JP2010523494A - Pgds阻害剤としてのピリミジンヒドラジド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は水素、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり;
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−C(=O)−NY1Y2、−C(=S)−NY1Y2、R5、−C(=O)−R5、もしくは−C(=S)−R5であり、ここでアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル部分は場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロシクリルヘテロアリール、もしくはヘテロシクレニルヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され;
R5はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
L1は結合、−O−、−C(=O)−、−NH−C(=O)−、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり;
R6はシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、もしくはアルキルスルホニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してアシルオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、
それぞれが場合により独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリールで1回もしくはそれ以上置換され、または
アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で1回もしくはそれ以上置換され、
ここでR6のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリール部分はまた場合により独立してオキソで1回もしくはそれ以上置換され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、もしくは場合により独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する]
の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を対象とする。
上で、そして本発明の説明の全体で使用されるように、次の用語は特に断りがなければ、次の意味を有すると解されるものとする:
「アシル」はH−CO−または(脂肪族または環状)−CO−を意味する。特定のアシルには低級アルキルを含有する低級アルカノイルがある。典型的なアシルにはホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイルおよびシクロヘキシルカルボニルがある。
本発明の特定の実施態様の1つは、R1がアリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R6はアルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してアシルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロアルキルスルホニル、シアノ、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−C(=O)−で1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R6はアルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してY1Y2N−C(=O)−、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R6はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R6はY1Y2N−SO2−、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキルスルホニル、アルコキシ、または場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R6はY1Y2N−SO2−、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルキルであり;そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはアルキルである;
式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド、
3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−{5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル}アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド、
2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
3−{2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−プロピオン酸メチルエステル、
3−{2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−プロピオン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド、
[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル、
2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド、
4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
{4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル}−酢酸メチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
酢酸2−{4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル}−エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル−4−メチル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−4−カルボン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジンカルボキサミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
3,4−ジメトキシ−安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−(5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル) −4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
である式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ)−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ −チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
6−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−N−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−ニコチンアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
である式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
工程2:磁気撹拌機および還流冷却器を備えた250mLの三つ口丸底フラスコをN2でパージした。フラスコに3,3−ジメトキシプロピオン酸メチル(5.22g、35.3ミリモル)、無水1,2−ジメトキシエタン(25mL)、無水ギ酸メチル(5mL)、60%水素化ナトリウム(1.7g、42.5ミリモル)を連続して入れ、混合物を水素ガスの発生が止むまで40〜50℃に加温した。反応混合物を氷/水浴で冷却し、一晩撹拌しながらゆっくりと室温に戻させた。無水エーテル(25mL)を加え、得られた懸濁液をN2下でろ過し、無水エーテル(10mL)で洗浄し、2時間真空乾燥して2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(3.51g、50%)を粉末として得た。1H NMR(CD3OD):δ3.33 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)(P. Zhichkin、D.J. Fairfax、S.A. EisenbeisのSynthesis,
720〜722(2002年)を参照)。
工程3:無水DMF(12mL)中のニコチンアミジン塩酸塩(1g、6.35ミリモル)の溶液に2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(1.46g、7.36ミリモル)を加え、反応混合物をN2下、100℃で3時間加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、水(48mL)を加えた。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.7g、51%)を得た。MS:216(M+H)。
工程4:MeOH(5mL)中の2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.73g、3.32ミリモル)および1M LiOH水溶液(3.32mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHを真空で除去し、水溶液を3N HCl水溶液で処理してpH約2〜3に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、30%)を固体として得た。MS:202(M+H)。
工程5:DMF(10mL)中の2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(506mg、2.13ミリモル)、HCTU(970mg、2.34ミリモル)およびDIPEA(1mL、5.72ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(311mg、1.89ミリモル)を加えた。得られた混合物を75℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の45%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(300mg、46%)を固体として得た。MS:348 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.02 (s, 1H), 9.60 (d, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.82−8.76 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.94 (dt, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。
工程2:THF、MeOHおよび水の1:1:1溶液(300mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.7g、27.2ミリモル)およびNaOH(2.1g、54.4ミリモル)の溶液を45分間加熱還流した。THF/MeOHを蒸発させ、水溶液を3N HClで処理してpHを2〜3に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5.4g、91%)を固体として得た。MS:233 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.85 (s, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 9.20 (s, 1H)。
工程3:DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(340mg、1.46ミリモル、実施例1の工程3および4に記載の一般手順に従って製造した)、HOAt(248mg、1.82ミリモル)およびHATU(645mg、1.70ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(237mg、1.44ミリモル)およびDIPEA(380μL、2.18ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド(300mg、55%)を固体として得た。MS:379 (M+H)。1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.14 (s, 1H), 8.38−8.20 (m, 3H), 7.56−7.52 (m, 1H), 7.30−7.27 (m, 2H), 7.19−7.16 (m, 1H), 6.96−6.90 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
工程2:Na0(31.7ミリモル)を無水EtOH(100mL)に加え、室温で15分間撹拌した。ピリジン−2−カルボキサミジン塩酸塩(31.7ミリモル)を加え、溶液を15分間撹拌した。2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(31.7ミリモル)を加え、反応混合物をN2下で1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、ブライン(2x100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.77g、88%)を得た。MS:261 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.44 (t, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)。
工程3:THF、MeOHおよび水(200mL)の1:1:1溶液中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(26.7ミリモル)およびLiOH(53.4ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。THF/MeOHを蒸発させ、水溶液を10%HCl水溶液で処理してpHを1.5〜2.5に調整した。固体をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5.50g、96%)を固体として得た。MS:233 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ=2.93(s, 3H), 7.59 (m, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.28 (s, 1H)。
工程4、方法A:DMF(6mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(335mg、1.56ミリモル)、HOTT(638mg、1.72ミリモル)およびDIPEA(700μL、4.01ミリモルの溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(241mg、1.47ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の60%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド(193mg、36%)を固体として得た。MS:362 (M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ10.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48−8.45 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.40−7.36 (m, 1H), 7.24−7.20 (m, 2H), 7.05−7.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
工程4、方法B:DMF(75mL)中の5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(10.6ミリモル)を4−メチル−2−ピリジン−2−イルピリミジン−5−カルボン酸(2.75g、12.8ミリモル)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を2,4−ジメトキシ−6−(4−メチルモルホリン−4−イル)−[1,3,5]トリアジンクロリド(3.82g、13.85ミリモル)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をEt2O(50mL)および10%NaHCO3(50mL)で希釈し、混合物を室温で20分間撹拌した。得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド(3.2g、83%)を得た。固体をMeOH:水(4:1)で結晶化させて4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミドを結晶として得た。MS:362 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.27 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)。IC50=7nM。
工程2:2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例2の工程1と同様の手順に従って2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:DMF(10mL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(209mg、0.88ミリモル)、HOTT(435mg、1.17ミリモル)およびDIPEA(400μL、2.29ミリモル)の溶液をN2下、室温で20分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(125mg、0.76ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、68%)を固体として得た。MS:348 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.12 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 8.82 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (td, 1H), 2.27 (s, 3H)。
工程2:2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
エステルの代りに2−ピリジン−3−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例2の工程1と同様の手順に従って、4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:DMF(10mL)中の4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(502mg、2.33ミリモル)、HCTU(1.054g、2.55ミリモル)およびDIPEA(1.10mL、6.30ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(341mg、2.08ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテル(4回)で摩砕して4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(160mg、21%)を固体として得た。MS:362 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ11.86 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.79−8.78 (m, 1H), 8.74 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37−7.36 (m, 2H), 7.06 (td, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
工程2:無水MeOH(35mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.76g、7.58ミリモル)の溶液にLiOH(0.38g、15.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcおよび3N HCl水溶液(7.6mL)の間で分配した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1.62g、98%)を固体として得た。MS:219 (M+H)。
工程3:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(372mg、1.7ミリモル)、HCTU(757mg、1.83ミリモル)およびDIPEA(780μL、4.47ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(250mg、1.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(332mg、60%)を固体として得た。MS:365 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.08 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.70−7.62 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 2.27 (s, 3H)。
工程2:0℃でTHF(70mL)中の5−フルオロ−3,3−ジメチル−1−ニトロソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(4.03g、20.75ミリモル)の溶液にTHF中におけるLiAlH4(40mL、40ミリモル)の溶液を滴加した。混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。混合物をロシェル塩の飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物をスラリーになるまで撹拌した。有機相を分離し、10%HCl水、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(3.51g、94%)を油状物として得た。MS:181 (M+H)。1H NMR(300MHz, CD3Cl):δ6.85−6.78 (m, 1H), 6.75−6.68 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
工程3:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(348mg、1.5ミリモル)、HOTT(618mg、1.66ミリモル)およびDIPEA(700μL、4.01ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルアミン(239mg、1.33ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の15%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド(416mg、80%)を固体として得た。MS:395 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ10.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.15−8.11 (m, 1H), 7.66−7.58 (m, 1H), 7.46−7.39 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.95−6.88 (m, 1H), 6.75−6.71 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。
工程2:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(360mg、1.55ミリモル)、HOTT(628mg、1.69ミリモル)およびDIPEA(740μL、4.24ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。1−(1−アミノ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(322mg、1.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を0.1%TFA/水の移動相で100%MeCNまでの勾配(30分間)により溶離するHPLC逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]アミド(71mg、11%)を固体として得た。MS:443 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.56 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30−8.27 (m, 1H), 8.22−8.17 (m, 1H), 7.75−72 (m, 1H), 7.69−7.62 (m, 1H), 7.52−7.44 (m, 3H), 2.81 (s, 3H)。
工程2:DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(764mg、3.29ミリモル)、HOTT(1.33g、3.58ミリモル)およびDIPEA(1.65mL、9.45ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。2,3−ジメチル−インドール−1−イルアミン(497mg、3.1ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド(568mg、49%)を固体として得た。MS:375 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ11.68 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.69−7.61 (m, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.17−7.05 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
