JP5348704B2 - 新規2−ヘタリールチアゾール−4−カルボキサミド誘導体、それらの製造および医薬としての使用 - Google Patents
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Description
TLRは、IL−1/IL−18サイトカイン受容体によってシグナル伝達に使用される。IL−1(内因性発熱物質)は、炎症を著しく刺激して発熱させる。IL−1R/TLRスーパーファミリーは、TIRドメイン(Toll/IL1受容体)を有している。そのTIRドメインは、約200個のアミノ酸の長さを有し、かつ三つの保存配列のモチーフを有している。TIRドメインを有するタンパク質は、タンパク質−タンパク質相互作用によって結合する(O’Neill et al.,2005)。サブクラスI(IL−1Rファミリー)は三つのIg様ドメインを含有し、そしてその受容体はヘテロダイマーである。その中には、IL−受容体1と2、共受容体IL−1RAcPおよびIL−18系の対応するタンパク質が含まれている。サブクラスII(TLRファミリー)にはロイシンに富んだモチーフが含まれている。Toll様受容体はホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成している。
前記構成ブロックBとDは互いにオルト位にあり、そして
Q1は6個の環原子を有するヘテロアリールリングであり、
R1とR2は互いに独立して、
(i)水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)−C(O)−R10、−C(O)−R7、−C(O)−C1−C3−フルオロアルキル、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)−R7または
(iii)C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルもしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシル、−C(O)−R10もしくは−NR8R9で、同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されていてもよく、
(iv)−O−SO2−NR5R6、−SO2−R7、−SO2−NR5R6、および
Q2はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式ヘテロアリールリングであり、そして
R3とR4は、互いに独立して、
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、ヒドロキシル、C1−C3−アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、および
R5とR6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−C1−C3−アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、または
R5とR6は、あるいは、窒素原子とともに5員もしくは7員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつC1−C6−アルキルおよび/または−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
R7はC1−C6アルキルラジカルであり、および
R8、R9、R10は互いに独立して水素もしくはC1−C6アルキルラジカルであり、および
R11とR12は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−C1−C3アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある)
で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーで達成される。
炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルである。
n個の炭素原子を有する、一価で直鎖もしくは分枝鎖の飽和の全体もしくは一部分をフッ素化された炭化水素ラジカル。
n個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する一価で直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルである。
n個の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する一価で直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル。
n個の炭素原子を有する一価の環式炭化水素リング。
式:−OR(式中、R=アルキル)で表される直鎖または分枝鎖のCn−アルキルエーテル残基。
式:−OR(式中、R=Cn−フルオロアルキル)で表される直鎖または分枝鎖のCn−フルオロアルキルエーテル残基。
Cn−アリールは、ヘテロ原子を含まずn個の炭素原子を有する一価の芳香族リング系である。C6−アリールはフェニルである。C10アリールはナフチルである。
ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄の原子を意味する。
ヘテロアリールは、炭素とは異なるヘテロ原子を、少なくとも一つ有する一価の芳香族リング系である。存在することがあるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの芳香族炭素原子または窒素原子にある。
本発明における複素環は、完全に水素化されたヘテロアリール(完全に水素化されたヘテロアリール=飽和複素環)であり、すなわち炭素とは異なる少なくとも一つのヘテロ原子を有する非芳香族リング系である。存在するヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの炭素原子または窒素原子にある。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含んでいる。
−何らかの原因による慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息
−各種原因による気管支炎
−成人呼吸促迫症候群(ARDS)、急性呼吸促迫症候群
−気管支拡張症
−すべてのタイプの拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎
−肺水腫、特にアレルギー性肺水腫
−サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病
−すべてのタイプのリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因による炎症性軟組織疾患
−変性関節疾患に関連する関節症候群(関節症)
−なんらかの原因による膠原病、例えば全身性エリスマトーデス、
−皮膚硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
−サルコイドーシス類および肉芽腫症類
−軟組織リウマチ
−すべてのタイプのアレルギー反応、例えば血管性水腫、枯草病、昆虫刺傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフラキシーショック、じんま疹、アレルギー性および刺激性の接触性皮膚炎、アレルギー性血管障害
−アレルギー性血管炎
−汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽症
−巨細胞動脈炎
−アトピー性皮膚炎(特に小児のアトピー性皮膚炎)
−すべてのタイプの湿疹、例えばアトピー性湿疹(特に小児のアトピー性湿疹)など
−なんらかの原因による発疹すなわち皮膚疾患
−乾癬および類乾癬の群
−毛孔性紅色粃糠疹
−各種の病毒、例えば放射線、化学製品、熱傷などによって誘発される紅斑性疾患
−水疱症、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、
