JP2010514823A - 2−アニリノ−4−ヘテロアリールピリミジン誘導体、および薬剤、医薬組成物、特にikk阻害剤としてのそれらの調製 - Google Patents
2−アニリノ−4−ヘテロアリールピリミジン誘導体、および薬剤、医薬組成物、特にikk阻害剤としてのそれらの調製 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)の生成物:
[式中、RはHまたはHalを表し、R2、R3およびR4は、H、Hal、CN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2ならびに(Hal、CN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2、OHまたはOCH3で置換されていてもよい)アルキルおよびアルコキシから選択され、R2、R3およびR4の1つまたは2つはHを表すまたはR2、R3およびR4の3つすべてがメトキシを表すと理解され、zはSO2またはCOを表し、N(D)(W)は、Wが環(Y)を表し、DがHまたは(場合によって置換され得る)シクロアルキル、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルを表し、環(Y)は、YがO、S、SO、SO2、NR10、C=O、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9を表す、またはWおよびDは、Nと共に、R1およびR6で置換された環(N)を形成し、R1およびR6は、例えば、R1が−X1−R7を表し、X1が−(CH2)m−を表し、R6はH、OH、−CH2OH、−CO−N−、−CO2Hまたは−CO2alkを表すものであり、R7は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、m=1−3である、のいずれかである]に関し、これらの生成物は、薬剤として、特にIKK阻害剤として、異性体および塩のいずれかである。
[式中、RはHまたはHalを表し、R2、R3およびR4は、H、Hal、CN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2ならびに(Hal、CN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2、OHまたはOCH3で置換されていてもよい)アルキルおよびアルコキシから選択され、R2、R3およびR4の1つまたは2つはHを表すまたはR2、R3およびR4の3つすべてがメトキシを表すと理解され、zはSO2またはCOを表し、N(D)(W)は、Wが環(Y)を表し、DがHまたは(場合によって置換され得る)シクロアルキル、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルを表し、環(Y)は、YがO、S、SO、SO2、NR10、C=O、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9を表す、またはWおよびDは、Nと共に、R1およびR6で置換された環(N)を形成し、R1およびR6は、例えば、R1が−X1−R7を表し、X1が−(CH2)m−を表し、R6はH、OH、−CH2OH、−CO−N−、−CO2Hまたは−CO2alkを表すものであり、R7は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、m=1−3である、のいずれかである]に関し、これらの生成物は、薬剤として、特にIKK阻害剤として、異性体および塩のいずれかである。
Description
本発明は、新規な2−アニリノ−4−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体、これらの調製方法、得られた新規な中間体、これらの薬剤としての適用、これらを含む医薬組成物、このような2−アニリノ−4−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体の新規な使用に関する。
特許WO200164654−A1は、キナーゼであるCDK2およびFAKの阻害剤である、5位において置換されている2,4−ジ(ヘテロ)アリールピリミジンについて述べており、同様に、セリンスレオニンキナーゼおよびCDKの阻害剤である、他のアミノピリミジンは、WO2003030909−A1に提示されている。特許WO2004046118−A2は、細胞増殖の阻害剤としての2,4−ジフェニルアミノピリミジン誘導体について記載している。
一連の5−シアノ−2−アミノピリミジンは、キナーゼであるKDRおよびFGFRの阻害剤として、WO200078731−A1に、他のピリミジンがFAKおよびIGFRの阻害剤としてWO2004080980−A1に、およびさらにZAP−70、FAKおよび/またはSykチロシンキナーゼの阻害剤としてWO2003078404−A1に、ポロ様キナーゼ、PLKの細胞増殖抑制剤としてWO2004074244−A2に提示されている。
同様に、他の特許が、HIV関連感染症の治療における逆転写酵素の阻害剤であるピリミジンについて記載している(WO200185700−A2、WO200185699−A2、WO200027825A1およびWO2003094920A1)。
したがって、本発明の対象は、タンパク質キナーゼに対する阻害作用を保有する、新規な2−アニリノ−4−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体である。
したがって、本発明の生成物は、具体的には、タンパク質キナーゼ活性を阻害することによって、調節され得る病態の予防または治療に使用され得る。
これらのタンパク質キナーゼの中で、より具体的にはタンパク質キナーゼのIKK−アルファ(IKKα)およびIKK−ベータ(IKKβ)が挙げられる。
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、具体的には、IKK−αおよびIKK−βの阻害剤であり、その結果として、それらはNF−KB(核因子κB)活性を阻害し、したがって、それらは炎症性疾患、癌および糖尿病の治療または予防に使用できる。
NF−kB(核因子κB)は、Rel/NF−KBポリペプチドのさまざまな組合せからなる転写因子の複合体のファミリーに属する。NF−KB関連ポリペプチドのこのファミリ−のメンバーは、免疫応答および炎症応答に関連する遺伝子の発現を調節する(Bames PJ およびKarin M (1997)、New Engl J.Med.、336、1066−1071、およびBaeuerle PAおよびBaichwal VR(1997)、Adv.Immunol.、65、111−137)。基本条件下で、NF−KB二量体は、IKBファミリーのメンバーである阻害タンパク質によって、細胞質において、不活性形に維持される(Beg他、Genes Dev.、7:2064−2070、1993;GilmoreおよびMorin、Trends Genet.、9:427−43)3)、199’);Haskil他、Cell、65、1281−1289、1991)。IKBファミリーのタンパク質は、NF−KB核転座シグナルをマスクする。サイトカイン、抗CD40リガンドなどのさまざまな型のリガンド、リポ多糖類(LPS)、酸化剤、ホルボールエステルなどのマイトジェン、ウィルスおよび多くの他の刺激剤による細胞の刺激は、IKB−キナーゼ(IKK)複合体の活性化をもたらし、IKBキナーゼの活性化は、今度はIKBをセリン残基の32および34において、リン酸化する。リン酸化されると、IKBは、プロテアソーム(26S)によるその分解をもたらすユビキチン化を受け、したがって、NF−KBの核への放出および転座を可能にし、その場所で標的遺伝子のプロモーター中の特異的配列に結合するようになり、したがって、それらの転写をもたらす。IKB−キナーゼ(IKK)複合体において、主要なキナーゼは、IKK1(IKKα)およびIKK2(IKKβ)であり、これらはさまざまな種類のIKBを直接リン酸化できる。このIKK複合体において、IKK2は優性キナーゼである(Mercurio他、Mol Cell Biol、19:、1526、1999−、Zandi他、Science、281:1 3)60、1998;Lee他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、95:93)19、1998)。
NF−KBにより調節される遺伝子の中で、多くは炎症性メディエーター、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、をコードし、これらが、今度は自己分泌または傍分泌の機序によりNF−KBの活性化をもたらす。
NF−KBの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療において、非常に重要であると思われる。さらに、NF−KBは、正常細胞の成長のみならず、悪性細胞の成長においても役割を果たす。
NF−KBにより調節される遺伝子の発現により産生されるタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、細胞成長のメディエーター、血管形成のメディエーターを含む。さらに、さまざまな研究により、NF−KBが腫瘍性形質転換において必須の役割を果たすことが示されている。例えば、NF−KBは、過剰発現、増幅、再構成または転座の事象に続いて、インビトロおよびインビボで細胞の形質転換を伴い得る(Mercurio,R.およびManning,A.M.(1999)、Oncogene、18:6163−6171)。いくつかのヒトリンパ系腫瘍細胞において、さまざまなNF−KBメンバーをコードする遺伝子が、再構成または増幅される。NF−KBが、サイクリンDの転写が引き起こされることによる細胞成長を促進でき、これはRbの過剰リン酸化を伴い、G1からS期への移行およびアポトーシスの阻害をもたらすことが示されている。
多くの腫瘍細胞系において、構成的NF−KB活性はIKK2の活性化に続いて発見されたことが示されている。NF−KBは、ホジキン病において構成的に活性化され、NF−KBの阻害により、これらのリンパ腫の成長が遮断される。さらに、リプレッサーIKBaの発現によるNF−KBの阻害は、H−Rasの発癌性対立遺伝子を発現する細胞のアポトーシスをもたらす(Baldwin,J.Clin.Invest.、107:241(2001)、Bargou他、J.Clin.Invest.、100:2961(1997)、Mayo他、Science、178:1812(1997))。
構成的NF−KB活性は、Al/Bfi−1、IEX−1、MAPなどのいくつかの抗アポトーシス遺伝子の活性化を介した腫瘍形成に寄与し、したがって、これらは細胞死経路の抑制をもたらすと思われる。サイクリンDの活性化を介して、NF−KBは、腫瘍細胞の成長を促進できる。接着分子および表面プロテアーゼの調節は、転移におけるNF−KBシグナル伝達の役割を示唆する。
NF−KBは、化学耐性の誘導に関与する。NF−KBは、多くの特定の化学療法治療に応えて活性化される。化学療法治療と並行した、IKBaのスーパーリプレッサー形態の使用によるNF−KBの阻害が、異種移植モデルにおいて化学療法の有効性を増加することが示されている。
Bames PJ およびKarin M (1997)、New Engl J.Med.、336、1066−1071、
Baeuerle PAおよびBaichwal VR(1997)、Adv.Immunol.、65、111−137
Beg他、Genes Dev.、7:2064−2070、1993
GilmoreおよびMorin、Trends Genet.、9:427−43)3)、199’)
Haskil他、Cell、65、1281−1289、1991)
Mercurio他、Mol Cell Biol、19:、1526、1999
Zandi他、Science、281:1 3)60、1998
Lee他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、95:93)19、1998
Mercurio,R.およびManning,A.M.(1999)、Oncogene、18:6163−6171
Baldwin,J.Clin.Invest.、107:241(2001)
Bargou他、J.Clin.Invest.、100:2961(1997)
Mayo他、Science、178:1812(1997)
したがって、本発明は特に、式(I):
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、CONH2、CONHalkまたはCON(alk)2基ならびにアルキル基およびアルコキシ基(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはCN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2、OHもしくはOCH3基で置換されていてもよい。)から選択され、R2、R3およびR4の1つまたは2つは、水素原子を表し、あるいはR2、R3およびR4はすべてメトキシを表すと理解され、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
−N(D)(W)の基は、
a)Wが、環(Y)基を表し、
Dが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Dにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の5員複素環基で置換されていてもよく、ならびに1つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環(Y)は、単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=Oもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
環(Y)は、YがR10を表す場合、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
R10は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、CH2−アルケニルもしくはCH2−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、R10で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、NR8R9、CONR8R9、ホスホン酸、アルキルチオ(酸化されてスルホンとされていてもよい。)、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
b)または、WおよびDは、それらが結合している窒素原子と共に、環(N):
R1およびR6が、以下の6つの選択肢i)からvi):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRb、−CO2Hおよび−CO2alkの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−、(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、R6は水素またはメチル基を表す;
iii)R1は−NRc−Wを表し、Wは水素原子を表しまたは(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい。)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表し、
Wが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Wを表し、Wは水素原子を表しまたは(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい。)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表し;
vi)R1はX3−R7を表し、X3は−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−を表す;
R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は水素原子を表しまたはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NraRbおよび−CO2alkの各基を表す;
の1つを表すと理解される;
ものであり、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から3の整数を表し、
mは1から3の整数を表し、
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子、または1個から4個の炭素原子を含むアルキル基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R8は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、−CONH2、−CONHアルキルもしくは−CON(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。)を表し、R8により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基(スルホンに酸化されていてもよい。)で、または飽和もしくは不飽和の置換されていてもよいアリールもしくは複素環基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、O、S、NまたはNRcから選択される、1個または2個の他のヘテロ原子を、含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、ものであり、
上記のアリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらにR8およびR9と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基およびそれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CN、CF3、OCF3またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基(1個から4個の炭素原子を含む。)を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、O、S、NまたはNRcから選択される1個または2個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子およびオキソ基、ヒドロキシル基またはそれら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上でメチル基およびヒドロキシル基により置換されている、ものであり、
上記の複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、4個から10個の環員からなり(明記されている場合を除いて)、O、酸化されていてもよいS、NおよびNRcから必要に応じて選択された、1個から4個のヘテロ原子を含む。]の生成物に関し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式(I)の生成物(式中、R2、R3、R4、R5、Zおよび−N(D)(W)の基が、上記または下記に示された意味を有し、Rがハロゲン原子を表す。)に関し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式(I)の生成物(式中、R2、R3、R4、R5およびZならびに−N(D)(W)基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、Rが水素原子を表す。)に関し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式(I)の生成物(式中、R、R5およびZならびに−N(D)(W)基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、R2、R3およびR4が同一でありまたは異なり得、水素原子、ハロゲン原子、CN基および(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはCN、CONH2、CONHa1kまたはCON(alk)2基で置換されていてもよい)アルキル基およびアルコキシ基であり、R2、R3およびR4の1つまたは2つは水素を表し、あるいはR2、R3およびR4はすべてメトキシを表すと理解される。)に関し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
特に本発明は上記または下記に定義されたような式(I)の生成物(式中、R、R5およびZならびに−N(D)(W)基が、上記または下記に示された意味を有し、R2、R3およびR4は、R2、R3およびR4の1つがCNまたはCH2−CN基を表し、R2、R3およびR4の他の2つが、これらの基{すなわち水素原子、ハロゲン原子、CN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2基ならびに(それ自体が1つ以上のハロゲン原子またはCN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2、OHまたはOCH3の基で置換されていてもよい)アルキル基およびアルコキシ基}に関して定義された他の値から選択されるものであり、R2、R3およびR4の1つまたは2つが水素原子を表すと理解される。)に関し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。後者の場合、R2、R3およびR4のすべてがメトキシを表し得ないことは明らかである。
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。後者の場合、R2、R3およびR4のすべてがメトキシを表し得ないことは明らかである。
本発明の1つの目的は、上および以下に定義されたような式(I)の生成物
[式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示されたような意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはアルキル基もしくはアルコキシ基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
−N(D)(W)の基は、
a)Wが、環(Y)基を表し、
Dが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Dにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子または窒素原子を介して結合されている飽和または不飽和の5員複素環基で置換されていてもよく、1つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される、1つ以上の基で置換されていてもよく、
環(Y)が、単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=Oもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
環(Y)は、YがR10を表す場合、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
R10は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、CH2−アルケニルもしくはCH2−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、R10で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、NR8R9、CONR8R9、ホスホン酸、アルキルチオ(酸化されてスルホンとされていてもよい。)、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
b)または、WおよびDが、それらが結合している窒素原子と共に、環(N):
[式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示されたような意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはアルキル基もしくはアルコキシ基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
−N(D)(W)の基は、
a)Wが、環(Y)基を表し、
Dが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Dにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子または窒素原子を介して結合されている飽和または不飽和の5員複素環基で置換されていてもよく、1つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される、1つ以上の基で置換されていてもよく、
環(Y)が、単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=Oもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
環(Y)は、YがR10を表す場合、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
R10は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、CH2−アルケニルもしくはCH2−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、R10で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、NR8R9、CONR8R9、ホスホン酸、アルキルチオ(酸化されてスルホンとされていてもよい。)、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
b)または、WおよびDが、それらが結合している窒素原子と共に、環(N):
