MX2012013438A - Inhibidores de cinasa del extremo n-terminal de c-jun (jnk). - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, n, p, q, X, Y, Z, A, R1, R2, R3, R4, R5, y Y6 son como se definió aquí. Los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles para modular la actividad de JNK y tratar enfermedades asociadas con actividad de JNK.

Description

INHIBIDORES DE CINASA DEL EXTREMO N-TERMINAL DE C-JÜN (JNK) Descripción de la Invención Esta invención se relaciona generalmente con los campos de la química de medicina y el tratamiento de trastornos inflamatorios. Más particularmente, la invención se relaciona con los profármacos de los inhibidores de JNK, procesos para hacer los inhibidores, y métodos, formulaciones, y composiciones correspondientes para inhibir JNK y tratar trastornos mediados por JNK, y similares.

JNK, cinasa del extremo N-terminal de c-Jun (JNK, por sus siglas en inglés) son miembros de la familia de proteína quinasa activada con mitógeno junto con p38 y cinasa reguladas por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés) . Se han identificado tres genes distintos (jnkl, jnk2 y jnk3) que codifican 10 variantes de unión. JNK1 y JNK2 se expresan en una amplia variedad de tejidos, mientras que JNK3 se expresa principalmente en neuronas, y en un grado inferior en corazón y tejidos. Los miembros de la familia de JNK son activados por citocinas pro-inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-lbeta (IL-lbeta) , así como influencias ambientales. La activación de JNKs es mediada por su cinasa corriente arriba, MKK4 y MKK7, vía fosforilación dual de Thr-183 y Tyr-185. Se ha mostrado que MKK4 y MKK7 pueden ser activados por cinasa corriente Ref.: 237058 arriba diversas, incluyendo MEKK1 y MEKK4, dependiendo de los estímulos externos y contexto celular. La especificidad de señalización de JNK es alcanzada formando un complejo de señalización específico de JNK que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasa mediante el uso de proteínas de andamiaje llamadas proteínas que reaccionan con JNK. Las JNKs han mostrado que juegan papeles importantes en inflamación, funciones de célula T, apoptosis y supervivencia celular mediante la fosforilación de substratos específicos, incluyendo factores de transcripción tales como c-Jun, el componente de la familia de la proteína activadora 1 (API) , y ATF2, así como factores sin transcripción tales como IRS-1 y Bcl-2. La sobre-activación de JNK se cree que es un mecanismo importante en enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas así como cáncer.

La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad sistémica autoinmune caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Además de la hinchazón de articulaciones y dolor comunes causados por el proceso inflamatorio, la mayoría de los pacientes de RA desarrollan en última instancia daño y deformación de articulaciones debilitantes. Varias líneas de evidencia farmacológica y genética convincente en modelos celulares y animales sugieren fuertemente la relevancia y la importancia de JNK activado en la patogénesis de RA. Primero, la activación anormal de JNK fue detectada en ambas articulaciones artríticas humanas de pacientes de RA y articulaciones artríticas de roedor de los modelos animales de artritis. Además, la inhibición de la activación de JNK mediante inhibidores selectivos de JNK bloquea las citocinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos , macrofagos y linfocitos humanos.

De manera importante, la administración de los inhibidores de JNK selectivos en ratas con artritis adyuvante o en ratones con artritis inducida por colágeno protegió con eficacia articulaciones contra la destrucción y redujo significativamente la hinchazón de la pata inhibiendo la expresión de citocina y colagenasa.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de vías respiratorias, caracterizada por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por la hiper-sensibilidad bronquial asociada a los cambios estructurales de las vías respiratorias. Este trastorno se ha mostrado que es conducido por muchos tipos de célula en las vías respiratorias, incluyendo linfocitos T, eosinofilos, mastocitos, neutrofilos y células epiteliales. Las JNKs han emergido como promesa de objetivos terapéuticas para el asma con base en los estudios de prueba de concepto recientes: se ha mostrado que los inhibidores de JNK bloquearon significativamente la producción de RANTES en células lisas de vías respiratorias humanas activadas. De manera más importante, los inhibidores de JNK mostraron buena eficacia en modelos de rata y ratón crónicos para que sus capacidades reduzcan la infiltración celular, inflamación, hiper-sensibilidad, proliferación del músculo liso, y la producción de IgE. Estas observaciones sugieren papeles importantes de JNKs en la inflamación alérgica, proceso de remodelación de vias respiratorias asociado con hiper-sensibilidad. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de JNK sea beneficioso para el tratamiento de asma.

La diabetes tipo 2 es la enfermedad metabólica más seria y más frecuente caracterizada por resistencia a la insulina y debilitación de la secreción de insulina como resultado de la inflamación de bajo nivel crónica y metabolismo de lípido anormal asociado al estrés oxidativo. Se ha reportado que la actividad de JNK es elevada anormalmente en varios tejidos objetivos de diabéticos bajo condiciones de obesidad y diabéticas. La activación del mecanismo de JNK mediante citocinas pro-inflamatorias y estrés oxidativo regula negativamente la señalización de insulina vía la fosforilación del substrato del receptor de insulina 1 (IRS-l) en Ser307 , por lo tanto contribuye a la resistencia de insulina y a la tolerancia de la glucosa. La evidencia genética convincente viene de los estudios de modelo animal elegante usando los ratones jnk_ " cruzados con ya sea ratones obesos genéticos (ob/ob) o ratones obesos dietéticos. La pérdida de JNK1 (JNKl~ _) , pero no las funciones de JNK2 (jnk2"/") , protegió a ratones obesos de ganancia de peso, incrementó niveles de estado estacionario de la glucosa en la sangre, y niveles de insulina de plasma disminuidos. Estos estudios demostraron la utilidad potencial del inhibidor de JNK en el tratamiento de obesidad/diabetes tipo 2. Las enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) , Parkinson (PD) y derrame cerebral son enfermedades del CNS caracterizadas por pérdida sináptica, atrofia neuronal y muerte. El mecanismo de JNK conduce a la activación de c-Jun se ha mostrado que desempeña un papel causal en la apoptosis de neuronas embrionarias primarias aisladas y múltiples líneas celulares neuronales durante la inducción de una variedad de estímulos. La sobréactivación de JNK fue observada en cerebros humanos de pacientes de AD o secciones de cerebro de roedor derivadas de los modelos animales de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, fosfo-JNKs incrementadas fueron detectadas en los cerebros post mortem de los pacientes de AD. La administración del péptido inhibitorio de JNK (péptido JIP-1) en el modelo de roedor de AD inducido por administración de péptido D-amiloide evitó la debilitación de plasticidad sináptica. En los modelos animales de PD (modelo MPTP) , fosfo-MKK4 y fosfo-JNKs elevados fueron observados de manera simultánea con la muerte de células neuronales. La transferencia del gen adenoviral del péptido inhibitorio de JNK (péptido JIP-1) dentro del estrato de ratones atenuó el deterioro del comportamiento inhibiendo la activación de JNK, c-Jun y caspasa mediada por MPTP, por lo tanto bloqueando la muerte de células neuronales en la sustancia negra. Además, en el modelo animal del derrame cerebral isquémico inducido por excitotoxicidad de glutamato, los ratones deficientes en JNK3 , pero no JNK1 o JNK2, eran resistentes a la convulsión o muerte neuronal mediada por ácido caínico (agonista del receptor de glutamato) . Estos datos sugieren que JNK3 era principalmente responsable de la excitotoxicidad de glutamato, un componente importante en condiciones isquémicas. Tomados juntos, han emergido datos que sugieren JNKs como objetivo atractivo para enfermedades del CMS múltiples asociadas con muerte celular neuronal.

El crecimiento celular no controlado, la proliferación y migración junto con angiogenesis desregularizada conducen a la formación de tumores malignos. El mecanismo de transducción de la señal de JNK puede no actuar exclusivamente en apoptosis, la activación de JNK sostenida que conduce a la activación de API se ha implicado recientemente para contribuir a la supervivencia celular de los tipos de cáncer específicos tales como tumores gliales y limfoblastos B transformados BCL-ABL. En el caso de tumores gliales, la actividad de JNK/APl mejorada fue considerada en la mayor parte de las muestras de tumor cerebral primario. Para los limfoblastos B transformados, BCL-ABL se mostró que activa el mecanismo de JNK que a su vez reguló la expresión del gen anti-apoptótico bcl-2. De manera interesante, la resistencia a múltiples fármacos y la hiper-proliferación considerada en pacientes de AML (leucemia mieloide aguda) que no responden al tratamiento causalmente se ha unido a la actividad de JNK sostenida presente en estas muestras de AML. La activación de JNK en células leucémicas resultó en la expresión inducida de bombas de descarga tales como mdrl y RP1 responsables de resistencia a múltiples fármacos. También, los genes con una ventaja de supervivencia en respuesta al estrés oxidativo incluyendo glutationa-S - transferasaü y ?-glutamil cisteína sintasa también fueron aumentados por el mecanismo de JNK activado.

