣＡＳ２４９１１７−０）またはウロニウム塩（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））を、例えばピリジンなどの塩基と組み合わせて使用することができる。この場合、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、クレーム１−７の一般式（Ｉ）に示されている意味を有している。

製造方法２：

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、この製法では、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩ）の化合物を反応させることによって製造される。この場合、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、クレーム１−７の一般式（Ｉ）に示されている意味を有している。

製造方法３：
ａ）式（Ｖ）で表される中間体の製造

２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸を、製造方法１に記載のアミドのカップリング剤によって、式（ＩＩ）で表される中間体と反応させて、式（Ｖ）で表される中間体を得る。

ｂ）最終生成物の製造

式（Ｖ）で表される中間体を、スズキ−ミヤウラ反応で、ホウ酸またはホウ酸ピナコールエステルと反応させて、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を得る。この場合の適切な触媒またはリガンドは、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；１９９５；９５（７）；２４５７−２４８３またはＣ．Ｊ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００６，１２，４７４３−４７４８およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｆｉｌｓ，Ｃａｔａｌｉｓｉｓ ２００７，Ｎｏ．５に記載の触媒または触媒系である。

この場合、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、クレーム１−７の一般式に示されている意味を有している。

本発明の化合物の精製
場合によって、本発明の化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えば、市販のプレパックされたＨＰＬＣカラム（例えばＸＢｒｉｄｇｅ ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ由来），Ｃ１８ ５μｍ ３０ｘ１００ｍｍ）と組み合わせた、例えばＷａｔｅｒｓ由来の自動精製装置（ＵＶ試験とエレクトロスプレーイオン化法による化合物の検出）によって精製できる。アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸を溶媒系に使用できる（流量５０ｍｌ／ｍｉｎ）。そのＨＰＬＣ溶媒混合物は、凍結乾燥または遠心分離によって除去できる。このようにして得られた化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の形態であることがあり、当業者に公知の標準の試験方法で、それぞれの遊離塩基に変換できる。場合によっては、本発明の化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製することができる。この場合、例えば、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩクロマトグラフィー装置（Ａｒｇｏｎ／Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールなどのクロマトグラフィー溶媒またはその混合物を組み合わせた例えばプレパックされたシリカゲルカートリッジ（例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ（Ｓｅｐａｒｔｉｓ由来））を考慮することができる。

本発明の化合物の構造分析
場合によって、本発明の化合物はＬＣ−ＭＳによって分析される（ＬＣ−ＭＳ分析法の保持時間Ｒ_t；検出ＵＶ＝２００−４００ｎｍ（Ｗａｔｅｒｓ由来のＡｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ）／ＭＳ１００−８００ダルトン；ＥＳＩ⁺モードにおいて２０Ｖ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ４０００）（正に帯電した分子イオンを生成）；ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ），２．１ｘ５０ｍｍ、ＢＥＨ １．７μｍ；溶出液Ａ：Ｈ₂Ｏ／０．０５％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ，Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ／０．０５％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ；グラジエント：１０−９０％Ｂ１．７分間、９０％Ｂ０．２分間、９８−２％Ｂ０．６分間；流量：１．３ｍｌ／ｍｉｎ）。ステートメントＬＣ−ＳＭ（ＺＱ）は、ＷａｔｅｒｓＺＱ４０００装置を使用するようにと述べており、そしてステートメントＬＣ−ＳＭ（ＳＱＤ）はＳｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ ＡＰＩ（Ａｔｏｍｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ）を利用してマススペクトルを記録するように述べている。

製造方法１
実施例１．１
２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド

ステージａ：２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの製造
２−ブロモチアソール−４−カルボン酸エチル（１ｇ）、３−（メチルスルホニル）フェニルホウ酸（１．０２ｇ，、１．２当量）および炭酸カリウム（１．７６ｇ）をジオキサン（１２．５ｍｌ）中に導入する。（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８８ｍｇ）を添加し、次いでその混合物を、保護ガスの雰囲気下、還流しながら、８時間撹拌する。次いで、ロータリエバポレーターでジオキサンを除去し、次に残渣を、酢酸エチルと水に溶解する。有機相を分離し水性相を酢酸エチルで二回逆抽出する。合した有機相をブラインで洗浄し次に硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色固体（６２９ｍｇ）を得る。
Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓ₂，Ｍ＝３１１．４，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．０７，ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺

ステージｂ：２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の製造
ＴＨＦ（１２ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）中の、ステージａからの生成物（６２９ｍｇ）を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ，２０ｍｌ）と混合し、次いでその混合物を室温で３時間撹拌する。その溶液に塩酸水溶液（１Ｍ）を添加することによってｐＨを４に調節する。次に、有機溶媒を、ロータリーエバポレーターでできるだけ除去し、次いで、残った溶液を酢酸エチルで抽出し、続いてブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮によって２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２４１ｍｇ）を固体として得る。
Ｃ₁₁Ｈ₉ＮＯ₄Ｓ₂，Ｍ＝２８３．０，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．００，ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］⁺

ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）の存在下、トリエチルアミン（１７６μＬ）とＤＭＦ（３ｍｌ）中、ステージｂからの２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６５ｍｇ）の混合物を室温で８８時間撹拌した。水を添加し、その混合物を、酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を濃縮する。分取ＨＰＬＣで精製し次にシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／アセトン）で精製して、２−（３−メタンスルホニルフェニル）チアゾール−４−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド（３．４ｍｇ）を白色固体として得る。
Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₂，Ｍ＝４０５．１，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝０．９２，ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］⁺

製造方法２
実施例２．１
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド
４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）とジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）中に導入し、次いで、トリエチルアミン（５０マイクロリットル）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（スパチュラチップ）と２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（ＣＡＳ３０６９３６−１０−７（６６ｍｇ）を添加し、次にその混合物を室温で１８．５時間撹拌する。次いで溶媒を減圧で除き、次に分取ＨＰＬＣによって、表題の化合物を白色固体（３５ｍｇ）として得る。
Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ，Ｍ＝３６９．４，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．０１，ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例２．２
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−メチルフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル−４−チアゾールカルボキサミド
実施例２．１の合成と同様にして、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリドと２−アミノ−５−メチルベンズアミドを反応させることによって、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−メチルフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル（−４−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ，Ｍ＝３７９．４，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．２２，ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例２．３
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−クロロフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド

実施例２．１の合成と同様にして、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンソフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリドと２−アミノ−５−クロロベンズアミドを反応させることによって、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−クロロフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ，Ｍ＝３９９．９，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例２．４
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド
実施例２．１の合成と同様にして、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンソフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリドと２−アミノベンズアミドを反応させることによって、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニ）−４−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。

実施例２．５
２−｛［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボニル］アミノ｝−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例２．１の合成と同様にして、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンソフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリドと２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを反応させることによって、２−｛［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボニル］アミノ｝−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを固体として得る。

Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂，Ｍ＝４４０．５，ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_t＝２．９８，ｍ／ｚ＝４４１．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｗａｔｅｒｓ由来の自動精製ＨＰＬＣ装置（１５２５μ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐ（Ｗａｔｅｒｓ），検出器：ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ，メーカー：Ｗａｔｅｒｓ，ＵＶランプ：ＭＵＸ ＵＶ ２４８８ ｄｅｔｅｃｔｏｒ，メーカー：Ｗａｔｅｒｓ，波長：２１０−３５０ｎｍ，カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ），４．６ｘ５０ｍｍ，Ｃ１８ ３．５μｍ，グラジエント：アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ含有），１％のアセトニトリルから９９％まで，実行時間：８ｍｉｎ．，流量：２ｍｌ／ｍｉｎ）で得る。

製造方法３
実施例３．１
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド

ａ）中間体Ｖ．１の製造
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド（中間体Ｖ．１）

２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸（１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．０１ｇ）および２−アミノベンズアミド（０．６５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）中に誘導する。その混合物を氷浴で冷却し次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｌ）を添加する。その反応混合物を室温で６日間撹拌し、氷水中に注入し、撹拌して溶解させ、次いで沈殿した固体を吸引濾過し、水で二回およびジエチルエーテルで二回洗浄し次に減圧乾燥する。中間体Ｖ．１を固体（１．４ｇ）として得る。

ｂ）最終生成物の製造

中間体Ｖ．１（６５ｍｇ）と３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸（４６ｍｇ，１．４当量）を、トルエン（１．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１８０マイクロリット，２Ｍ）中に導入する。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２３ｍｇ）を添加し、次いでその混合物をマイクロ波（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ、１２０℃、２０ ｍｉｎ、３００ワット）で加熱する。次に、水と酢酸エチルを添加し、撹拌し、次いで有機相を分離し、遠心分離で濃縮する。生成した固体を、分取ＨＰＬＣで精製する。
Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ，Ｍ＝３６７．４，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．１５，ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３．２
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド

中間体Ｖ．１（６５ｍｇ）と３−メチルスルホニルフェニルホウ酸（８０ｍｇ）を、（Ｃ．Ｊ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００６，１２，４７４３−４７４８に記載されているのと同様にして）ジオキサン（２ｍｌ）と炭酸カリウム（８３ｍｇ）と１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ ｍｇ）の中にを添加する。マイクロ波（１２０℃、３０ｍｉｎ、３００Ｗ）で加熱し次に実施例３．１と同様に処理して、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミドを、白色固体として得る。
Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ，Ｍ＝４０１．５，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．０１，ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３．３
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド

中間体Ｖ．１と３−シアノフェニルホウ酸から、実施例３．２と同様にして、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）−４−チアゾールカルボキサミドを得る。
Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ，Ｍ＝３４８．４，ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒ_t＝１．１１，ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３．４
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド

中間体Ｖ．１と３−フルオロ−４−メトキシフェニルホウ酸から、実施例３．２と同様にして、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミドを得る。

実施例３．５
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−７−イル）チアゾール−４−カルボキサミド

ａ）中間体Ｖ．２の製造
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド（中間体Ｖ．２）

２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸と２−アミノ−４−メチルベンズアミドを、中間体Ｖ．１の合成と同様に反応させて、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド（中間体Ｖ．２）を得る。

ｂ）最終生成物の製造

中間体Ｖ．２（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と４−メチル−７（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１４７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ，２Ｍ）中に導入し、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を、マイクロ波（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）（３００ワット）で１１０℃にて４５ｍｉｎ加熱する。

さらにＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物を１１０℃でさらに３０分間加熱する。

溶媒を留去し、次に、残渣を酢酸エチルと水の中にいれ、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣をＨＰＬＣで精製する。

ＩＩ．本発明の化合物の生物学的作用
ヒト「末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）」におけるＴＬＲ誘発サイトカインの放出
試験原理
ヒトの全血から分離されたＰＭＢＣを、ＴＬＲリガンドを使って刺激する。
ＥＬＩＳＡのキットによって、サイトカインを測定し、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを使用して、増殖／細胞代謝を測定する。

ＰＢＭＣの単離
細胞標本を得るため、約２００ｍｌの血液を抗凝固薬（例えば、クエン酸塩Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｓ）で処理する。Ｌｅｕｃｏｓｅｐ ｔｕｂｅに、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（室温、ＲＴ）を１５ｍｌずつ注入し、次いで、短時間の最初の遠心分離（１０００ｘｇで１分間，ＲＴ）によって、挿入されたフリットを通過させて沈降させる。このようにして調製したこれらチューブに血液２０ｍｌずつを添加し、次いで８００ｘｇで１５分間（ＲＴ）遠心分離する。遠心分離の後、頂部から底部まで、以下の積層：血清−ＰＢＭＣ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−フィルターディスク−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−赤血球と顆粒球が得られる。上澄み液の血清を吸引する。ＰＢＭＣをその下のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅと共に、新しい５０ｍｌチューブに移し、二つのＬｅｕｃｏｓｅｐ ｔｕｂｅの内容物は、常に、一つの５０ｍｌチューブに添加される。次いでこれら５０ｍｌチューブにＰＢＳを加えて５０ｍｌにする。この細胞懸濁液を、３００ｘｇ（ＲＴ）で１０分間遠心分離する。

上澄み液を傾斜させて除き、次に上記細胞のペレットを少量のＰＢＳで再度懸濁させ、次いでＰＢＳを加えて５０ｍｌにする。この洗浄工程を二度繰り返す。生成したペレットを所定の容積の媒体（添加剤含有）中に入れる。その物質を試験するため、ＰＢＭＣを、例えばリガンドのＴＬＲ’またはＴＬＲ９の存在下または非存在下、滴定濃度の被検物質とともに１８時間インキュベートする。翌日、ＴＮＦ−αまたは他のサイトカインもしくはケモカインの含有量を、特定のＥＬＩＳＡ法によって測定する。処理された細胞の代謝活性をＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅによって測定する。

試験結果
実施例 ＥＣ₅₀（ＴＮＦ−αＴＬＲ７）
１．１ ８．５ｅ−８ｍｏｌ／Ｌ
２．１ １．２ｅ−６ｍｏｌ／Ｌ
２．５ １．１ｅ−６ｍｏｌ／Ｌ
３．１ ３ｅ−７ｍｏｌ／Ｌ
３．２ ３．４ｅ−６ｍｏｌ／Ｌ
３．４ １．２ｅ−７ｍｏｌ／Ｌ