工程2:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(379mg、1.63ミリモル)、HOTT(662mg、1.78ミリモル)およびDIPEA(800μL、4.58ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(274mg、1.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(93mg、16%)を固体として得た。MS:395 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ11.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.69−7.61 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
工程2:DCM(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(596mg、2.57ミリモル)、PyAOP(2.63ミリモル)およびDIPEA(830μL、4.75ミリモル)の溶液をN2下、室温で10分間撹拌した。5−ブロモインドール−1−イルアミン(500mg、2.37ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の2%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド(246mg、24%)を固体として得た。MS:425 (M)および427 (M+2)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.02 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20−8.15 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68−7.61 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H)。
工程2:P. Shenbagamurthi、H. A. Smith、J. M. Becker、F. NaiderのJ. Med Chem., 29(5), 802〜809(1986年);R. K. OlsenのJ. Org. Chem., 35(6), 1912〜1915(1970年)に記載の手順に従って、(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−酢酸エチルエステル(92%)を液体として製造した:MS:278 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.17−7.41 (m, 5H), 5.70−5.88 (m, 1H), 5.06−5.25 (m, 4H), 4.02−4.23 (m, 2H), 3.81−4.02 (m, 4H), 1.10−1.30 (m, 3H)。
工程3:t−ブタノール(10mL)および水(12mL)の混合物中のAD−ミックス−β(2.54 g)の0℃溶液にt−ブタノール(2.00mL)中の(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−酢酸エチルエステル(0.52g、1.91ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を2時間かけて周囲温度に徐々に温まるにまかせ、室温で20時間撹拌した。Na2SO3(2.58g、20.44ミリモル)を加えて過剰の酸化剤をクエンチし、混合物を4時間激しく撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液(2x30mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1:1のEtOAc:DCM:ヘプタン〜50:50のDCM:EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して[ベンジルオキシカルボニル−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを油状物(0.276g、46%)として得た。MS:312 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.20−7.40 (m, 5H), 5.05−5.18 (m, 2H), 3.95−4.25 (m, 4H), 3.80−3.95 (m, 1H), 3.20−3.80 (m, 11H), 1.11−1.35 (m, 3H)(H. Takahata、H. Ouchi、M. Ichinose、H. NemotoのOrg. Lett., 4(20), 3459〜3462(2002年)および副教材;J. Gonzalez、C. Aurigemma、L. TruesdaleのOrg. Synth., 79, 93〜102(2002年)を参照)。
工程4:DCM(30mL)中の[ベンジルオキシカルボニル−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(1.98g、6.37ミリモル)の溶液にNaIO4含浸シリカ(13.04g)を加えた。スラリーを迅速に4.5時間撹拌し、次に粗い多孔性焼結ガラスロートを通してろ過した。ろ液を濃縮して[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(1.65g、92%)を得た。MS:280 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.60−9.68 (m, 1H), 7.26−7.40 (m, 5H), 510−5.19 (m, 2H), 4.00−4.22 (m, 6H),
1.18−1.30 (m, 3H)(Y. L. Zhong、T. K. M. ShingのJ. Org. Chem., 62(8), 2622〜2624(1997年)を参照)。
工程5:N−アミノフタルイミド(0.55g、3.4ミリモル)を1,4−ジオキサン(10mL)中のベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(0.72、2.6ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2下で15時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をCHCl3(30mL)に再溶解し、珪藻土を通して再びろ過した。このろ液を濃縮して(ベンジルオキシカルボニル−{2−[(E)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルイミノ]エチル}−アミノ)
−酢酸エチルエステル(約100%)を得た。MS:424 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.77−8.88 (n, 1H), 7.80−7.93 (m, 2H), 7.67−7.80 (m, 2H), 7.23−7.40 (m, 5H), 5.09−5.21 (m, 2H), 4.25−4.45 (m, 2H), 3.97−4.25 (m, 4H), 1.12−1.32 (m, 3H)。
工程7:ジフェニルエーテル(3mL)中の{ベンジルオキシカルボニル−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルアミノ)−エチル]−アミノ}−酢酸エチルエステル(0.22g、0.52ミリモル)の溶液を2時間加熱還流した。ジフェニルエーテルを真空蒸留により除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2:1:1〜1:1:1のヘプタン:DCM:EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを固体(0.126g、64%)として得た。MS:380 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.86−7.95 (m, 2H), 7.75−7.86 (m, 2H), 7.24−7.42 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.90−4.05 (m, 2H), 3.65−3.87 (m, 2H)。
工程8:無水DMF(4mL)中のベンズアミジン塩酸塩水和物(2ミリモル)の溶液に2−ジメトキシメチル−3−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(0.46g、2.32ミリモル)を加え、反応混合物をN2下、100℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(15mL)を加えた。水を加えた後、すぐに生成物の沈殿が観察された。固体をろ過により集め、水(2.5mL)で洗浄し、真空乾燥して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.32g、74%)を得た(P. Zhichkin、D.J. Fairfax、S.A. EisenbeisのSynthesis, 720〜722(2002年)を参照)。
工程9:MeOH、THFおよび水(1:1:1の容量比、120mL)の混合物中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(3.15g)およびLiOH(0.71g)の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHおよびTHFを蒸発させて水溶液を得た。水溶液を5%塩酸で酸性にしてpHを2.5〜3に調整した。沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥して2.94g(約100%)の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸を固体として得た。MS:201 (M+H)。
工程10:MeOH(10mL)中の4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(53mg、0.14ミリモル)の溶液を無水ヒドラジン(0.3mL、9.56ミリモル)で処理した。反応混合物をN2下、3.5時間還流しながら撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をDMF(2mL)およびDCM(2mL)の混合物に溶解し、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニルクロリド(32mg、0.15ミリモル)で処理した。混合物をN2下で16時間撹拌し、EtOAc(35mL)で希釈した。混合物を飽和KHCO3水(15mL)、水(2x15mL)および飽和NaCl水(15mL)で連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(80:20〜0:100のヘプタン:EtOAcによるグラジエント溶離)により精製して3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを油状物(111mg、18%)として得た。MS:432 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.70−10.10 (br, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 2H), 7.44−7.60 (m, 3H), 7.25−7.40 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.69−3.81 (br s, 2H)。IC50=103.5nM。
工程2:無水CH3CN(80mL)中の5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール(5.2g)の溶液を氷浴で冷却し、クロロスルホン酸(12mL)で滴下処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、24時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷/水(300mL)に注いだ。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して5−フルオロ−3−クロロスルホニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(6.8g、98%)を固体として得た。MS:386 (M−H)。
工程3:DCM(75mL)中の5−フルオロ−3−クロロスルホニル−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール(2.52g)の溶液を水(50mL)中のジメチルアミン(40%、20mL)の水溶液に加え、室温で20時間撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(2.55g、99%)を固体として得た。MS:397 (M+H)。
工程4:MeOH(100mL)および5N KOH(15mL)中の5−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(2.55g)の混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、10N HCl水でpH約3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(1.35g、87%)を固体として得た。MS:241 (M−H)。
工程5:無水DMF(50mL)中の5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(1.24g)の溶液を0℃に冷却し、60%MaH油分散(3.07g)で少しずつ処理した。混合物を0℃で30分間撹拌した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(2.9g)を少しずつ加え、混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を氷/水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕した。固体をろ過により集めて1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(0.53g、41%)を得た。MS:258 (M+H)。
工程6:無水DCM(25mL)/無水DMF(2滴)中の2−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(76mg)の懸濁液を塩化オキサリル(0.15mL)で処理し、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をトルエン(15mL)に溶解し、次いで真空で濃縮した。残留物を高真空ポンプで乾燥し、次いでEtOAc(7mL)に溶解した。溶液をEtOAc(5mL)/水(5mL)中の1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミド(100mg)およびNa2CO3(106mg)の混合物に加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フ
ルオロインドール−1−イル)アミド(100mg、62%)を固体として得た。MS:458 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.67 (s, 6H), 7.20−7.3 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.6 (dd, 1H), 7.65−7.75 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.38−8.4 (d, 2H), 9.45 (s,
2H), 12.6 (s, 1H)。
工程2:MeOH(50mL)/5N KOH(3mL)中の5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(1.3g)の溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、10N HCl水溶液でpH約4に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドール(0.8g、95%)を固体として得た。MS:285 (M+H)。
工程3:5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミドの代りに5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドールを使用することを除けば実施例21の工程5と同様の手順に従って、生成物を20%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−アミノ−5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドール(16%)を固体として製造した。MS:300 (M+H)。
工程4:1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−スルホン酸ジメチルアミドの代りに1−アミノ−5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−インドールを使用することを除けば実施例21の工程6と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド(27%)を固体として製造した。MS:500 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.95 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.25−7.35 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 1H), 7.57−7.60 (dd, 1H), 7.62−7.72 (q, 1H), 7.75−7.80 (q, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.35−8.40 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 12.6 (s, 1H)。
工程2:DCM(20mL)中の5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.14g)の溶液を水(15mL)中のアンモニア水溶液(28%、5mL)の溶液で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を10N HCl水溶液でpH約3に酸性化し、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル]アミド(10mg、8%)を固体として得た。MS:430 (M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.60−7.72 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19−8.22 (d, 1H), 8.33−8.37 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)。
工程2:0℃でDCM(60mL)中の5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−1H−インドール−3−スルホン酸(1.06g)の懸濁液に無水DMF(10滴)を加えた。塩化オキサリル(1.05mL)を滴加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、集めた固体をエーテルで洗浄して5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.94g)を得た。MS:461 (M−H)。
工程3:アンモニア水溶液の代りに40%メチルアミン水、さらに5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−1H−インドール−3−スルホニルクロリドの代りに5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボニル]アミノ}−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを使用することを除けば実施例25の工程2と同様の手順に従って、2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル]インドール−1−イル]アミド(40mg、35%)を固体として製造した。MS:456 (M−H);1H NMR(300MHz,
DMSO−d6):δ2.45 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.60−7.70 (m, 3H), 8.17−8.20 (d, 1H), 8.30−8.35 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。
工程2:無水DMF(15mL)中の2−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(0.33g)、HATU(0.67g)およびヒドロキシアザベンゾトリアゾール(0.26g)の溶液をN2下、室温で30分間撹拌した。無水DMF(5mL)中の1−アミノ−4−フルオロインドール(0.24g)の溶液を加え、次にDIPEA(0.39mL)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を60%DCM/ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド(0.24g、53%)を固体として得た。MS:351 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ6.64 (d, 1H), 6.89−6.92 (q, 1H), 7.15−7.22 (m, 1H), 7.31−7.33 (d, 1H), 7.46−7.52 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63−7.70 (q, 1H), 8.18−8.23 (d, 1H), 8.34−8.37 (d, 1H), 9.45 (s, 2H), 12.30 (s, 1H)。IC50=11nM。
工程2:MeOH(25mL)中の5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(2.77g、27.7ミリモル)の溶液にメタノール(6.4mL、27.9ミリモル)中の25質量%のNaOMe溶液を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をCHCl3(16mL)中の2−クロロ−4'−フルオロアセトフェノン(4.71g、27.3ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.174g、0.54ミリモル)の溶液に加えた。混合物をN2下で2.5時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却するにまかせ、周囲温度で一晩撹拌した。得られたスラリーを定性ろ紙を通してろ過し、ろ液を濃縮して液体を得た。この液体をさらにシリカゲルパッドを通してろ過し、1:1のEtOAc/DCMで溶離した。ろ液を真空で濃縮して3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(約100%)を得た。MS:237 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.90−8.10 (m, 2H), 7.10−7.22 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。
工程3:2−プロパノール(12mL)および水(0.3mL)の混合物中の3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(2.3g、9.7ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(0.71mL、14.6ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下で14.5時間加熱還流し、次に2−プロパノール(6mL)中のシュウ酸(0.3g、3.3ミリモル)の溶液を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を約35mLまで濃縮し、次に冷却してN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミドを結晶として得、それをろ過により集めた(0.83g、34%)。MS:251 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ10.37 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.65−7.79 (m, 2H), 7.16−7.27 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)。
工程4:MeOH(5mL)中のN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミド(0.48g、1.9ミリモル)のスラリーに37%HCl水溶液を加えた。混合物を3時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を1M NaOH水でpH約12に塩基性化した。得られた沈殿物をろ過により集め、乾燥して4−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.35g、88%)を得た。MS:209 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ10.17 (s, 1H), 7.67−7.75 (m, 2H), 7.18−7.29 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.45 (s, 2H)。
工程5:DMF(12mL)中の4−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.26g、1.23ミリモル)、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.25g、1.23ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.37g、1.94ミリモル)のスラリーにN2下でEt3N(0.2mL、1.435ミリモル)を加え、反応混合物を室温で49時間撹拌した。混合物をEtOAc(120mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(2x50mL)、水(2x50mL)および飽和NaCl水(50mL)で連続して洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOH(30mL)で摩砕して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド(0.12g、25%)を得た。MS:391 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.47 (dd, J=7.7, 1.8Hz, 2 H), 7.70−7.86 (m, 2H), 7.49−7.67 (m, 3H), 7.18−7.34 (m, 2H), 4.77。