−苔癬疾患類
−掻痒症(例えばアレルギー起源の掻痒症)
−酒さの群
−多形滲出性紅斑
−血管疾患の発現
−円形脱毛症などの脱毛
−皮膚リンパ腫
−ネフローゼ症候群
−すべての腎炎群、例えば糸球体腎炎
−各種原因による急性肝炎
−慢性侵襲性および/または慢性間欠性の肝炎
−限局性腸炎(クローン病)
−潰瘍性大腸炎
−その外の原因による胃腸炎類、例えば常在スプルー
−アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
−アレルギー性鼻炎、枯草熱
−外耳炎、例えば接触湿疹が原因の外耳炎
−脳水腫、特にアレルギー性脳水腫
−多発性硬化症、
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎、特にアレルギー性髄膜炎
−ギラン・バレー症候群
−アルツハイマー病
−ホジキン病もしくは非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症類など
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
−特発性顆粒球減少症
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
−内分泌性眼窩疾患
−ド・ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドウ病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
−自己免疫性副腎炎
−真性糖尿病、特に1型糖尿病
−子宮内膜症
(i)水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)C(O)−R10、C(O)−R7、−C(O)−C1−C3−フルオロアルキル、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)−R7または
(iii)C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルもしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、−C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)−R10または−NR8R9で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されていてもよく、または
(iv)−O−SO2−NR5R6、−SO2−R7、−SO2−NR5R6
であってもよい。
(i)水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキル、もしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカル、または
(iii)−SO2−R7
である。
(i)水素、−NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3または
(ii)−SO2−R7、
(iii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルまたはC1−C6−フルオロアルコキシラジカル
である。
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシのラジカルであり、そして前記複素環はC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよい。
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、モルホリンまたは−NR8R9によって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシのラジカルである。
R5とR6は、あるいは、窒素原子とともに5員−7員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に追加して別のヘテロ原子を随意に含有しかつC1−C6−アルキルおよび/または−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されている。
R7は好ましくはC1−C4−アルキルラジカルである。
R7は特に好ましくはC1−C3−アルキルラジカルである。
Q1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルのリングであり、
R1およびR2は独立して、
(i)水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキル、もしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカル、または
(iii)−SO2R7
であり、
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、モルホリンまたは−NR8R9によって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシラジカルであり、この場合、
上記R5とR6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−NR8R9またはC1−C3−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることがあるC1−C6−アルキルラジカルであり、および
R7はC1−C4−アルキルラジカルであり、および
R8とR9は互いに独立して水素またはC1−C4−アルキルラジカルであり、および
R11とR12は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−N(CH3)2、−NH−CH3もしくは−NH−C2H5によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいC1−C6−アルキルラジカルである)、
およびその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーによって形成されている。
(式中、構成ブロックBおよびDは互いにオルト位にあり、および
Q1は、ピリジルまたはピラジニルのリングであり、および
R1およびR2は互いに独立して、
(i)水素、−NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、または
(ii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルまたはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカル
であり、および
Q2はフェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニルのリングであり、および
R3およびR4は、互いに独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルである)
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーが特に好ましい。
製造方法1:
a)式(III)で表される中間体の製造
a)式(VI)で表される中間体の製造
場合によって、本発明の化合物は、分取HPLCによって、例えば、市販のプレパックされたHPLCカラム(例えばXBridge column(Waters由来),C18 5μm 30x100mm)と組み合わせた、例えばWaters由来の自動精製装置(UV試験とエレクトロスプレーイオン化法による化合物の検出)によって精製できる。アセトニトリル/水+0.1%トリフルオロ酢酸を溶媒系に使用できる(流量50ml/min)。そのHPLC溶媒混合物は、凍結乾燥または遠心分離によって除去できる。このようにして得られた化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)塩の形態であることがあり、当業者に公知の標準の試験方法で、それぞれの遊離塩基に変換できる。場合によっては、本発明の化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製することができる。この場合、例えば、Flashmaster IIクロマトグラフィー装置(Argon/Biotage)および例えばヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールなどのクロマトグラフィー溶媒またはその混合物を組み合わせた例えばプレパックされたシリカゲルカートリッジ(例えばIsolute(登録商標)Flash silica gel(Separtis由来))を考慮することができる。