Las enfermedades renales son caracterizadas por la pérdida de función de nefrona causada por glomerulosclerosis progresiva y fibrosis tubulointersticial . La enfermedad renal puede convertirse como consecuencia de muchas condiciones incluyendo inflamación, hipertensión, diabetes, o daño agudo del tejido causado por antibióticos, agentes de contraste, u otras sustancias nefrotóxicas . La señalización de JNK se ha mostrado que es mejorada en especímenes de patología de muchas enfermedades renales humanas, incluyendo glomerulonefritis mediada inmune y no-inmune, nefropatía diabética, hipertensión, lesión aguda (1) , y parece desempeñar un papel de señalización en la enfermedad de riñon poliquística (2) . La evidencia convincente para un papel central de JNK y el potencial terapéutico de los inhibidores de JNK es apoyada por estudios en modelos animales de lesión renal. La JNK fue aumentada un modelo de glomerulonefritis inducido por membrana basal anti-glomerular de rata y la función renal fue mejorada por un inhibidor específico en los paradigmas de la enfermedad aguda y crónica (3) . La JNK también fue aumentada en la rata hipertensa sensible a la sal de Dahl, un modelo de enfermedad renal hipertensa (4) , así como en modelos de lesión de isquemia-reperfusión renal (5,6). Los mecanismos celulares por los cuales la JNK pueden contribuir a lesión renal son, en parte, por la sobreregulacion de mediadores pro- inflamatorios en macrófagos, así como por la activación de mecanismos pro- fibroticos , y pro-apoptóticos directamente en células del glomérulo renal y epitelio tubular (7) . La capacidad de mejorar la función renal mediante la inhibición de JNK en múltiples modelos de la enfermedad, sugiere JNKs como objetivos atractivos para la terapia de enfermedades renales de varia etiología.

La invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente de aceptables de los mismos, en donde : m es desde 0 hasta 2; n es desde 0 hasta 2; p es desde 0 hasta 3 ; q es desde 0 hasta 2; X es CH o N; Y es CRa; o N; en donde Ra es: hidrógeno; alquiloCi-6 ; o -C(0)-NH2; Z es CRb; o N; en donde Rb es : hidrógeno; alquiloCi-6; o halo-alquiloCi-6; A es CRb; o N; cada R1 es independientemente: hidrógeno; o alquiloCi-6; cada R2 es independientemente: alquiloCi-6; alcoxiCi-6 halo-alquiloCi-6; o halo-alcoxiCi-6; R3 es: hidrógeno, halo; alquiloC1-6; halo-alquiloCi-e; halo-alcoxiCi_6; alqueniloCi-6 ; hidroxi-alquiloCi-6; alquilsulfonilCi-e-alcoxiCi-e; tetrahidrotiofenil-1 , 1-oxido-alquiloCi-6; tetrahidrotiopiran-1 , l-óxido-alcoxiC1-6; o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquinilsulfoniloCi-6; cada R4 es independientemente: alquiloCi-e; alcoxiCi-6 halo-alquiloCi-6 o halo-alcoxiCi-s; cada R5 es independientemente: hidrógeno; o alquiloC1-6; Y Rses: hidrógeno; alquiloCi-6; o halo-alquiloCi-6.

La invención también proporciona métodos de hacer los compuestos objeto, y métodos de usar los compuestos objeto para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por JNK.

Todas las publicaciones citadas en esta descripción son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.

Definiciones A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes usados en esta solicitud, incluyendo la descripción y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas abajo. Debe ser observado que, como es utilizado en la descripción y las reivindicaciones anexas, las formas del singular "un", "una," y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, la frase "un" o "una" entidad" como es utilizado aquí se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o por lo menos a un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno") , "uno o más", y "por lo menos uno" se pueden utilizar intercambiablemente aquí.

Como es utilizado en esta descripción, si en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende" y "que comprende" deben ser interpretados como que tienen un significado abierto. Es decir, los términos deben ser interpretados de manera sinónima con las frases "que tienen por lo menos" o "que incluyen por lo menos". Cuando es utilizado en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos enumerados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o de una composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o la composición incluyen por lo menos las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Como se utiliza aquí, a menos que se indique específicamente lo contrario, la palabra "o" es utilizada en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "ya sea/o" .

El término "independientemente" se utiliza aquí para indicar que una variable es aplicada en cualquier un caso sin consideración alguna hacia la presencia o la ausencia de una variable que tiene la misma o una definición diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el cual R" aparece dos veces y es definido como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R"s pueden ser carbono, ambos R"s pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.

Los símbolos en el extremo de un enlace o »"""" dibujados a través de un enlace cada uno se refiere al punto de unión del grupo funcional u otra fracción química al resto de la molécula de la cual es una parte. Así, por ejemplo: MeC (=0)0R4 en donde R4 = *—<d o +<] => MeC(=0)0 —<] Un enlace dibujado dentro del sistema del anillo (a diferencia del conectado en un vértice distinto) indica que el enlace puede ser unido a los átomos del anillo apropiados.

El término "opcional" u "opcionalmente" como se utiliza aquí significa un evento o circunstancia descrito posteriormente, puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o la circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el resto opcionalmente substituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .

El término "aproximadamente" se utiliza aquí para significar aproximadamente, en la región de, de manera general, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza en combinación con un intervalo numérico, este modifica ese intervalo ampliando los límites arriba y abajo de los valores numéricos establecidos . En general el término "aproximadamente" es utilizado aquí para modificar un valor numérico arriba y abajo del valor indicado por una variación de 20%.

Ciertos compuestos de la invención pueden exhibir tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies intercambiables. Los tautomeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos . Los tautomeros que existen generalmente en equilibrio e intentan aislar los tautomeros individuales producen generalmente una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son constantes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio es dependiente en características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alif ticos, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que en fenoles, la forma de enol predomina.

Los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el significado comúnmente entendido por una persona experimentada en la técnica a la cual la presente invención pertenece, a menos que se defina lo contrario. Se hace referencia aquí a varias metodologías y materiales conocidos por las personas experimentadas en la técnica.

Los trabajos de referencia estándares que establecen los principios generales de la farmacología incluyen Goodman and Guildman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10th Ed. , McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Cualquier material y/o método apropiados conocidos por las personas experimentadas en la técnica pueden ser utilizados en realizar la presente invención. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia en los siguientes descripción y ejemplos de pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.

Las definiciones descritas aquí pueden ser anexadas para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo, " "haloalquilheteroarilo, " "arilalquilheterociclilo, " "alquilcarbonilo, " "alcoxialquilo, " "cicloalquilalquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se utiliza como sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo, " o "hidroxialquilo," éste está previsto para referirse a un grupo alquilo, como es definido arriba, que es substituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes fenilo, y así incluye bencilo, feniletilo, y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo) , 3 -hidroxipropilo, y así sucesivamente. Por lo tanto, como se utiliza aquí, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos abajo. El término -(ar)alquilo se refiere a un alquilo sin sustituir o a un grupo aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo se refiere a un arilo o a un grupo heteroarilo.

El término "acilo" como se utiliza aquí significa un grupo de la fórmula -C(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se definió aquí. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí significa un grupo de la fórmula C(=0)R en donde R es alquilo como se definió aquí. El término acilo Ci-6 se refiere a un grupo -C(=0)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" como se utiliza aquí significa un grupo de la fórmula C(=0)R en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" como se utiliza aquí significa un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo.

El término "alquilo" como se utiliza aquí significa un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado de cadena no ramificada o ramificada, que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" significa un residuo de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-10" como se utiliza aquí se refiere a un alquilo compuesto por 1 a 10 carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.

Cuando el término "alquilo" es utilizado como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo, " o "hidroxialquilo, " éste está previsto que se refiere a un grupo alquilo, como es definido arriba, que está substituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo específicamente nombrado. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" significa el radical R'R"-, en donde R' es un radical fenilo, y R" es un radical alquileno como es definido aquí con el entendimiento que el punto de unión de la fracción fenilalquilo estará en el radical alquileno. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . Los términos "arilalquilo", "aril alquilo", o "aralquilo" se interpretan de manera similar excepto que R' sea un radical arilo. Los términos " (het) eroaril alquilo" o " (het) aralalquilo" se interpretan de manera similar excepto que R' sea opcionalmente un arilo o un radical heteroarilo.

El término "alquileno" como se utiliza aquí significa un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique lo contrario. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se unen al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno .

El término "alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contienen por lo menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo, y similares.

El término "alcoxi" como se utiliza aquí significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se definió arriba tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se utiliza aquí significa un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como es definido previamente. "Alcoxi Ci-io" como es utilizado aquí se refiere a un -O-alquilo en donde el alquilo es Ci-i0 .

El término "alquilsulfonilo" como es utilizado aquí significa un grupo - S02R en donde R es alquilo como es definido aquí.

El término "alquilsulfonilalquilo" como es utilizado aquí significa un grupo - R' S02R en donde R es alquilo y R' es alquileno como es definido aquí. El alquilsulfonilalquilo ejemplar incluye 3 -metanosulfonil-propoxi , 2-metanosulfonil-etoxi y similares.

El término "alquilulfonilalcoxi" como se utiliza aquí significa un grupo -0R en donde R es alquilo y R ' es alquileno como es definido aquí. Alquilsulfonilalcoxi ejemplar incluye 3 -metanosulfonil-propoxi , 2-metanosulfonil-etoxi y similares.

El término "tetrahidrotiofenil-1, l-oxido-alquilCi-6" como es utilizado aquí significa un grupo -RR' en donde R es alquileno como es definido aquí y R' es tetrahidrotiofenil-1,1-óxido. De manera ejemplar tetrahidrotiofenil-1 , 1-óxido-alquilCi-6 incluye l,l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetil y 2- (1, l-dioxo-tetrahidro-lX6-tiofen-3-il) -etilo.

El término "tetrahidrotiopiran-1 , l-oxido-alquiloCi-6" como es utilizado aquí significa un grupo -RR' en donde R es alquileno como es definido aquí y R' es tetrahidrotiopiran-1, 1-óxido. De manera ejemplar tetrahidrotiopiran-1, l-óxido-alquilC1-6 incluye 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilmetil y 2- (1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-il) -etilo.

El término "tetrahidrotiofenil-1, l-oxido-alcoxiCi-6" como es utilizado aquí significa un grupo -RR' en donde R es alquileno como es definido aquí y R' es tetrahidrotiofenil-1,1-óxido. De manera ejemplar tetrahidrotiofenil-1 , l-óxido-alcoxiCi-6 incluye 1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi y 2- (1, 1-dioxo-tetrahidro- ??ß-tiofen-3-il) -etoxi.