R1およびR6が、以下の5つの選択肢i)からv):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は、水素原子、またはヒドロキシル、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRb、−CO2Hおよび−CO2alkの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、−CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−、(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は水素を表す;
iii)R1は−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表しまたは(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表し、
Aが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表しまたは(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表す;
の1つを表すと理解される、ものであり、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から3の整数を表し、
mは1から3の整数を表し;
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
R8は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、−CONH2、−CONHアルキルもしくは−CON(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を表し、R8により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基(スルホンに酸化されていてもよい。)、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環もしくはアリール基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が、同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、O、S、NまたはNRcから選択される、1個または2個の他のヘテロ原子を、含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、のいずれかであり、
上記のアリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに(R8およびR9と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る)環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基および(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CN、CF3、OCF3、またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または1個から4個の炭素原子を含むアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、(O、S、NまたはNRcから選択される、1個以上の他のヘテロ原子を含み得る)環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子および(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、のいずれかであり、
上記の複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、4個から10個の環員からなり(明記されている場合を除いて)、O、酸化されていてもよいS、NおよびNRcから必要に応じて選択された、1個から4個のヘテロ原子を含む形成するかのいずれかである。]生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IA):
に相当する、上記で定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、特に本発明は、式(IA)に相当する、上記で定義されたような式(I)の生成物に関し、式中、R、R2、R3、R4、R5、ZおよびDが上記または下記に示された意味から選択され、環(Y)が以下の値のいずれか1つから選択され得る:
−環(Y)が、YがC−OH、CF2、CHOR8またはCH−NR8R9を表すものである場合、形成された環は、具体的に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロヘキシルであり得、これらの基はしたがって、それぞれ、OH、2F、OR8基またはNR8R9基(R8およびR9は上記で定義された意味から選択される)で、特にパラの位置で置換されている。
−環(Y)が、YがC−OH、CF2、CHOR8またはCH−NR8R9を表すものである場合、形成された環は、具体的に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロヘキシルであり得、これらの基はしたがって、それぞれ、OH、2F、OR8基またはNR8R9基(R8およびR9は上記で定義された意味から選択される)で、特にパラの位置で置換されている。
−環(Y)が、YがNR10を表すものである場合、形成された環は、具体的に、窒素原子Nを、パラまたはメタの位置で有する、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり得、これは上記で定義したような置換基R10を担持し、したがって、環(Y)は、(ヒドロキシル、−NR8R9、−CO−NR8R9、ホスホン酸基またはスルホンに酸化されていてもよいアルキルチオ基で置換されていてもよい)アルキル基を表し得るR10で、窒素原子上で置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル基を表し得る。
−環(Y)が、Yが、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含むNR10を表すものである場合、形成された環は、具体的に8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル環、またはさらに以下の環:N,9−ジメチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、N,6−ジメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、N,3−ジメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルまたはさらにN,3−ジメチル−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルから選択される環であり得る。
−環(Y)が、Yが、NR10を表すものである場合、形成された環は具体的に二環式の基、例えば、キノリジニルまたはインドリジニルなどであり得る。
−環(Y)が、YがSを表すような場合、形成された環は、具体的に、テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロチオフェンであり得、環(Y)が、YがSO2を表すものである場合、形成された環は、具体的にジオキシドテトラヒドロ−3−チオフェンであり得る。
−環(Y)が、YがOを表すものである場合、形成された環は、具体的に、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり得る。環(Y)が、YがC=Oであるジオキソランを表すものである場合、形成された環は、具体的に、ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルであり得る。
同様に、
−YがNR10を表し、R10がHを表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10がCH3を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10がシクロアルキル、特にシクロプロピルなどを表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、ホスホン酸で置換されたアルキル基、特にCH3、C2H5またはC3H7を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、(Sがスルホンに酸化され、例えばSO2−CH3またはSO2−C2H5を形成する)S−CH3またはS−C2H5などのアルキルチオで置換されたアルキル基、特にCH3、C2H5またはC3H7を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、ハロゲン原子(特にFなど)およびフェニルならびに単環式または二環式の複素環基から選択される1つ以上の基で置換された、アルキル、特にCH3またはC2H5を表し、フェニル基および複素環基は、それら自体がハロゲン原子ならびに、アルキル、アルコキシ、OH、CN、CF3、NH2、NHalkおよびN(alk)2の各基から選択された、1つ以上の基で置換されていてもよいものである環(Y)が挙げられ、R10を担持できるこれらの複素環の中から、N、OおよびSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む5個の環員を有する不飽和の複素環を特に挙げることができ、したがって、R10は、具体的に−CH2−チエニル、−CH2−チアゾリル(N,S)、−CH2−チアジアゾリル(N,N,S)、−CH2−フラニル(O)、−CH2−ピラゾリル(N,N)、−CH2−イソオキサゾリル(N,O)、−CH2−ピロリル(NH、NCH3)の各基を表し、これらの基、特にピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルは、それら自体が、特に、具体的にCH3またはC2H5などの1個から3個の炭素原子を含むアルキルで置換されていてもよい。
−YがNR10を表し、R10がHを表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10がCH3を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10がシクロアルキル、特にシクロプロピルなどを表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、ホスホン酸で置換されたアルキル基、特にCH3、C2H5またはC3H7を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、(Sがスルホンに酸化され、例えばSO2−CH3またはSO2−C2H5を形成する)S−CH3またはS−C2H5などのアルキルチオで置換されたアルキル基、特にCH3、C2H5またはC3H7を表すものである環(Y)、
−YがNR10を表し、R10が、ハロゲン原子(特にFなど)およびフェニルならびに単環式または二環式の複素環基から選択される1つ以上の基で置換された、アルキル、特にCH3またはC2H5を表し、フェニル基および複素環基は、それら自体がハロゲン原子ならびに、アルキル、アルコキシ、OH、CN、CF3、NH2、NHalkおよびN(alk)2の各基から選択された、1つ以上の基で置換されていてもよいものである環(Y)が挙げられ、R10を担持できるこれらの複素環の中から、N、OおよびSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む5個の環員を有する不飽和の複素環を特に挙げることができ、したがって、R10は、具体的に−CH2−チエニル、−CH2−チアゾリル(N,S)、−CH2−チアジアゾリル(N,N,S)、−CH2−フラニル(O)、−CH2−ピラゾリル(N,N)、−CH2−イソオキサゾリル(N,O)、−CH2−ピロリル(NH、NCH3)の各基を表し、これらの基、特にピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルは、それら自体が、特に、具体的にCH3またはC2H5などの1個から3個の炭素原子を含むアルキルで置換されていてもよい。
R10は、さらに上記で定義したような複素環、例えば、ピリジニル(3つの異なる位置に、ピリジンのNを有する)、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、[1,8]ナフチリジニル、ピリジニル−N−オキシド、4−ベンゾ−[1,2,5]オキサジアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルの各基を担持できる。
−YがCH−NR8R9を表し、NR8R9は、R8が水素原子または特にCH3などのアルキル基を表し、R9が(飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環で置換されるか、またはフェニル基で置換されていてもよいかのいずれかである)直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3、C2H5もしくは−CH2−または−CH(CH3)−もしくは−CH(CH3)−CH2−を表すものである環(Y)、R9を担持する複素環の中で、以下の基を特に挙げることができる:ピリジン(3つの異なる位置にピリジンのNを有する)、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、[1,8]ナフチリジン、4−ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ−[2,1,3]チアジアゾリル。
このような複素環は、上記または下記に定義されたような、1つ以上の基で置換されていてもよい。
したがって、特に本発明は式(IA)[式中、R、R2、R3、R4、R5およびZならびに環(Y)が上記または下記に示された意味から選択され、Dは以下の値:
−Dが水素原子を表し、または(NH2、NHalk、N(alk)2基で置換されていてもよい、または飽和もしくは不飽和の複素環、好ましくは、上記で定義されたような5個または6個の環員を有し、上記または下記に示されたように、置換されていてもよい単環式化合物で置換されている)1個から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す、
−Dが水素原子を表し、またはNH2で置換されていてもよい、1個から5個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、あるいはDは、(それ自体が上記または下記に示されたように置換されていてもよい)飽和または不飽和の複素環、好ましくは5個の環員を有する単環式化合物で置換されたこのアルキル基を表す、
−Dが上記で定義されたような値から選択され、環(Y)は上記で定義されたようなNR8R9基で置換されたシクロヘキシル基を表す、
−Dが、(上記で定義されたような、飽和または不飽和の複素環で置換されていてもよいCH3基を表し、R10はCH3基を表す、
−Dが水素原子またはCH3基を表し、環(Y)はピペリジンを表し、またはそれらの窒素原子上で、R10で置換された(R10は上記で定義された通りである)、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル環を表す、
より正確には、
−DはHを表す、
−DはCH3を表す、
−Dはアリルなどのアルケニル(3C)基またはプロパルギルなどのアルキニル(3C) 基を表す、
−Dは、(ハロゲン原子およびNH2、NH(alk)、N(alk)2、NH−CH2−CH2OH、NH−CH2−C3H7−OH、NH(CH2−CF3)、アルコキシもしくはOH基または飽和複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフラニルまたは不飽和複素環、例えば特にR10に関して上記で定義された不飽和複素環から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換された)アルキル、特にCH3、C2H5、C3H7を表す、
のいずれか1つから選択され得る]に相当する、上記で定義されたような、式(I)の生成物に関する。
−Dが水素原子を表し、または(NH2、NHalk、N(alk)2基で置換されていてもよい、または飽和もしくは不飽和の複素環、好ましくは、上記で定義されたような5個または6個の環員を有し、上記または下記に示されたように、置換されていてもよい単環式化合物で置換されている)1個から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す、
−Dが水素原子を表し、またはNH2で置換されていてもよい、1個から5個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、あるいはDは、(それ自体が上記または下記に示されたように置換されていてもよい)飽和または不飽和の複素環、好ましくは5個の環員を有する単環式化合物で置換されたこのアルキル基を表す、
−Dが上記で定義されたような値から選択され、環(Y)は上記で定義されたようなNR8R9基で置換されたシクロヘキシル基を表す、
−Dが、(上記で定義されたような、飽和または不飽和の複素環で置換されていてもよいCH3基を表し、R10はCH3基を表す、
−Dが水素原子またはCH3基を表し、環(Y)はピペリジンを表し、またはそれらの窒素原子上で、R10で置換された(R10は上記で定義された通りである)、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル環を表す、
より正確には、
−DはHを表す、
−DはCH3を表す、
−Dはアリルなどのアルケニル(3C)基またはプロパルギルなどのアルキニル(3C) 基を表す、
−Dは、(ハロゲン原子およびNH2、NH(alk)、N(alk)2、NH−CH2−CH2OH、NH−CH2−C3H7−OH、NH(CH2−CF3)、アルコキシもしくはOH基または飽和複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフラニルまたは不飽和複素環、例えば特にR10に関して上記で定義された不飽和複素環から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換された)アルキル、特にCH3、C2H5、C3H7を表す、
のいずれか1つから選択され得る]に相当する、上記で定義されたような、式(I)の生成物に関する。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IA)に相当する、上記または下記に定義されたような生成物であり、式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびzは上記または下記に示された意味を有し、Dは水素原子を表し、または(NH2で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3を表し、環(Y)は、YがNR10を表し、R10は、(ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい)1個から6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IA)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびzが上記または下記に示された意味を有し、
Dは、(NH2で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3を表し、環(Y)は、YがNR8R9を表し、R8は水素原子またはアルキル基を表し、R9は(ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい)1個から6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が上記または下記に示されたように、置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような、式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
Dは、(NH2で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3を表し、環(Y)は、YがNR8R9を表し、R8は水素原子またはアルキル基を表し、R9は(ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい)1個から6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が上記または下記に示されたように、置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような、式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IB):
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、上記または下記に定義されたような、式(I)の生成物であり、式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)、すなわち、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)、すなわち、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IB)[式中、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は上記または下記に示された意味を有し、R1およびR6は、R1が−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、R7は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は水素原子を表し、またはヒドロキシル、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRb、−CO2Hおよび−CO2alkの各基を表すものであり、
m、nおよびNRaRbは上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
R6は水素原子を表し、またはヒドロキシル、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRb、−CO2Hおよび−CO2alkの各基を表すものであり、
m、nおよびNRaRbは上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、式(IB)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は上記または下記に示された意味を有し、R1およびR6は、R1が−X2−R7を表し、X2は、−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、−CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−、−(CH2)nl−NRc−(CH2)n2−;を表し、R7は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、R6が水素を表すものであり、
n、n1、n2、RcおよびNRaRbは、上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
n、n1、n2、RcおよびNRaRbは、上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、本発明の1つの目的は、上記または下記に定義されたような式(IB)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は上記または下記に示された意味を有し、R1およびR6は、
R1が−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す、
または、R1が−CH2−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す、
または、R1が−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
Rc、R’cおよびNR8R9は上記または下記に定義されたものである。]
に相当する、式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
R1が−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す、
または、R1が−CH2−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表す、
または、R1が−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
Rc、R’cおよびNR8R9は上記または下記に定義されたものである。]
に相当する、式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
式(IB)に相当する式(I)の生成物の環(N)が、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含む場合、形成された環は、特に、8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル環であり得、あるいは、以下の環:9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル,6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8イルまたは3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルから選択される環である。
式(I)の化合物において、および以下のものにおいて、示された用語は、以下の意味を有する:
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を表し、