場合によって、本発明の化合物はLC−MSによって分析される(LC−MS分析法の保持時間Rt;検出UV=200−400nm(Waters由来のAcquity HPLC system)/MS100−800ダルトン;ESI+モードにおいて20V(Micromass/Waters ZQ 4000)(正に帯電した分子イオンを生成);HPLCカラム:XBridge(Waters),2.1x50mm、BEH 1.7μm;溶出液A:H2O/0.05%HC(O)OH,B:CH3CN/0.05%HC(O)OH;グラジエント:10−90%B1.7分間、90%B0.2分間、98−2%B0.6分間;流量:1.3ml/min)。ステートメントLC−SM(ZQ)は、WatersZQ4000装置を使用するようにと述べており、そしてステートメントLC−SM(SQD)はSingle Quadrupol API(Atomic Pressure Ionization)mass detector(Waters)を利用してマススペクトルを記録するように述べている。
実施例1.1
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
C14H12N6O2S,M=328.4,LC−MS(ZQ):Rt=0.65,m/z=329[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−4−メチルフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
C17H14N4O2S,M=338.4,LC−MS(SQD):Rt=0.87,m/z=339[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−4−クロロフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
C16H11ClN4O2,358.8,LC−MS(ZQ):Rt=1.03,m/z=359[M+H]+
3−[(2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
C15H11N5O2S,M=325.4,LC−MS(ZQ):Rt=0.94,m/z=326[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
6−メチル−2−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
C18H17N5O2S2,M=399.4,LC−MS(ZQ):Rt=0.67,m/z=400[M+H]+
2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4−チアゾールカルボキサミド
2−(4−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
実施例1.1の合成と類似して、中間体III.1と2−アミノ−4−メチルベンズアミドを反応させ、その後、HPLCによって精製し、N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
C18H13F3N4O2S,M=406.4,LC−MS(ZQ):Rt=1.14,m/z=407[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−4−チアゾールカルボキサミド
2−(6−トリフルオロエトキシ−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
実施例1.1の合成と類似して、中間体III.2および2−アミノ−4−メチルベンズアミドを反応させ、その後、HPLCによって精製し、N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
C19H15F3N4O3S,M=436.4,LC−MS(ZQ):Rt=1.03,m/z=437[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)−5−2−メチルフェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
C10H8F3N2O3S,M=236.3,LC−MS(ZQ):Rt=2.40,m/z=237[M+H]+
Waters autopurifier HPLCシステム(HPLC 2525 2成分勾配モジュール(Waters)、ディテクターマイクロマスZQ、Waters、UVランプフォトダイオードアレイ2996、Waters、波長210〜350nm、カラムXBridge 4.6×50mm C18 3.5μm、アセトニトリル1%〜99%の勾配(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)、稼働時間=8分、流速=2.00ml/分)。
実施例1.1の合成と類似して、中間体III.3および2−アミノ−4−メチルベンズアミドを反応させ、その後、HPLCによって精製し、N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
C18H16N4O3S,M=368.4,LC−MS(ZQ):Rt=1.20,m/z=369[M+H]+
N−[3−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(ピラジン−2−イル)−4−チアゾールカルボキサミド
2−(ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
実施例1.1の合成と類似して、中間体III.4および4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボチアミドを反応させ、その後、HPLCによって精製し、N−[3−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(ピラジン−2−イル)−4−チアゾールカルボキサミドを固体として得る。
6−メチル−2−[(2−ピラジン−2−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
C17H16F3N6O2S2,M=400.1,LC−MS(ZQ):Rt=0.76,m/z=401[M+H]+
N−[5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
2−(3−ピリジル)チアゾール−4−カルボン酸(82mg、0.4mmol)と4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(56mg、0.4mmol)をクロロホルム(3ml)とピリジン(0.2ml)に導入する。次に、HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(228mg)を添加し、その混合物を密栓した容器中で、室温で70時間撹拌する。沈殿した固体を吸引ろ過し、酢酸エチル、水、再度、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させる。HPLCによる固体の精製により、実施例1.16において白色の泡状体として得る。
N−[2−(アミノカルボニル)−5−(1,1−ジメチルエチル)−3−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−3−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[3−(アミノカルボニル)−4−メチル−2−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