El término "tetrahidrotiopiran-1, l-oxido-alcoxiCi-6" como es utilizado aquí significa un grupo -RR' en donde R es alquileno como es definido aquí y R' es tetrahidrotiopiran-1, 1-óxido. De manera ejemplar tetrahidrotiopiran-1, l-óxido-alcoxiCi-s incluye 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilmetoxi y 2- (1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-il) -etoxi .

El término "carboxi" como es utilizado aquí significa un grupo de la fórmula -COOH.

El término "carboxi alquil éster" como es utilizado aquí significa un grupo de la fórmula -COOR en donde R es alquilo como es definido aquí.

El término "carboxi-alquilo" como es utilizado aquí significa un grupo de la fórmula -R' -COOH en donde R' es alquileno como es descrito aquí .

El término "carboxi-alquil alquil éster" como es utilizado aquí significa un grupo de la fórmula -R' -COOR en donde R es alquilo y R' es alquileno como es descrito aquí.

"Arilo" significa una fracción de hidrocarburo aromática cíclica monovalente que consiste en un anillo aromático mono, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede ser substituido opcionalmente como es definido aquí.

Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo opcionalmente substituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.

El término "base" incluye, pero no se limita a, NaOH, KOH, LiOH y carbonatos metálicos alcalinos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio y similares.

"Cicloalquilo" o "anillo carbocíclico" significa un resto carbocíclico saturado monovalente que consiste de los anillos mono o bicíclicos. Cicloalquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique lo contrario específicamente. Los ejemplos de restos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluye derivados parcialmente insaturados de los mismos.

"Heterocicloalquilo alquilo inferior" significa un resto de la fórmula -Ra-Rb, en donde Ra es alquileno inferior y Rb es heterocicloalquilo como es definido aquí.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" como es utilizado aquí significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos N, 0, o S, los átomos del anillo restantes son carbono, con la comprensión que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Como es bien conocido por las personas experimentadas en la técnica, los anillos heteroarilo tienen carácter menos aromático que sus contrapartes de carbono total. Así, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesario solamente tiene cierto grado de carácter aromático. Ejemplos de los restos de heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos del anillo y 1 a 3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina que pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Ejemplos de restos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol y benzisotiazol . Los restos bicíclicos pueden ser opcionalmente substituidos en cualquier anillo; sin embargo el punto de unión está en un anillo que contiene un heteroátomo.

El término "heterociclilo" , "heterociclo" , o "heterocicloalquilo" como es utilizado aquí significa un radical cíclico saturado monovalente, que consiste en uno o más anillos, preferiblemente uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos del anillo (seleccionados de N, 0 o S (0)0-2) / y que puede ser opcionalmente substituido independientemente con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados del hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo , hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo.

El término "hidroxialquilo" como es utilizado aquí significa un radical alquilo como es definido aquí en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono son substituidos por los grupos hidroxilo. Las abreviaturas comúnmente utilizadas incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (Atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , ter-butoxicarbonilo (Boc) , di-ter-pirocarbonato de butilo o boc anhídrido (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Número de Registro de Resúmenes químicos (CASRN, por sus siglas en inglés) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil diimidazol (CDI) , 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenoacetona (dba) , 1,5-diazabiciclo [ .3.0] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , di-iso-butolaluminiohidruro (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , N, -dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , hidrocloruro 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , etil éster del ácido 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxílico (EEDQ) , dietil éter (Et20) , 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, , N ' ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) , isopropanol (IPA) , hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp) , MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masa (ms) , metil t-butil éter (MTBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina ( MM) , N-metil-pirrolidona ( MP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) (Kg/cm2) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (rt o RT) , terc-butildimetil-sililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoroacético 1, 1 ' -bis-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilheptan-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía en capa fina (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluensulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH) , 4 -Me-C3H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-) , terciario (tere-) y neo, tiene su significado habitual cuando se usa junto a un grupo funcional alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

"Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres eteroátomos del anillo seleccionados de N, 0, o S, los átomos del anillo restantes son C, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede ser opcionalmente substituido como es definido aquí. Ejemplos de los restos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente substituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoliol , pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos .

Los términos "halo," "halógeno," y "haluro" se utilizan alternativamente aquí y se refieren a fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" significa alquilo como es definido aquí en el cual uno o más hidrógenos se ha substituido con el mismo o diferente halógeno. El término "haloalquilo inferior" significa un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono substituidos con uno o más átomos de halógeno. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, -CF2CF3f -CF3í y similares.

"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un resto saturado monovalente, que consiste uno a dos anillos, incorporando uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre) . El anillo heterociclilo puede ser opcionalmente substituido como es definido aquí. Ejemplos de restos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, y similares.

Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones se dan arriba son aquellos e emplificados específicamente en los Ejemplos.

"Opcionalmente substituido" significa un sustituyente que es substituido independientemente con cero a tres sustituyentes seleccionados del alquilo inferior, halo, OH, ciano, amino, nitro, alcoxi inferior, o halo-alquilo inferior.

"Agentes de oxidación" preferidos incluyen perácidos como en ácido cloroperbenzoico (MCPBA) y ácido peracético, pero otros agentes oxidantes como peróxido de hidrógeno, sales de permanganato, o sales de persulfato se pueden utilizar para oxidar un tioeter a una sulfona.

"Grupo saliente" significa un grupo con el significado convencionalmente asociado a este en química orgánica sintética, en este caso, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de substitución. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi , tiometilo, benceno-sulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente substituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no. "Agonista" se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor.

El término "candidato profármaco" se refiere a un compuesto o a una preparación que debe ser probada para el efecto posible en el tratamiento de un estado de la enfermedad en un animal, sin importar si el candidato profármaco tiene alguna actividad biológica conocida.

El término "homólogo" como es utilizado aquí se refiere a una proteína que realiza substancialmente la misma función en otra especie objeto y comparte identidad de secuencia substancial, hasta el punto en que son reconocidos en la técnica como que son diferentes versiones de la misma proteína, difiriendo principalmente en la especie en la cual se encuentran. Así, por ejemplo, ERG humano, ERG de ratón, y ERG de rata son todos considerados homólogos uno con otro.

"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, agonista, antagonista, y similares, como es definido aquí.

"Enfermedad" y "estado de la enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación. El término "línea celular" se refiere a un clon de células mamíferas inmortalizadas. Una línea celular "estable" es una línea celular que exhibe características substancialmente consistentes en un cierto plazo (por ejemplo, con cada uno duplicando) . Una línea celular estable dentro del alcance de esta invención proporciona una proporción substancial de células que son capaces de proporcionar una resistencia de sello de más de aproximadamente 50 MOhm, una amplitud de corriente mayor que aproximadamente 200 pA, y proporcionan una amplitud de corriente que no varía por más de aproximadamente 20% durante una hora bajo condiciones de control. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, como es definido aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptonico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto madre ya sea es substituido por un ion metálico, por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordenadas con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Debe ser entendido que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) como es definido aquí, de la misma sal de la adición de ácido.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc, y magnesio.

"Solvatos" significa formas de adiciones de solvente que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas solventes en el estado sólido cristalino, así formando un solvato. Si el solvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos son formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua conserva su estado molecular como H20, tal combinación puede formar uno o más hidratos.

"Sujeto" incluye mamíferos y pájaros. "Mamíferos" significa cualquier miembro de la clase de mamíferos incluyendo, pero no limitado a, seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales del campo tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de Indias; y similares. El término "sujeto" no indica una edad o un sexo particular.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un sujeto para tratar un estado de la enfermedad, sea suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de la enfermedad. "La cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, estado de la enfermedad que es tratada, la severidad o enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio del médico o veterinario, y otros factores.

"Efecto farmacológico" como es utilizado aquí abarca los efectos producidos en el sujeto que alcanzan el propósito previsto de una terapia. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que resulta en la prevención, alivio o reducción de la incontinencia urinaria en un sujeto tratado.

"Estado de la enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado de la enfermedad incluye (i) prevenir el estado de la enfermedad, en este caso causar los síntomas clínicos del estado de la enfermedad para no convertirse en un sujeto el cual puede ser expuesto a o predispuesto al estado de la enfermedad, pero todavía no experimenta ni exhibe los síntomas del estado de la enfermedad; (ii) inhibir el estado de la enfermedad, en este caso, deteniendo el desarrollo del estado de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (iii) mitigando el estado de la enfermedad, en este caso, causando la regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.

Todas las patentes y publicaciones identificadas aquí son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.

Nomenclatura y Estructuras En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONO ™ v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas mostradas aquí fueron preparadas usando la versión 2.2 de ISIS®. Cualquier valencia abierta que aparece en un carbono, átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno en las estructuras aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique lo contrario. En donde un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno se muestra con una valencia abierta en un átomo de nitrógeno, y variables tales como Ra, Rb o Rc se muestran' en el anillo heteroarilo, tales variables se pueden unir o adherir al nitrógeno de valencia abierta. En donde un centro quiral existe en una estructura pero no se muestra ninguna estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados al centro quiral son abarcados por la estructura. En donde una estructura mostrada aquí puede existir en formas tautoméricas múltiples, todos tales tautómeros son abarcados por la estructura. Los átomos representados en las estructuras aquí están previstos que abarquen todos los isótopos naturales de tales átomos . Así, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados significa que incluyen deuterio y tritio, y los átomos de carbono significa que incluyen los isótopos C13 y C14.

En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0 ó 1; En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, p es desde 0 hasta 2.

En ciertas modalidades de la fórmula I, P es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, P es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, P es 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, q es 0 o 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, q es 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, q es 1.