Claims (15)

1. 下記構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む下記一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   前記構成ブロックＢとＤは互いにオルト位にあり、そして
   Ｑ₁はフェニルリングまたは水素化二環式ヘテロアリールリングであり、
   Ｒ₁とＲ₂は互いに独立して、
   （ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
   （ｉｉ）−Ｏ−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵Ｒ⁶、
   （ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₃−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷または
   （ｉｖ）Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
   （ｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、そして
   （ｉｖ）および／または（ｖ）は、随意に、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁰もしくは−ＮＲ⁸Ｒ⁹で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されてもよく、および
   Ｑ₂はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式リングであり、および
   Ｒ³とＲ⁴は、互いに独立して、
   （ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
   （ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、および
   Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換さることもあり、または
   Ｒ⁵とＲ⁶は、あるいは、窒素原子とともに５員−７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ₁−Ｃ₆−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
   Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、および
   Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は互いに独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、および
   Ｒ¹¹とＲ¹²は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ₁−Ｃ₃−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある）
   で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
2. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、
   Ｑ₁はフェニル、ベンゾジオキソリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、インダノニルまたは２，３−ジヒドロインドリルのリングであり、そして
   Ｒ¹およびＲ²は独立して、
   （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または
   （ｉｉ）−ＳＯ₂−Ｒ⁷、
   （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
   （ｉｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、
   Ｑ₂はフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングであり、
   Ｒ³およびＲ⁴は、互いに独立して、
   （ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であるか、または
   （ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ⁸Ｒ⁹によって、随意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシラジカルであり、そして
   上記Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立して、水素原子であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₃−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルであり、および
   上記Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルであり、および
   上記Ｒ⁸とＲ⁹は互いに独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルラジカルであり、そして
   上記Ｒ¹¹とＲ¹²は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ−ＣＨ₃もしくは−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₅によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆−アルキルラジカルである）で表される化合物、ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
3. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、Ｑ₁はフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルのリングである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１または２に記載の化合物。
4. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、Ｒ¹およびＲ²が、互いに独立して、
   （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、または
   （ｉｉ）−ＳＯ₂−Ｒ⁷または
   （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシのラジカルであるか、または
   （ｉｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、そして
   上記Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₃アルキルラジカルである）で表されえる化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、Ｑ₂がフェニル、ピラゾリル、または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルのリングである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
   （式中、
   構成ブロックＢとＤが互いにオルト位にあり、および
   Ｑ₁はフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルのリングであり、
   Ｒ¹およびＲ²は互いに独立して、
   （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、または
   （ｉｉ）−ＳＯ₂−Ｒ⁷、
   （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシのラジカルであるか、または
   （ｉｖ）Ｑ₁が水素化二環式ヘテロアリールリングである場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルであり、および
   Ｑ₂はフェニル、ピラゾリルまたは４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルのリングであり、および
   Ｒ³とＲ⁴は互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、および
   上記Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₃−アルキルラジカルである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
8. ２−（３−メタンスルホニルフェニル）−チアゾール−４−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルボキサミド、
   Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−メチルフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−クロロフェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   ２−｛［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
   Ｎ−［２−（アミノカルボニル５−メチルフェニル］−２−（４−メチル−３，４− −ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−チアゾール−４−カルボキサミド
   である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 下記式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩ）で表される中間体（ただし、式中、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１−７に記載の一般式（Ｉ）に示されている意味を有する）をアミドのカップリング剤によって反応させる
   

   

   ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
10. 下記式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩ）で表される中間体（ただし、式中、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１−７に記載の一般式（Ｉ）に示されている意味を有する）を塩基の存在下で反応させる
    

    

    ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
11. ａ）２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸と下記式（ＩＩ）で表される中間体を、アミドのカップリング剤によって反応させて下記式（Ｖ）で表される中間体を得るサブステップ
    

    

    ｂ）上記式（Ｖ）で表される中間体とホウ酸またはホウ酸ピナコールエステルとを、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応で反応させて、下記式（Ｉ）で表される化合物を得るサブステップ
    

    

    を有する（ただし上記式中、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）に示されている意味を有する）、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
12. 薬剤として使用される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
13. 炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状を伴う疾患を治療するのに使用する薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
14. 炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する疾患を治療するための薬剤として使用される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
15. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬製剤。