3−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
3−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]イソニコチンアミド
C15H11N5O2S,M=325.4,LC−MS(ZQ):Rt=0.74,m/z=326[M+H]+
実施例2.1
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−ブロモ−4−チアゾールカルボキサミド
中間体VI.1(65mg、0.2mmol)と2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(43mg、0.28mmol)は、電子レンジ用容器中のトルエン(1.5ml)、エタノール(1.5ml)、および炭酸ナトリウム水溶液(180μl、2M)に導入する。次に、Pd(PPh3)4(23mg、0.1当量)を添加し、その混合物を電子レンジ(CEM社のCEM Explorer装置)で、120℃で20分間加熱する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を遠心分離機で濃縮し、HPLCによって精製する。
C17H14N4O3S,M=354.4,Rt=1.09,m/z=355[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(2−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
C17H14N4O3S,M=354.4,LC−MS(ZQ):Rt=1.12,m/z=355[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(5−クロロ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド
C16H11ClN4O2S,M=358.8,LC−MS(ZQ):Rt=1.08,m/z=359[M+H]+
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−アミノピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−ブロモ−4−チアゾールカルボキサミド
中間体VI.2(150mg)と2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(CAS827614−64−2)(136mg)をジメチルエチレングリコール(3ml)と重炭酸ナトリウム水溶液(2ml、1M)に導入し、次に、Pd(PPh3)4(102mg、0.2当量)を添加し、その混合物を電子レンジ(CEM Explorer、300ワット)で、110℃で45分間加熱する。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、残渣をHPLCによって精製する。
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
C17H14N4O3S,M=354.1,LC−MS(ZQ):Rt=1.25,m/z=355[M+H]+
試験原理
ヒトの全血から分離されたPMBCを、TLRリガンドを使って刺激する。
ELISAのキットによって、サイトカインを測定し、Alamar Blueを使用して、増殖/細胞代謝を測定する。
細胞標本を得るため、約200mlの血液を抗凝固薬(例えば、クエン酸塩Monovettes)で処理する。Leucosep tubeに、Histopaque(室温、RT)を15mlずつ注入し、次いで、短時間の最初の遠心分離(1000xgで1分間,RT)によって、挿入されたフリットを通過させて沈降させる。このようにして調製したこれらチューブに血液20mlずつを添加し、次いで800xgで15分間(RT)遠心分離する。遠心分離の後、頂部から底部まで、以下の積層:血清−PBMC−Histopaque−フィルターディスク−Histopaque−赤血球と顆粒球が得られる。上澄み液の血清を吸引する。PBMCをその下のHistopaqueと共に、新しい50mlチューブに移し、二つのLeucosep tubeの内容物は、常に、一つの50mlチューブに添加される。次いでこれら50mlチューブにPBSを加えて50mlにする。この細胞懸濁液を、300xg(RT)で10分間遠心分離する。
実施例 EC50(TNF−αTLR7)
1.1 9.0e−7mol/L
1.2 2.4e−6mol/L
1.3 1.3e−6mol/L
1.4 4.9e−7mol/L
1.5 4.1e−6mol/L
1.6 3.0e−5mol/L
1.7 1.8e−6mol/L
1.8 1.1e−6mol/L
1.11 3.0e−5mol/L
1.17 2.6e−6mol/L
1.18 1.9e−6mol/L
1.21 5.2e−6mol/L
1.22 7.0e−6mol/L
2.4 1.3e−6mol/L
Claims (14)
- 下記構成ブロックA、B、CおよびDを含む下記一般式(I):
前記構成ブロックBとDは互いにオルト位にあり、そして
Q1は6個の環原子を有するヘテロアリールリングであり、および
R1とR2は互いに独立して、
(i)水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)−C(O)−R10、−C(O)−R7、−C(O)−C1−C3−フルオロアルキル、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)−R7または
(iii)C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルもしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、−C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)−R10もしくは−NR8R9で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されてもよく、
(iv)−O−SO2−NR5R6、−SO2−R7、−SO2−NR5R6
であり、および
Q2はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式リングであり、および
R3とR4は、互いに独立して、
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、および
R5とR6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−C1−C3−アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換さることもあり、または
R5とR6は、あるいは、窒素原子とともに5員−7員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつC1−C6−アルキルおよび/または−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
R7はC1−C6アルキルラジカルであり、および
R8、R9、R10は互いに独立して水素もしくはC1−C6アルキルラジカルであり、および
R11とR12は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−C1−C3アルコキシ、−NR8R9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたC1−C6アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはC1−C3−アルキルもしくは−C(O)−R7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある)