En ciertas modalidades de la fórmula I, X es CH.

En ciertas modalidades de la fórmula I, X es N.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Y es CRa.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Y es N.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 hidrógeno o -C(0)-NH2.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es -C(0)-NH2.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Z es CRb.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Z es N.

En ciertas modalidades de la fórmula I, A es CRb.

En ciertas modalidades de la fórmula I, A es N.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Rb es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Rb es alquiloC1-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Rb es halo-alquiloCi-S.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es alquiloCi-e.

En ciertas modalidades de la fórmula I, cada R2 es independientemente alquiloCi-6, alcoxiCi-6 o halo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, cada R2 es independientemente alquiloCi-6 o halo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es alquiloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo; alquiloO^; halo-alquiloCx-6; halo-alcoxiCi-6 ; alqueniloCi-6 ; hidroxi-alquiloCi-6; alquilsulfonilo d-6-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1 , l-oxido-alcoxiCi-6 o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilsulfoniloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo; halo-alquiloCi-s; halo-alcoxiCi_e ; alqueniloCi_6; hidroxi-alquiloCi-6; alquilsulfoniloCi.e-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1 , l-oxido-alcoxiCi-6 o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilsulfoniloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo; halo-alquiloCi-s; halo-alcoxiCi-6 ; alquilsulfoniloCi-6-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1, l-oxido-alcoxiCi-6 o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilsulfoniloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es alquilsulfoniloCi.6-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1, 1-oxido-alcoxiCi-6 o tetrahidropiran-1 , l-oxido-alcoxiCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es alquilsulfoniloC1-s-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1 , 1-oxido-alcoxiC1-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrogeno. En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es alquiloCi-g.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo-alquiloCi-g .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es halo-alcoxiC1-6. En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es alqueniloCi-6. En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidroxi-alquiloCi-s .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es alquilsulfoniloCi-6-alcoxiCi-s .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es tetrahidrotiofenil-1, 1-oxido-alcoxiCi-g .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es tetrahidrotiopiran-1, l-oxido-alcoxiCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilsulfoniloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es fluoro; metilo; trifluorometilo ; difluorometoxi ; 1-hidroxi-l-metil-etilo) ; isopropenilo ; metanosulfonilo-propoxi ; 1,1-dioxo-tetrahidro-lX6-tiofen-3-ilmetoxi; o 4 -metanosulfonil-piperidin-l-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es fluoro.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es metilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es trifluorometilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es difluorometoxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es 1-hidroxi-1-metil-etilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es isopropenilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es metanosulfonilo-propoxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es 1,1-dioxo-tetrahidro- ??ß-tiofen-3 - ilmetoxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es 4-metanosulfonil-piperidin-l-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, cada R4 es independientemente alquiloCi-6 o halo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es halo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es alquiloCi_6. En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es alquiloC1-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R6 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Re es alquiloCi-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R6 es halo-alquiloCi-6.

Los compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención se proporcionan abajo en la tabla 1 junto con los valores del punto de fusión y afinidad IC50 para los compuestos seleccionados.

TABLA 1 TABLA 1 Métodos En un aspecto, la solicitud proporciona un método de tratar un trastorno mediado por JNK en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriores.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es caracterizado por la proliferación celular.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es artritis.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, la artritis es artritis reumatoide.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es asma.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es diabetes.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es enfermedad de Alzheimer.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es enfermedad de Parkinson.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es derrame cerebral isquémico.

En ciertas modalidades del método de tratar un trastorno mediado por JNK, el trastorno mediado por JNK es cáncer.

En ciertas modalidades del método para tratar un trastorno mediado por JNK, en donde el trastorno mediado por JNK es cáncer, el cáncer es cáncer de cerebro.

En ciertas modalidades del método para tratar un trastorno mediado por JNK, en donde el trastorno mediado por JNK es cáncer, el cáncer es leucemia.

En un aspecto, la solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las modalidades anteriores, mezclada con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la solicitud proporciona el uso de cualquiera de los compuestos anteriores para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno mediado por JNK.

En ciertas modalidades del uso del compuesto anterior para la preparación del medicamento en donde el trastorno mediado por JNK es trastorno autoinmune, trastorno inflamatorio, trastorno metabólico, enfermedad neurológica, o cáncer.

En ciertas modalidades del uso del compuesto anterior para la preparación del medicamento en donde el trastorno mediado por JNK es artritis reumatoide, asma, diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o derrame cerebral .

En un aspecto adicional, la solicitud proporciona el compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores para el uso en el tratamiento de un trastorno mediado por JNK.

Los compuestos de esta invención son moduladores de JNK y se espera que sean eficaces en el tratamiento de una amplia gama de trastornos mediados por JNK. Los trastornos mediados por JNK ejemplares incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, enfermedad neurológica, y cáncer. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar uno o más de tales trastornos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar un trastorno mediado por J K tal como artritis reumatoide, asma, diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o derrame cerebral .

Administración y Composición farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no-racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de la invención serán administrados generalmente en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración para agentes que sirven utilidades similares. Los intervalos de dosificación apropiados son típicamente 1-500 mg diariamente, preferiblemente 1-100 mg diariamente, y lo más preferiblemente 1-30 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que será tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, y las preferencias y la experiencia del médico implicado. Una persona experimentada en la técnica de tratar tales enfermedades podrá, sin experimentación indebida y conforme al conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas apropiadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual) rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intrarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) , o en una forma apropiada para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diario apropiado que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción.

Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores, o diluyentes convencionales, puede ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden ser comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo proporcionado con el intervalo de dosificación diaria prevista que será empleada. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral .

Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativa apropiada.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersibles . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas, o material de encapsulado. En polvos, el portador es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones apropiadas y compactadas generalmente en la forma y tamaño deseados . Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente desde aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, a una cera de punto de fusión bajo, mantequilla de cacao, y similares. El término "preparación" está previsto que incluya la formulación del compuesto activo con el material de encapsulado como portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeada por un portador, que está en asociación con él. De manera similar, las obleas y pastillas están incluidas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas, y grageas pueden estar como formas sólidas apropiadas para administración oral.

Otras formas apropiadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que están previstas para ser convertidas poco antes utilizar a preparaciones de la forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilen glicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tal como lecitina, sorbitan monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes , estabilizadores, y agentes de espesamiento apropiados . Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas suministrado el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, soluciones amortiguadoras, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores , y similares.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y puede ser presentados en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilen glicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersión.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenida mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización de la solución para constitución antes de usar con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, o agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao primero es derretida y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida después es vertida en moldes de tamaño apropiado, se les permite enfriarse, y solidificar.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles contienen además del ingrediente activo tales portadores como los conocidos en el arte previo que son apropiados .

Los compuestos objeto pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o un aerosol. Las formulaciones pueden ser suministradas en una sola forma o múltiples dosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto se puede lograr por el paciente administrando un volumen de la solución o una suspensión apropiada, predeterminada. En el caso de un aerosol, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba atomizadora de aerosol medidora.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración de aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyen administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeña por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en el arte previo, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo es suministrado en un empaque presurizado con un propulsor apropiado tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula medida. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser proporcionados alternativamente en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiado tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, empaques de gelatina o ampolla de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.

Cuando se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con revestimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos transdérmicos o subcutáneos de liberación del fármaco. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistemas de liberación transdérmica están frecuentemente unidos con un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un potenciador de penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona) . Los sistemas de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble de lípido, por ejemplo, caucho de silicón, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea, o gragea, o puede tener el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

Otros portadores farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas más adelante.

Objetos, ventajas y características nuevas adicionales de esta invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica durante la examinación de los siguientes ejemplos de los mismos, que no están previstos para que sean limitantes. Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos abajo.

Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles ya sea de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. o son preparados por los métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias estándares tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15 ; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1 -5 and Supplementáis; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son simplemente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos se pueden hacer y serán sugeridos a una persona experimentada en la técnica que se ha referido a la descripción contenida en esta solicitud.

Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitados a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizado medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí son conducidas preferiblemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 150°C, más preferiblemente desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 125°c, y lo más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente temperatura del lugar (o ambiente) (RT) , por ejemplo, aproximadamente 20°C.

El esquema de reacción A abajo ilustra un procedimiento sintético que se puede utilizar para preparar compuestos específicos de la fórmula I, en donde R es alquilo inferior y puede ser igual o diferente durante cada caso, y m, n, p, q, r, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió aquí.

ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1, del esquema de reacción A, el indol a se reacciona con dicloropirimidina b para producir el compuesto indol pirimidina c. La reacción del paso 1 se puede efectuar en la presencia de HOBt y carbonato de potasio bajo condiciones de solvente polare.

En el paso 2, el compuesto c es reaccionado con ciclohexilamina d para producir el compuesto pirimidina amina indol e. La reacción del paso 3 se puede realizar con carbonato de potasio presente bajo condiciones de solvente polar.

El grupo de carboxilato del compuesto e experimenta hidrólisis en el paso 3 para proporcionar el compuesto del ácido carboxílico correspondiente í. La hidrólisis en el paso se puede alcanzar, por ejemplo, en la presencia de base tal como hidróxido de sodio y bajo condiciones de solvente prótico polar.

Una formación de amida ocurre en el paso 4 en donde el compuesto f es reaccionado con la amina g_ para dar el compuesto de amida h, que es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención.

La formación de la amida se puede realizar vía un intermediario ácido de cloruro (no se muetra) , o mediante el uso de varios reactivos de acoplamiento de la amida tales como ECDI u otra carbodiimida .

Muchas variaciones en el procedimiento del esquema de reacción A son posibles y se sugerirán para las personas experimentadas en la técnica. Los detalles específicos para producir los compuestos de la invención se describen en los siguientes ejemplos.

