ES2535941T3

ES2535941T3 - Compuestos de adamantilo

Info

Publication number: ES2535941T3
Application number: ES12711669.7T
Authority: ES
Inventors: Adrian Wai-Hing Cheung; Kevin Richard Guertin; Nancy-Ellen Haynes; Eric Mertz; Lida Qi; Yimin Qian; Nathan Robert Scott
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2015-05-19
Anticipated expiration: 2032-04-04
Also published as: CA2828297A1; WO2012136684A1; US20120258982A1; KR20140040710A; EP2694480B1; MX348024B; MX2013010474A; EP2694480A1; RU2013148146A; JP2014510123A; JP5986189B2; CN103476754A; RU2626890C2; US8471027B2

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en el que: R es fenilo, o piridonilo, opcionalmente sustituido con uno o más R'; R' es halo o metoxi; X es CH o N; X1 es H o C(>=O)OCH3 o 2-oxazol; Y es CH o N; Y1 es OH, OC(>=O)Y1', N(Y1')2, NHS(>=O)2Y1', NHC(>=O)Y1', NHC(>=O)C(CH3)2OH, NHCH2C(CH3)2OH, o NHC(>=O)C(CH3)2OC(>=O)Y1'; cada Y1' es independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o cicloalquilo; Y2 es H, halo, o haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN

Compuestos de adamantilo

Las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) son miembros de la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos junto con las quinasas p38 y las reguladas por señales extracelulares (ERK). Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk2 y jnk3) que codifican 10 variantes de empalme. JNK1 y JNK2 se expresan en una gran diversidad de tejidos, mientras que JNK3 se expresa principalmente en las neuronas, y en menor medida en el corazón y los testículos. Los miembros de la familia de JNK se activan por las citoquinas proinflamatorias tales como factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que interleuquina-1β (IL-1β), así como por tensiones ambientales. La activación de las JNK está mediada por sus quinasas cadena arriba, MKK4 y MKK7, a través de la fosforilación doble de Thr-183 y Tyr-185. Se ha demostrado que MKK4 y MKK7 se pueden activar por las diversas quinasas cadena arriba, incluyendo MEKK1 y MEKK4, dependiendo de los estímulos externos y el contexto celular. La especificidad de la señalización de JNK se consigue mediante la formación de un complejo de señalización de JNK específico que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasa mediante el uso de proteínas andamio denominadas proteínas de interacción con JNK. Se ha demostrado que las JNK desempeñan papeles importantes en inflamación, funciones de linfocitos T, apoptosis y supervivencia celular mediante la fosforilación de sustratos específicos, incluyendo factores de transcripción tales como c-Jun, el componente de la familia de proteína-1 activadora (AP1), y ATF2, así como factores de no transcripción tales como IRS-1 y Bcl-2. Se cree que la sobreactivación de JNK es un mecanismo importante en enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas, así como en cáncer.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por inflamación crónica de las articulaciones. Además de la hinchazón de las articulaciones y el dolor causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de los pacientes con AR desarrolla en última instancia daño y deformación que debilita las articulaciones. Varias líneas de evidencia farmacológica y genética convincente en modelos celulares y animales sugieren fuertemente la relevancia e importancia de la JNK activada en la patogénesis de la AR. En primer lugar, se detectó una activación anómala de JNK tanto en articulaciones artríticas humanas de pacientes con AR como en articulaciones artríticas de roedores de modelos animales de artritis. Además, la inhibición de la activación de JNK por inhibidores de JNK selectivos bloqueaban las citoquinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos. Es importante destacar que la administración de los inhibidores selectivos de JNK en ratas con artritis adyuvante o en ratones con artritis inducida por colágeno protegía las articulaciones de forma eficaz frente a la destrucción y redujo de forma significativa la inflamación de la pata al inhibir la expresión de citoquinas y colagenasa.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, que se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por hipersensibilidad bronquial asociada a cambios estructurales de las vías respiratorias. Se ha mostrado que este trastorno está dirigido por muchos tipos de células en las vías respiratorias, incluyendo linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, neutrófilos y células epiteliales. Las JNK han surgido como dianas terapéuticas prometedoras para el asma en base a los últimos estudios de prueba de concepto: se ha demostrado que los inhibidores de JNK bloqueaban forma significativa la producción de RANTES en células lisas de las vías respiratorias humanas activadas. Aún de forma más importante, los inhibidores de JNK mostraban una buena eficacia en modelos crónicos de rata y ratón por sus habilidades para reducir infiltración celular, inflamación, hiperrespuesta, proliferación del músculo liso, y producción de IgE. Estas observaciones sugieren papeles importantes de las JNK en el proceso de inflamación alérgica y remodelación de las vías respiratorias asociados con hipersensibilidad. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes de tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y frecuente caracterizada por resistencia a la insulina y alteración de la secreción de insulina como resultado de inflamación crónica de bajo nivel y metabolismo lipídico anómalo asociado con estrés oxidativo. Se ha informado que la actividad de JNK se eleva de forma anómala en diversos tejidos diana diabéticos en condiciones diabéticas y obesas. La activación de la vía de JNK por citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo regula negativamente la señalización de la insulina a través de la fosforilación del sustrato 1 receptor de insulina (IRS-1) en Ser307, por lo tanto contribuye a resistencia a la insulina y tolerancia a la glucosa. La evidencia genética convincente vino de estudios de modelos animales elegantes que usan ratones jnk-/cruzados ya sea con ratones genéticamente obesos (ob/ob) o ratones obesos dietéticos. La pérdida de JNK1 (JNK1/-), pero no de las funciones de JNK2 (ink2-/-), protegía a los botones obesos de ganancias corporales, aumento de niveles de glucosa en sangre en el estado estacionario, y disminución de los niveles de insulina en plasma. Estos estudios demostraron la utilidad potencial del inhibidor de JNK en el tratamiento de obesidad/diabetes de tipo 2.