−「アルキル基」という用語は、多くても6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシルまたはtert−ヘキシルの各基、さらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体を表し、
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、1つ以上のヒドロキシル基で置換された、上に示されたアルキル基を表し、
−「アルケニル基」という用語は、例えば以下の値:エチニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、1−プロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、またはヘキセニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても6個の炭素原子、好ましくは4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルケニル値の中で、より具体的には、アリルまたはブテニルの値が挙げられ、
−「アルキニル基」という用語は、例えば以下の値:エチニル、プロピニルまたはプロパルギル、ブチニル、n−ブチニル、イソブチニル、3−メチルブト−2−イニル、ペンチニルまたはヘキシニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても6個の炭素原子、好ましくは4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルキニルの値の中で、より具体的にはプロパルギルの値が挙げられ、
−「アルキレン基」という用語は、上記のアルキル基からもたらされる、多くても6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の二価の基を表し、したがって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレンまたはペンチレンの各基から選択され、
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、直鎖、2級または3級のペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシならびにさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体の中から選択される、多くても6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の基を表し、
−「シクロアルキル基」という用語は、3個から7個の環員を含む、単環式または二環式の炭素環基を表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの各基を表し、
−「アリール基」という用語は、単環式の環であるまたは縮合環からなる不飽和の炭素環基を表す。
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を表し、
−「アルキル基」という用語は、多くても6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシルまたはtert−ヘキシルの各基、さらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体を表し、
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、1つ以上のヒドロキシル基で置換された、上に示されたアルキル基を表し、
−「アルケニル基」という用語は、例えば以下の値:エチニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、1−プロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、またはヘキセニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても6個の炭素原子、好ましくは4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルケニル値の中で、より具体的には、アリルまたはブテニルの値が挙げられ、
−「アルキニル基」という用語は、例えば以下の値:エチニル、プロピニルまたはプロパルギル、ブチニル、n−ブチニル、イソブチニル、3−メチルブト−2−イニル、ペンチニルまたはヘキシニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても6個の炭素原子、好ましくは4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルキニルの値の中で、より具体的にはプロパルギルの値が挙げられ、
−「アルキレン基」という用語は、上記のアルキル基からもたらされる、多くても6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の二価の基を表し、したがって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレンまたはペンチレンの各基から選択され、
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、直鎖、2級または3級のペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシならびにさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体の中から選択される、多くても6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の基を表し、
−「シクロアルキル基」という用語は、3個から7個の環員を含む、単環式または二環式の炭素環基を表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの各基を表し、
−「アリール基」という用語は、単環式の環であるまたは縮合環からなる不飽和の炭素環基を表す。
このようなアリール基の例として、具体的にフェニル基またはナフチル基が挙げられ、
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素またはイオウの各原子から選択される、1個または3個の、同一であるまたは異なるヘテロ原子が割り込んでいる4個から10個の環員からなる、飽和炭素環(ヘテロシクロアルキル)基または部分的もしくは完全に不飽和な(ヘテロアリール)炭素環基を表し、
5員環ヘテロアリール基の中では、(酸化されていてもよい)N、Oおよび(酸化されていてもよい)Sから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む基が、具体的に挙げられ、例えば、(2−チエニル、3−チエニル、ジオキシドチエニルなどの)チエニル基、−チアゾリル(N,S)、−フリル(O)、2−フリル、ピロリル(NH、NCH3)、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル(N,N,S)、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル(N,O)、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル(N,N)、トリアゾリルまたはテトラゾリルの各基などが挙げられ、より具体的にはオキサゾリル、イソオキサゾリル(N,O)またはピラゾリルの各基が挙げられ、これらの環はすべて、上記または下記に定義されたような、1つ以上の基で置換されていてもよく、これらの置換基は、当然ながら、これらの環それぞれに関して化学的に許容し得る位置に配置されており、
6員環ヘテロアリール基の中では、(2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルなどの)ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルの各基を、具体的に挙げることができ、
縮合複素環基の中では、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、2−オキソインドリニル、(4−キノリル、5−キノリル,イソキノリルなどの)キノリル、(4−アザインドリル,3−アザインドリルなどの)アザインドリル、イミダゾ[4,5]ピリジル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、([1,8]ナフチリジニル(naphthyrindinyl)などの)ナフチリジニル、イミダゾ[4,5]ピリジル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、の各基が、より具体的に挙げられ、
ヘテロシクロアルキル(飽和)として、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル(azepinyl)、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニルまたはイミダゾリジニルの各基が挙げられ、より具体的にピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル(azepinyl)、ピペラジニルまたはモルホリニルの各基が挙げられ、
すべての環状基は、上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
−「アルキルアミノ基またはNH(alk)基」および「ジアルキルアミノ基またはN(alk)2基」という用語は、したがって、同一であるまたは異なる、1個または2個の、直鎖もしくは分枝のアルキル基で置換されたアミノ基(NH2基)をそれぞれ表し、ジアルキルアミノの場合、上記で定義されたようなアルキル基から選択され、上記または下記に示されたように置換されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノの各基またはジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノの各基が挙げられ、
−「シクロアルキルアミノ基」という用語は、したがって、具体的に上記で定義された基から選択されたシクロアルキル基で置換されたアミノ基を表し、したがって、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはさらにシクロヘキシルアミノの各基が挙げられ、
−「環状アミン」という用語は、3個から10個の環員を含む、単環式または二環式の基を表し、少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられており、この環状基はさらにO、S、SO2、NまたはNRc(Rcは上記で定義された通り)から選択される、1個以上の他のヘテロ原子を含むことがあり、このような環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル基の各基が挙げられる。より具体的には、(上記で示されたように、特にオキソまたはヒドロキシルあるいは同じ炭素上でヒドロキシルおよびメチル基で、置換されていてもよい)ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルの各基が挙げられる。
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素またはイオウの各原子から選択される、1個または3個の、同一であるまたは異なるヘテロ原子が割り込んでいる4個から10個の環員からなる、飽和炭素環(ヘテロシクロアルキル)基または部分的もしくは完全に不飽和な(ヘテロアリール)炭素環基を表し、
5員環ヘテロアリール基の中では、(酸化されていてもよい)N、Oおよび(酸化されていてもよい)Sから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む基が、具体的に挙げられ、例えば、(2−チエニル、3−チエニル、ジオキシドチエニルなどの)チエニル基、−チアゾリル(N,S)、−フリル(O)、2−フリル、ピロリル(NH、NCH3)、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル(N,N,S)、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル(N,O)、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル(N,N)、トリアゾリルまたはテトラゾリルの各基などが挙げられ、より具体的にはオキサゾリル、イソオキサゾリル(N,O)またはピラゾリルの各基が挙げられ、これらの環はすべて、上記または下記に定義されたような、1つ以上の基で置換されていてもよく、これらの置換基は、当然ながら、これらの環それぞれに関して化学的に許容し得る位置に配置されており、
6員環ヘテロアリール基の中では、(2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルなどの)ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルの各基を、具体的に挙げることができ、
縮合複素環基の中では、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、2−オキソインドリニル、(4−キノリル、5−キノリル,イソキノリルなどの)キノリル、(4−アザインドリル,3−アザインドリルなどの)アザインドリル、イミダゾ[4,5]ピリジル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、([1,8]ナフチリジニル(naphthyrindinyl)などの)ナフチリジニル、イミダゾ[4,5]ピリジル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、の各基が、より具体的に挙げられ、
ヘテロシクロアルキル(飽和)として、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル(azepinyl)、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニルまたはイミダゾリジニルの各基が挙げられ、より具体的にピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル(azepinyl)、ピペラジニルまたはモルホリニルの各基が挙げられ、
すべての環状基は、上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
−「アルキルアミノ基またはNH(alk)基」および「ジアルキルアミノ基またはN(alk)2基」という用語は、したがって、同一であるまたは異なる、1個または2個の、直鎖もしくは分枝のアルキル基で置換されたアミノ基(NH2基)をそれぞれ表し、ジアルキルアミノの場合、上記で定義されたようなアルキル基から選択され、上記または下記に示されたように置換されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノの各基またはジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノの各基が挙げられ、
−「シクロアルキルアミノ基」という用語は、したがって、具体的に上記で定義された基から選択されたシクロアルキル基で置換されたアミノ基を表し、したがって、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはさらにシクロヘキシルアミノの各基が挙げられ、
−「環状アミン」という用語は、3個から10個の環員を含む、単環式または二環式の基を表し、少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられており、この環状基はさらにO、S、SO2、NまたはNRc(Rcは上記で定義された通り)から選択される、1個以上の他のヘテロ原子を含むことがあり、このような環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル基の各基が挙げられる。より具体的には、(上記で示されたように、特にオキソまたはヒドロキシルあるいは同じ炭素上でヒドロキシルおよびメチル基で、置換されていてもよい)ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルの各基が挙げられる。
「患者」という用語は、人間だけでなく、他の哺乳動物も表す。
「プロドラッグ」という用語は、代謝機構(加水分解など)によって、インビボで式(I)の生成物に転換され得る生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含む式(I)の生成物のエステルは、加水分解によって、インビボでその親分子に転換され得る。
ヒドロキシル基を含む式(I)の生成物のエステルの例として、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンbis(β−ヒドロキシナフトアート)、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ(p−トルオイル)酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルが挙げられる。
特に有用な、ヒドロキシル基を含む式(I)の化合物のエステルは、Bundgaard他によって、J.Med.Chem.、1989、32、2503−2507に記載されたような、酸の残基から調製され得、これらのエステルは、具体的に、置換された(アミノメチル)ベンゾエート、(式中2個のアルキル基が一緒に結合され得るまたは酸素原子によって、または置換されていてもよい窒素原子、またはアルキル化された窒素原子に割り込まれ得る)ジアルキルアミノメチルベンゾエート、またはさらに(モルホリノメチル)ベンゾエート、例えば、3−または4−(モルホリノメチル)ベンゾエート、および(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば、3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートを含む。
式(I)の生成物が、酸により塩化され得るアミノ基を含む場合、これらの酸性塩が本発明の一部を形成することも、明らかに理解される。
式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グルオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸などの)アルキルモノスルホン酸、(例えば、メタンジスルホン酸またはα、β−エタンジスルホン酸などの)アルキルジスルホン酸、(ベンゼンスルホン酸(benzosulphonic acid)などの)アリールモノスルホン酸およびアリールジスルホン酸と共に形成された塩であり得る。
立体異性は、同じ展開された式を有するが、それらのさまざまな基が空間において異なって配置されている化合物の異性として、例えば鏡像異性などに、広い意味で定義され得ることを思い出すことができる。しかし、二重結合上または環上のどちらかに固定された置換基の異なる空間的配置のため、別の型の立体異性が存在し、これらは多くの場合E/Z幾何異性またはシス−トランス異性またはジアステレオマーと称される。「立体異性」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味において使用され、したがって、上に示された化合物すべてに関する。
本発明は、具体的に対象として、式(IA):
[式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基もしくはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Dは、水素原子を表し、または(ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択された、1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、
環(Y)は単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=O、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
R10は水素原子を表し、または(ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル基を表し、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、5個から7個の環員からなり、O、S、NおよびNRcから選択される、1個から3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素原子、(多くても4個の炭素原子を含む)直鎖もしくは分枝のアルキル基または(3個から6個の環員を含む)シクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、NH2、NHalkおよびN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、{(それ自体がハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル基で、(第2の窒素原子上で、置換されていてもよい)ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの各基から選択される}環状アミンを形成する、のいずれかである]
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
[式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基もしくはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Dは、水素原子を表し、または(ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択された、1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、
環(Y)は単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=O、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
R10は水素原子を表し、または(ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル基を表し、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、5個から7個の環員からなり、O、S、NおよびNRcから選択される、1個から3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素原子、(多くても4個の炭素原子を含む)直鎖もしくは分枝のアルキル基または(3個から6個の環員を含む)シクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、NH2、NHalkおよびN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、{(それ自体がハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル基で、(第2の窒素原子上で、置換されていてもよい)ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの各基から選択される}環状アミンを形成する、のいずれかである]
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
具体的に、Yを含む環は、4個から7個の環員からなり得、酸素原子O、1個または2個の酸素原子で酸化されていてもよいイオウ原子SまたはN−R7、CH−NH2、CH−NHalkもしくはCH−N(alk)2から選択される基を表すYで飽和され得、R7は上記または下記に定義された通りである。
本発明は、具体的に対象として、式(IA):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持する、インドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Zは、SO2またはCOを表し、
Dは、水素原子を表し、または(フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)シクロプロピル、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、
環(Y)は、(それ自体がアミノで置換されていてもよい)シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン基、ジオキシドチエニル基ならびに[{それら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基ならびにフェニル、キノリル、(その窒素原子上で酸化されていてもよい)ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの各基から選択された1つ以上の基で置換されていてもよい}メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの各基から選択される基で、それらの窒素原子上で、置換されていてもよい]ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択され、後者の環状基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチルおよびメトキシの各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持する、インドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Zは、SO2またはCOを表し、
Dは、水素原子を表し、または(フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)シクロプロピル、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、