工程2:上記(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステルをTHF (40mL)に溶解し、0℃に冷却し、MeMgBr(18.5mL、26ミリモル、PhMe/THF(3:1)中の1.4M)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。追加のMeMgBr(5mL、7ミリモル)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を氷/水上に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20%〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(0.65g、60%)を得た。MS:208 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.28 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.26−7.30 (m, 2H)。
工程3:DMF(10mL)中の1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(207mg、1ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、NaH(600mg、15ミリモル、鉱油中60%)で処理し、30分間撹拌した。H2NOSO3H(565mg、5ミリモル)を少しずつ加え、混合物を2時間かけて室温に加温した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4:DCM(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(175mg、0.8ミリモル)の溶液をDMF(20μL)およびClCOCOCl(348μL、4ミリモル)で処理し、室温で3時間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc/H2O (20mL、1:1)中の上記1−(1−アミノ−5−フルオロインドール−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールおよびNa2CO3(1g)の溶液に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。次に、混合物を飽和Na2CO3水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30%〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド(160mg、50%)を得た。MS:423 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ1.14 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35−7.55 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.43 (s, 2H)。
方法B:3−{3−アミノ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−プロピオン酸メチルエステルの代りにピペラジン−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド(72%)を固体として製造した。MS:283 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.35−1.98 (m, 6H), 2.20−3.60 (m, 4H), 6.60−7.17 (d, N−H), 7.52 (s, 3H), 8.52 (s, 2H), 9.07−9.39 (d, 2H)。
工程2:DCM(30mL)中の2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル2(2.5g、11.56ミリモル)の溶液に水(30mL)中のシアン化テトラブチルアンモニウム(3.1g、11.56ミリモル)の溶液を室温でゆっくりと加えた。混合物を80分間撹拌した。混合物を水(2x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5〜60%EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.16g、61%)を固体として得た。MS:164 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ4.05 (s, 3H), 9.37 (s, 2H)。
工程3:MeOH(20mL)中の2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル3(1g、6.13ミリモル)の溶液に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(0.64g、9.2ミリモル)および酢酸ナトリウム(0.76g、9.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。水(30mL)を残留物に加え、固体をろ過し、水で2回洗浄した。固体を真空オーブンで一晩乾燥して2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.09g、91%)を固体として得た。MS:197 (M+H)。
工程4:ピリジン(15mL)中の2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg、4.59ミリモル)の溶液に塩化アセチル(432mg、5.5ミリモル)を滴加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、3時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。水(30mL)を残留物に加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(5−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール(oxadiazo)−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg、89%)を固体として得た。MS:221 (M+H)。
工程5:MeOH(20mL)中の2−(5−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール(oxadiazo)−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(900mg)の溶液に0℃で水(20mL)中のLiOH(100mg)の溶液を加えた。氷浴を除去し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(20mL)を加えた。水溶液をエーテル(2x20mL)で洗浄し、2N HClでpH約3まで酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(350mg、37%)を固体として得た。MS:207 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.73 (s, 3H), 9.39 (s, 2H)。
工程6:2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸、さらに1−アミノピペリジンの代りに2−(4−アミノ−ピペラジン−1−イル)−エタノールを使用することを除けば実施例44と同様の手順に従って、2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミドを固体として製造した。MS:334 (M+H)。IC50=461nM。
工程2:5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリル(2.5g、13.59ミリモル)をエーテル(30mL)に溶解し、PhMgBr(3エーテル溶液、13.59ミリモル、4.53mL)を室温で滴加した。混合物をN2下で3時間加熱還流し、室温に冷却した。THF(30mL)を加え、次に2N HCl水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水(30mL)を加えた。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−フェニル−メタノン(3.01g、84%)を固体として得た。MS:264 (M+H)。
工程3:(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−フェニル−メタノン(1.6g、6.08ミリモル)をジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(0.57g、1.34ミリモル)、次にNa2CO3(0.64g、6.08ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(68mg、0.3ミリモル)を加えた。混合物をN2下で3時間150℃に加熱し、室温に冷却した。EtOAc(30mL)を加え、混合物をろ過した。ろ液を水(2x15mL)および5%NH4OH水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボニトリル(0.53g、42%)を固体として得た。MS:210 (M+H)。
工程4:2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボニトリル(500mg、2.39ミリモル)をMeOH(5mL)中で懸濁し、水(5mL)中のKOH(148mg、2.63ミリモル)の溶液を0℃で一度に加えた。混合物を0℃で25分間撹拌し、2N HCl水溶液でpH約3に酸性化した。MeOHを真空で蒸発させ、残留物をDCM(2x5mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(500mg、86%)を油状物として得た。MS:243 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ4.05 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 9.46 (s, 2H)。
工程5:2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(420mg、1.73ミリモル)をTHF(5mL)に溶解し、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.91ミリモル)の溶液を0℃で一度に加えた。混合物を0℃で60分間撹拌した。THFを真空で蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈し、エーテル(10mL)で洗浄した。水層を2N HCl水溶液でpH約3に酸性化した。得られた沈殿物をろ過により集め、水で3回洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸(260mg、66%)を得た。MS:229 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO):δ7.60 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 9.4 (s, 1H)。
工程6:2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を無水DCM (5mL)に溶解し、室温でDCM中の2M塩化オキサリル(0.26ミリモル、0.13mL)溶液、次に1滴のDMFを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解してモルホリン−4−イルアミン(0.24ミリモル、25mg)、次にDIPEA(0.44ミリモル、57mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド(42mg)を固体として得た。MS:313 (M+H)。IC50=342nM。
6.95 (m, 2H), 7.50−7.68 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 9.26
(s, 2H)。
(M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ6.65−6.75 (m, 2H), 6.90−7.05 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 9.25 (s, 2H)。
工程2:DCM(5mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.52ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg、0.57ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(111mg、0.57ミリモル)およびDIPEA(0.57ミリモル)の溶液に1−アミノ−ピペリジン−2−オン(64mg、0.57ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。DCM(15mL)を加え、混合物を0.5N HCl水(25mL)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4.)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド(20mg)を固体として得た。MS:297 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.96−2.10 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 7.51−7.56 (m, 3H), 8.51 (d, 2H), 9.02 (bs, 1H), 9.16 (s, 2H)。IC50=55nM。
工程2:NMP(3mL)中の2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.8g、3.7ミリモル)の溶液にナトリウムフェノキシド三水和物(0.68g、4ミリモル)を加えた。混合物をBiotageマイクロウェーブにおいて100℃で60秒間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物をろ過により集め、乾燥して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.56g、66%)を固体として得た。MS:231 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ4.75 (s, 3H), 7.19−7.33 (m, 3H), 7.46 (t, 2H) 9.10 (s, 2H)。
工程3:THF(10mL)および水(5mL)中の2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.17ミリモル)の溶液にLiOH(105mg、4.35ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。THFを蒸発させ、水性残留物をエーテルで洗浄し、2M HCl水溶液で酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(0.34g、73%)を固体として得た。MS:217 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.20−7.35 (m, 3H), 7.47 (t, 2H) 9.16 (s, 2H)。
工程4:DCM(5mL)中の2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(60mg、0.28ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(DCM中の2M、0.15mL、0.29ミリモル)および1滴のDMFを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をDCM(3mL)に溶解し、DIPEA(53μL、0.3ミリモル)および4−アミノ−モルホリン(30μL、0.3ミリモル)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、水およびDCMを加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の20〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド(20mg)を固体として得た。MS:301 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ2.85−3.05 (m, 4H), 3.75−3.95 (m, 4H), 7.18−7.35 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 8.95 (s, 2H)。IC50=227nM。
工程2:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(145mg、0.59ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(49.5mg、1.18ミリモル)、MeOH(1.5mL)、水(1.5mL)およびTHF(1.5mL)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(1mL)および1N HCl水(1.2mL)を加えた。沈殿した生成物をろ過し、乾燥して2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(140mg)を得た。MS:231 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ4.62 (s, 3H), 7.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.30 (s, 2H)。
工程3:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(135mg、0.58ミリモル)、 4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−[1,2,4]トリアジン−3−オン(76mg、0.58ミリモル)、DMTMM(171mg、0.6ミリモル)およびDMF(3mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。水(3ml)を加え、沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド(127mg)を得た。MS:341 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ1.91 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.97 (s, 1H), 11.08 (s, 1H)。IC50=174.5nM。
工程2:2−プロパノール(8.8mL)および水(0.22mL)の混合物中の5−メチル−3−(2−オキソ−プロピル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(1.518g、9.72ミリモル)の溶液にメチルヒドラジン(0.79mL、14.6ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下で4時間加熱還流し、次いで2−プロパノール(4mL)中のシュウ酸(0.273g、2.92ミリモル)の溶液を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を真空で濃縮し、残留物を2−プロパノール(25mL)に溶解した。溶液を冷却し、Et2Oを加えた。沈殿物をろ過により集め、乾燥してN−(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.96g、54%)を結晶性固体として得た。MS:185 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 8.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 2H)。
工程3:MeOH(3mL)中のN−(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.34g、1.846ミリモル)のスラリーに濃HCl(0.25mL、2.9ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。次に混合物を0℃に冷却し、1M NaOH水溶液(2.9mL)でpH約12に調整し、真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮して4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(約100%)を得た。MS:143 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ4.6−3.6 (幅広ピーク, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
工程4:N2下、無水DMF(10mL)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.219g、1.58ミリモル)および2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.317g、1.58ミリモル)の溶液にDMTMM(0.46g、1.66ミリモル)を加えた。混合物を室温で22時間撹拌し、EtOAc(70mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x10mL)およびブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン:EtOAcでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド(0.28g、55%)を固体として得た。MS:325 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.45 (dd, J=7.7, 2.0Hz, 2H), 7.52−7.62 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
工程2:2−プロパノール(4mL)および水(0.1mL)の混合物中の3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(0.91g、4.59ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(0.34mL、6.89ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で5時間加熱還流し、2−プロパノール(5mL)中のシュウ酸(0.13g、1.38ミリモル)の溶液をその熱溶液に加えた。得られた沈殿物を熱時ろ過により除去した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルパッド上で精製し、ヘプタン:EtOAcでグラジエント溶離してN−(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.546g、56%)を固体として得た。MS: 213 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.29 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
工程3:MeOH(5mL)中のN−(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミド(0.51g、2.40ミリモル)のスラリーに濃HCl(0.33mL、3.84ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。次に混合物を0℃に冷却し、1M NaOH水(2.9mL)でpH約12に塩基性化し、真空で濃縮した。EtOHを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。CH3CNを撹拌しながら残留物に加え、混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮して4−アミノ−6−t−ブチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.354g、84%)を固体として得た。MS:171 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.49 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.15 (s, 9H)。
工程4:4−アミノ−2,6−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オンの代りに4−アミノ−6−t−ブチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オンを使用することを除けば実施例60の工程4と同様の手順に従って、2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド(74%)を固体として製造した。MS:353 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.09 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.45 (dd, J=7.7, 2.0Hz, 2 H),
7.52−7.60 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 1.13 (s, 9H)。
工程2:N−[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]−アセトアミドの代りにN−(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アセトアミドを使用することを除けば実施例35の工程4と同様の手順に従って、4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(92%)を固体として製造した。MS:129 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3CN)
δ8.25 (br s, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.85 (s, 3H)。
工程3:N2下、乾燥フラスコ中で無水DCM(3mL)およびDMF(0.9μL)中の2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.152g、0.75ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(74μL、0.86ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、3回蒸発させた。残留物を無水DCM(3mL)に溶解し、DCM(5mL)中の4−アミノ−6−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−1,2,4−トリアジン−3−オン(0.77g、0.6ミリモル)の溶液を加え、次にDIPEA(0.14mL、0.79ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH約8.5に調整した。得られた沈殿物をろ過して2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)アミド(0.043g、23%)を得た。MS:312 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ11.11 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.01 (tr, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.22 (2, 2H), 1.91 (s, 3H)。