Las enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer (AD), Parkinson (PD) y Apoplejía son enfermedades del SNC que se caracterizan por pérdida sináptica, atrofia y muerte neuronal. Se ha mostrado que la vía de JNK que conduce a la activación de c-Jun desempeña un papel causal en la apoptosis de las neuronas embrionarias primarias aisladas y múltiples líneas de células neuronales después de la inducción de una diversidad de estímulos. La sobreactivación de JNK se observó en cerebros humanos de pacientes con AD o en secciones de cerebro de roedor derivadas de modelos animales de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, el aumento de las fosfo

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JNK se detectó en los cerebros post-mortem de los pacientes con AD. La administración de péptido inhibidor de JNK (péptido JIP-1) en el modelo de roedor de AD inducida por la administración de péptido β-amiloide impidió la alteración de la plasticidad sinóptica. En los modelos animales de PD (modelo MPTP), se observaron fosfo-MKK4 y fosfo-JNK elevadas de forma simultánea con la muerte de las células neuronales. La transferencia de genes adenovirales de péptido inhibidor de JNK (péptido JIP-1) en el cuerpo estriado de los ratones atenuó el deterioro del comportamiento mediante la inhibición de JNK mediada por MPTP, c-Jun y la activación de caspasas, por lo tanto, bloqueando de ese modo la muerte de las células neuronales en la sustancia negra. Además, en el modelo animal de apoplejía isquémica inducida por excitotoxicidad por glutamato, los ratones deficientes en JNK3, pero no en JNK1

o JNK2, eran resistentes al ataque mediado por el ácido kaínico (agonista del receptor de glutamato) o la muerte neuronal. Estos datos sugieren que JNK3 era responsable principalmente de la excitotoxicidad por glutamato, un componente importante en condiciones de isquemia. Tomados en conjunto, han surgido datos que sugieren a las JNK como día más atractiva para múltiples enfermedades del SNC asociadas con la muerte de las células neuronales.