環(Y)は、(それ自体がアミノで置換されていてもよい)シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン基、ジオキシドチエニル基ならびに[{それら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基ならびにフェニル、キノリル、(その窒素原子上で酸化されていてもよい)ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの各基から選択された1つ以上の基で置換されていてもよい}メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの各基から選択される基で、それらの窒素原子上で、置換されていてもよい]ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択され、後者の環状基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチルおよびメトキシの各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明は、具体的に対象として、式(IA):
[式中
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CF3、CNまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基で置換されていてもよい)メチル基またはエチル基を表し、
Yを含む環は、シクロヘキシル基(自身がアミノで置換されていてもよい。)またはピペリジニル基(その窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基(自身が1つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル(自身がハロゲンで置換されていてもよい。)、キノリル、ピリジル(その窒素原子上で酸化されていてもよい。)、フリル、およびイミダゾリル(自身がアルキルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を表し、
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
[式中
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CF3、CNまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基で置換されていてもよい)メチル基またはエチル基を表し、
Yを含む環は、シクロヘキシル基(自身がアミノで置換されていてもよい。)またはピペリジニル基(その窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基(自身が1つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル(自身がハロゲンで置換されていてもよい。)、キノリル、ピリジル(その窒素原子上で酸化されていてもよい。)、フリル、およびイミダゾリル(自身がアルキルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を表し、
に相当する上記または下記に定義されたような式(I)の生成物を有し、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
したがって、R5が水素原子を表し、前記式(I)の生成物の他の置換基R、R1、R2、R3、R4および環(Y)が上に示された値から選択される式(I)の生成物が、具体的に挙げられる。
NR8R9が環状アミンを形成しない場合、その場合は、NR8R9は、具体的にR8が水素原子またはアルキル基を表し、R9は、R8に関して定義されたすべての値から選択されるものである。
NR8R9基は、さらにNRaRbに関して上記で定義された値を表し得る。
R2、R3およびR4の1つがアルコキシを表す場合、メトキシが好ましい。
本発明の1つの目的は、特に式(IA):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、CF3、CNまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、水素原子または(NH2で置換されていてもよい)メチル基もしくはエチル基を表し、
環(Y)は、テトラヒドロピラニル基もしくはジオキシドチエニル基ならびに(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよい)メチル、エチル、プロピルまたはブチル基によりそれらの窒素原子上で(環の2または3位において)置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択される。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、CF3、CNまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、水素原子または(NH2で置換されていてもよい)メチル基もしくはエチル基を表し、
環(Y)は、テトラヒドロピラニル基もしくはジオキシドチエニル基ならびに(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよい)メチル、エチル、プロピルまたはブチル基によりそれらの窒素原子上で(環の2または3位において)置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択される。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、およびZは、上記または下記に示された意味を有し、環(N)は、以下に定義された環:
−3位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−3位または4位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピペリジニル環およびアゼピニル環、
−8−アザビシクロ[3,2,l]オクタン−3−イル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルまたは3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルの環の1つを表す。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
−3位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−3位または4位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピペリジニル環およびアゼピニル環、
−8−アザビシクロ[3,2,l]オクタン−3−イル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルまたは3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルの環の1つを表す。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、式(IB):
[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびZは、上記または下記に示された意味を有し、環(N)は、3位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピロリジニル環、または3位もしくは4位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピペリジニル環を表す。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびZは、上記または下記に示された意味を有し、環(N)は、3位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピロリジニル環、または3位もしくは4位において、上記または下記に定義されたようなR1およびR6で置換されたピペリジニル環を表す。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に式(IB):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)、すなわち
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)、すなわち
R1およびR6は以下の5つの選択肢i)からv):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は、−CH2を表し、R7は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
R6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、−CH2OH、−CO−NRaRb、および−CO2Etの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−CH(OH)−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−および−(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、R7は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、R6は水素を表す;
iii)R1は、−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、R6は水素を表し、
Aが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Aを表し、Aは、水素原子を表し、または(直鎖または3個の炭素原子から始まる分枝の、1個から4個の炭素原子を含み、SO2−alk基で置換されていてもよい)アルキル基を表し、R6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表す;
の1つを表すと理解され、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から2の整数を表し、
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または1個から2個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または(ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表す、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共に、(ハロゲン原子およびそれら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)モルホリニルまたはピロリンジニル(pyrrolindinyl)基を形成する、のいずれかであり、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基ならびに(それら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、OCF3、CH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が、同一でありまたは異なり、R8は、水素原子、多くても4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基または3個から6個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、R9は、水素原子を表し、または{それら自体がハロゲン原子および(ハロゲン原子およびヒドロキシル、OCH3、CH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい}アルキル基を表す、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1つ以上のアルキル基で置換されていてもよい)ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、のいずれかである。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
上記で定義されたような式(IB)に相当する式(I)の生成物において、R7が表すすべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、特に、ハロゲン原子、NR8R9基および[それら自体が、ハロゲン原子および{ハロゲン原子および(それら自体が、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい}ヒドロキシル、アルコキシ、OCF3、CH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalk、N(alk)2、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい]アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で場合によって置換され得る。
本発明の目的は、具体的に、式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、R1およびR6は、
R1が、−X−R7を表し、X1は−CH2−を表し、R6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、CH2−OH、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH−(CH2)2−N(CH3)2および−CO2Etの各基を表す、
または、R1が、−X2−R7を表し、Xが、
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
R7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子ならびに(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
R1が、−X−R7を表し、X1は−CH2−を表し、R6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、CH2−OH、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH−(CH2)2−N(CH3)2および−CO2Etの各基を表す、
または、R1が、−X2−R7を表し、Xが、
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
R7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子ならびに(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、R1およびR6は、R1が、−X1−R7を表し、X1は−CH2−を表し、R6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、CH2−OH、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH−(CH2)2−N(CH3)2および−CO2Etの各基を表す、またはR1が、−X2−R7を表し、X2が、
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
R7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子および(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
R7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子および(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R5、R6、Z、D、W、環(Y)および環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CF3、CNまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表す。]
の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CF3、CNまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表す。]
の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R6、Z、D、W、環(Y)および環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、CF3、CNまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表す。]
の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
R5は、水素原子を表す。]
の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、環(Y)および環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、Zは、SO2を表す。]
の生成物であり、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
の生成物であり、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、環(Y)および環(N)は、上記または下記に示された意味を有し、Zは、COを表す。]
の生成物であり、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
の生成物であり、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、具体的に、以下の名称:
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
に相当する、上記または下記に定義されたような式(I)の生成物であり、
前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の目的は、さらに当業者に公知の方法を使用することによる、上記で定義されたような式(I)の生成物の調製方法でもある。
本発明の目的は、具体的に
式(II)の生成物:
式(II)の生成物:
と反応させられて、
式(IX)A2の生成物:
が得られ、
ルートb) 上記で定義されたような式(III)の生成物が、4−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させられて、式(XI)の生成物:
に転換され、
この式(XIII)の生成物が、
上記で定義されたような式(VIII)1のアミンと反応させられて、式(IB)1の生成物:
が得られる、のいずれかであり、
これらの式(IA)1、(IA)2、(IB)1および(IB)2の生成物は、式(I)の生成物(式中、zがSO2またはCOをそれぞれ表す。)であり得、これらの生成物または式(I)の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、以下の転換反応:
a)相当するスルホキシドまたはスルホンを得るための、アルキルチオ基の酸化反応、
b)ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の転換反応、またはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の転換反応、
c)アルデヒド官能基またはケトン官能基を得るための、アルコール官能基の酸化反応、
d)保護された反応官能基により担持され得る保護基の脱離反応、
e)相当する塩を得るための、無機酸または有機酸による塩化反応、
f)分離された生成物を得るための、ラセミ体の分離反応、
の1つ以上を任意の順番で実施できることを特徴とする、上記で定義されたような式(I)の生成物の調製方法であり、
このようにして得られた、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
本発明の目的はまた、上記で定義された式(IA)[式中、Yは、上記で定義されたようなNR10基を表し、R10はCH2−RZを表し、RZはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、すべてがナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニル基およびヘテロアリール基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、これらすべてのナフチル基、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、上記で定義されたような式(I)の生成物の調製方法でもあり、
この方法は、
式(XIV)の化合物
この方法は、
式(XIV)の化合物
が得られ、
この式(XV)の生成物が、式(XVI)のアルデヒドまたはケトン:
RZ’ −CR8’−O (XVI)
(式中、RZ’およびR8’は、それぞれRZおよびR8に関して上記で示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基によって場合によって保護されている。)
の存在下で、還元アミノ化条件に供され、式(IA)の生成物:
が得られ、
この式(IA)の生成物は、式(I)の生成物であり得、これらの生成物または式(I)の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、上記で定義されたような転換反応a)からf)の1つ以上を、任意の順番で実施できることを特徴とし、
このようにして得られた、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
本発明の実施のための好ましい条件において、上記の方法は、以下のやり方で実施され得る。
式(II)の生成物は、具体的に、水中で、水酸化ナトリウムおよびヨウ化メチルの存在下で、周囲温度において、上記で定義された式(III)の生成物に転換される。
このようにして得られた式(III)の生成物は、具体的には、アルコール、例えばブタノールまたはジメチルホルムアミドなどの中で、触媒量の強酸(HCl)の存在下または不在下で、還流条件下で、上記で定義されたような式(IV)のアニリンの作用に供され、上記で定義されたような式(V)の生成物を得る。
上記で定義されたような式(V)の生成物は、90から110℃の間で1時間から2時間、オキシ塩化リンPOCl3の作用により、式(VI)の生成物に転換される。
上記で定義されたルートa)に従って、式(VI)の生成物は、具体的に、初めは0℃で、その後周囲温度でクロロスルホン酸の作用に供され、上記で定義されたような式(VII)の生成物が得られる。
このようにして得られた式(VII)の生成物は、具体的にジクロロメタンまたはジクロロメタン/THF混合物またはジメチルホルムアミド中で、周囲温度においてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンなどの有機塩の存在下で、上記で定義されたような式(VIII)1または(VIII)2のアミンの作用に供され、それぞれ、上記で定義されたような式(IX)A1または(IX)A2の生成物を得る。
式(IX)A1または(IX)A2の生成物は、上記で定義されたような式(X)の窒素複素環と、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、温度100℃から150℃の間において、場合によって、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、フッ化セシウムCsFなどのアルカリ剤と共に、反応し、それぞれ上記で定義されたような式(IA)1または(IA)2の生成物を得る。
上記で定義されたルートb)に従って、上記で定義されたような式(III)の生成物は、具体的には、ブタノールなどのアルコール中で、温度100℃から140℃において、4アミノ安息香酸のメチルエステルの作用に供され、上記で定義されたような式(XI)の生成物を得る。
式(XI)の生成物は、上記で定義されたような式(X)の窒素複素環と、上記で定義されたような条件下で、式(XII)の生成物を得るために反応する。
この、式(XII)の生成物は、当業者に公知の通常の方法に従ったやり方、具体的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの作用により、水中でけん化され、式(XIII)のその相当する酸を得る。
このようにして得られた式(XIII)の生成物は、上記で定義されたような式(VIII)1または式(VIII)2のアミンと、当業者に公知のカップリング法に従って、例えば、BOP、DCCまたはTBTUなどのカップリング剤の存在下でのアミドのカップリングにより、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応し、それぞれ上記で定義されたような式(IB)1または(IB)2の生成物を得る。
式(XIV)の化合物のカルバメート官能基に対する、式(XV)の生成物を得るための、脱保護反応は、例えば純粋トリフルオロ酢酸などの酸性剤を使用して、温度およそ0℃において、またはこの酸と、塩化メチレンなどの適切な溶媒との混合物を使用して、およそ0℃において、またはさらに塩酸のエーテル中溶液またはジオキサンを使用して、温度0℃から周囲温度の間において実施され得る。
式(XV)の生成物は、式(XVI)のアルデヒドまたはケトンの存在下で、上記で定義されたような式(IA)の生成物を得るために、例えばシアン化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、pH4から7の間の媒体として、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)またはそれらの混合物などの溶媒中で、還元的アミノ化条件に供される。