Las abreviaturas siguientes se pueden utilizar en las preparaciones y los ejemplos abajo.

LISTA DE ABREVIATURAS Ac20 Anhídrido acético AcOH Acido acético DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE 1, 2-dicloetano DCM diclorometano/cloruro de metileno DIPEA diisopropil etilamina DMA Dimetil Acetamida DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDCI hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; Et20 Dietil éter EtOH etanol/alcohol etílico EtOAc acetato de etilo HOBt 1-Hidroxibenzotriazol LDA Diispropilamida de litio LiHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio MCPBA ácido 3 -cloroperoxibenzoico MeOH Metanol/alcohol metílico MW Microondas NMP N-metil-2-pirrolidinona PMB 4-Metoxi bencilo RT Temperatura ambiente TBME Tert-butil metil éter TFA Ácido trifluoroacético Tf20 Anhídrido trifluorometanosulfónico THF Tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada EJEMPLOS Se dan las siguientes preparaciones y ejemplos para permitir a las personas experimentadas en la técnica entender más claramente y para practicar la presente invención. No deben ser considerados como limitación del alcance de la invención, sino simplemente como que son ilustrativos y representantes de los mismos.

Ejemplo 1: 2-metil-imidazo [1, 2-a] pirazina l-Bromo-propan-2-ona (1.48 g) y pirazin-2 - ilamina (0.93) g en EtOH fue calentado a 75°C por 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada, concentrada bajo presión reducida y purificada en una columna de gel de sílice (MeOH al 10% /DCM) para producir 1.8 g de 2-metil-imidazo [1, 2-a] pirazina.

Preparado de manera similar usando 3-bromo-l, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona en lugar de l-bromo-propan-2-ona era 2-trifluorometil-imidazo [1, 2-a] pirazina.

Ejemplo 2: 2 -Metil-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 2 -a] irazina 2-Metil-imidazo [1 , 2-a] pirazina (0.2 g) en 50ml fr MeOH fue tratada con H2 sobre 0.08g de Pd/C. La mezcla de reacción fue filtrada, y concentrada en vacío para producir 0.2 g de 2-metil-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-imidazo [1, 2-a] irazina, que fue utilizado sin purificación adicional. De manera similar preparado de trifluorometil-imidazo [1, 2-a] pirazina era 2-trifluorometil-5 ,6,7, 8 -tetrahidro-imidazo [1, 2-a] .

Ejemplo 3: Bencil- (2 -cloro-etil) - (lH-imidazol-4-ilmetil) -amina Cloruro de tionilo (11 mi) se agregó gota a gota a una solución de 2- [bencil- (lH-imidazol-4-ilmetil) -amino] -etanol (8.6 g) en cloruro de metileno (200 mi). La mezcla fue calentada a reflujo y agitada por tres horas, enfriada, concentrada y formó un azeotro con acetonitrilo . El sólido resultante fue secado para dar 10.2 g de bencil- (2-cloro- etil) - (lH-imidazol-4-ilmetil) -amina.

Ejemplo 4: 7 -Bencil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 2 -a] pirazina Bencil- (2-cloro-etil) - (lH-imidazol-4-ilmetil) -amina (10.2 g) y trietilamina (19 mi) fueron agregados al acetonitrilo (150 mi) , y la mezcla fue calentada a reflujo por 60 horas. La mezcla fue enfriada y repartida entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica fue separada, secada (MgS04) , filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado vía cromatografía de destello (cloruro de metileno/hexanos/metanol) para dar 3. 7 g de 7- bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2 -a] pirazina .

Ejemplo 5: 5 , 6, 7 , 8 -Tetrahidro-imidazo [1, 2 -a] pirazina 7-Bencil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] pirazina (0.4 g) fue disuelta en 40 mi de metanol y se agregó paladio en carbón activado (400 mg, Pd si 10% por peso) , seguido por ácido fórmico (1 mi) . La mezcla fue calentada a reflujo por cinco horas, después enfriada y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el aceite de residuo fue disuelto en HC1 1N y calentado a reflujo por dos horas. La mezcla fue enfriada, concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue recristalizado del metanol para dar 0.2 g de 5,6,7, 8-Tetrahidro-imidazo [1.2-a]pirazina.

Ejemplo 6: (1, l-Dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-il) metanol A una solución de ácido 1, 1-dioxo- tetrahidro- llambda*6*-tiofeno-3-carboxílico (5.0 g) en THF (100 mi) se agregó LAH (35 mi de solución de THF 1M) gota a gota. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por cinco horas y después enfriada en un baño de hielo. Se agregaron agua (3 mi) y NaOH (6 mi de solución acuosa al 15%) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 60 horas. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 3.59 g de (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-il) -metanol .

Ejemplo 7: 1-Dioxo-tetrahidro- llaií-bda*6*-tiofen-3 -ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico Una mezcla de (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-il) -metanol (3.59 g) , cloruro de tolueno-4 -toluenesulfonilo (9.11 g) y 5.8 mi de piridina) en cloroformo (50 mi) fue calentada a 60°C y agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida con 100 mi de HC1 1N y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgS04) , filtrados y concentrados bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de destello (EtOAc al 60% en hexanos) para dar 4.012 g de l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetil éster del ácido tolueno- -sulfónico .

Ejemplo 8: 4- (4-Metanosulfonil-piperazin-l-il) -lH-indol 1.0 mi de Et3N y di-metanosulfonil éter (0.667 g) se agregaron a una suspensión de 4-piperazin-l-il-lH-indol (1.00 g) en 15 mi de DCM bajo N2. La suspensión fue enfriada en un baño de hielo a 4 °C y 0.53 mi de Et3N fueron agregados lentamente y la reacción fue permitida alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua, y la mezcla fue extraída con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en vacío para producir 4- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -??-indol (0.950g, 95%) Ejemplo 9: 4- (3 -Metilsulfanil-propoxi) -1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol 4-3- ( etilsulfanil-propoxi) -lH-indol (400.88 g) en 250 mi de THF, 21 de K^BuO 1N, y 381 g de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina en 350 mi de THF fueron combinados con enfriamiento para mantener bajo 40°C y se les permitió agitar a temperatura ambiente, por 1 hora. El solvente entonces fue eliminado ín vacuo y el sólido fue suspendido en MeOH, filtrado, lavado con MeOH y agua, y secado para producir 87.56% de 4- (3 -metilsulfanil-propoxi) -1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol.

Ejemplo 10: 1- (2-Metanosulfinil-pirimidin-4-il) -4- (3-metanosulfonil -propox ) - 1H-indol MCPBA (204.3 g, 77%) en DCM (310 mi) y MeOH (155 mi) fueron agregados gota a gota a 100.0 g de 4- (3-metilsulfanil-propoxi) -1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol en DCM (590 mi) y metanol (145 mi) a -5°C durante 1.5 h. MCPBA adicional (12.0 g) fue agregado a 2°C y la mezcla de reacción fue diluida después de 20 minutos con 900 mi de MTBE agregado lentamente durante 20 minutos a 12°C. La mezcla fue permitida agitarse por 1.5 h a 20-22°C. MTBE (300 mi) después fue agregado y la mezcla fue filtrada después de 20 minutos, el sólido enjuagado con MTBE (2x200 mi) , y el solvente extraído in vacuo para producir 1- (2-metanosulfinil-pirimidin-4 -il) -4-(3 -metanosulfonil-propoxi) -lH-indol (90.2%) .

Ejemplo 11: Metil éster del ácido 4-{4- [4- (3 -Metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexanocarboxílico Etil éster del ácido -amino-ciclohexanocarboxílico (550 g) y 815 mi de DIPEA fueron agregados a 1- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -4- (3-metanosulfonil-propoxi) -lH-indol (746.7 g) en 2.5 1 de DMA, y la mezcla se permitió calentarse a 120°C por 4h y después se le permitió enfriarse a temperatura ambiente. Se agregó agua (3 1) gota a gota y el precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con H20 y MeOH, y secado in vacuo a 48 °C durante la noche para producir metil éster del ácido 4-{4-[4-(3-metanosulfonil-propoxi ) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxílico (90%) .

Ejemplo 12: 4- (3 -Metanosulfonil -propoxi) -lH-indol l-Cloro-3- (metanosulfonil) -propano (160 g) fue agregado a 1H-indol-4-ol (108.77 g) en 1 1 de MeCN, y 338 g de K2C03 y 13.36 que g de KI fueron agregados. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 80°C, después enfriada y filtrada a través de celita. El filtrado fue destilado al vacío y el solvente substituido por DOM (700 mi) . La mezcla fue filtrada, y el solvente extraído in vacuo y substituido por MeOH (600 mi) . El solvente fue extraído parcialmente in vacuo a 40°C y ocurrió la cristalización. Después de enfriarse, MeOH adicional fue agregado y la mezcla fue filtrada. El sólido recogido fue enjuagado con MeOH frío y secado durante la noche a 35°C in vacuo bajo N2 para proporcionar 4- (3-metanosulfonil-propoxi) -lH-indol (82%) .

Ejemplo 13: 1- (2 -Cloro-pirimidin-4 -il) -4 - (3 -metanosulfonil-propoxi) -lH-indol 4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -IH-indol (188.1 g) , 2,4-dicloropirimidina (221.25 g) , HOBT (20.08 g) , K2C03 (143.68 g) y DMA (1.6 L) fueron calentados a 85°C por 20 h. IPA (5 L) después fue agregado y la mezcla fue agitada por 20 minutos, después enfriada a 0°C por 3h y filtrada. El sólido recogido fue enjuagado con IPA y agua, y el sólido fue secado in vacuo a 55°C por 4 días para producir 1- (2-cloro-pirirnidin-4-il) -4- (3-metanosulfonil-propoxi) -lH-indol (94%).