El crecimiento celular incontrolado, la proliferación y la migración junto con la angiogénesis desregulada conducen a la formación de tumores malignos. La vía de transducción de señales de JNK puede no actuar de forma exclusiva en la apoptosis, recientemente se ha implicado a la activación de JNK sostenida que conduce a la activación de AP1 para que contribuya en la supervivencia celular de tipos específicos de cáncer tales como tumores gliales y linfoblastos B transformados por BCL-ABL. En el caso de tumores gliales, se observó aumento de la actividad de JNK/AP1 en la mayoría de las muestras de tumor primario de cerebro. Para los linfoblastos B transformados, se mostró que BCL-ABL activaba la vía de JNK que a su vez regulaba de forma positiva la expresión del gen bcl-2 antiapoptótico. De forma interesante, la resistencia a múltiples fármacos y la hiperproliferación observadas en pacientes con AML (leucemia mieloide aguda) resistente al tratamiento ha sido se ha relacionado de forma causal con la actividad de JNK sostenida presente en estas muestras de AML. La activación de JNK en células leucémicas dio como resultado la inducción de la expresión de bombas de eflujo tales como mdr1 y MRP1 responsables de la resistencia a múltiples fármacos. Además, los genes con un beneficio de supervivencia como respuesta al estrés oxidativo, incluyendo glutatión-S-transferasa π y γ-glutamil cisteína sintasa también se regulaban de forma positiva mediante la vía de JNK activada.

Las enfermedades renales se caracterizan por la pérdida de función de nefronas causada por glomeruloesclerosis progresiva y fibrosis tubulointersticial. La enfermedad renal se puede desarrollar como consecuencia de muchas afecciones que incluyen inflamación, hipertensión, diabetes, o daño tisular agudo causado por antibióticos, agentes de contraste, u otras sustancias nefrotóxicas. Se ha demostrado que la señalización de JNK se regula de forma positiva en muestras de ensayo de patología de muchas enfermedades renales humanas, e incluyen glomerulonefritis mediada inmune y no inmune, nefropatía diabética, hipertensión, lesión aguda, y parece que desempeña un papel de señalización en la enfermedad renal poliquística. La evidencia convincente para un papel central de JNK y el potencial terapéutico de los inhibidores de JNK está apoyada por estudios en modelos animales de lesión renal. JNK aumentó en un modelo de glomerulonefritis inducida por membrana basal antiglomerular en rata y la función renal mejoró con un inhibidor específico en paradigmas de enfermedad tanto aguda como crónica. JNK también aumentó en la rata hipertensiva sensible a la sal de Dahl, un modelo de enfermedad renal hipertensiva, así como en modelos de lesión por isquemia-reperfusión renal. Los mecanismos celulares mediante los que JNK puede contribuir a la lesión renal son, en parte, por regulación positiva de mediadores proinflamatorios en macrófagos, así como por activación de vías profibróticas, y proapoptóticas directamente en células del glomérulo renal y del epitelio tubular. La capacidad para mejorar la función renal mediante la inhibición de JNK en múltiples modelos de enfermedad, sugiere las JNK como dianas atractivas para terapia de enfermedades renales de diversas etiologías.

El documento de patente WO2009/015917 desvela dihidroquinonas y dihidronaftridinas como inhibidores de JNK.

En un aspecto, la solicitud proporciona un compuesto de fórmula I

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en la que:

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R es fenilo, o piridonilo, opcionalmente sustituido con uno o más R'; R' es halo o metoxi; X es CH o N; X1 es H o C(=O)OCH3 o 2-oxazol; Y es CH o N; Y1 es OH, OC(=O)Y1', N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)C(CH3)2OH, NHCH2C(CH3)2OH, o NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; cada Y1' es independientemente H, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, o cicloalquilo; Y2 es H, halo, o haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La solicitud desvela un método para tratar un trastorno mediado por JNK en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores. En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es una enfermedad renal.

En un aspecto, la solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores, mezclado con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.

Definiciones

A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la presente Solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se proporcionan a continuación. se debe indicar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto no indique claramente de otro modo. Por lo tanto, la expresión "'un" o "una" entidad', tal como se usa en el presente documento, se refiere a una o más de esas entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tal, las expresiones "un" (o "uno"), "uno o más", y " al menos uno" se pueden usar indistintamente en el presente documento.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, si en una expresión transicional o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende o comprenden" y "que comprende" se van a interpretar como que tienen un significado no concluyente. Es decir, los términos se van a interpretar de forma sinónima con las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, la expresión "que comprende" se refiere a que el proceso incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" se refiere a que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes mencionados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique específicamente de otro modo, el término "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o".