したがって、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R8’、D’およびRZ’の値に依存して、上記で定義されたような式(IA)1、(IA)2、(IB)1および(IB)2の生成物は、上記で定義されたような式(I)の生成物を構成でき、または当業者に公知の普通の方法によって、例えば、上に示されたa)からf)の反応の1つ以上に供することによって、式(I)の生成物に転換され得る。
さらに、置換基から他の置換基への転換のための、a)からf)のような反応は、上記の方法において示された反応に従って合成を続ける前に、上記で定義されたような出発材料について、および中間体についてもさらに実施され得ることに留意できる。
上記で定義された反応のいくつかの化合物により担持され得る、さまざまな反応官能基は、必要であれば保護され得、これは例えば、ヒドロキシル、アミノおよびモノアルキルアミノの各基に関係があり、これらは適切な保護基により保護され得る。
反応官能基の保護の例の限定的なリストが以下に挙げられ得る:
−ヒドロキシル基は、例えば、tert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなどのアルキル基で保護され得る。
−ヒドロキシル基は、例えば、tert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなどのアルキル基で保護され得る。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミドの各基またはペプチドの化学において公知の他の基で保護され得、その後当業者に公知の普通の条件下で放出され得る。
上記で定義されたような式(I’)の生成物が供され得る反応は、所望であれば、または必要であれば、例えば以下に示されるように実施され得る。
けん化反応は、当業者に公知の普通の方法に従って、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で実施され得る。
還元反応または酸化反応は、当業者に公知の普通の方法に従って、例えば、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムの存在下で、または例えば、アセトンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの存在下で実施され得る。
a)上記の生成物のアルキルチオ基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下で、例えば、過酸(例えば過酢酸またはメタクロロ過安息香酸など)などを用いて、またはさらにオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば、塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中で、周囲温度において、相当するスルホキシド官能基またはスルホン官能基に転換され得る。
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および(具体的には過酸などの)反応物質の等モル混合物により促進され得る。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および過剰な(具体的には過酸などの)反応物質の混合物により促進され得る。
b)具体的には、メトキシ官能基などの上記の生成物のアルコキシ官能基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下で、例えば三臭化ホウ素を用いて、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で、ピリジン臭化水素酸塩または塩酸塩を用いて、さらに(水またはトリフルオロ酢酸中の)臭化水素酸または塩酸を用いて、還流下でヒドロキシル官能基に転換され得る。
c)上記の生成物のアルコール官能基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下での酸化によって、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により、またはケトンにアクセスするために、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの作用により、アルデヒドまたはケトンの官能基に転換され得る。
d)例えば、上に示されたような保護基の脱離は、当業者に公知の普通の条件下で実施され得、具体的には塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いた酸加水分解によってまたはさらに触媒水素化によって、実施され得る。
フタルイミド基は、具体的にはヒドラジンを用いて脱離され得る。
使用され得るさまざまな保護基のリストは、例えば、特許BF2499995に見出される。
e)上記の生成物は、所望であれば、例えば、無機酸または有機酸を用いて、当業者に公知の普通の方法に従って、塩化反応の目的物を形成できる。
f)上記の生成物の可能な光学活性型は、当業者に公知の普通の方法に従ってラセミ体を分離することによって調製され得る。
上記で定義されたような反応の例示は以下に記載された実施例の調製において示される。
式(II)、(IV)ならびに(VIII)1および(VIII)2の出発材料は公知であり得、市販で入手でき、または当業者に公知の普通の方法に従って、具体的には、市販の製品から、例えば、それらを、例えば、上記のa)からf)の反応などの当業者に公知の1つ以上の反応に供することによって調製され得る。
ピリミジン誘導体である、式(II)の生成物は、市販の製品であり得、例えば、ジクロロピリミジンおよびトリクロロピリミジンなどであり得る。
式(VIII)1または(VIII)2のアミンもまた、市販されており、例えば、メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミンであり得る。
市販されていない式(VIII)1または(VIII)2のアミンは、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
上記で定義されたような式(IA)[式中、Rl、R2、R3、R4、R5、zおよびDは、上に示された意味を有し、環(Y)は、YがNR10を表し、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含むものである]に相当する式(I)の生成物を得るために、以下の文献:
Tetrahedron、2002、58、5669−5674
J.Org.Chem.、1996、61、3849−3862
J.Med.Chem.、1993、36、3703−3720
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1991、1375−1381
J.Med.Chem.、1994、37、2831−2840
に従って、出発材料として、トロピノンまたはプソイドパラチエリンなどの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが示され得る。
Tetrahedron、2002、58、5669−5674
J.Org.Chem.、1996、61、3849−3862
J.Med.Chem.、1993、36、3703−3720
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1991、1375−1381
J.Med.Chem.、1994、37、2831−2840
に従って、出発材料として、トロピノンまたはプソイドパラチエリンなどの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが示され得る。
例示の目的で、以下の化合物:
N,9−ジメチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン
N,9−ジメチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン
上記で定義されたような式(IB)[式中、環(N)は1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含む]に相当する式(I)の生成物を得るために、以下の文献:
Tetrahedron 2002、58、5669−5674
J.Org.Chem.1996、61、3849−3862
J.Med.Chem.1993、36、3703−3720
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1991、1375−1381
J.Med.Chem.1994、37、2831−2840
に従って、出発材料として、トロピノン、プソイドペレトリビン(pseudo−pelletrivine)などの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが指摘され得る。
Tetrahedron 2002、58、5669−5674
J.Org.Chem.1996、61、3849−3862
J.Med.Chem.1993、36、3703−3720
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1991、1375−1381
J.Med.Chem.1994、37、2831−2840
に従って、出発材料として、トロピノン、プソイドペレトリビン(pseudo−pelletrivine)などの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが指摘され得る。
環(N)の例として、以下の化合物:
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン
これらの二環式化合物は、当業者に公知である非反応性窒素の適切な保護のために、それらの環内窒素によってまたはそれらの環外窒素によってzに結合され得る。
式(X)の複素環は、市販されており、あるいはそれらの合成は、化学文献に記載されている。
本発明はさらに、上記で定義されたような式(IB)に相当する式(I)の生成物の調製のための、以下のスキーム1:
このようなスキーム1において、NR8−CH(RA)(RB)基は、上記で定義されたようなNR8R9の特定の値を表し、R8は上記で定義された通りであり、R9が−CH(RA)(RB)を表す、すなわち、R9に関して定義されたように、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、アルキルチオ、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環基から選択される、1つ以上の基で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基、(それら自体が、上に示されたように置換されていてもよい。)フェニル基および複素環基を表す。
具体的には、RAは水素原子またはCH3を表し得、RBは(CH2)P−Gを表し得、Gは、置換されていてもよい上記で定義されたような複素環基またはフェニル基を表し、pは、0から5の整数を表す。
式(XVI)のアルデヒドまたはケトンの例は、非限定的実施例の目的で、実験の項において示される。
上のスキーム1の合成過程のステージは、当業者に公知の普通の方法に従って実施され得る。
本発明はまた、上記で定義されたような式(I)の生成物[式中、zはCOを表す。]の調製のための、以下のスキーム2:
このようなスキーム2において、R2、R3、R4、R5’、D’およびWは、上記で示された意味を有する。
上のスキーム2の合成過程のステージは、ステージ2において、アニリンのメチルエステル、ステージ6においてR2、R3またはR4で置換された二環式化合物を使用し、当業者に公知の普通の方法または本発明に記載された普通の方法を使用することによって実施できる。
以下の実験部分は、本発明に従った式(I)の生成物の調製の非限定的実施例、さらにこれらの調製において使用される出発材料の非限定的例を示す。
最終的に、本発明は、新規な工業製品としての式(XIV)、(XV)、(IX)Al、(IX)A2、(XII)および(XIII)のいくつかの化合物を、目的として有する。
上記で定義された式(I)の生成物および酸を有するそれらの付加塩は、有利な薬理学的特性を示す。
したがって、本発明の化合物は、キナーゼ、具体的にはIKK1およびIKK2の活性を阻害でき、IC50は10μM未満である。
したがって、本発明の化合物は、NF−KBの活性化およびサイトカインの産生を阻害でき、IC50値は10μM未満である。
したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞の多くの試料群の増殖を阻害でき、IC50値は10μM未満である。
したがって、式(I)の化合物は、具体的には、IKK1およびIKK2の阻害剤としての薬剤活性を有することができ、IKK1またはIKK2の阻害が有利である疾患の予防または治療、例えば炎症性疾患または炎症性要素を伴う疾患例えば、(関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収病を含む)炎症性関節炎、多発性硬化症、(クローン病を含む)腸の炎症性疾患、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、鼻炎、後天性重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系の疾患、悪液質、重症急性呼吸器症候群、敗血症性ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、再かん流障害、AIDS、癌および{糖尿病、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、肥満、多嚢胞卵巣疾患、高血圧、心臓血管障害、X症候群、(具体的に全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫系の欠如によって誘導される糸球体腎炎、自己免疫性インスリン依存性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性副鼻腔炎などの)自己免疫疾患などの}インスリンに対する耐性を特徴とする障害などの疾患の予防または治療に使用できる。
アポトーシスのモジュレータとしての、本発明に従った式(I)の生成物は、癌などのアポトーシスにおける異常を含むさまざまなヒトの疾患(具体的には、濾胞性リンパ腫、p53突然変異を伴う癌、***、前立腺、および卵巣のホルモン依存性腫瘍ならびに(家族性腺種性ポリポーシスなどの)前癌病変などであるが、限定する意味は含まない)、ウィルス感染症(具体的には、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタインバーウィルス、シンドビスウィルスおよびアデノウィルスにより起こる感染症などであるが、限定する意味は含まない)、骨髄異形成症候群、心筋梗塞に伴われる虚血性障害、脳血栓、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒またはアルコールにより誘発される肝臓障害、血液疾患(具体的には、慢性貧血および無形成性貧血などであるが、限定する意味は含まない)、筋骨格系の変性疾患(具体的には、骨粗鬆症、嚢胞性線維症、腎臓疾患および癌などであるが、限定する意味は含まない)の治療に有用であり得る。
したがって、本発明に従った化合物は、抗癌活性ならびにび他の増殖性疾患(例えば乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化、AIDSなど)の治療において、およびさらに血管形成の血管平滑筋細胞の増殖により起こる疾患およびその後の関節リウマチ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、血管形成術または血管の外科手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管形成および内毒素性ショックの治療において活性を有すると思われる。
これらの薬剤は、治療的に、具体的には、細胞(特に腫瘍細胞)の増殖により起こるまたは悪化する疾患の治療または予防において用いられる。
腫瘍細胞の増殖の阻害剤として、これらの化合物は、白血病、固形腫瘍、原発性および転移性両方の癌腫および癌、具体的には、乳癌、肺癌、小腸癌、結腸および直腸癌、呼吸器の癌、中咽頭および下咽頭、食道の癌、肝癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、前立腺癌、(腎臓、尿路上皮および膀胱を含む)尿路癌、(子宮、頸部もしくは卵巣の癌、絨毛および絨毛性の癌を含む)女性の生殖管の癌、(前立腺、精嚢または精巣の癌および胚細胞腫瘍を含む)男性の生殖管の癌、(甲状腺、下垂体または副腎の癌を含む)内分泌腺の癌、(血管腫、黒色腫またはカポジ肉腫を含む肉腫を含む)皮膚の癌、(星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経鞘腫または髄膜腫を含む)脳、神経、眼球または髄膜の腫瘍、造血器悪性腫瘍、(急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、緑色腫、形質細胞腫、T細胞白血病またはB細胞白血病、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫、骨髄腫、さまざまな悪性血液疾患などの)白血病の予防および治療に有用である。
本発明は、具体的に、対象として以下に定義された組合せを有する。
本発明によれば、式(I)の1つ以上の化合物(the compound or compounds)は、1種(以上種)の抗癌活性主成分、具体的には、{スルホン酸アルキル(ブスルファン)、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード(クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル)、シクロホスファミドまたはイフォスファミドなどの}アルキル化剤、(カルムスチン、ロムスチン、セムスチンまたはストレプトゾシンなどの)ニトロソウレア、(ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの)抗腫瘍性アルカロイド、(パクリタキセルまたはタキソテールなどの)タキサン、(アクチノマイシンなどの)抗腫瘍性抗生物質、インターカレート剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、葉酸拮抗剤またはメトトレキサート、プリン合成阻害剤、(メルカプトプリンまたは6−チオグアニンなどの)プリン類似体、ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビンまたは(フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどの)ピリミジン類似体、ブレキナール、(カンプトセシンまたはエトポシドなどの)トポイソメラーゼ阻害剤、(タモキシフェンを含む)抗癌性ホルモン作動薬および拮抗薬、キナーゼ阻害剤のイマチニブ、成長因子阻害剤、(ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどの)抗炎症剤、(エトポシド、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンなどの)抗トポイソメラーゼ、抗癌性金属複合体であるプラチナ複合体(シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、インターフェロン−α、トリフェニルチオホフホルアミドまたはアルトレタミン、血管新生阻害剤、サリドマイド、免疫療法アジュバントまたはワクチンなどの抗腫瘍性化合物と組み合わせて投与され得る。
本発明によれば、式(I)の化合物はまた、上記の病状の1つにおいて有用な、1種以上種の他の活性主成分、例えば、吐き気、痛み、炎症または悪液質に効く薬剤と組み合わせて投与され得る。
したがって、本発明の対象は、薬剤としての、上記で定義された式(I)の生成物およびさらに前記式(I)の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の対象は、具体的には、薬剤としての、以下の名称:
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;および
−4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を有する、上記で定義された式(I)の生成物および前記式(I)の医薬として許容し得る生成物無機酸および有機酸との付加塩である。
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
−4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;および
−4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を有する、上記で定義された式(I)の生成物および前記式(I)の医薬として許容し得る生成物無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の別の対象は、活性主成分として、上記で定義された式(I)の生成物またはこの生成物もしくはこの生成物のプロドラッグの医薬とし許容し得る塩および医薬として許容し得る媒体の少なくとも1種を含む医薬組成物である。
本発明の対象は、具体的には、タンパク質キナーゼであるIKKの活性を阻害することによる、疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における上記で定義された式(I)の生成物またはこれらの生成物の医薬として許容し得る塩の使用である。
したがって、本発明の対象は、タンパク質キナーゼが哺乳動物内にある、上記で定義された使用である。
したがって、本発明の対象は、上記の疾患から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、癌の治療を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、細胞毒性薬に耐性である癌の治療を目的とする、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、単独もしくは組み合わせて、または上記で定義された関連の形態での、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明の対象は、具体的には、IKK阻害剤としての、上記で定義された式(I)の生成物の使用である。
本発明は、本発明の実施例1から33を構成する、上記で定義された式(I)の生成物に非常に特別に関する。
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
実験の部
本発明の式(I)の生成物は、以下のスキームIに従って調製される。
実験の部
本発明の式(I)の生成物は、以下のスキームIに従って調製される。
手順1a:2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩の調製
ステージ1:2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オール
100gの市販の2−チオピリミジン−4−オール、60gの水酸化ナトリウムを800mlの水の中に含む混合物に、38mlのヨウ化メチルを滴下して加えた。反応混合物を、周囲温度において攪拌しながら、24時間放置した。溶液を135mlの酢酸を用いて酸性化し、24時間冷蔵庫で放置した。白い沈殿をろ過し、冷水で数回洗浄した。乾燥後、60gの標的化合物が得られた。
ステージ1:2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オール
100gの市販の2−チオピリミジン−4−オール、60gの水酸化ナトリウムを800mlの水の中に含む混合物に、38mlのヨウ化メチルを滴下して加えた。反応混合物を、周囲温度において攪拌しながら、24時間放置した。溶液を135mlの酢酸を用いて酸性化し、24時間冷蔵庫で放置した。白い沈殿をろ過し、冷水で数回洗浄した。乾燥後、60gの標的化合物が得られた。
ステージ2:2−アニリノピリミジン−4−オール:
39gの2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オールを、30mlのアニリンを含有する500mlのDMFに溶解した。反応混合物を、還流下で24時間、攪拌しながら放置した。普通の処理後、35.81gの標的化合物が得られた。
39gの2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オールを、30mlのアニリンを含有する500mlのDMFに溶解した。反応混合物を、還流下で24時間、攪拌しながら放置した。普通の処理後、35.81gの標的化合物が得られた。
ステージ3:4−クロロ−N−フェニルピリミジン−2−アミン
15gの2−アニリノピリミジン−4−オールを75mlのPOCl3中に含む溶液を、2時間110℃にした。POCl3を蒸発させた後で、粗反応生成物を、氷で冷やしたNa2CO3溶液中にデカントした。16.3gの標的生成物が、沈殿のろ過によって得られた。
15gの2−アニリノピリミジン−4−オールを75mlのPOCl3中に含む溶液を、2時間110℃にした。POCl3を蒸発させた後で、粗反応生成物を、氷で冷やしたNa2CO3溶液中にデカントした。16.3gの標的生成物が、沈殿のろ過によって得られた。
ステージ4:2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩:
窒素気流下で、0℃において、クロロスルホン酸を含む三つ首丸底フラスコに、16.2gの4−クロロ−N−フェニルピリミジン−2−アミンを少量ずつ加え、温度をおよそ0℃に維持した。反応混合物を、周囲温度において18時間放置した。混合物を氷上に(慎重に)滴下した。得られた沈殿をろ過し、蒸留水で洗浄した。固体を、1lの酢酸エチルに溶解後、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白っぽい油が得られた。この油を、200mlのエーテル中に分散後、沈殿させた。7.6gの2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩を、エーテル懸濁液をろ過することによって得た。
MH+=304.2.