で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、
前記構成ブロックBとDは互いにオルト位にあり、そして
Q1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルのリングであり、そして
R1およびR2は独立して、
(i)水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−CF3、−NR5R6または
(ii)C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキル、もしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
(iii)−SO2−R7
であり、
Q2はフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルのリングであり、
R3およびR4は、互いに独立して、
(i)水素、ハロゲンもしくは−NR11R12であるか、または
(ii)各場合、モルホリンまたは−NR8R9によって、随意に置換されたC1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシラジカルであり、そして
上記R5とR6は、互いに独立して、水素原子であるか、またはヒドロキシ、−NR8R9、もしくはC1−C3−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいC1−C6−アルキルラジカルであり、および
上記R7はC1−C4−アルキルラジカルであり、および
上記R8とR9は互いに独立して水素もしくはC1−C4−アルキルラジカルであり、そして
上記R11とR12は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−N(CH3)2、−NH−CH3もしくは−NH−C2H5によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいC1−C6−アルキルラジカルである)
で表される化合物、ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、Q1はピリジルまたはピラジニルのリングである)
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項1または2に記載の化合物。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、R1およびR2が、互いに独立して、
(i)水素、−NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、または
(ii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルもしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルである)
で表されえる化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、Q2がフェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニルのリングである)
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、R3とR4が、互いに独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルである)で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 構成ブロックA、B、CおよびDを含む一般式(I):
(式中、
構成ブロックBとDが互いにオルト位にあり、および
Q1はピリジルまたはピラジニルのリングであり、
R1およびR2は互いに独立して、
(i)水素、−NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、または
(ii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルキルもしくはC1−C6−フルオロアルコキシのラジカルであり、
Q2はフェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニルのリングであり、および
R3とR4は互いに独立して水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルである)
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。 - N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−4−メチルフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−4−クロロフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
3−[(2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(4−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
6−メチル−2−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[3−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(ピラジン−2−イル)−4−チアゾールカルボキサミド、
6−メチル−2−[(2−ピラジン−2−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−[5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−(1,1−ジメチルエチル)−3−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロフェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−3−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[3−(アミノカルボニル)−4−メチル−2−チエニル]−2−(3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
3−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(2−ピリジン−4−イルチアゾール−4−カルボニル)アミノ]イソニコチンアミド、
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(2−メトキシ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(5−クロロ−3−ピリジニル)−4−チアゾールカルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−アミノピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[2−(アミノカルボニル)−5−メチルフェニル]−2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬剤として使用される請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 炎症性、アレルギー性および/または増殖性の症状を伴う疾患を治療するのに使用する薬剤を製造するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 炎症性、アレルギー性および/または増殖性の症状に関連する疾患を治療するための薬剤として使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬製剤。
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