Ejemplo 14: (2-Propilsulfanil-pirimidin-4-il) -hidracina 4-Cloro-2-propilsulfanil-pirimidina (15.03 g) , hidracina (10.69 g) y carbonato de potasio (15.37 g) fueron agregados a etanol (150 mi) y la mezcla se calentó a 80°C por tres horas. La mezcla fue enfriada, filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (CH2Cl2/hexanos a través de sílice) para dar 7.036 g de (2-propilsulfanil-pirimidin-4 - il ) -hidracina .

Ejemplo 15: 4- etoxi-l- (2 -propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol (2-Propilsulfanil-pirimidin-4 -il) -hidracina (7.036 g) , 2-fluoro-6-metoxi-4-propilsulfanil-benzaldehido 5.524 g) y DB 16.373 g) fueron agregados a DMSO (70 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por una hora, después agitada a 80 °C por una hora. La mezcla fue enfriada, diluida con agua, y filtrada. El sólido recogido fue lavado con agua, y secado bajo presión reducida para dar 4-metoxi-l- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol .

Ejemplo 16: 1- (2 -Propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol-4-ol 1-4-Metoxi-l- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -1H-indazol se disolvió en cloruro de metileno (100 mi) , y la mezcla fue enfriada a -78°C y agitada. BBR3 (152.62 uL) fue agregado, y la mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla fue divida entre agua y cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar 1- (2-propilsulfanil-piriraidin-4-il) -lH-indazol-4-ol .

Ejemplo 17: 4- (2 -Metilsulfanil-etoxi) -1- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol 1- (2-Propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol-4-ol (600 mg) , carbonato de potasio (1.104 g) y l-cloro-2-metilsulfanil-etano 401.9 mg) fueron agregados a P (6 mi), y la mezcla fue calentada a 80°C por tres horas. La mezcla fue enfriada, diluida con agua y filtrada. El sólido recogido fue lavado con agua y secado bajo presión reducida para dar 705 mg de 4- (2 -metilsulfanil-etoxi) -1- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol.

Ejemplo 18: Metanosulfonil-etoxi) -1- [2- (propano-l-sulfonil) -pirimidin-4-il] -lH-indazol 4- (2-Metilsulfanil-etoxi) -1- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indazol (705 mg) y ácido meto-perclorobenzoico (2.109 g de sólido al 77%) se agregaron a cloruro de metileno (10 mi) , y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue apagada por la adición de bisulfito acuoso de sodio al 10% y extraída con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar 4- (2-metanosulfonil-etoxi) -1- [2- (propano-l-sulfonil) -pirimidin-4-il] -lH-indazol.

Ejemplo 19: Etil éster del ácido 4 -{4- [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarboxílico Etil éster del ácido 4- {4- [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxílico fue preparado por la reacción de etil éster del ácido amino-ciclohexanocarboxílico con 4- (2-metanosulfonil-etoxi) -1- [2 -(propano-l-sulfonil) -pirimidin-4-il] -lH-indazol que sigue generalmente el procedimiento del ejemplo 9.

Ejemplo 20: 3 -Metoxi -benceno- 1, 2 -diamina Una mezcla de 3 -metoxi-2-nitro-fenilamina (2.61 g) en EtOH (100 mi) fue desgasificada y purgada con argón. Se agregó paladio en carbón activado (0.6 g, 10% en peso de Pd) y la mezcla fue desgasificada y purgada con argón otra vez. El hidrógeno fue introducido a 1 atmósfera de presión y la mezcla fue agitada durante la noche. La mezcla fue purgada con argón, filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar a 3 -metoxi-benceno- 1, 2-diamina, que fue secada bajo presión reducida antes de uso adicional.

Ejemplo 21: 4 -Metoxi -lH-benzotriazol Una mezcla de 3 -metoxi-benceno-1 , 2-diamina (2.1 g) y NaN02 (1.24 g) en agua (3 mi) fue calentada a 50°C y agitada. A esta mezcla se agregó gota a gota una mezcla de AcOH (1.2 mi) y agua (3 mi) . El agua (4 mi) después fue agregada y la mezcla fue agitada a 70 °C por 2 horas. La mezcla después fue enfriada y los sólidos fueron recogidos por filtración. El sólido recogido fue lavado con agua y secado bajo presión reducida. El sólido después fue disuelto en EtOAc, filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue titulado con hexanos/EtOAc, y el precipitado fue recogido por filtración y secado bajo presión reducida para dar 1.47 g de 4-metoxi-lH-benzotriazol .

Ejemplo 22: 4-Metoxi-l- (2 -metilsulfanil-pirimidin-4-il) -1H-benzotriazol Hidruro de sodio (0.147 g de 60% de peso en aceite) fue agregado a DMF (10 mi) , y la mezcla fue enfriada a 0°C y agitada. Se agregó 4 -Metoxi-lH-benzotriazol (0.5 g) y la mezcla fue agitada a 0°C por 15 minutos. Se agregó 4-Cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (0.535 g) gota a gota, y la mezcla fue agitada a 0°C por 15 minutos. La mezcla fue calentada a 90°C y agitada por 5 horas, después enfriada y apagada por la adición de agua. El precipitado resultante fue recogido por filtración, secado, y purificado por cromatografía de destello (EtOAc/hexanos) para dar 0.63 g de 4-metoxi-l- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-benzotriazol .

Ejemplo 23: 1- (2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il) -1H-benzotriazol-4 -ol 4-Metoxi-l- (2-raetilsulfanil-pirimidin-4-il) -1H-benzotriazol (1.0 g) fue agregado a cloruro de metileno (60 mi) y la mezcla fue enfriada a 0°C y agitada. BBR3 (9 mi) fue agregado gota a gota, y la mezcla fue permitida calentarse a temperatura ambiente y con agitación por cuatro horas . Se agregaron 9 mi adicionales de BBr3 y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción después fue transferida gota a gota en metanol a 0°C, y el precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con metanol frío, y secado bajo presión reducida para dar 1.0 g de 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4 -il) -Metilsulfanil-lH-benzotriazol-4-ol Ejemplo 24: 4- (2 -Metilsulfañil -etoxi) -1- (2 -metilsulfañil -pirimidin-4-il) -lH-benzotriazol 1- (2-Metilsulfanii -primidin-4 -il) - lH-benzotriazol-4 -ol (0.7 g) , l-cloro-2-metilsulfanil-etano (0.667 g) , carbonato de potasio (1.115 g) y yoduro de sodio (15 mg) fueron agregados a NMP (8 mi) , y la mezcla fue agitada en 100°C por tres horas. La mezcla de reacción fue enfriada y apagada por la adición de agua. El precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con agua y secado bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía de destello (EtOAc al 5% en hexanos) para dar 0.368 g de 4- (2-metilsulfanil-etoxi) -1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-benzotriazol .

Ejemplo 25: 4- (2 -Metanosulfonil-etoxi) -1- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) - lH-benzotriazol 4- (2-Metilsulfanil-etoxi) -1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-benzotriazol (0.368 g) fue agregado a cloroformo (25 mi) , seguido por ácido meta-cloro perbenzoico (1.136 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas, después apagada por la adición de tiosulfito de sodio acuoso al 10%. La capa orgánica fue separada y lavada con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, secada (MgS04) , filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar 0.35 g de 4- (2-metanosulfonil-etoxi) -1- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4 -il) -lH-benzotriazol .

Ejemplo 26: Etil éster del ácido 4 -{4- [4- (2 -metanosulfonil -etoxi) -benzotriazol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexanocarboxíl co Etil éster del ácido {4- [4- (2- etanosulfonil-etoxi) -benzotriazol-l-il] -pirimidin-2- ilamino} -ciclohexanocarboxílico fue preparado a partir de 4- (2-metanosulfonil-etoxi) -1- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -1H-benzotriazol y etil éster del ácido 4-amino-ciclohexanecarboxílico usando el procedimiento del ejemplo 9 arriba .

Ejemplo 27: Metil éster del ácido 4-{4- [4- (3 -Metanosulfonil -propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexanocarboxílico 1- (2-Cloro-pirimidin-4-il) -4- (3 -metanosulfonil-propoxi) -lH-indol (300 g) , etil éster del ácido 4-amino-ciclohexanocarboxílico sal de HC1 (155 g) , y K2C03 (170 g) en NMP (2.35 L) se agitaron a 80°C por 5h y después agitados durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después fue agitada en un baño de hielo, y 2.5 1 de agua fueron agregados lentamente mientras que se agitaban, y el enfriamiento continuó hasta la terminación de la reacción exotérmica. Durante el enfriamiento, la mezcla fue filtrada, y el sólido resultante fue enjuagado con H20 y secado in vacuo durante la noche para producir metil éster del ácido 4-{4- [4- (3 -metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxílico (97%) .

Ejemplo 28: 4- (1, l-Dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetoxi) -1- (2 -propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol 1- (2-Propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol-4-ol (1.56 g) y 1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetil éster del ácido tolueno-4 -sulfónico (2.37 g) se agregaron a NMP (20 mi), seguido por carbonato de cesio (5.08 g) . La mezcla fue agitada a 70°C por 60 horas, después de lo cual el solvente fue extraído por destilación. El residuo fue diluido con HC1 1N y extraído con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas concentradas bajo presión reducida para dar 2.96 g de 4- (1,1 dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetoxi) -l- (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol .

Ejemplo 29: 4- (1, l-Dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3 ilmetoxi) -1- [2- (propano-l-sulfinl) -pirimidin-4-il] -lH-indol Una solución de 4- (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetoxi) - (2-propilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-indol (1.16 g) en cloruro de metileno (40 mi) fue enfriada a 0°C y se agregó ácido meta-percloro benzoico (3.58 g) ) . La mezcla fue agitada por 45 minutos y después apagada por la adición de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla fue extraída con cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar 1.2 g de 4- (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetoxi) -1- [2- (propano-l-sulfinil) -pirimidin-4 - il] -lH-indol . Ejemplo 30: Etil éster del ácido 4 - {4 - [4 - (1 , 1-Dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetoxi) -indol-l-il-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarboxílico tiofen-3-ilmetoxi) -1- [2- (propano-l-sulfinil) -pirimidin-4-il] -lH-indol 1.2 g) y etil éster del ácido 4-amino-ciclohexanocarboxílico sal de HCl (1.12 g) en MP (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (1.4 mi) . La mezcla fue calentada a 80° C por 18 horas, después enfriada y vertida en 75 mi de agua. La mezcla fue extraída con cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de destello (EtOAc al 60% en hexanos) para dar 1.069 g de etil éster del ácido 4-{4-[4-( 1 , 1-dioxo-tetrahidro- llambda*6* -tiofen-3 - ilmetoxi) - indol-1-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexanocarboxílico .

Ejemplo 31: 4-{4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -in.dol-1-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexanocarboxilato Sal de Sodio Una solución acuosa 50% (peso/peso) de NaOH en H20 (198.95 g) se agregó a metil éster del ácido 4-{4-[4-(3-metanosulfonil-propoxi) -1-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxílico (830.0 g) en IPA (7.5 L) y la mezcla se permitió agitarse a 82 °C por 1 h y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla después fue filtrada, y el sólido enjuagado con IPA, y fue secado in vacuo a 60°C por 3 días para producir {4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxilato de sodio (96.9%) . Ejemplo 32: (5, 6-Dihidro- 8H-imidazo [1, 2 -a] irazin-7-il) - (4 -{4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-i-il] -pirimidin-2 -ilamino}ciclohexil) -metanona Una mezcla de 4- {4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanocarboxilato de sodio (0.3 g) y 5, 6, 7, 8 -tetrahidro-imidazo [1, 2-a]pirazina (0.24 g) . HBTu (0.4 g) , IDEA (1 mi), THF (3 mi) y DMA (3 mi) fueron agitados a temperatura ambiente por tres horas . La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y agua, secada con Na2S04 y concentrada en vacío. El residuo fue purificado vía TLC prep. (MeOH al 10% /DCM) para dar a 56 mg de (5 , 6 -dihidro-8H-imidazo [1, 2 -a] irazin-7-il) - (4- {4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona. MS (M+H) = 578.

Los compuestos adicionales preparados usando los procedimientos anteriores se muestran en la Tabla i .

Ensayos Biológicos Ejemplo 33: Ensayo de JNK in vifcro La actividad JNK fue medida mediante fosforilación de GST-ATF2 (19-96) con [?-33?] ATP. La reacción de la enzima se llevó a cabo a concentraciones Km de ATP y el sustrato al volumen final de 40 µ? en solución amortiguadora que contiene 25 mM HEPES, pH 7.5 , 2 mM ditiotreitol , 150 mM NaCl, 20 mM MgCl2/ 0.001% Tween® 20, 0.1% BSA y 10% DMSO. El ensayo JNK2 2 humano contiene 1 nM enzima, 1 µ? ATF2 , 8 µ? ATP con 1 ]xCi [?-33?] ATP. El ensayo JNK2al humano contiene 2 nM enzima, 1 µ? ATF2 , 6 µ? ATP con 1 µ?? [?-33?] ATP. El ensayo JNK3 humano contiene 2 nM enzima, 1 µ? ATF2 , 4 µ? ATP con 1 \iCi [?-33?] ATP. El ensayo de enzima fue llevado a cabo en presencia o ausencia de varias concentraciones de los compuestos. La JNK y el compuesto fueron pre-incubados por 10 min. , seguidos por la iniciación de la reacción enzimática al adicionar ATP y el sustrato. La mezcla de reacción se incubó a 30°C por 30 min. Al final de la incubación, la reacción se terminó al transferir 25 µ? de la mezcla de reacción a 150 µ? de mezcla de glutation Sepharose® al 10% (Amersham # 27-4574- 01) que contiene 135 mM EDTA. El producto de reacción se capturó mediante afinidad por resina, y se lavó en una placa de filtración (Millipore, MABVNOB50) con solución amortiguadora salina de fosfato durante seis veces para eliminar el radionucleótido libre. La incorporación de 33P en ATF fue cuantificada en un contador de centelleo de microplaca (Packard Topcount) . La potencia de inhibición del compuesto en JNK se midió mediante el valor de IC50 generado de diez curvas de inhibición de concentración fijadas en el modelo del parámetro 3: % inhibición = Máximo/ (l+( IC50/ [Inhibidor] ) pendiente) . Los datos fueron analizados en Microsoft Excel para la estimación del parámetro. Los resultados representativos se muestran en la Tabla 1 abajo: Ejemplo 34: Ensayo de producción de IL-6 inducido por T Fcc en ratas in vivo: Ratas hembras Wistar-Han provistas por Charles River Laboratorios se dejaron aclimatar una semana antes de utilizarse y alcanzaron un peso corporal aproximado de 101-130 g. A las ratas se les suministró el compuesto de prueba (N = 8 por compuesto) vía oral por sonda gástrica 30 min antes de un provocación intraperitoneal de 0.5 ug de TNF-OÍ de rata recombinante (Biosource) . La sangre se colectó mediante cardiocentesis 90 min después de la provocación de TNF-OÍ. El plasma es preparado utilizando tubos de separación litio heparina (BD microtainer) y congelados a -80°C hasta ser analizados. Los niveles IL-6 se determinaron utilizando el kit IL-6 ELISA específico a rata (Biosource) . El porcentaje de inhibición y los valores E3¾0 (calculados como la dosis del compuesto al que la producción de T F-OÍ es el 50% del valor control) son determinados. Ejemplo 35: Ensayo de producción de IL-6 inducido por TNFa en ratas in vivo: Ratas hembras Wistar-Han provistas por Charles River Laboratorios se dejaron aclimatar una semana antes de utilizarse y alcanzaron un peso corporal aproximado de 114-132 g. A las ratas se les suministró el compuesto de prueba 18 (N = 8 por compuesto) vía oral por sonda gástrica 30 min antes de un provocación intraperitoneal de 0.5 g de TNF-a de rata recombinante (Biosource) . La sangre se colectó mediante cardiocentesis 90 min después de la provocación de TNF- . El plasma es preparado utilizando tubos de separación litio heparina (BD microtainer) y congelados a -80°C hasta ser analizados. Los niveles IL-6 se determinaron utilizando el kit IL-6 ELISA específico a rata (Biosource) . El porcentaje de inhibición y los valores ED50 (calculados como la dosis del compuesto al que la producción de TNF-a es el 50% del valor control) son determinados.

Ejemplo 36: Artritis inducida por colágeno en roedores: Ratas de Lewis hembras de Harían Laboratorios de 7-8 semanas de edad se dejaron aclimatar una semana antes de utilizarse y alcanzaron un peso corporal aproximado de 120-140 g. En el día 0 del estudio, las ratas son imprimadas intradérmicamente (i.d.) en varios sitios de la columna con una emulsión de 100 g de Colágeno de Bovino Tipo II (Chondrex) en un adyuvante Incompleto de Freund (IFA; un total de 0.1 mi en 2-3 sitios). La inducción de la artritis es generalmente observada de 12 a 14 días^ a partir de la imprimación; sin embargo una inyección de refuerzo de 100 g de colágeno/IFA es dada alrededor de los días 7-10 (i.d. de más de 0.1 mi totales) en la base de la cola o un sitio alternativo en la espalda para sincronizar la inducción de la enfermedad. La dosis del compuesto puede ser profiláctica (comenzando en el momento de los refuerzos o 1-2 días antes) o terapéutica (comenzando después del refuerzo y coincidiendo con los resultados iniciales de la enfermedad de 1-2, ver los resultados clínicos abajo) . Los animales son evaluados para el desarrollo y progreso de la enfermedad en los próximos 21 días.

Las ratas son evaluadas utilizando un sistema de puntaje (descrito abajo) , las medidas de volumen de pata utilizando un pletismómetro para cada pata, o midiendo el grosor de la pata o articulación con un caliper. Las mediciones de referencia son realizadas en el día 0, y comenzando de nuevo a las primeras señales de inflamación por más de tres veces a la semana hasta el final del experimento. El puntaje es evaluado como sigue para cada pata: l=inflamación y/o enrojecimiento de la pata o de un dedo. 2=inflamación en dos o más articulaciones. 3=inflamación enorme de la pata con más de dos articulaciones involucradas. 4=artritis severa de la pata entera y dedos.

El índice de artritis de cada rata es evaluado al añadir los cuatro puntajes de las patas individuales, dando un puntaje máximo de 16. Para medir serialmente el inicio y progresión de la enfermedad, el volumen de la pata de las patas traseras es también determinado a través del uso de un pletismómetro . Al final del estudio, las patas traseras (y otros tejidos) son cultivados para determinar el peso, histología, análisis celular y/o molecular. Adicionalmente , la sangre se colectó mediante cardiocentesis , el plasma se preparó utilizando tubos de separación de litio heparina (BD microtainer) y congelados a -70°C hasta ser analizados. Los niveles inflamatorios de citocina (por ejemplo, TNF-OÍ, IL-1 y IL-6) del plasma o del tejido homogenizado de la articulación son determinados utilizando kits de ELISA (R&D) específicos para rata. El nivel de protección o inhibición de la enfermedad se determinó como un compuesto de cambios en puntajes clínicos, volúmenes de pata e histopatología comparados a los animales control.