窒素気流下で、0℃において、クロロスルホン酸を含む三つ首丸底フラスコに、16.2gの4−クロロ−N−フェニルピリミジン−2−アミンを少量ずつ加え、温度をおよそ0℃に維持した。反応混合物を、周囲温度において18時間放置した。混合物を氷上に(慎重に)滴下した。得られた沈殿をろ過し、蒸留水で洗浄した。固体を、1lの酢酸エチルに溶解後、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白っぽい油が得られた。この油を、200mlのエーテル中に分散後、沈殿させた。7.6gの2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩を、エーテル懸濁液をろ過することによって得た。
MH+=304.2.
手順1b:2−[(5−フルオロ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルの塩酸塩:
この化合物を調製するために、この手順1aのステージ1において、2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オールを2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−オールに置き換えて、手順1aと同じステップを使用した。
手順2:アミンの調製
手順2a:4−ピロリジン−1−イルメチルピペリジン−4−オール
ステップ1:1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順2a:4−ピロリジン−1−イルメチルピペリジン−4−オール
ステップ1:1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
15gの4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの、150mlのトルエン中懸濁液に、18.22gのトリメチルスルホキシドヨージドおよび485mgのテトラブチルアンモニウムブロミドを加えた。4.5gの水酸化ナトリウムおよび20mlの水の溶液を滴下して加えた。混合物を、攪拌しながら80℃で3時間放置した。トルエンに溶解し、デカントし、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。シリカカラム(DCM/AcOEt:90/10)上でのクロマトグラフィーの後で、13gの標的生成物が得られた。
ステップ2:4−ヒドロキシ−4−ピロリジン−1−イルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
前記ステップにおいて得られた、2.2gの生成物を、密閉管の中の1.46gのピロリジンおよび25mlのEtOHを含む溶液に加えた。反応媒体を75℃で18時間加熱した。濃縮乾固後、水に溶解し、DCMで抽出し、乾燥させ、濃縮し、2.9gの所望の生成物が得られた。
ステップ3:4−ピロリジン−1−イルメチルピペリジン−4−オール ジヒドロクロリド
ジオキサン/MeOH混合物(50ml)において、2.9gの上記の生成物を、ジオキサン中に4M HCl溶液の存在下で、RTで4時間攪拌した。それを真空下で濃縮し、イソプロピルエーテル中で磨砕(triturated)し、固体をろ過し、これを「そのまま」スルホニルクロリドとのカップリング反応に使用した。
手順2b:4−(2−(Rac)−メチルピロリジン)−1−イルメチル−ピペリジン−4−オール
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−(Rac)−メチルピロリジンから調製した。
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−(Rac)−メチルピロリジンから調製した。
手順2c:4−(2−R−メチルピロリジン)−1−イルメチル−ピペリジン−4−オール
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−R−メチルピロリジンから調製した。
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−R−メチルピロリジンから調製した。
手順2d:4−(2−S−メチルピロリジン)−1−イルメチル−ピペリジン−4−オール
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−S−メチルピロリジンから調製した。
手順2aのステージ2および3に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順2aのステップ1のエポキシドおよび2−S−メチルピロリジンから調製した。
実施例1:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)ベンゼンスルホンアミド
ステージ1:4−[[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼン−スルホニル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
4gの手順1aのクロリドの、300mlのジクロロメタン中溶液に、3.92gの4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)ピペリジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステルを加え、その後、7mlのジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を、周囲温度で18時間攪拌しながら放置した。反応混合物を、濃縮乾固し、K2CO3の10%溶液に溶解した。酢酸エチルを用いて抽出後、有機相を、NaClの飽和溶液を用いて洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥させた。粗反応生成物を、シリカカラム(CH2Cl2、その後CH2Cl2中の10%メタノール)のクロマトグラフィーによって精製し、6.67gの標的化合物が得られた。
ステージ1:4−[[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼン−スルホニル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
4gの手順1aのクロリドの、300mlのジクロロメタン中溶液に、3.92gの4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)ピペリジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステルを加え、その後、7mlのジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を、周囲温度で18時間攪拌しながら放置した。反応混合物を、濃縮乾固し、K2CO3の10%溶液に溶解した。酢酸エチルを用いて抽出後、有機相を、NaClの飽和溶液を用いて洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥させた。粗反応生成物を、シリカカラム(CH2Cl2、その後CH2Cl2中の10%メタノール)のクロマトグラフィーによって精製し、6.67gの標的化合物が得られた。
ステージ2:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
手順1aのステージ2に記載した手順に従って、ステージ1で得られた9.2gの化合物および2.68gの5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−lH−インドールから出発し、4.67gの標的生成物が得られた。(この反応ステップの過程において、2つの連続する反応:芳香族求核置換反応およびさらに脱カルボキシ化反応を実施した)。
MH+=566.3
融点=269.5℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.15−1.55(m,4);1.66(m,4);2.4−2.8(非分割ピーク,8);3.14(m,4);3.74(m,2);3.85(dl,2);4.04(t,2);6.36(t,1);6.93(td,1);7.09(dd,1);7.71(d,2);7.95(d,2);8.19(d,1);8.47(m,1);9.72(sl,1)。
手順1aのステージ2に記載した手順に従って、ステージ1で得られた9.2gの化合物および2.68gの5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−lH−インドールから出発し、4.67gの標的生成物が得られた。(この反応ステップの過程において、2つの連続する反応:芳香族求核置換反応およびさらに脱カルボキシ化反応を実施した)。
MH+=566.3
融点=269.5℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.15−1.55(m,4);1.66(m,4);2.4−2.8(非分割ピーク,8);3.14(m,4);3.74(m,2);3.85(dl,2);4.04(t,2);6.36(t,1);6.93(td,1);7.09(dd,1);7.71(d,2);7.95(d,2);8.19(d,1);8.47(m,1);9.72(sl,1)。
実施例2:N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1で得られた600mgの化合物を、555mgの(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランと、10mlのメタノール中の200mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、反応させた。反応媒体を、60℃で38時間放置した。反応の終わりに、10mlのNa2CO310%溶液を加えた。ベージュの沈殿が形成された。ろ過後、469mgの標的生成物がこのようにして得られた。
MH+=606.2
融点=215.4℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
0.22(m,2);0.36(m,5);1.29−1.59(非分割ピーク,5);1.65(m,4);2.13(t,2);2.45(m,4);2.57(t,2);2.57(t,2);2.89(d,2);3.16(t,2);3.23(t,2);3.55(t,1);4.09(t,2);6.38(d,1);7.13(d,1);7.73(d,1);7.97(d,2);8.23(d,1);8.50(sl,1);9.72(sl,1)。
MH+=606.2
融点=215.4℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
0.22(m,2);0.36(m,5);1.29−1.59(非分割ピーク,5);1.65(m,4);2.13(t,2);2.45(m,4);2.57(t,2);2.57(t,2);2.89(d,2);3.16(t,2);3.23(t,2);3.55(t,1);4.09(t,2);6.38(d,1);7.13(d,1);7.73(d,1);7.97(d,2);8.23(d,1);8.50(sl,1);9.72(sl,1)。
実施例3:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド
還元アミノ化反応を実施し、600mgの実施例1で得られた化合物から出発し、それを161mgの4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドと反応させた。このようにして、300mgの標的生成物が得られた。
MH+=676.2
融点=198℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.38(d,2);1.51から1.63(非分割ピーク,4);1.67(m,4);1.89(t,2);2.14から2.25(非分割ピーク,2);2.28(t,2);2.47(m,4);2.59(t,2);2.80(d,2);3.14から3.27(非分割ピーク,4);3.54(m,1);4.09(t,2);6.39(d,1);6.94(td,1);7.14(d,1);7.73(d,2);7.96(d,2);8.24(d,1);8.50(dd,1);9.72(sl,1)。
MH+=676.2
融点=198℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.38(d,2);1.51から1.63(非分割ピーク,4);1.67(m,4);1.89(t,2);2.14から2.25(非分割ピーク,2);2.28(t,2);2.47(m,4);2.59(t,2);2.80(d,2);3.14から3.27(非分割ピーク,4);3.54(m,1);4.09(t,2);6.39(d,1);6.94(td,1);7.14(d,1);7.73(d,2);7.96(d,2);8.24(d,1);8.50(dd,1);9.72(sl,1)。
実施例4:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(1−チオフェン−3−イルメチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
還元アミノ化反応を実施し、600mgの実施例1で得られた化合物から出発し、それを110mlのチオフェン−3−カルバルデヒドと反応させた。このようにして、330mgの標的生成物が得られた。
MH+=662.1
融点=140℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.37(d,2);1.58(m,2);1.66(m,4);1.90(t,2);2.46(m,4);2.58(t,2);2.79(d,2);3.10−3.27(非分割ピーク,4);3.42(s,2);3.52(m,1);4.08(t,2);6.39(d,1);6.94(t,1);7.00(d,1);7.14(d,1);7.26(s,1);7.45(m,1);7.72(d,2);7.96(d,2);8.23(d,1);8.51(m,1);9.73(sl,1)。
MH+=662.1
融点=140℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.37(d,2);1.58(m,2);1.66(m,4);1.90(t,2);2.46(m,4);2.58(t,2);2.79(d,2);3.10−3.27(非分割ピーク,4);3.42(s,2);3.52(m,1);4.08(t,2);6.39(d,1);6.94(t,1);7.00(d,1);7.14(d,1);7.26(s,1);7.45(m,1);7.72(d,2);7.96(d,2);8.23(d,1);8.51(m,1);9.73(sl,1)。
実施例5:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
還元アミノ化反応を実施し、400mgの実施例1で得られた化合物から出発し、それを92mgの1−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒドと反応させた。このようにして、50mgの標的生成物が得られた。
MH+=659.2
融点=94℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.38(d,2);1.54(m,2);1.66(sl,2);1.87(t,2);2.45(sl,2);2.57(t,2);2.80(d,2);3.18(t,2);3.23(t,2);3.29(s,2);3.56(sl,2);4.09(t,2);5.83(非分割ピーク,2);6.39(d,2);6.62(s,2);6.95(t,2);7.14(d,2);7.73(d,2);7.96(d,2);8.24(d,2);8.50(m,2);9.73(sl 2)。
MH+=659.2
融点=94℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.38(d,2);1.54(m,2);1.66(sl,2);1.87(t,2);2.45(sl,2);2.57(t,2);2.80(d,2);3.18(t,2);3.23(t,2);3.29(s,2);3.56(sl,2);4.09(t,2);5.83(非分割ピーク,2);6.39(d,2);6.62(s,2);6.95(t,2);7.14(d,2);7.73(d,2);7.96(d,2);8.24(d,2);8.50(m,2);9.73(sl 2)。
実施例6:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド
還元アミノ化反応を実施し、1gの実施例1からの化合物から出発し、それを238mgの3,3,3−トリフルオロプロパルデヒドと反応させた。このようにして、97mgの標的生成物が得られた。
MH+=662.1
融点=147℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.36(d,2);1.57(m,2);1.70(sl,4);1.95(t,2);2.27−2.79(非分割ピーク,10);2.85(d,2);3.12−3.27(非分割ピーク,4);3.55(m,1);4.09(t,2);6.39(d,1);6.95(t,1);7.14(d,1);7.74(d,2);7.97(d,2);8.24(d,1);8.51(m,1);9.74(s,1)。
MH+=662.1
融点=147℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.36(d,2);1.57(m,2);1.70(sl,4);1.95(t,2);2.27−2.79(非分割ピーク,10);2.85(d,2);3.12−3.27(非分割ピーク,4);3.55(m,1);4.09(t,2);6.39(d,1);6.95(t,1);7.14(d,1);7.74(d,2);7.97(d,2);8.24(d,1);8.51(m,1);9.74(s,1)。
実施例7:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−
ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド
ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド
求核置換反応を、1gの実施例1からの化合物、0.4gの2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホンアミドおよび50mlのEtOH中の0.3gのNaHCO3から出発し、還流下で48時間実施した。普通の処理後、SiO2相(DCM、10%MeOHの勾配)のクロマトグラフィーにかけ、153mgの標的生成物がこのようにして得られた。
MH+=648.2
融点=139.3℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.21−1.76(非分割ピーク,4);1.76−2.04(非分割ピーク,4);2.35(t,2);2.89−3.46(非分割ピーク,14);3.6(m,1);4.09(t,2);6.4(d,1);6.95(t,1);7.15(d,1);7.78(d,2);8.01(d,2);8.23(d,1);8.52(m,1);9.78(s,1)
MH+=648.2
融点=139.3℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.21−1.76(非分割ピーク,4);1.76−2.04(非分割ピーク,4);2.35(t,2);2.89−3.46(非分割ピーク,14);3.6(m,1);4.09(t,2);6.4(d,1);6.95(t,1);7.15(d,1);7.78(d,2);8.01(d,2);8.23(d,1);8.52(m,1);9.78(s,1)
実施例8:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
ステージ1:4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例1のステージ1に記載された操作方法に従って、3gの手順1aからの化合物および1.956gの手順2の実施例2からのアミンから出発して、3gの標的生成物が得られた。
実施例1のステージ1に記載された操作方法に従って、3gの手順1aからの化合物および1.956gの手順2の実施例2からのアミンから出発して、3gの標的生成物が得られた。
ステージ2:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例1のステージ2に記載された操作方法に従って、1gのステージ1で得られた化合物および354mgの5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから出発して、138mgの標的生成物が得られた。
MH+=567.3
融点=100℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.30(d,2);1.52(m,2);1.86(m,4);1.92(t,2);2.49(m,4);2.61(t,2);2.82(d,2);3.15−3.28(非分割ピーク,4);3.49(s,2);3.58(m,1);4.10(t,2);6.35(d,1);6.84(t,1);7.09(d,1);7.29(s,1);7.47(m,1);7.72(d,2);7.98(d,2);8.29(d,1)。
実施例1のステージ2に記載された操作方法に従って、1gのステージ1で得られた化合物および354mgの5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから出発して、138mgの標的生成物が得られた。
MH+=567.3
融点=100℃(イソプロピルエーテル/ジクロロメタン)
1H NMR(DMSO):
1.30(d,2);1.52(m,2);1.86(m,4);1.92(t,2);2.49(m,4);2.61(t,2);2.82(d,2);3.15−3.28(非分割ピーク,4);3.49(s,2);3.58(m,1);4.10(t,2);6.35(d,1);6.84(t,1);7.09(d,1);7.29(s,1);7.47(m,1);7.72(d,2);7.98(d,2);8.29(d,1)。
実施例9:4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
ステージ1:4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例1のステージ1に記載された操作方法に従って、2gの4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩および0.96mlのメチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミンから出発して、1.88gの標的生成物が得られた。
実施例1のステージ1に記載された操作方法に従って、2gの4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩および0.96mlのメチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミンから出発して、1.88gの標的生成物が得られた。
ステージ2:実施例1のステージ2に記載された手順に従って、800gの上記のステージ1において得られた化合物および0.428gの5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから出発して、32mgの標的生成物が得られた。
MH+=497.1
1H NMR(DMSO):
1.21(m,2);1.57(m,2);1.86(t,2);2.06(s,3);2.65(m,5);3.21(m,2);3.59(m,1);4.06(t,2);6.37(d,1);6.94(t,1);7.13(d,1);7.68(d,1);7.98(d,2);8.22(d,2);8.50(m,1)。
MH+=497.1
1H NMR(DMSO):
1.21(m,2);1.57(m,2);1.86(t,2);2.06(s,3);2.65(m,5);3.21(m,2);3.59(m,1);4.06(t,2);6.37(d,1);6.94(t,1);7.13(d,1);7.68(d,1);7.98(d,2);8.22(d,2);8.50(m,1)。
実施例10:4−[4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1のステージ2に記載された手順に従って、800gの実施例9のステージ1からの化合物および0.428gの6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−lH−−インドールから出発して、105mgの標的生成物が得られた。
MH+=514.3
1H NMR(DMSO)
1.31(m,2);1.59(m,2);1.83(t,2);2.04(s,3);2.71(m,5);3.18(m,2);3.63(m,1);4.06(t,2);6.32(d,1);6.98(t,1);7.53(d,1);7.68(d,1);7.88(d,2);8.39(d,2);8.88(m,1)。
MH+=514.3
1H NMR(DMSO)
1.31(m,2);1.59(m,2);1.83(t,2);2.04(s,3);2.71(m,5);3.18(m,2);3.63(m,1);4.06(t,2);6.32(d,1);6.98(t,1);7.53(d,1);7.68(d,1);7.88(d,2);8.39(d,2);8.88(m,1)。
実施例11から21
ステージ1
実施例1のステージ1からの化合物(100mg)を、3mlのジメチルホルムアミドに溶解し、115mgの炭酸セシウム、その次に25.6mgの4−フルオロインドールを、すべてマイクロ波管に加えた。反応液を、マイクロ波を使用して60分間、110℃にした。冷却後、酸性媒体中において、HPLCにより媒体を直接精製し、凍結乾燥後、25.6mgの標的生成物が得られた。
ステージ1
実施例1のステージ1からの化合物(100mg)を、3mlのジメチルホルムアミドに溶解し、115mgの炭酸セシウム、その次に25.6mgの4−フルオロインドールを、すべてマイクロ波管に加えた。反応液を、マイクロ波を使用して60分間、110℃にした。冷却後、酸性媒体中において、HPLCにより媒体を直接精製し、凍結乾燥後、25.6mgの標的生成物が得られた。