CD3OD):δ7.49−7.62 (m, 3H), 7.98 (br, 3H), 8.23 (s, H), 8.54 (d, 2H), 9.29 (s, 2H)。IC50=107.5nM。
CD3OD):δ2.50−2.95 (m, 6H), 3.64−3.85 (m, 5H), 3.98 (t, H), 4.88 (m, H), 7.48−7.60 (m, 3H), 8.49 (d, 2H), 9.16 (s, 2H), 9.37 (br。N−H)。IC50=20nM。
工程2:フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミドをHClメタノール溶液に溶解し、メタノールを蒸発乾固して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル)−アミド二塩酸塩を固体として得た。
工程3:含水THF(20mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド二塩酸塩(0.5ミリモル)、ブロモ酢酸メチル(0.5ミリモル)およびNa2CO3(2.5ミリモル)の懸濁溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM中の1〜5%メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して{4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル}−酢酸メチルエステル(135mg、76%)を固体として得た。MS:356 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ2.60−3.18 (m, 8H), 3.18−3.35 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.67 (br, 0.5 N−H) 7.03 (br, 0.5 N−H), 7.46−7.60 (m, 3H), 8.50 (d, 2H), 9.21 (d, 2H)。
工程2:DMF(8mL)中の[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.21ミリモル)、NaH(60%、0.66ミリモル)およびヨードメタン(0.63ミリモル)の溶液をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜2%メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド(32mg、44%)を固体として得た。MS:342 (M+H)。
−インドール−1−イル)−アミド
工程2:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS:341 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ1.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.95 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)。
工程2:ジエチル−イソ−プロピルアミン(2.30ミリモル)を室温でDCM(20mL)中の2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1.15ミリモル)および5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1.15ミリモル)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、次に5%HCl(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(185mg、49%)を固体として得た。MS:333 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ6.56 (s, H) 7.02 (m, H), 7.10−7.38 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 8.53 (s, 2H), 8.70−9.40 (br, 2H)。IC50=3nM。
(m, 2H), 3.77 (t, 2H), 6.76 (d, 0.5N−H), 6.82−7.49 (m, 4H), 7.46 (d, H), 7.89 (d, H), 8.07 (br, 0.5N−H), 8.57 (m, H), 8.84 (d, H), 9.30 (s, 2H)。IC50=3nM。
4H), 3.01 (m, H), 3.26−3.96 (m, H), 6.45−7.00 (m, 2H), 7.00−7.30 (m, 3H), 7.41 (q, H), 7.97−8.28 (m, 2H), 8.68 (d, H)。
工程2:DMF(20mL)中の5−メタンスルホニル−1H−インドール(4.1ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(8.2ミリモル)の溶液をN2下、室温で2時間撹拌した。エーテル中の0.15M NH2Cl(41mL)を室温で15分間滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、エーテル(3x40mL)で抽出した。合一した有機層を水(2x30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcおよびヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(230mg、32%)を固体として得た。MS:211 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.08 (s, 3H), 4.94 (br, 2N−H), 6.55 (d, H), 7.34 (m, H), 7.57 (d, H), 7.73 (m, H), 8.21 (m, H)。
工程3:EtOAc(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.62ミリモル)の溶液を0℃でEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)中の5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(0.62ミリモル)およびK2CO3(3.08ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をDCMで摩砕して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(85mg、34%)を固体として得た。MS:411 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ3.13 (s, 3H), 6.81 (m, H) 7.25−7.39 (m, H), 7.49−7.67 (m, 3H), 7.72−7.84 (m, H), 8.21−8.32 (m, 2H), 8.39 (d, H), 9.41 (s, 2H)。
工程2:EtOAc(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.65ミリモル)の溶液を0℃でEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)中の5−メタンスルホニル−インドール−1−イルアミン(0.65ミリモル)および炭酸カリウム(2.60ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集め、ヘプタン中の20〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド(85mg、33%)を固体として得た。MS:411 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.08 (s, 3H), 6.62 (d, H) 7.33−7.44 (m, 2H), 7.46−7.59 (m, 2H), 7.75 (s, H), 8.29 (d, 2H), 8.39 (d, H), 9.42 (s, 2H), 10.80 (br, H)。IC50=8nM。
工程2:EtOAc(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1.13ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中のピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(1.13ミリモル)およびK2CO3(1.13ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド(305mg、81%)を固体として得た。MS:334 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ6.57 (d, H) 7.13−7.55 (m, 4H), 7.99 (m, H), 8.10−8.40 (m, 3H), 9.27 (s, 2H), 12.57 (br, N−H)。
工程2:EtOAc(8mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(0.45ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(4mL)およびH2O(8mL)中のピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(0.45ミリモル)およびK2CO3(0.45ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めて2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド(116mg、77%)を固体として得た。MS:334 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ6.60 (d, H) 7.15−7.60 (m, 4H), 8.01 (m, H), 8.10−8.41 (m, 3H), 9.27 (s, 2H), 12.45 (br, N−H)。IC50=18nM。
工程2:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS:341 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ1.91 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 11.06 (s, 1H)。IC50=199nM。
工程2:ジエチル−イソ−プロピルアミン(1.13ミリモル)を室温で無水DMF(7mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.75ミリモル)、ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(0.75ミリモル)およびTBTU(0.9ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の40〜100%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド(117mg、45%)を固体として得た。MS:348 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.84 (s, 3H), 6.72 (d, H), 7.29 (m, H), 7.55 (m, H), 7.71 (m, H), 8.14−8.29 (m, 2H), 8.36 (d, 3), 8.75 (s, H), 9.17 (s, H)。IC50=28.5nM。
方法B:EtOAc(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(1ミリモル)の溶液を室温でEtOAc(10mL)およびH2O(20mL)中の5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(1ミリモル)およびK2CO3(1ミリモル)の撹拌溶液に加え、室温で一晩撹拌した。EtOAcを真空で蒸発させ、得られた固体をろ過により集めた。固体をEtOAc/ヘプタンから結晶化させて2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(62mg、17%)を固体として得た。MS:365 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ2.82 (s, H), 6.55 (s, H) 6.90−7.41 (m, 4H), 7.49 (m, H), 8.26 (d, 2H), 8.57 (br, H), 8.96 (br, H)。IC50=19nM。
工程2:4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−メトキシ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド(43%)を固体として製造した。MS:377 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.50 (d, H), 6.90 (m, H), 7.12 (d, H), 7.22−7.36 (m, 3H), 7.55 (m, H), 8.22 (d, H), 8.36 (d, H), 9.11 (s, H)。IC50=6nM。
工程2:4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに5−シアノ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド(39%)を固体として製造した。MS:372 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.77 (s, 3H), 6.73 (d, H), 7.45 (m, H), 7.53−7.82 (m, 4H), 8.08−8.23 (m, 2H), 8.32 (d, H), 9.27 (s, H), 12.15 (br, N−H)。
工程2:4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに4−シアノ−インドール−1−イルアミンを使用することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド(29%)を固体として製造した。MS:372 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.77 (s, 3H), 6.71 (s, H), 7.32−7.51 (m, 2H), 7.57−7.69 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.16 (d, H), 8.31 (d, H), 9.25 (s, H)。
工程2:4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに1−アミノ−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステルを使用し、反応液を150℃で45分間撹拌することを除けば実施例127と同様の手順に従って、1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(33%)を固体として製造した。MS:405 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.44 (m, H), 7.63 (m, H), 7.72 (m, H), 7.76−7.88 (m, 2H), 8.17 (d, H), 8.31 (d, H), 9.26(s, H), 12.06 (br, N−H)。
工程2:4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸、さらにピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの代りに3−シアノメチル−インドール−1−イルアミンを使用し、反応液を150℃で1時間撹拌することを除けば実施例127と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド(42%)を固体として製造した。MS:386 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.84 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.15−7.48 (m, 5H), 7.55 (m, H), 7.70 (d, H), 8.23 (d, H), 8.37 (d, H), 9.14 (s, H)。
工程2:マイクロウェーブバイアル(20mL)に2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(657mg、2.83ミリモル)、HOTT(1.16g、3.11ミリモル)、DIPEA(1.35mL、7.73ミリモル)およびDMF(6mL)を入れた。混合物をN2下、23℃で15分間撹拌した。5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(456mg、2.59ミリモル)を加え、バイアルにキャップをした。得られた混合物をマイクロウェーブ(Biotage−Initiator)で150℃で6分間加熱した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の45%EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(327mg、32%)を固体として得た。MS:391 (M+H);1H NMR(300MHz, d6−DMSO):δ11.75 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18−8.16 (m, 1H), 7.66−7.62 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
工程2:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS:327 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ1.91 (s, 3H), 4.22(s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.71 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。IC50=21nM。
工程2:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルの代りに2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例59の工程2と同様の手順に従って、2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
工程3:2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸の代りに2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸を使用することを除けば実施例59の工程3と同様の手順に従って、2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミドを製造した。MS:327 (M+H);1H NMR (DMSO−d6):δ=1.91 (s, 3H), 4.22(s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.97 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。
工程2:4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(0.5g、2.31ミリモル)を5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(464mg、2.31ミリモル)、N−メチルモルホリン(233mg、2.31ミリモル)およびDMF(10mL)と混合した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(640mg、2.31ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃に4時間加熱した。次に反応液を水(50mL)中に注ぎ、懸濁液を冷蔵庫で2時間冷却し、ろ過した。固体を50℃でアセトニトリルで4時間懸濁し、冷却し、ろ過して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(60%)を得た。MS:363 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=2.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.07 (dt, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44−7.48 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 9.05 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。IC50=4.5nM。
工程2:工程1からの粗製残留物をDMF(100mL)中で懸濁した。これにナトリウム2−エトキシカルボニル−3−オキソ−ブタ−1−エン−1−オラート(13.86g、70ミリモル)を加え
た。反応液を100℃に1.5時間加熱し、次に室温に冷却した。次いで反応液を氷水(1L)中に注いだ。懸濁液をろ過し、ろ液をDCM(100mL)およびEtOAc(200mL)で連続して抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して残留物(10.31g)を得た。
工程3:工程2からの残留物(6.26g、28.32ミリモル)を水(90mL)およびメタノール(90mL)中の水酸化ナトリウム(2.26g、56.65ミリモル)の溶液と混合し、室温で一晩撹拌した。溶液の容量を真空で半分まで減らし、pHをHCl水(約12M)で3に調整した。固体をろ過により集め、真空で乾燥して2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3工程にわたって56%)を得た。MS:208 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=8.11 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.32 (s, 2H)。
工程4:DMF(1mL)中の2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(50mg、0.244ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(49mg、0.244ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(31.5mg、0.244ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(37mg、0.244ミリモル)を加えた。反応液を50℃まで1.5時間加熱し、次に真空で濃縮した。残留物をDMSO−d6に取り、0.1%TFA緩衝液を含有する水およびアセトニトリルで溶離する逆相C18 HPLCクロマトグラフィーにより精製して2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(58%)を得た。MS:354 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=2.27 (s, 3H), 7.05 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.32−7.44 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.42 (s, 2H), 12.12 (s, 1H)。
工程2:DMF(5mL)中の4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(221mg、1ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(200mg、1ミリモル)およびN−メチルモルホリン(101mg、1ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(277mg、1ミリモル)を加え、反応液を50℃に4時間加熱した。次に反応混合物を水(50mL)中に注いだ。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(68%)を得た。MS:368 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=2.27 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 7.06 (dt, 1H), 7.35−7.38 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
工程2:DMF(5mL)中の[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(166mg、0.82ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアンモニウムクロリド(164mg、0.82ミリモル)およびDIPEA(106mg、0.82ミリモル)の混合物を室温で5分間撹拌した。4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロリド(226mg、0.82ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃まで1.5時間加熱し、次に真空で濃縮した。残留物をDMSO−d6に取り、0.1%TFA緩衝液を含有する水およびアセトニトリルで溶離する逆相C18 HPLCクロマトグラフィーにより精製して[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(56%)を得た。MS:349 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=2.27 (s, 3H), 7.05 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.42−7.46 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 9.07 (d, 2H), 9.51 (s, 2H), 12.17 (s, 1H)。