El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que una variable se aplica en un ejemplo cualquiera sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tiene esa misma definición o una diferente dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto en que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R, X, X1, Y1, e Y2) aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que representa y que describe compuestos usados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada apariciones independiente de su definición en cada otra aparición. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tales compuestos dan como resultado compuestos estables.

Cada uno de los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " ------ " dibujado a través de un enlace se refiere al punto de unión de un grupo funcional u otro resto químico al resto de la molécula de la que forma parte. Por lo tanto, por ejemplo:

MeC(=O)OR4 en el que

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El símbolo " imagen4", como se usa en el presente documento, se refiere a un enlace que puede estar en cualquiera de las configuraciones cis o trans.

Un enlace dibujado en un sistema de anillos (en oposición a conectado en un vértice distinto) indica que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos en el anillo adecuados.

El término "opcional" u "opcionalmente" tal como se usa en el presente documento se refiere a que un suceso o circunstancia que se describe posteriormente se puede producir, pero no es necesario que se produzca, y que la descripción incluye ejemplos en los que se produce el suceso o circunstancia y ejemplos en los que no se produce. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" se refiere a que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.

El término "aproximadamente" se usa en el presente documento para hacer referencia a aproximadamente, en la región de, casi, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa en conjunto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos que se exponen.

Ciertos compuestos de la invención puede presentar tautomería. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros existen generalmente en equilibrio y los intentos para aislar un tautómero individual normalmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son coherentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, predomina la forma ceto mientras que en fenoles, predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH-

imagen5-C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH-

imagen5-C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH-

imagen5 -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente comunes en anillos de heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos.

Los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado que entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención, a menos que se indique de otro modo. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Los trabajos de referencia convencionales que exponen los principios generales de farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10ª Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). En la realización de la presente invención se puede usar cualquier material y/o métodos adecuados conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferentes. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique de otro modo.

Las definiciones que se describen en el presente documento se pueden adjuntar para que formen combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo", y similares. Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, tal como en "fenilalquilo", o "hidroxialquilo", éste pretende hacer referencia a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el otro grupo denominado de forma específica. Por lo tanto, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes fenilo, y por lo tanto incluye bencilo, feniletilo, y difenilmetilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo), 3-hidroxipropilo, y así sucesivamente. Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo que se definen a continuación. El término - (ar)alquilo se refiere a cualquiera de un alquilo sin sustituir o un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo o (het)arilo se refiere a cualquiera de un arilo o un grupo heteroarilo.

El término "acilo" tal como se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula -C(=O)R en la que R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en el presente documento. El término "alquilcarbonilo" tal como se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula C(=O)R en la que R es alquilo tal como se define en el presente documento. El término acilo C1-6 se refiere a un grupo -C(=O)R en el que R contiene 1-6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de fórmula C(=O)R en la que R es un grupo arilo; el término "benzoílo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "arilcarbonilo" en el que R es fenilo. El término "alquilo" tal como se usa en el presente documento representa un resto de hidrocarburo monovalente, saturado de cadena sin ramificar o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o

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ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-10", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo formado por 1 a 10 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.

Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, tal como en "fenilalquilo", o "hidroxialquilo", éste pretende hacer referencia a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el otro grupo denominado de forma específica. Por lo tanto, por ejemplo, "fenilalquilo" representa el radical R'R"-, en el que R' es un fenilo radical, y R" es radical un alquileno tal como se define en el presente documento con la comprensión de que el punto de unión del resto de fenilalquilo estará en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan del mismo modo excepto en que R' es un radical arilo. Los términos "(het)arilalquilo" o "(het)aralquilo" se interpretan del mismo modo excepto en que R' es opcionalmente un radical arilo o un heteroarilo.

El término "alquileno" tal como se usa en el presente documento representa un radical de hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe-o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique de otro modo. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se unen al mismo átomo. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.

El término "alcoxi" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que alquilo es tal como se ha definido anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" tal como se usa en el presente documento representa un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" tal como se ha definido anteriormente. "Alcoxi C1-10", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo en el que alquilo es C1-10.

"Arilo" se refiere a un resto de hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste en un anillo aromático mono, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.