ステージ2
上記のステージ1において得られた生成物を、塩化メチレンの、20%トリフルオロ酢酸中溶液10mlに加えた。周囲温度で6時間後、媒体を蒸発乾固させ、DMSOに溶解された粗反応生成物を、酸性媒体中において、HPLCにより精製した。凍結乾燥後、30mgの実施例14からの生成物が得られた。
上記のステージ1において得られた生成物を、塩化メチレンの、20%トリフルオロ酢酸中溶液10mlに加えた。周囲温度で6時間後、媒体を蒸発乾固させ、DMSOに溶解された粗反応生成物を、酸性媒体中において、HPLCにより精製した。凍結乾燥後、30mgの実施例14からの生成物が得られた。
同じ方法で、以下の表に記載された、実施例11から13および15から21由来の生成物が、ギ酸塩の形態でまたは中性形態でのいずれかで得られた。
実施例1のステージ2に記載された手順に従って、以下に記載の4−クロロピリミジンの誘導体(手順3a、3b、3c、3d)および相当するボロン酸から出発して、実施例22から33を合成した。
手順3a:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−ピロリジン−1−イルメチルピペリジン−4−オール
実施例1のステージ1に記載の手順に従って、3.8gの、手順laのステージ4に由来するクロリドおよび3.2134gの手順2aで得られたアミンから出発して、5.15gの標的生成物(純度91%)が得られた。
MH+=452.1
同様に、以下の手順3b、3c、3dに関して、手順2b、2cおよび2dにおいて調製されたアミンを使用した。
MH+=452.1
同様に、以下の手順3b、3c、3dに関して、手順2b、2cおよび2dにおいて調製されたアミンを使用した。
手順 3b:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−(2−メチルピロリジン)−1−イルメチルピペリジン−4−オール
手順 3c:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−(2−R−メチルピロリジン)−1−イルメチルピペリジン−4−オール
手順 3d:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−(2−S−メチルピロリジン)−1−イルメチルピペリジン−4−オール
手順 3c:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−(2−R−メチルピロリジン)−1−イルメチルピペリジン−4−オール
手順 3d:1−[4−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−4−(2−S−メチルピロリジン)−1−イルメチルピペリジン−4−オール
実施例34:医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した。
以下の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例5の生成物・・・・・・・・・・0.2g
錠剤作製のための賦形剤最大・・・・・1g
(賦形剤の概要:乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)
実施例5を、上記の実施例22により構成される医薬製剤における例として取り上げ、この医薬製剤に関して、所望であれば、本特許出願における実施例の他の生成物を用いて上とは異なるように作製できる。
錠剤作製のための賦形剤最大・・・・・1g
(賦形剤の概要:乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)
実施例5を、上記の実施例22により構成される医薬製剤における例として取り上げ、この医薬製剤に関して、所望であれば、本特許出願における実施例の他の生成物を用いて上とは異なるように作製できる。
薬理学の部:
IKKについての生化学的試験のためのプロトコル
I)IKK1およびIKK2に関する化合物の評価:
この化合物を、フラッシュプレート支持体の上でのキナーゼ試験を使用して、IKK1およびIKK2の阻害に関して試験する。試験化合物を、DMSOに10mMで溶解し、その後キナーゼバッファー(50mM Tris、pH7.4、0.1mM EGTA、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウムおよび0.1%のp−メルカプトエタノール含有)で希釈する。
IKKについての生化学的試験のためのプロトコル
I)IKK1およびIKK2に関する化合物の評価:
この化合物を、フラッシュプレート支持体の上でのキナーゼ試験を使用して、IKK1およびIKK2の阻害に関して試験する。試験化合物を、DMSOに10mMで溶解し、その後キナーゼバッファー(50mM Tris、pH7.4、0.1mM EGTA、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウムおよび0.1%のp−メルカプトエタノール含有)で希釈する。
この溶液から出発して、一連の3倍希釈を実施する。それぞれの希釈液の10μlを、96ウェルプレートのウェルに、2連に加える。0%阻害の役目を果たすキナーゼバッファーの10μlを対照ウェルに加え、10μlの0.5mMEDTAを対照ウェルに加える(100%阻害)。10μlの、IKK1またはIKK2(0.1μg/ウェル)、ビオチン化25−55IKB基質ペプチドおよびBSA(5μg)の混合物を各ウェルに加える。キナーゼ反応を開始するために、10μlの、10mM酢酸マグネシウム、1μMの冷たいATPおよび0.1μCi33P−ATPの混合物を、最終容量が30μlになるように、各ウェルに加える。反応液を、その後30℃において90分間インキュベートし、その後40μlの0.5mMのEDTAを加えることによって停止させる。攪拌後、50μlを、ストレプトアビジンで覆ったフラッシュプレートに移す。
30分後、ウェルを50mM Tris−EDTA、pH7.5溶液で2回洗浄し、放射能をMicro Betaカウンターで測定する。
この試験で試験される本発明の化合物は、10μM未満のIC50を示し、これは、それらが、それらの治療活性のために使用できることを示す。
II)腫瘍細胞の生存能力および増殖に関する、本化合物の評価:
本発明に従った化合物は、それらの抗癌活性の測定を可能にする薬理学的試験の目的を形成した。
II)腫瘍細胞の生存能力および増殖に関する、本化合物の評価:
本発明に従った化合物は、それらの抗癌活性の測定を可能にする薬理学的試験の目的を形成した。
本発明に従った式(I)の化合物を、
−乳癌由来:MDA−MB231(American Type Culture Collection、Rockville、Maryland、USA、ATCC−HTB26)、MDA−A1またはMDA−ADR(多剤耐性MDR系とも称され、E.Collomb他、によりCytometry、12(1)、15−25、1991に記載された)およびMCF7(ATCC−HTB22)、
−前立腺癌由来:DU145(ATCC−HTB81)およびPC3(ATCC−CRL1435)、
−結腸癌由来:HCT116(ATCC−CCL247)およびHCT15(ATCC−CCL225)、
−肺癌由来:H460(CarmichaelによりCancer Research、47(4)、936−942、1987に記載され、the National Cancer Institute、Frederick Cancer Research and Development Center、Frederick、Maryland、USAより提供された)、
−グリア芽腫由来:SF268(WestphalによりBiochemical&Biophysical Research Communications、132(1)、284−289、1985に記載され、the National Cancer Institute、Frederick Cancer Research and Development Center、Frederick、Maryland、USAより提供された)、
−白血病由来:CMLT1(Kuriyama他により、Blood、74、1989、1381−1387に、Soda他により、British Journal of Haematology、59、1985、671−679に、Drexlerにより、Leukemia Research、18:1994、919−927に記載され、DSMZ、Mascheroder Weg 1b、38124、Braunschweig、Germanyより提供された)
を起源とする、ヒト起源の腫瘍系統の試料群についてインビトロで試験した。細胞の増殖および生存能力を、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシ−メトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)を使用して、Fujishita T.他、Oncology、2003、64(4)、399−406に従って測定した。この試験において、MTSを着色された化合物に転換する、生細胞のミトコンドリア能力を、本発明に従った式(I)の化合物を72時間インキュベートした後に測定する細胞増殖および生存能力を50%減少させる本発明に従った化合物の濃度(IC50)は、10μM未満であり、腫瘍系および被検化合物に依存する。
−乳癌由来:MDA−MB231(American Type Culture Collection、Rockville、Maryland、USA、ATCC−HTB26)、MDA−A1またはMDA−ADR(多剤耐性MDR系とも称され、E.Collomb他、によりCytometry、12(1)、15−25、1991に記載された)およびMCF7(ATCC−HTB22)、
−前立腺癌由来:DU145(ATCC−HTB81)およびPC3(ATCC−CRL1435)、
−結腸癌由来:HCT116(ATCC−CCL247)およびHCT15(ATCC−CCL225)、
−肺癌由来:H460(CarmichaelによりCancer Research、47(4)、936−942、1987に記載され、the National Cancer Institute、Frederick Cancer Research and Development Center、Frederick、Maryland、USAより提供された)、
−グリア芽腫由来:SF268(WestphalによりBiochemical&Biophysical Research Communications、132(1)、284−289、1985に記載され、the National Cancer Institute、Frederick Cancer Research and Development Center、Frederick、Maryland、USAより提供された)、
−白血病由来:CMLT1(Kuriyama他により、Blood、74、1989、1381−1387に、Soda他により、British Journal of Haematology、59、1985、671−679に、Drexlerにより、Leukemia Research、18:1994、919−927に記載され、DSMZ、Mascheroder Weg 1b、38124、Braunschweig、Germanyより提供された)
を起源とする、ヒト起源の腫瘍系統の試料群についてインビトロで試験した。細胞の増殖および生存能力を、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシ−メトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)を使用して、Fujishita T.他、Oncology、2003、64(4)、399−406に従って測定した。この試験において、MTSを着色された化合物に転換する、生細胞のミトコンドリア能力を、本発明に従った式(I)の化合物を72時間インキュベートした後に測定する細胞増殖および生存能力を50%減少させる本発明に従った化合物の濃度(IC50)は、10μM未満であり、腫瘍系および被検化合物に依存する。
したがって、本発明によれば、式(I)の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存能力を減少させ、IC50は10μM未満であると思われる。
Claims (44)
- 式(I)の生成物:
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、CONH2、CONHalkまたはCON(alk)2基ならびにアルキル基およびアルコキシ基(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはCN、CONH2、CONHalk、CON(alk)2、OHもしくはOCH3基で置換されていてもよい。)から選択され、R2、R3およびR4の1つまたは2つは、水素原子を表し、あるいはR2、R3およびR4はすべてメトキシを表すと理解され、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
ならびに−N(D)(W)の基は、
a)Wが、環(Y)基を表し、
ならびにDが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Dにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の5員複素環基で置換されていてもよく、ならびに1つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環(Y)は、単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=Oもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
環(Y)は、YがR10を表す場合、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
R10は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、CH2−アルケニルもしくはCH2−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、R10で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、NR8R9、CONR8R9、ホスホン酸、アルキルチオ(酸化されてスルホンとされていてもよい。)、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
b)または、WおよびDは、それらが結合している窒素原子と共に、環(N):
R1およびR6が、以下の6つの選択肢i)からvi):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は、水素原子、またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRb、−CO2Hおよび−CO2alkの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−、(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は水素またはメチル基を表す;
iii)R1は−NRc−Wを表し、Wは水素原子または(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表し、
Wが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Wを表し、Wは水素原子または(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、ならびにR6は水素を表す;
vi)R1はX3−R7を表し、X3は−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−を表し;
ならびにR7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は水素原子またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NraRbおよび−CO2alkの各基を表す;
の1つを表すと理解される;
ものであり、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から3の整数を表し、
mは1から3の整数を表し、
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子または1個から4個の炭素原子を含むアルキル基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R8は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、−CONH2、−CONHアルキルもしくは−CON(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を表し、R8により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基(スルホンに酸化されていてもよい。)で、またはアリール基でもしくは飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が同一でありまたは異なり、R8の値から選択されるか、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、(O、S、NまたはNRcから選択される、1個または2個の他のヘテロ原子を、含み得る)環状アミンを形成し、ならびにこのように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、ものあり、
前記アリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに(R8およびR9と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る)環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基および(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CN、CF3、OCF3、またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基(1個から4個の炭素原子を含む。)を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、O、S、NまたはNRcから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子およびオキソ基、ヒドロキシル基または(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上でメチル基およびヒドロキシル基により置換されている、ものであり、
前記複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、4個から10個の環員からなり(明記されている場合を除いて)、O、酸化されていてもよいS、NおよびNRcから必要に応じて選択された、1個から4個のヘテロ原子を含む。]
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - R2、R3、R4、R5、Zおよび−N(D)(W)基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにRがハロゲン原子を表す、請求項1に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - R2、R3、R4、R5、Zおよび−N(D)(W)基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにRが水素原子を表す、請求項1に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式中、R、R5およびZならびに−N(D)(W)基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR2、R3およびR4が同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN基およびアルキル基およびアルコキシ基(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはCN、CONH2、CONHa1kまたはCON(alk)2基で置換されていてもよい。)から選択され、R2、R3およびR4の1つまたは2つは水素原子を表し、あるいはR2、R3およびR4はすべてメトキシを表すと理解される、請求項1に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、またはアルキル基もしくはアルコキシ基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
ならびに−N(D)(W)の基は、
a)Wが、環(Y)基を表し、
ならびにDが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Dにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の5員複素環基で置換されていてもよく、ならびに1つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される、1つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環(Y)は、単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=Oもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
環(Y)は、YがR10を表す場合、1個から3個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
R10は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、CH2−アルケニルもしくはCH2−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、R10で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、NR8R9、CONR8R9、ホスホン酸、アルキルチオ(スルホンまたはヘテロシクロアルキル基に酸化されていてもよい。)で置換されていてもよく、基、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
b)または、WおよびDは、それらが結合している窒素原子と共に、環(N):
R1およびR6が、以下の5つの選択肢i)からv):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、R7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は、水素原子、またはヒドロキシル、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NraRb、および−CO2alkの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、−CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−、(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、ならびにR7はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は水素を表す;
iii)R1は−NRc−Aを表し、Aは水素原子、または(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表し、
Wが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表しまたは(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、ならびにR6は水素を表す;
の1つを表すと理解される;
ものであり、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から3の整数を表し、
mは1から3の整数を表し;
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子、または1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
R8は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、−CONH2、−CONHアルキルもしくは−CON(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。)を表し、R8により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基(スルホンに酸化されていてもよい。)で、またはアリール基でもしくは飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が、同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、O、S、NまたはNRcから選択される、1個または2個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、のいずれかのものであり、
前記アリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに(R8およびR9と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る)環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基および(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CN、CF3、OCF3、またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子、または1個から4個の炭素原子を含むアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、(O、S、NまたはNRcから選択される、1個以上の他のヘテロ原子を含み得る)環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子および(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、のいずれかのものであり、