Ejemplo 37: Estudio Farmacocinético en Ratas: Se utilizaron ratas hembras Wistar-Han (CRL:WI) (Charles River, Hollister, CA) pesando entre 180 y 220g. Los animales se dejaron a libre acceso a alimento de laboratorio y agua y se hospedaron en un ambiente a una temperatura y humedad constantes. Un régimen de tres ratas por dosis se suministró por cada 10 mg/kg IV dosis de bolo (50% ciclodextrano/agua) o solo 10 mg/kg de dosis de suspensión oral preparadas en un vehículo acuoso que contiene 0.9% NaCl, 0.5% carboximetil celulosa de sodio, 0.4% polisorbato 80 y 0.9% alcohol de bencilo. La sangre se colectó de cada rata anestesiada con CO2:02 (60:40) mediante punción del seno orbital o cardiaca a 1, 3, 6, 8, y 24 h después de la dosis. Los niveles de plasma de los compuestos de las pruebas son ensayados mediante un método LC/ S. En este método, una alícuota del plasma es tratada al mezclarla con acetonitrilo para precipitar la proteína, centrifugada para clarificar el sobrenadante, después además diluida con solución amortiguadora de formiato (50mM) , e inyectada en un HPLC. Los compuestos de la prueba son separados de sustancias de interferencia endógenas y posteriormente eluidas de la columna de HPLC para cuantificación espectrométrica de masas.

Mientras la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, deberá ser entendida por las personas experimentadas en la técnica que varios cambios pueden realizarse y los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptarla a una situación particular, material, composición de materia, proceso, paso o pasos del proceso, hacia el espíritu objetivo y alcance de la presente invención. Todas esas modificaciones se pretenden estén en el alcance de las reivindicaciones adjuntas a esta.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente de aceptables de los mismos, caracterizados porque: m es desde 0 hasta 2 ; n es desde 0 hasta 2 ; p es desde 0 hasta 3 ; q es desde 0 hasta 2 ; X es CH o N; Y es CRa; o N; en donde Ra es: hidrógeno; alquiloCx-s; o C(0) -NH2; Z es CRb; o N; en donde Rb es : hidrógeno; alquiloCi-6; halo-alquiloCi-s; A es CRb; O N; cada R1 es independientemente: hidrógeno; o alquiloCi-6; cada R2 es independientemente: alquiloCi-6; alcoxiCi halo-alquiloCi-6; o halo-alcoxiCi-6; R3 es: hidrógeno, halo; alquiloCi-6; halo-alquiloCi-6; halo-alcoxiCi-6; alqueniloCi-6; hidroxi-alquiloCi-6; alquilsulfonilCi-6-alcoxiCi-6; tetrahidrotiofenil-1 , 1-oxido-alquiloC1-6; tetrahidrotiopiran-1, l-óxido-alcoxiCi-6; o piperidinilo opcionalmente sustituido con alqunilsulfoniloC1-6; cada R4 es independientemente: alquiloCi-6; alcoxiCi-6 halo-alquiloCi-6; o halo-alcoxiCi-6; cada R5 es independientemente: hidrógeno; o alquiloCi-e; y R6 es : hidrógeno; alquiloCi-S; o halo-alquiloCi-6.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque n es 0.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque p es 0.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque q es 0.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es CH.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es N.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es CRa.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y es N.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Z es CRb.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Z es N.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 es halo; alquiloCi_6; halo-alquiloCi-6; halo-alcoxiC1-6; alqueniloCi-6; hidroxi-alquiloCi-g; alquilsulfonilCi-e-alcoxiCi-6 ; tetrahidrotiofenil-1, l-oxido-alquiloCi-6; tetrahidrotiopiran-1, l-óxido-alcoxiCi-6; o piperidinilo opcionalmente sustituido con alqunilsulfoniloCi-g ;

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 es fluoro; metilo; trifluorometilo ; difluorometoxi ; 1-hidroxi-l-metil-etilo; isopropenilo; 3 -metanosulfonil-propoxi ; 1,1-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi; o 4-metanosulfonil-piperidin-l-ilo .

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: (5, 6-Dihidro- 8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) - (4- {4- [4-(3 -metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexil) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H-imidazo [1 , 2-a] pirazin- 7 - il) - (4- {4- [4-(4-metanosulfonil-piperidin-l-il) -indol-l-il] -pirimidin-2- ilamino} -ciclohexil) -metanona; (5, 6-Dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) - (4- {4- [4-(1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi) -indol-l-il] -pirirnidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexil) - (2-trifluorometil-5 , 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-il) -metanona; Amida del ácido 1- {2- [4- (5, 6-Dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazina-7-carbonil) -ciclohexilamino] -pirimidin-4 -il } -4-fluoro-1H- indol-3 -carboxí1ico; Amida del ácido 1- { 2 - [4 - (5 , 6-Dihidro-8H- imidazo [1 , 2 -a] pirazina-7-carbonil) -ciclohexilamino] -pirimidin-4-il} -5-fluoro- 1H- indol-3 -carboxí1ico; (2-Etil-5, 6 -dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) - (4-{4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3-metil-5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-il) -metanona; (4-{4-[4-(l, l-Dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (2-trifluorometil-5 , 6-dihidro-8H- imidazo [1 , 2-a] pirazin-7-il) -metanona; {4- [4- (4 -Isopropenil-indol-l-il) -pirimidin- 2 - ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin- 7-il) -metanona; {4- [4- (4-Difluorometoxi-indol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil } - (3 -metil-5 , 6-dihidro-8H-imidazo [1,2-a] irazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) -(4-{4-[4-(3-metanosulfonil-propoxi) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (2-trifluorometil- 5 , 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-il) -metanona; ( 4 - { 4 - [4- (1, l-Dioxo- tetrahidro- 1X6- tiofen- 3 - ilmetoxi ) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (2-trifluorometil-5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-il) -metanona; (5, 6-Dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) - (4- {4- [4- (1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) -(4-{4-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil) -indazol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (4 -Metanosulfonil-piperidin-l-il) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3-trifluorometil-5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin-7-il) - (4-{4- [4- (4-metanosulfonil-piperidin-l-il) -indol-l-il] - pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3 -trifluorometil-5 , 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pirazin-7-il) - (4- {4- [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino) -ciclohexil) -metanona; Amida del ácido 4 -Fluoro-1- {2- [4- (3-trifluorometil-5, 6 dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazina-7-carbonil) -ciclohexilamino] -pirimidin-4-il} -lH-indol-3-carboxílico; Amida del ácido 1- {2- [4- (5, 6-dihidro-8H [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazina-7 -carbonil) -ciclohexilamino] -pirimidin-4-il} -4-fluoro-lH-indol-3-carboxílico; (4- {4- [4- (3-Metanosulfonil-propoxi) -indol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3-metil-5, 6-dihidro- 8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H- [1 ,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) - (4 {44- (1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-ilmetoxi) -indazol-1-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona (5 , 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pirazin-7-il) - {4- [4- (4 -isopropenil-indol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil } -metanona; {4- [4- (4-Isopropenil-indol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3 -metil-5 , 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazin-7-il) -metanona; (4- [4- (4-Difluorometoxi-indol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] irazin-7-il) -metanona; (4- [4- (4-Difluorometoxi-indol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irazin-7-il) -metanona; (5, 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) - {4-[4- (4-trifluorometil-indazol-1-i1) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} -metanona; (3-Metil-5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7-il) - {4- [4- (4-trifluorometil-indazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} -metanona; (5, 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irazin-7-il) - (4-{4- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -indazol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4- {4- [4- (l-Hidroxi-1-metil-etil) -indazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3-metil-5, 6-dihidro-8H-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) -metanona; {4- [4- (4-Metil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (2-trifluorometil-5 , 6-dihidro-8H-imidazo [1,2-a] pirazin-7-il) -metanona; (5, 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irazin-7-il) - {4-[4- (4-metil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2 -ilamino] -ciclohexil } -metanona; {4- [4- (4- etil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] irazin-7-il) -metanona; {4- [4- (4-Metil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5, 6-dihidro-8H-iraidazo [1, 2-a] irazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pirazin-7-il) - {4- [4- (4 -trifluorometil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil } -metanona; (5, 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7-il) - (4-{4- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -benzotriazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) -metanona; (4-{4- [4- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -benzotriazol-l-il] -pirimidin-2 -ilamino} -ciclohexil) - (3-metil-5 , 6 -dihidro- 8H-[1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin-7-il) -metanona; {4- [4- (4-Isopropenil-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5 , 6-dihidro-8H- imidazo [1,2-a] pirazin-7-il) -metanona; (4- {4- [4- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -benzotriazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexil) - (3-metil-5, 6 -dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] irazin-7-il) -metanona; (5 , 6-Dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) - {4-[4- (8-trifluorometil- imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -pirinridin-2-ilamino] -ciclohexil} -metanona; (3-Metil-5 , 6 -dihidro- 8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) - {4- [4- (8-trifluorometil-imidazo [1, 2-a] iridin-3 -il) - pirinridin-2-ilamino] -ciclohexil} -metanona {4- [4- (4-Difluorometoxi-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2 -ilamino] -ciclohexil} - (5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazin-7-il) -metanona; (4- [4- (4-Difluorometoxi-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil} - (3-metil-5 , 6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irazin-7-il) -metanona; y {4- [4- (4-Difluorometoxi-benzotriazol-l-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexil } - (3-metil-5 , 6-dihidro-8H-imidazo [1,2-a] pirazin- 7- il) -metanona.

15. Un método de tratar un trastorno mediado por JNK en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la artritis es artritis reumatoide.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno mediado por JNK es asma.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno mediado por JNK es diabetes.

19. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque es mezclada con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para usarse en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.