El término "base" incluye, pero no se limita, NaOH, KOH, LiOH y carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, bicarbonato sódico, carbonato de cesio y similares.

"Cicloalquilo" o "anillo carbocíclico" se refieren a un resto carbocíclico saturado monovalente que consiste en anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique específicamente de otro modo. los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente insaturados de los mismos.

"Heterocicloalquil alquilo inferior" se refiere a un resto de fórmula -Ra-Rb, en la que Ra es alquileno inferior y Rb es heterocicloalquilo tal como se define en el presente documento.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de N, O, o S, siendo los átomos en el anillo restantes carbono, con la comprensión de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Tal como saben bien los expertos en la materia, los anillos de heteroarilo tienen carácter menos aromático que sus homólogos que tienen sólo carbonos. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo solamente necesita tener un cierto trato de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen de 5 al 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos que incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Los ejemplos de restos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol y benzoisotiazol. Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier anillo; sin embargo el punto de unión se encuentra en un anillo que contiene un heteroátomo.

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El término "heterociclilo", "heterociclo", o "heterocicloalquilo" tal como se usa en el presente documento representa un radical cíclico saturado monovalente, que consiste en uno o más anillos, preferentemente de uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorporan uno o más heteroátomos en el anillo (elegidos entre N,O o S(O)0-2), y que pueden estar de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique de otro modo. los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo y imidazolinilo.

El término "hidroxialquilo" tal como se usa en el presente documento representa un alquilo tal como se define en el presente documento en el que de uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se sustituye o sustituyen con grupos hidroxilo.

Las abreviaturas usadas normalmente incluyen: acetilo (Ac), azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN), atmósferas (Atm), 9borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo o anhídrido de boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), Número de registro del Chemical Abstracts (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonil diimidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), dibencilidenacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), diiso-propilazodicarboxilato (DIAD), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-isopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), éster de etilo del ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxílico (EEDQ), éter dietílico (Et2O), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU), ácido acético, ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida a alta presión (HPLC), iso-propanol (IPA), hexametil disilazano de litio (LiHMDS), metanol (MeOH), punto de fusión (pf), MeSO2- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (ms), metil t-butil éter (MTBE), N-bromosuccinimida (NBS), N-carboxianhídrido (NCA), N-clorosuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), iso-propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (ta o TA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2SI (TBDMS), trietilamina (TEA o Et3N), 2,2,6,6tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO), triflato o CF3SO2- (Tf), ácido trifluoroacético (TFA), tetrafluoroborato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía en capa fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (terc-) y neo tienen sus significados habituales cuando se usan con un resto alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

"Heteroalquilo" se refiere a un resto de alquilo tal como se define en el presente documento, que incluye un alquilo C4-C7 ramificado, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -ORa, -NRbRc, y -S(O)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2), con la comprensión de que el punto de unión del radical heteroalquilo se produce a través de un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; cuando n es 1, Rd es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-amino-etilo, 3aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, amino-sulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonil-propilo, y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S, siendo C los átomos restantes en el anillo, con la comprensión de que el punto de unión del radical heteroarilo se producirá en un anillo aromático. El anillo de heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo opcionalmente sustituidos y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.

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Los términos "halo", "halógeno", y "haluro" se usan indistintamente en el presente documento para hacer referencia a flúor, cloro, bromo, e yodo.

"Haloalquilo" se refiere a alquilo tal como se define en el presente documento en el que uno o más hidrógenos se han sustituido con el mismo o diferente halógeno. La expresión "haloalquilo inferior" representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los haloalquilos a modo de ejemplo incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF2CF3, -CF3, y similares. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un resto saturado monovalente, que consiste en uno a dos anillos, que incorporan uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo de heterociclilo se puede condensar opcionalmente con un grupo heteroarilo tal como se define en el presente documento. El anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente tal como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina, octahidro-pirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina opcionalmente sustituidos y similares.

"Opcionalmente sustituido" se refiere a un sustituyente que está sustituido independientemente con cero a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halo, OH, ciano, amino, nitro, alcoxi inferior, o halo-alquilo inferior.