工程2:−78℃で2−Me−THF(50mL)中の5−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチルインドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.6g、5.2ミリモル)の溶液をLDA(5.7mL 1.8M、THF中、10.4ミリモル)で処理し、0.5時間撹拌した。MeI(1.02mL、15.6ミリモル)を加え、混合物を0℃に2時間かけて加温した。混合物を飽和NH4Cl水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−フルオロ−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:MeOH(25mL)中の5−フルオロ−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.2ミリモル)の溶液をK2CO3(720mg、5.2ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(650mg、53%、2工程)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:236 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO− d6):δ7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。
工程4:DMF(25mL)中のNaH(1.02g、25.5ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を0℃で2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(400mg、1.7ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(960mg、8.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5:DMF(8.5mL)中の2−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)および4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(201mg、0.935ミリモル)の溶液を40℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(246mg、0.89ミリモル)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和Na2CO3水(20mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して2−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6:MeOH(5mL)中の2−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)の溶液を10%NaOH水(2mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、10%NaOH水(3x50mL)で抽出した。水層を12M HCl水で酸性にし、DCM(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕して2−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸(100mg、27%、3工程)を得た。MS:434 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.26 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
工程2:MeOH(5mL)中の2−(5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(0.85ミリモル)の溶液を10%NaOH(2mL)水で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、10%NaOH水溶液(3x50mL)
で抽出した。水層を12M HClで酸性にし、DCM(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕して2−(5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸(139mg)を得た。MS:451 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.22 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。IC50=7nM。
工程2:0℃でTHF(200mL)中の4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ブタン−2−オン(11.1g、54.1ミリモル)の溶液をMeMgBr(54.1mL、3M、THF中、162.3ミリモル)で処理し、0℃で2時間撹拌し、室温に一晩加温した。次に混合物を氷に注ぎ、NH4Cl固体(3g)で処理し、EtOAc(3x120mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10%〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(3.07g、26%)を得た。MS:222 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.94 (s, NH, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
工程3:0℃でDMF(100mL)中のNaH(8.1g、204ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(3g、13.6ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(7.7g、68ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグを通してろ過により精製して4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オールを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:237 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.71 (s, NH2, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
工程4:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.2ミリモル)および4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−ブタン−2−オール(1.2ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(331mg、1.2ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド(330mg、61%)を得た。MS:451 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.91 (s, OH, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
工程2:MeOH(10mL)中の5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−1H−インドール(3ミリモル)の溶液をPd/C(200mg)で処理し、Parr装置中40気圧のH2下で18時間振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をDCM中の0%〜10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−インドール(360mg、50%、2工程)を得た。
工程3:0℃でDMF(10mL)中のNaH(600mg、15ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−インドール(240mg、1ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をHOSA(565mg、5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x1050mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4:DMF(10mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(232mg、1ミリモル)および5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イルアミン(255ミリモル)の溶液を50℃で10分間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeOH:H2O(2:1)中で摩砕することにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド(6mg、1%)を得た。MS:470 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.21 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。
工程2:DMF(25mL)中の2−(2−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(559mg、2.6ミリモル)および1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(540mg、2.6ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(718mg、2.6ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の1%〜10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程3:MeOH(10mL)中の5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2.6ミリモル)の溶液をH2O(200mL)中のKOH(500mg、8.9ミリモル)の水溶液で処理し、2時間加熱還流した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1%KOH水溶液(3x50mL)で抽出した。合一した水層を(濃)HClで中和し、沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸(195mg、19%、3工程)を得た。MS:392 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.44 (s, OH, 1H), 12.31 (s, NH, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 2.79 (s, 3H)。
工程2:DMF(60mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(12.7g、29ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(8.8g、32ミリモル)、Pd(OAc)2(131mg、0.58ミリモル)で処理し、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、1M HCl(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10%〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.6g、42%)を得た。MS:214 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.08 (s, NH, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
工程3:DMF(50mL)中のNaH(7g、176ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を0℃で3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.4g、11.3ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(6.6g、59ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10%〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(1.3g、50%)を得た。MS:229 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.74 (s, NH2, 2H), 2.77 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
工程4:DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(232mg、1.0ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(228mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(240mg、54%)を得た。MS:443 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。
工程2:DMF(50mL)中のN−(2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(10g、24.7ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(7.5g、27.2ミリモル)、Pd(OAc)2(221mg、0.98ミリモル)で処理し、100℃で1時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液をヘプタン(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0%〜25%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール(3.1g、55%)を得た。MS:230 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.97 (s, NH, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 2.77 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
工程3:0℃でDMF(60mL)中のNaH(7.9g、197ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール(3g、13.1ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(7.4g、65.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をヘプタン(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10%〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(2.05g、64%)を得た。MS:245 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.37 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.72 (s, NH2, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
工程4:DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(250mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イルアミン(244mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM (276mg、1ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド(270mg、59%)を得た。MS:459 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ11.51 (s, NH, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。
工程2:DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.2ミリモル)および6−トリフルオロメチル−インドール1−イルアミン(200mg、1ミリモル)の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEt2O/ヘプタンで一晩摩砕した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、44%)を得た。MS:415 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.09 (s, NH, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 2.79 (s, 3H)。
工程2:DMF(24mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アセトアミド(5.2g、11.9ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(3.6g、13.1ミリモル)、Pd(OAc)2(107mg、0.48ミリモル)で処理し、100℃で1時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc/ヘプタン(1:1)(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5%−50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.2g、86%)を得た。MS:215 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.24 (s, NH, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.93 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)。
工程3:0℃でDMF(40mL)中のNaH(4.65g、116ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を3−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2g、7.75ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(4.4g、38.8ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、NH4Cl固体(3g)で処理し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をEt2O(3x150mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30%〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.5g、84%)を得た。MS:230 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.12 (s, NH2, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
工程4:DMF(5mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(278mg、1.1ミリモル)および3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(230mg、1ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(290mg、1.05ミリモル)で処理し、50℃で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、H2O(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄し、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(195mg、44%)を得た。MS:444 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ12.16 (s, NH, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
8.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
工程2:DMF(4mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(719mg、3.1ミリモル)および5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イルアミン(550mg、3.1ミリモル)の溶液を50℃で15分間撹拌した。混合物をDMTMM(856mg、3.1ミリモル)で処理し、50℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド(180mg、15%、2工程)を得た。MS:391 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.23 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
N'−ジフェニル−ヒドラジド
工程2:DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.34ミリモル)および7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イルアミン(342mg、1.47ミリモル)の溶液を50℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(407mg、1.47ミリモル)で処理し、50℃で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Et2O(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc中の0%〜100%DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(241mg、48%)を得た。MS:379 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
工程2:0℃でDMF(15mL)中のNaH(1.06g、26.6ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を5−メタンスルホニル−3−メチル−1H−インドール(370mg、1.77ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(1g、8.85ミリモル)で少しずつ処理し、室温に一晩加温した。次に混合物を氷に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イルアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.77ミリモル)および5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イルアミン(452mg、1.95ミリモル)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(538mg、1.95ミリモル)で処理し、60℃で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0%〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、次にEt2O中で摩砕することにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(106mg、14%)を得た。MS:439 (M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.15 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
工程2:TFA(25mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.34g、8.38ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(6.09g、52.4ミリモル)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、2N KOH水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。得られた残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.91g)を得た。MS:147 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ9.23 (幅広s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (s,1H), 7.05−7.14 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。
工程3:3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.91g、6.2ミリモル)およびKOtBu (1.39g、12.4ミリモル)をDMF(28mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。窒素で激しくパージしながら、NH2Cl(92ml、0.15M、エーテル中)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(50mL)中のNa2S2O3(2.7g)でクエンチした。室温で18時間放置した後、混合物を濃縮し、DCMで摩砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アミン(380mg)を得た。MS:162 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.32 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.04−7.13(m, 2H), 4.96 (幅広いs, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.33 (t, 3H)。