"Grupo saliente" se refiere al un grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo que se puede desplazar en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, benceno-sulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, opcionalmente sustituido benciloxi, isopropiloxi, aciloxi, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" se refieren a que puede no sea necesario que se produzca el suceso o la circunstancia descritos posteriormente, y que la descripción incluye ejemplos en los que el suceso o la circunstancia se produce y ejemplos en los que no se producen.

"Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor.

La expresión "candidato a fármaco" se refiere a un compuesto o preparación que se va a someter a ensayo para posible efecto en el tratamiento de una patología en un animal, independientemente de si dicho candidato a fármaco tiene cualquier actividad biológica conocida.

El término "homólogo", como se usa en el presente documento, se refiere a una proteína que realiza básicamente la misma función en otra especie de sujetos y comparte identidad de secuencias básicas, hasta el punto en el que en la técnica se reconocen como que son diferentes versiones de la misma proteína, diferenciándose principalmente en la especie en la que se encuentran. Por lo tanto, por ejemplo, ERG humano, ERG de ratón, y ERG de rata todos se consideran homólogos entre sí.

"Modulador" se refiere una molécula que interactúa con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, agonista, antagonista, y similares, tal como se define en el presente documento.

"Enfermedad" y " Patología" se refieren a cualquier enfermedad, afección, síntoma, trastorno o indicación. La expresión "línea celular" se refiere a un clon de células de mamífero inmortalizadas. Una línea celular "estable" es una línea celular que presenta características básicamente coherentes en el tiempo (por ejemplo, con cada duplicación). Una línea celular estable dentro del alcance de la presente invención proporciona una proporción sustancial de células que son capaces de proporcionar una resistencia de cierre superior a aproximadamente 50 MOhm, una amplitud de corriente superior a aproximadamente 200 pA, y de proporcionar una amplitud de corriente que no varía en más de aproximadamente un 20 % durante aproximadamente una hora en condiciones de control.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define en el presente documento, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen:

(1) sales de adición de ácida formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido

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metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza con un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, Nmetilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.

Se debería entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se define en el presente documento, de la misma sal de adición ácida.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc, y magnesio.

"Solvatos" se refiere a formas de adiciones de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el sulfato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua mantiene su estado molecular como H2O, siendo dicha combinación capaz de formar uno o más hidratos.

"Sujeto" incluye mamíferos y aves. "Mamíferos" se refiere a cualquier miembro de la clase de mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones, y cobayas; y similares. El término "sujeto" no indica una edad o sexo en particular. "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar la patología, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la patología. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, patología que se está tratando, la gravedad por la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio del médico que asiste o del practicante de veterinaria , y otros factores.

"Efecto farmacológico" tal como se usa en el presente documento incluye efectos producidos en el sujeto que consiguen la finalidad pretendida de una terapia. Por ejemplo, un efecto farmacológico debería ser uno que da como resultado la prevención, alivio o reducción de la incontinencia urinaria en un sujeto tratado. "Tratar" o "tratamiento" de una patología incluye (i) prevenir la patología, es decir hacer que los síntomas clínicos de la patología no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la patología, pero que aún experimenta ni presenta síntomas de la patología; (ii) inhibir la patología, es decir, detener el desarrollo de la patología o sus síntomas clínicos; o (iii) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión temporal o permanente de la patología o sus síntomas clínicos.

Todas las patentes y publicaciones identificadas en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

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En un aspecto, la solicitud proporciona un compuesto de fórmula I

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una variación de fórmula I, X es CH, y X1 es C(=O)OCH3. En una variación de fórmula I, R es fenilo. En una variación de fórmula I, R es fenilo, X es CH, y X1 es C(=O)OCH3. En una variación de fórmula I, Y es CH e Y2 es Cl. En una variación de fórmula I, Y es N e Y2 es H. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, Y es CH e Y2 es Cl. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, Y es N e Y2 es H. En una variación de fórmula I, Y1 es OH u OC(=O)Y1'. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es OH. En una variación de fórmula I, Y1 es NH2. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NH2. En una variación de fórmula I, Y1 es NHS(=O)2Y1'. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHS(=O)2Y1'. En una variación de fórmula I, Y1 es NHC(=O)Y1'. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHC(=O)Y1'. En una variación de fórmula I, Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3. En una variación de fórmula I, Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OH. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OH. En una variación de fórmula I, Y1 es NHC(=O)CH3. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHC(=O)CH3. En una variación de fórmula I, Y1 es NHC(=O)C(CH3)3. En una variación de fórmula I, X es CH, X1 es C(=O)OCH3, R es fenilo, e Y1 es NHC(=O)C(CH3)3. En un aspecto, la solicitud proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2R,3R,S5,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;

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Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; rel-4-(7-Cloro-4-oxo-1-piridin-2-il-1,4-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-il)benzamida; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetoxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,SS,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-}4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-acetoxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-7-cloro-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-adamantan-2-ilcarbamoil]bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-acetoxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-}4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-2-metoxi-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[2-fluoro-4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-7trifluorometil-1,4-di-hidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-2-oxo-2H-piridin1-ilmetil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; y Rel-4-(7-Cloro-2-oxazol-2-il-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxiadamantan-2-il)-benzamida.

La solicitud desvela un método para tratar un trastorno mediado por JNK en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK, comprendiendo dicho método la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK se caracteriza por proliferación celular.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es artritis.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es artritis reumatoide.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es asma.

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En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es diabetes.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es 5 enfermedad de Alzheimer.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es enfermedad de Parkinson.

10 En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es apoplejía isquémica.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es cáncer.

15 En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, en las que el trastorno mediado por JNK es cáncer, el cáncer es cáncer cerebral.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, en las que el trastorno mediado por 20 JNK es cáncer, el cáncer es leucemia.

En ciertas realizaciones del método para tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es enfermedad renal.

25 En un aspecto, la solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores, mezclado con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La solicitud desvela un método para tratar un trastorno mediado por JNK que comprende la coadministración a un

30 paciente con necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de cualquiera de las realizaciones, variaciones o aspectos anteriores (no solamente para inflamación).

En la solicitud proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II en la preparación de un medicamento 35 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias asociadas con la modulación de JNK.

Compuestos

Los compuestos que se describen a continuación son inhibidores de JNK útiles para inhibir JNK y para tratar 40 trastornos mediados por JNK, y similares. En la Tabla I se proporcionan como compuestos ejemplos de compuestos representativos incluidos en la presente invención y dentro del alcance de la invención.

En general, la nomenclatura usada en la presente solicitud se basa en AUTONOMTM v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si existe una

45 discrepancia entre una estructura representada y nombre dado a esa estructura, la estructura representada es a la que se le debe dar más importancia. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, se va a interpretar que la estructura o parte de la estructura incluye todos los estereoisómeros de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

imagen1

en el que:

R es fenilo, o piridonilo, opcionalmente sustituido con uno o más R'; R' es halo o metoxi;

10 X es CH o N; X1 es H o C(=O)OCH3 o 2-oxazol; Y es CH o N; Y1 es OH, OC(=O)Y1', N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)C(CH3)2OH, NHCH2C(CH3)2OH, o NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1';

15 cada Y1' es independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o cicloalquilo; Y2 es H, halo, o haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH, y X1 es C(=O)OCH3. 20
3.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es fenilo.
4.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CH e Y2 es Cl.

25 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es N e Y2 es H.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es OH u OC(=O)Y1'.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NH2. 30
8.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHS(=O)2Y1'.
9.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC(=O)Y1'.

35 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC(=O)C(CH3)2OH. 40 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC(=O)CH3.
13.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC(=O)C(CH3)3.
14.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

45 Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;

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Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; rel-4-(7-Cloro-4-oxo-1-piridin-2-il-1,4-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-il)benzamida; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetoxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-7-cloro-4oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-acetoxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-7-cloro-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)bencil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-adamantan-2-ilcarbamoil]bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-acetoxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-2-metoxi-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[2-fluoro-4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1fenil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4-((1S,2S,3S,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-bencil]-4-oxo-1-fenil-7trifluorometil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-2-oxo-2H-piridin1-ilmetil]-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; y Rel-4-(7-Cloro-2-oxazol-2-il-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-quinolin-3-ilmetil)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-hidroxiadamantan-2-il)-benzamida.
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.

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