工程4:DMF(4mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(126mg、0.78ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(168mg、0.78ミリモル)、HATU(356mg、0.936ミリモル)およびDIPEA(302mg、2.34ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOACで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。得られた生成物を水およびアセトニトリル中の0.1%TFAで溶離する逆相HPLCを使用して再びクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(29mg)を得た。MS:359 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.45 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19−8.08 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
工程2:TFA(29mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(1.53g、9.55ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(6.88g、59.21ミリモル)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を2N KOH水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−エチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.35g、97%)を得た。MS:147 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ13.3 (broad, N−H) 9.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71−7.88 (m, 2H), 2.88 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
工程3:3−エチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.21g、8.29ミリモル)およびKOtBu (1.86g、16.57ミリモル)をDMF(47mL)に溶解し、2時間室温で撹拌した。窒素で激しくパージしながら、NH2Cl(101mL、0.15M、エーテル中)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物を0℃に冷却し、水(80mL)中のNa2S2O3(4.3g)でクエンチした。室温で2日間放置した後、層を分離した。ブラインを水層に加え、EtOAcで抽出した。有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)して3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミンおよび出発物質の混合物を得た。この混合物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(93mg)を得た。残留する出発物質および生成物の混合物を集め、DCMに溶解した。この溶液を0℃に冷却し、BOC2O(164mg、0.75ミリモル)を入れた。得られた混合物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して追加の3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(145mg)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 1.35(t, 3H)。
工程4:DMF(4mL)中の3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(122mg、0.757ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(163mg、0.757ミリモル)、HATU(356mg、0.936ミリモル)およびDIPEA(294mg、2.27ミリモル)の混合物を150℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。得られた生成物を水およびアセトニトリル中の0.1%TFAで溶離する逆相HPLCを使用して再びクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(42mg、9.5%)を得た。MS:359 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.45 (t, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
工程2:DMF(50mL)中のアリル−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(1.75g、5.35ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(1.68g、5.35ミリモル)、酢酸パラジウム(120mg、0.54ミリモル)および炭酸カリウム(2.22g、16.0ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(401mg)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=8.09 (幅広s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
工程3:60%NaH(1.21g、30.2ミリモル)をDMF(6mL)中の3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(400mg、2.01ミリモル)の撹拌溶液に0℃で少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。HOSA(1.14g、10.0ミリモル)を0℃で少しずつ加え、混合物を2時間かけて室温に温まるにまかせた。反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(223mg、52%)を得た。MS:215 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
工程4:3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イルアミン(223mg、1.04ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(224g、1.04ミリモル)、HATU(475mg、1.25ミリモル)およびDIPEA(404mg、3.13ミリモル)の混合物をDMF中、150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド(122mg、28%)を得た。MS:412 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.22 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.29 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
工程2:DMF(280mL)中の(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(7g、30.7ミリモル)、臭化アリル(5.26g、40.8ミリモル)および炭酸セシウム(20.8g、63.8ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮してアリル−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.03g、98%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:DMF(300mL)中のアリル−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.03g、30ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.4g、30ミリモル)、酢酸パラジウム(673mg、3ミリモル)および炭酸カリウム(12.4g、3ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液をDCMでクエンチし、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.58g)を得た。
工程4:次いで上記混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2M KOH水およびDCMを加えた。沈殿物をろ過により集め、3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンカリウム塩(1g、20%)を得た。MS:133 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.26(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 2.36 (s, 3H)。
工程5:DMF(26mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンカリウム塩(1g、5.88ミリモル)、KOtBU(660mg、5.88ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15M、29mL)を加え、混合物を45 分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(70mL)中のNa2S2O3(3.4g)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕し、ろ過した。ろ液を2M KOH水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して出発物質および3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミンの混合物(839mg、約64%、純度約66モル%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6:DMF(17mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(839mg、<5.71ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.32g、6.13ミリモル)、HATU(2.6g、6.85ミリモル)およびDIPEA(2.21g、17.1ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水およびエーテルでクエンチした。水層を真空で濃縮した。残留物をDCM、MeOHおよびトリエチルアミン(9.5:0.5:0.05)の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(134mg)を得た。MS:345 345 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.22 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.49 (s, 1H) 7.30 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
工程2:DMF(8mL)中の3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(224mg、1.53ミリモル)、2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(354mg、1.53ミリモル)、HATU(693mg、1.82ミリモル)およびDIPEA(593mg、4.59ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド(55mg)を得た。MS:362 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 2.84(s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
工程2:DMF(200mL)中の(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(6.78g、29.7ミリモル)、臭化アリル(5.1g、40.8ミリモル)および炭酸セシウム(20.1g、61.8ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してアリル−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(5.66g、71%)を得た。MS:269 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.42(d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.80−5.98 (m, 1H), 4.35−4.51 (m, 1H), 3.90−4.07 (m, 1H)。
工程3:DMF(200mL)中のアリル−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(7.68g、28.7ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.0g、28.7ミリモル)、酢酸パラジウム(643mg、2.87ミリモル)および炭酸カリウム(11.9g、86.0ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(3.1g、総量)を得た。
工程4:上記混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で18時間撹拌し、次に真空で濃縮した。2M KOH水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.98g、69%)を得た。MS:133 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ9.10 (幅広s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H) 2.36 (s, 2H)。
工程5:DMF(41mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.21g、9.16ミリモル)、KOtBU(2.05g、18.3ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15m、92mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(80mL)中のNa2S2O3(5g)の溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕し、ろ過した。DCMを加え、0℃に冷却し、BOC2O(541mg、2.48ミリモル)を入れた。得られた混合物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(468mg、35%)を得た。MS:148 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)。
工程6:DMF(10mL)中の3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミン(467mg、3.18ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(683g、3.18ミリモル)、HATU(1.45g、3.81ミリモル)およびDIPEA(1.23g、9.54ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、NaHCO3(320mg、3.81ミリモル)およびEtOACを加えた。得られた固体をろ過により集め、熱水で摩砕した。混合物を再びろ過し、固体を真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド(484mg)を得た。MS:345 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ9.24 (s, 1H), 8.79 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
工程2:DMF(100mL)中の(3−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.4g、36.8ミリモル)、臭化アリル(7.46g、39.1ミリモル)および炭酸セシウム(24.9g、76.4ミリモル)の混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してアリル−(3−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.4g、85%)を得た。MS:269 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ=8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.80−5.96 (m, 1H) 5.15 (s, 1H), 5.10(d, 1H), 4.2 (幅広いs, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程3:DMF(100mL)中のアリル−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(8.25g、30.8ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(9.67g、30.8ミリモル)、酢酸パラジウム(691mg、3.08ミリモル)および炭酸カリウム(12.8g、92.3ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応液をDCMで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび3−メチレン−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(4.21g、総量)を得た。
工程4:工程3からの混合物をDCM(10mL)およびTFA(10mL)中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。2M KOH水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して3−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.91g、47%)を得た。MS:133 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.89 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (s, 1H) 2.40 (s, 3H)。
工程5:DMF(65mL)中の3−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.91g、14.47ミリモル)およびKOtBU(3.25g、28.9ミリモル)の混合物をN2でパージし、室温で2時間撹拌した。エーテル中のクロラミン(0.15モル、145mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(130mL)中のNa2S2O3(800mg)の溶液を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕して、ろ過した。DCMをろ液に加え、0℃に冷却し、BOC2O(793mg、3.6ミリモル)で処理した。混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミン(842mg、35%)を得た。MS:148 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (s, 1H) 4.77 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
工程6:DMF(8mL)中の3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミン(223mg、1.52ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(329mg、1.52ミリモル)、HATU(693mg、1.82ミリモル)およびDIPEA(593mg、4.59ミリモル)の混合物を150℃で1時間撹拌した。反応液を水およびNaHCO3(168mg、2ミリモル)でクエンチした。混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド(91mg、17%)を得た。MS:345 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ=9.34 (s, 2H), 8.79 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
工程2:DIPEA(12.65ミリモル)を無水DMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4.22ミリモル)、5−ニトロ−インドール−1−イルアミン(4.22ミリモル)およびHOTT(S−(1−オキシド−2−ピリジル)−チオ−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(7.6ミリモル)の溶液に加え、混合物を80〜90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、水(20mL)、5%硫酸ナトリウム(20mL)、水(mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物を室温で一晩保持して4−メチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド(730mg、44%)を固体として得た。MS:392 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ2.78(s, 3H), 6.88(d, H), 7.38−7.53(m, H), 7.57−7.76(m, 2H), 7.81(d, H), 8.06−8.32(m, 2H), 8.34(d, H), 8.65(d, H), 9.27(s, 2H)。
工程2:DCM(10mL)中の二炭酸ジ−t−ブチル(504mg、2.31ミリモル)の溶液をDCM(20mL)中の5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−インドール(500mg、2.31ミリモル)の撹拌溶液に室温で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(730mg)を得た。MS:317 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.17 (br, H), 7.56 (d, H), 7.31 (m, H), 7.26 (s, H), 6.99 (t, H), 6.13 (s, H), 4.17(m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)。
工程3:無水DMF中の4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(730mg、2.31ミリモル)の溶液をN2下、0℃で無水DMF(20mL)中の60%NaH(1108mg、27.72ミリモル)の撹拌溶液にゆっくりと加え、室温で1時間撹拌した。HOSA(1305mg、11.55ミリモル)を0℃で少しずつ加え、0℃で5時間撹拌し、氷/水(350mL)に注ぎ、エーテル(3x35mL)で抽出した。合一した有機抽出物を水(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン(3x5mL)で洗浄して4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(715mg、94%)を固体として得た。MS:332 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.52 (d, H), 7.36 (m, H), 7.20 (s, H), 7.04 (t, H), 6.06 (s, H), 4.78 (s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.55 (s, 9H)。
工程4:トリエチルアミン(2.6ミリモル)を無水DCM(20mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.30ミリモル)およびイソ−ブチルクロロホルメート(1.95ミリモル)の撹拌溶液にN2下、室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を真空で乾燥し、THF(30mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してイソ−ブチル[1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−イル))−カーボネート(350mg、85%)を得た。
工程5:THF(0.83mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2N)をN2下、室温で無水DMF(20mL)中の4−(1−アミノ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(367mg、1.11ミリモル)の撹拌溶液に加え、次に室温で15分間撹拌した。無水DMF(5mL)中のイソ−ブチル[1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−イル))−カーボネート(350mg、1.11ミリモル)の溶液を室温でゆっくりと加え、N2下、60℃で18時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(60mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(158mg、28%)を得た。
工程6:DCM(15mL)中の4−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(158mg)の溶液に室温でHClガスを10分間泡立たせ、室温で18時間撹拌した。DCMを蒸発させて除去し、残留物をMeOH(2mL)で摩砕した。固体をろ過により集め、乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド二塩酸塩(dichlorochloride)(81mg、54%)を得た。MS:429 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ=2.89(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.53(t, 2H), 3.94(m, H), 6.27(s, H), 7.12(t, H), 7.46(q, H), 7.59−7.71(m, H), 8.28 (t, H), 8.85 (t, H), 8.99(d, H), 9.15(d, H), 9.41(s, H)。
工程2:亜硝酸イソアミルをDCM(15mL)中の6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(1g)の溶液に加え、一晩加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の10%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して6−フルオロ−4−ニトロソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(0.83g)を得た。
工程3:THF中のLiAlH4(1M、6.58mL)を0℃でTHF(10mL)中の6−フルオロ−4−ニトロソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(0.8g)の溶液に加え、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次にEtOAc(10mL)を加えた。固体をろ去し、EtOAc(15mL)で洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の15%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イルアミン(0.44mg)を得た。
工程4:DIPEA(174μL)をDMF(15mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(218mg)、HATU(380mg)および6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イルアミン(220mg)の混合物に加え、次に80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)−アミド(81mg)を得た。MS:369 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−D6):δ11.05(s, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.32 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.8−6.7 (m, 2H), 6.52−6.45 (m, 1H), 4.36 − 4.33 (m, 2H), 3.65 (m, 2H)。IC50=12nM。
合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をMeCN(40mL)で希釈し、trans−臭化クロチル(2mL、18.9ミリモル)およびK2CO3(3.5g、25.2ミリモル)で処理し、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の5%〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(2.5g、51%)を得た。MS:389 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.36 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 1.61 (m, 3H)。
工程2:DMF(10mL)中のN−ブタ−2−エニル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(2.57g、6.5ミリモル)の溶液をn−Bu4NCl(2g、7.15ミリモル)、Pd(OAc)2(59mg、0.26ミリモル)で処理し、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、1M HCl(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の25%〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.75g、70%)を得た。MS:165 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ9.62 (s, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
工程3:0℃でDMF(20mL)中のNaH(2.7g、68ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を3−エチル−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(745mg、4.5ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(2.5g、22.5ミリモル)で少しずつ処理し、室温に2時間かけて加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30%〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチル−5−フルオロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(685mg、84%)を得た。MS:180 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.16 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 (s, NH2, 2H), 2.697 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
工程4:DMF(6mL)中の4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(490mg、2.28ミリモル)および3−エチル−5−フルオロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(340mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(427mg、60%)を得た。MS:377 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ11.94 (s, NH, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
工程2:MeOH(77mL)およびK2CO3(1.1g、7.7ミリモル)中の5−フルオロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(3.2g、15.4ミリモル)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の15%〜55%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.55g、74%)を得た。MS:137 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.94 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.91 (s, NH2, 2H), 3.44 (s, 1H)。
工程3:DMF(20mL)中の3−エチニル−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.25g、9.2ミリモル)の溶液を(Rh(cod)2Cl)2 (23mg、0.023ミリモル)およびトリス−(4−フルオロ−フェニル)−ホスファン(115mg、0.368ミリモル)で処理し、85℃で0.5時間撹拌した。次に混合物をブライン(50mL)上に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の35%〜75%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.05g、84%)を得た。MS:137 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ9.15 (s, NH, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H)。
工程4:0℃でDMF(37mL)中のNaH(4.4g,110ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、7.4ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(4.2g、37ミリモル)で少しずつ処理し、2時間かけて室温に加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30%〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(980mg、88%)を得た。MS:152 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.20 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.01 (s, NH2, 2H)。
工程5:DMF(6mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(529mg、2.28ミリモル)および5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミン(288mg、1.9ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(524mg、1.9ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド(475mg、68%)を得た。MS:366 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ9.12 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.80 (s, 3H)。
工程2:PhMe(16mL)中の2−シクロプロピルエチニル−4−フルオロ−フェニルアミン(0.80g、4.5ミリモル)の溶液をInBr3(80mg、0.23ミリモル)で処理し、110℃で0.5時間撹拌した。次に混合物をブライン(20mL)上に注ぎ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0%〜25%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−インドール(610mg、78%)を得た。MS:176 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.88 (s, NH, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)。
工程3:0℃でDMF(20mL)中のNaH(1.9g、47ミリモル、鉱油中60%)の懸濁液を2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−インドール(550mg、3.14ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をHOSA(1.8g、15.7ミリモル)で少しずつ処理し、2時間かけて室温に加温した。次に混合物を氷に注ぎ、セライトパッドを通してろ過し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5%〜35%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(420mg、70%)を得た。MS:191 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.57 (s, NH2, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)。
工程4:DMF(3mL)中の4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(184mg、0.85ミリモル)および2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(135mg、0.71ミリモル)の溶液を40℃で1時間撹拌した。混合物をDMTMM(235mg、0.71ミリモル)で処理し、40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、5分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、真空で乾燥して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド(35mg、13%)を得た。MS:389 (M+H);1H NMR(300MHz, DMSO−d6):δ11.93 (s, NH, 1H), 9.31 (s, 1H),
9.06 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)。
工程2:TFAA(8.31g、39.57ミリモル)をDCM(80mL)中の2−ブロモ−3−アミノ−6−フルオロピリジン(6.30g、33.0ミリモル)およびピリジン(3.91g、49.46ミリモル)の撹拌溶液に室温で滴加し、室温で1時間撹拌した。水(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。N−(2−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.37g、>99%)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.06(m, H), 8.40 (br, N−H), 9.75(dd, H)。
工程3:CH3CN(80mL)中のN−(2−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.16g、31.9ミリモル)、臭化アリル(6.18g、47.9ミリモル)および炭酸ナトリウム(8.82g、63.8ミリモル)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の0〜60%DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN−アリル−N−(2−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(9.05g)を油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.68 (q, H), 5.01 (q, H), 5.17 (d, H), 5.29 (d, H), 6.85(m, H), 7.00 (dd, H), 7.64(t,
H)。
工程4:無水DMF(20mL)中のN−アリル−N−(2−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(3.41g、10.43ミリモル)、酢酸パラジウム(94mg、0.42ミリモル)、塩化テトラ(n−ブチルアンモニウム)(3.19g、11.47ミリモル)およびトリエチルアミン(2.37g、23.4ミリモル)の溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去し、残留物を水(12mL)と混合し、室温で1時間撹拌した。EtOAc(15mL)を加え、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(35mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の10〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.5g)を固体として得た。MS:151 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.38(s, 3H), 6.77(d, H), 7.28(s, H), 7.74(dd, H)。
工程5:無水DMF(15mL)中の5−フルオロ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(10.7ミリモル)の溶液を無水DMF(25mL)中のNaH(60%、160ミリモル)の撹拌溶液にN2下、0℃で20分間滴加し、N2下、0℃で30分間撹拌した。HOSA(53.5ミリモル)を0℃で30分間少しずつ加え、0℃で1.5時間撹拌した。氷−水(400mL)でクエンチした後、混合物をエーテル(3x60mL)で抽出した。合一した有機層を水(2x30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(570mg)を得た。MS:166 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.32 (s, 3H), 4.82 (br, 2N−H), 6.76 (d, H), 7.17 (s, H), 7.77 (dd, H)。
工程6:無水DMF(8mL)中の2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.41ミリモル)、5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.41ミリモル)、DIPEA(158mg、4.22ミリモル)およびHATU(1.69ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させて除去した。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の1〜20%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(125mg)を固体として得た。MS:364 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.31 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 6.87 (d, H), 7.50 (s, H), 7.66 (t, H), 7.96 (t, H), 9.04 (d, 2H), 9.27 (s, H)。
工程2:TFAA(5.15g、24.5ミリモル)をDCM(60mL)中の2−ブロモ−3−アミノ−6−メトキシピリジン(4.15g、20.5ミリモル)およびピリジン(1.94g、24.5ミリモル)の撹拌溶液に室温で滴加し、室温で2.5時間撹拌した。水(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.68g)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.96 (s,H), 6.80(s, H), 8.23 (br, N−H), 8.42(d, H)。
工程3:CH3CN(60mL)中のN−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.52g、18.5ミリモル)、臭化アリル(3.57g、27.7ミリモル)および炭酸ナトリウム(5.1g、11ミリモル)の混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の0〜60%DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してN−アリル−N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.55g)を油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.66 (q, H), 4.00 (s, H), 5.95 (q, H), 5.08−5.30 (q, 2H), 5.75−5.94 (m, H), 6.74 (d, H), 7.38 (d, H)。
工程4:無水DMF(35mL)中のN−アリル−N−(2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.54g、16.3ミリモル)、酢酸パラジウム(147mg、0.65ミリモル)、塩化テトラ(n−ブチルアンモニウム)(4.99g、17.9ミリモル)およびトリエチルアミン(3.72g、26.8ミリモル)の溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去し、残留物を水(20mL)と混合し、室温で一晩撹拌した。EtOAc(50mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の30〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.62g)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ2.38 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.62 (s, H), 7.12 (s, H), 7.54 (d, H), 7.94 (br, N−H)。
工程5:無水DMF(20mL)中の5−メトキシ−3−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(17.3ミリモル)の溶液を無水DMF(35mL)中のNaH(60%、260ミリモル)の撹拌溶液にN2下、0℃で40分間滴加し、次に窒素下、0℃で30分間撹拌した。HOSAを0℃で45分間少しずつ加え、次に0℃で2時間撹拌した。氷−水(500mL)でクエンチした後、反応混合物をエーテル(3x40mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の5〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.73g)を固体として得た。MS:178 (M+H);1H NMR(300MHz, CDCl3):δ2.34 (s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.75(br, 2N−H), 6.63(d, H), 7.04(s, H), 7.60(d, H)。
工程6:無水DMF(8mL)中の2−ピリジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(1.69ミリモル)、5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミン(1.69ミリモル)、DIPEA(5.01ミリモル)およびHATU(2.03ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。DMFを真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、水(3x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をDCM中の0〜15%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド(295mg)を固体として得た。MS:375 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ2.40 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.70 (d, H), 7.13 (s, H), 7.41 (m, H), 7.50 (d, H), 7.85 (t, H), 8.51 (m, 2H), 8.78 (s,2H), 10.57 (br, N−H)。
工程2:MeOH(1.8mL)中の1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(532mg、4.43ミリモル)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、0.88mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム(261mg、4.87ミリモル)を加え、56℃で1時間撹拌し、次にMeOH(1.5mL)中の7Nアンモニアを加えた。反応混合物を試験管に入れて密封し、40℃で1時間撹拌し、次に 0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(0.5M、MeOH中、8.86mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して1−オキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(370mg)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.52−7.68(m, 2H), 7.96(dd, H), 8.35 (d, H)。
工程3:エタノール(3mL)およびDMF(3ml)中の1−オキシ−ピリジン−2−カルボキサミジン(366mg、2.67ミリモル)およびN,N−ジメチルアミノメチレンアセトアセテート(495mg、2.76ミリモル)の溶液を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM中の2.5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(127mg)を固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.47 (t, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.39 (m, H), 7.70(q, H), 8.36(q, H), 9.37 (s, H)。
工程4:MeOH/THF/H2O(3mL、1:1:1)の混合物中の4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(123mg、0.48ミリモル)および水酸化ナトリウム(123mg、3.07ミリモル)の溶液を65℃で5分間撹拌した、次に室温で一晩(16時間)撹拌した。1N HCl水溶液(3.07mL)を加えた。得られた溶液を濃縮して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸および塩化ナトリウム(313mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5:無水DMF(2.4mL)中の4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸および塩化ナトリウム(313mg)、3−メチル−5−フルオロ−インドール−1−イルアミン(78mg、0.48ミリモル)、DIEA(92mg、0.71ミリモル)およびHATU (217mg、0.57ミリモル)の溶液を150℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させて除去した。残留物をDCM中の2.5〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド(169mg)を固体として得た。MS:378 (M+H);1H NMR(300MHz, CD3OD):δ=1.52(s, 3H), 2.84(s, 3H), 7.02(t, H), 7.18(s, H), 7.25 (d, H), 7.35(q, H), 7.62−7.80 (m, 2H), 7.85 (dd, H), 8.48 (d, H), 9.21(s, H)。IC50=851.5nM。
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
6−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−N−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−ニコチンアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドおよび
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド。
本発明の化合物を次のアッセイの何れかに従ってPGD2シンターゼに対する酵素的阻害活性について試験することができる。
PCT刊行物WO 2004/016223の実施例IIに記載のようにして行なう。
アッセイ2:酵素免疫アッセイ(EIA)法
I. アッセイ溶液
a. 0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)の調製
1M KH2PO4(Sigma、カタログ番号P−8709)から0.1M KH2PO4を調製する。
K2HPO4粉末(Fisher、BP363−500)から0.1M K2HPO4を調製する。
0.1M K2HPO4を0.1M KH2PO4と混合してpHを7.4に調整する。
b. 0.5%γ−グロブリンの調製
0.1gのγ−グロブリン(Sigma、カタログ番号G−5009)を20mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、1ml/バイアルにアリコートし、−80℃で保存する。
c. 100mMのGSHの調製
307mgのGSH(Sigma、カタログ番号G−6529)を10mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、−80℃で保存する。
d. 反応緩衝液の調製
198mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)
2mMのGSH − 100mMのGSHから調製した
0.4gのグリセリン
2mLの0.5%γ−グロブリン
0.4gのグリセリンおよび2mLの0.5%γ−グロブリンを198mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加える。
アッセイの前に、0.4mLの100mM GSHを(2個の96−ウェルプレートにとって十分な)19.6mlの反応緩衝液に加える。
e. FeCl2/クエン酸停止溶液(8mg/mLのFeCl2、0.1Mクエン酸)の調製
40mgの新しいFeCl2(IGN、カタログ番号158046)を5mLの0.1Mクエン酸(Sigma、カタログ番号C0759)に加える。
f. MOX試薬の調製
10%EtOH − 1mLのEtOHを9mLの超純水(H2O)に加える。
0.1gのメトキシルアミン(Cayman、カタログ番号400036/)を10%EtOH(10mL)に溶解する。
0.82gの酢酸ナトリウム(Cayman、カタログ番号400037)をMOX溶液に加えて溶解する。
ジメチルスルホキシド(DMSO;Sigma;カタログ番号D2650)
プロスタグランジンD2−MOXをEIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)
アッセイの前に、ポリプロピレン試験管中の10mLのアセトンおよび空の96ウェルプレートを氷で冷却する。化合物の希釈を除くすべての操作を氷上で行なう。
1. 0.39ng/μLの酵素溶液(化合物を加えた後の最終濃度0.35ng/μL)を調製する。4μLのヒトh−PGDS(4mg/mL)を396μLの反応緩衝液を混合する(酵素濃度を40μg/mLとする)。46.8μLのh−PGDS(40μg/mL)を4.753mLの反応緩衝液に加えて総容量を4.8mLとする。
2. 基質溶液(PGH2)の調製:0.375mLのPGH2(0.1mg/mL)を1.625mLのアセトンに加える。
1. 60μLの酵素溶液を氷上のU底ポリプロピレンプレートの化合物ウェルおよび陽性対照(化合物を含まない)に加える。
2. 60μLの反応緩衝液および6.6μLの5%DMSO(反応緩衝液中)をプレートの陰性対照ウェルに加える。
3. 反応緩衝液で希釈した6.6μLの化合物を化合物ウェルに加えて混合する。
4. 6.6μLの5%DMSO(反応緩衝液)を陽性対照ウェルに加える。
5. プレートを氷上で少なくとも30分間インキュベートする。
6. 20μLの基質(PGH2)溶液を氷上のU底96ウェルプレートの化合物、陰性および陽性対照のウェルに加える。
7. プレートを低温室で約25〜28分間乾燥する。
8. ピペットで45μLの(上記)酵素溶液を乾燥したPGH2を含む96−ウェルに加え、3回混合する。氷上で1分間インキュベートする。
9. 45μLのFeCl2溶液を各ウェルに加えて混合する。
10. 90μLのMOX溶液を加えて混合する。
11. 60℃で30分間インキュベートする。
12. 試料をEIA緩衝液で2500倍に希釈する。
Cayman社製のEIAキットで手順に従ってアッセイを行なった。EIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)により試料中の全PGD2量(pg/mL)を測定した。PGD2の量を下記のようにして計算した。 次の式に従って陽性対照の割合(%)を計算した;
陽性対照(%)=(化合物値−陰性対照)/(陽性値−陰性対照値) ×100
化合物値=化合物を含む試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
陰性対照値=酵素を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
陽性対照値=酵素を含むが化合物を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
IC50はIC50曲線の4パラメータロジスティックモデルを使用してエクセルフィット(excel fit)によりy=1/2Ymaxの時のx値を求めて定量した。
本発明の範囲内の化合物は蛍光偏光アッセイまたはEIAアッセイにおいて約1ナノモル〜約30ミクロモル、特に約1ナノモル〜約1ミクロモル、より格別には約1ナノモル〜約100ナノモルの範囲の濃度で50%の阻害を引き起こす。幾つかの実施例化合物についてEIAアッセイにより得られたIC50値を各実施例の最後に示す。
Claims (24)
- 式(I)
R2は水素、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C4)−アルキルであり;
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−C(=O)−NY1Y2、−C(=S)−NY1Y2、R5、−C(=O)−R5、もしくは−C(=S)−R5であり、ここでアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル部分は場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロシクリルヘテロアリール、もしくはヘテロシクレニルヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回もしくはそれ以上置換され;
R5はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
L1は結合、−O−、−C(=O)−、−NH−C(=O)−、または場合によりハロで1回もしくはそれ以上置換される(C1−C2)−アルキレンであり;
R6はシアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してアシルオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、
それぞれが場合により独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリールで1回もしくはそれ以上置換され、または
アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは多環式アルカリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−SO2−で1回もしくはそれ以上置換され、
ここでR6のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは多環式アルカリール部分はまた場合により独立してオキソで1回もしくはそれ以上置換され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、もしくは場合により独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する]
の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1はアリールもしくはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、もしくは5もしくは6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシで1回もしくはそれ以上置換される請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、ピリジル、もしくはピリミジニルであり、これらのそれぞれは場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシもしくは(C1−C6)−アルコキシにより置換される請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は場合により独立してオルトもしくはメタ位でハロにより置換されるフェニルである請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はピリジルである請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2は水素、メチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2は水素である請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2はメチルである請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1は結合、−O−、−C(=O)−、もしくは−NH−C(=O)−である請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1は結合である請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
R6はアルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してアシルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロアルキルスルホニル、シアノ、Y1Y2N−もしくはY1Y2N−C(=O)−で1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アロイル、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって[1,2,4]トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロロ[3,2−b]ピリジルまたはピロロ[2,3−c]ピリジルを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
R6はアルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してY1Y2N−C(=O)−、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれが場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾリジニル、[1,2,4]トリアジナニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリルまたは3,4−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジンを形成し、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
R6はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、Y1Y2N−SO2−、
場合により独立してヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクリルカルボニルで1回もしくはそれ以上置換されるアルキル、
それぞれ場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルもしくはアリール、
場合により独立してアリールで1回もしくはそれ以上置換されるアルコキシカルボニル、
場合により独立してアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロアロイル、
場合によりオキソで1回もしくはそれ以上置換されるヘテロシクリル、または
場合により独立してハロアルキルで1回もしくはそれ以上置換されるアリールオキシであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換されるインドリルを形成し;
R6はY1Y2N−SO2−、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキルスルホニル、アルコキシ、または場合により独立してハロで1回もしくはそれ以上置換されるアシルであり;そして
Y1およびY2は独立して水素、もしくは場合によりモルホリニルで置換されるアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する;請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R5はフェニル、ピリジルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、これらのそれぞれは場合により独立してR6で1回またはそれ以上置換され;
R6はY1Y2N−SO2−、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルキルであり;そして
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはアルキルである;
請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - 2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−インドール−1−イル)−アミド、
3−オキソ−4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(3−ジメチルスルファモイル−5−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−スルファモイルインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−メチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−{5−フルオロ−[(3−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)スルファモイル]インドール−1−イル}アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イルエチルスルファモイル)インドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−(ピリジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸−(4−フルオロインドール−1−イル)アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[6−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−インドール−1−イル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペリジン1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−エチル−N'−トリル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−ベンゾイル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−[4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−シクロヘキシル−N'−メチル−ヒドラジド、
2−フェノキシ−ピリミジン−5−カルボン酸N'−モルホリン−4−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−t−ブチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアジン−4−イル)−アミド、
3−{2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−プロピオン酸メチルエステル、
3−{2,4−ジオキソ−3−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−プロピオン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((S)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸((R)−2−メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ブロモ−2, 4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−モルホリン−4−イルメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸 (2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]アミド、
[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステル、
2−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−アセトアミド、
4−[3−(4−モルホリノ)プロピル]−1−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−3−チオセミカルバジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
{4−[2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル}−酢酸メチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
酢酸2−{4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−イル}−エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロリジン−1−イル−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−ピリジン−2−イル−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イル−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イル−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル−4−メチル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−シアノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−インドール−1−イル]アミド、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−4−カルボン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−シアノメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジンカルボキサミド、
2−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−1−ヒドラジン−1−カルボチオアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−フェニル−ヒドラジド、
ピリジン−2−カルボン酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
4−[N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−ヒドロキシ−安息香酸N'−(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−カルボン酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
3,4−ジメトキシ−安息香酸N'−(フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−ヒドラジド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−メチル−3−オキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3クロロ−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−{5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−(5−フルオロ−1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3− (2−ピリジン−3−イル−エチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ホルミル−インドール−1−イル)−アミド、
5−フルオロ−1−[(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメトキシ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−エチル−5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸N',N'−ジフェニル−ヒドラジド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(7−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メタンスルホニル−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ニトロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−アミノ−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−(ジメタンスルホニル)−アミノ−インドール−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
2−ピリジン−2−イル−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−エチル−5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−シクロプロピル−5−フルオロ−インドール−1−イル)−アミド、
2−ピリミジン−2−イル−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メトキシ−3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−ジフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド
である請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - 2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]アミド、
4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)
−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸インドール−1−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−アミド、
1−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
N−メチル−N−(5−フルオロ)−インドール−3−イルスルホニルN'−[2−(3−フルオロ)−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル]−ヒドラジド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[5−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−インドール−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ −チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イルアミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−イル)アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−フルオロ−インドール−1−イル)アミド)アミド、
6−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−N−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−ニコチンアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−[2,2']ビピリミジニル−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−ジフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]アミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミドまたは
4−メチル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−ジフルオロメチル−インドール−1−イル)−アミド
である請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
- 必要のある患者に薬剤的に有効な量の請求項1記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物またはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む患者のアレルギー性または炎症性疾患を治療する方法。
- アレルギー性または炎症性疾患がアレルギー性鼻炎である請求項21記載の方法。
- アレルギー性または炎症性疾患が喘息である請求項21記載の方法。
- アレルギー性または炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項21記載の方法。
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