前記複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、4個から10個の環員からなり(明記されている場合を除いて)、O、酸化されていてもよいS、NおよびNRcから必要に応じて選択された、1個から4個のヘテロ原子を含む、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびzは上記または下記に示された意味を有し、Dは水素原子、またはNH2で置換されていてもよい1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3を表し、ならびに環(Y)は、YがNR10を表し、R10は、(ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい)1個から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が他の請求項のいずれか一項に示されたように置換されていてもよい。]に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5およびzは他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Dは、(NH2で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にCH3を表し、ならびに環(Y)は、YがNR8R9を表し、R8は水素原子またはアルキル基を表し、ならびにR9は(ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい)1個から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が他の請求項のいずれか一項に示されたように置換されていてもよい。]に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB):
[式中、
二環式化合物は、(1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個または10個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CN、(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)アルキル基またはアルコキシ基を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)
Zは、COまたはSO2を表す。]に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR1およびR6は、R1が−X1−R7を表し、X1は−(CH2)m−を表し、ならびにR7は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は水素原子、またはヒドロキシル、−(CH2)mOH、−CO−NRaRb、−CH2−NRaRbおよび−CO2alkの各基を表すものであり、
m、nおよびNRaRbは上記または下記に定義された通りであり、ならびにヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、他の請求項のいずれか一項に定義されたように1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR1およびR6は、R1が−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−O−(CH2)m−、−CH(OH)−(CH2)n−、−CO−、−CO−NRc−、−CO−NRc−O−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−−NH2−、−(CH2)nl−NRc−(CH2)n2−;を表し、ならびにR7は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、ならびにR6が水素を表すものであり、
n、n1、n2、RcおよびNRaRbは、他の請求項のいずれか一項に定義された通りであり、ならびにヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、他の請求項のいずれか一項に定義されたように1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB)[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、Zおよび環(N)は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR1およびR6は、
R1が−NRc−Aを表し、Aは水素原子、または(−PO(OEt)2、−OH、−Oalk、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6が水素を表し、
Wが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される、
または、R1が−CH2−NRc−Aを表し、Aは水素原子、または(−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−N(alk)2およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含む直鎖または(3個の炭素原子から始まる)分枝のアルキル基を表し、ならびにR6が水素を表す、
または、R1が−CO−N(Rc)−OR’cを表し、R6は水素を表す、のいずれかであり、
Rc、R’cおよびNR8R9は他の請求項のいずれか一項に記載のものである。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、
二環式化合物は、1個または2個の窒素原子を含み、R2、R3およびR4の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、9個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはアルキル基もしくはアルコキシ基(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Dは、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基(ハロゲン原子、OR8およびNR8R9から選択された、1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)を表し、
環(Y)は単環式もしくは二環式であり、4から10個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Yは酸素原子O、硫黄原子S(1つもしくは2つの酸素原子で酸化されていてもよい。)、またはNR10、C=O、CF2、CH−OR8またはCH−NR8R9から選択される基を表し、
R10は水素原子、またはアルキル基(ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)を表し、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、5個から7個の環員からなり、ならびにO、S、NおよびNRcから選択される、1個から3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基(多くても4個の炭素原子を含む)または(3個から6個の環員を含む)シクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、NH2、NHalkおよびN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が同一でありまたは異なり、R8の値から選択される、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの各基から選択される環状アミンを形成し、ピペラジニル基はアルキル基(それ自体がハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)により任意の第2の窒素原子上で置換されていてもよい、のいずれかである。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持する、インドリニル、インドリノン、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはメチル基またはメトキシ基(1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。)を表し、
R5は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Zは、SO2またはCOを表し、
Dは、水素原子、またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基(フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの各基から選択された1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)を表し、
環(Y)は、シクロヘキシル基(それ自体がアミノで置換されていてもよい)、テトラヒドロピラニル基、ジオキシドチエニル基ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基{メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの各基(それら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基ならびにフェニル、キノリル、ピリジル(その窒素原子上で酸化されていてもよい。)、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの各基から選択された1つ以上の基で置換されていてもよい。)から選択される基によりそれらの窒素原子上で置換されていてもよい。}から選択され、後者の環状基は、それら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチルおよびメトキシの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、CF3、CNまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基で置換されていてもよいメチル基またはエチル基を表し、
Yを含む環は、シクロヘキシル基(自身がアミノで置換されていてもよい。)またはピペリジニル基(その窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基(自身が1つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル(自身がハロゲンで置換されていてもよい。)、キノリル、ピリジル(その窒素原子上で酸化されていてもよい。)、フリル、およびイミダゾリル(自身がアルキルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を表す。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IA):
[式中、
二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、CF3、CNまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Dは、水素原子またはメチル基もしくはエチル基(ピロリジニルで置換されていてもよい。)を表し、
環(Y)は、テトラヒドロピラニル基もしくはジオキシドチエニル基ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基(メチル、エチル、プロピルまたはブチル基(それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよい。)によりそれらの窒素原子上で(環の2または3位において)置換されていてもよい。)から選択される。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、およびzは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびに環(N)は、以下に定義される環:
−3位において上記または下記に定義されるようなR1およびR6で置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−3位または4位において上記または下記に定義されるようなR1およびR6で置換されたピペリジニル環およびアゼピニル環、
−8−アザビシクロ[3.2.l]オクタン−3−イル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルまたは3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルの環
の1つを表す。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB):
[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、およびzは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびに環(N)は、3位において、上記または下記に定義されるようなR1およびR6で置換されたピロリジニル環、または3位もしくは4位において、他の請求項のいずれか一項に定義されるR1およびR6で置換されたピペリジニル環を表す。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 二環式化合物は、R2、R3およびR4の各基を担持するインドリニル、2−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Rは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはアルキル基またはアルコキシ基(1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表し、
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zは、COまたはSO2を表し、
環(N)、すなわち
R1およびR6は以下の5つの選択肢i)からv):
i)R1は、−X1−R7を表し、X1は、−CH2を表し、ならびにR7は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにR6は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、−CH2OH、−CO−NRaRb、および−CO2Etの各基を表す;
ii)R1は、−X2−R7を表し、X2は、
−O−、−CH(OH)−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CH(NRaRb)−、−C=NOH−、−C=N−NH2−および−(CH2)n1−NRc−(CH2)n2−を表し、
ならびにR7は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、ならびにR6は水素を表す;
iii)R1は、−NRc−Aを表し、Aは水素原子を表し、または−PO(OEt)2、−OH、−OEt、−CF3、−CO−NR8R9およびSO2−alkから選択される基で置換されていてもよい1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表し、
Wが水素原子を表す場合、zはCOを表すと理解される;
iv)R1は、−CH2−NRc−Aを表し、Aは、水素原子、または直鎖または3個の炭素原子から始まる分枝の、SO2−alk基で置換されていてもよい1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、ならびにR6は水素を表す;
v)R1は−CO−N(Rc)−OR’cを表し、ならびにR6は水素を表す;
の1つを表すと理解され、
n、n1およびn2は、同一でありまたは異なり、0から2の整数を表し、
RcおよびR’cは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または1個から2個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
NRaRbは、RaおよびRbが同一でありまたは異なり、水素原子、または(ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルおよびN(アルキル)2の各基から選択される、1つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表す、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共に、(ハロゲン原子およびそれら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)モルホリニルまたはピロリンジニル(pyrrolindinyl)基を形成する、のいずれかであり、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、NR8R9の各基ならびに(それら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、OCF3、CH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3またはNRaRbの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
NR8R9は、R8およびR9が、同一でありまたは異なり、R8は、水素原子、多くても4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基または3個から6個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体が1つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、R9は、水素原子を表し、または{それら自体がハロゲン原子および(ハロゲン原子およびヒドロキシル、OCH3、CH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい}アルキル基を表す、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と共に、(それら自体が1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1つ以上のアルキル基で置換されていてもよい)ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、のいずれかである他の請求項のいずれか一項に定義された式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、zおよび環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR1およびR6は、
R1が、−X−R7を表し、X1は−CH2−を表し、ならびにR6は、水素原子またはヒドロキシル基、CH2−OH、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH−(CH2)2−N(CH3)2および−CO2Et、CO2Hの各基を表す、
または、R1が、−X2−R7を表し、Xが、
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、ならびにR6は水素を表す、のいずれかであり、
ならびにR7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7を表すこれらすべての基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 式(IB):[式中、二環式化合物、R、R2、R3、R4、R5、zおよび環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR1およびR6は、
R1が、−X1−R7を表し、X1は−CH2−を表し、ならびにR6は、水素原子またはヒドロキシル、CH2−OH、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH−(CH2)2−N(CH3)2および−CO2Etの各基を表す、
または、R1が、−X2−R7を表し、X2が、
−O−、−CHOH−、−CH(OH)−CH2−、−CO−、−CHNH2−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−およびCH2−NH−CH2−を表し、ならびにR6は水素を表す、のいずれかであり、
R7は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
R7を表すこれらすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、NH2、NHalk、N(alk)2、−CH2−NH2、−CH2−NHalk、−CH2−N(alk)2、フェニル、モルホリニルおよびCH2−モルホリニルの各基(それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、CH3、OCH3、−CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。)から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 上記で定義された式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R5、R6、z、D、W、環(Y)および環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、CNまたはメチル基もしくはメトキシ基(1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。)を表し、
ならびにR5は、水素原子を表す。]の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 上記で定義された式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R6、Z、D、W、環(Y)および環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにR2、R3およびR4は、同一でありまたは異なり、1つはフッ素原子を表し、他の2つは同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子またはメチル基すものであり、
R5は、水素原子を表す。]の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 上記で定義された式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、環(Y)および環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにzは、SO2を表す。]の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 上記で定義された式(I):[式中、二環式化合物、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、環(Y)および環(N)は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにzは、COを表す。]の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 以下の名称:
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
に相当する、上記で定義された式(I)の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。 - 他の請求項のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の調製方法であって、
式(II)の生成物:
が、式(III)の生成物:
に転換され、
この式(III)の生成物が、式(IV)のアニリン:
式(V)の生成物:
が得られ、
この式(V)の生成物が、式(VI)の生成物:
に転換され、
ルートa) (z=SO2)式(VI)の生成物が、クロロスルホン酸SO2(OH)Clと反応させられて、相当する式(VII)の生成物:
が得られ、
式(VII)の生成物が、
式(VIII)1のアミン:
と反応させられて、
式(IX)A1の生成物:
が得られる、
または、式(VIII)2のアミン:
と反応させられて、
式(IX)A2の生成物:
が得られる、のいずれかであり、
式(IX)A1または式(IX)A2のこの生成物が、式(X)の窒素複素環:
それぞれ、式(IA)1の生成物:
または、式(IA)2の生成物:
が得られ、
ルートb) 上記で定義されたような式(III)の生成物が、4−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させられて、式(XI)の生成物:
が得られ、
この式(XI)の生成物が、上記で定義されたような式(X)の窒素複素環と反応させられて、式(XII)の生成物:
が得られ、
この式(XII)の生成物が、その相当する式(XIII)の酸:
に転換され、
この式(XIII)の生成物が、
上記で定義されたような式(VIII)1のアミンと反応させられて、式(IB)1の生成物:
が得られる、
または、上記で定義されたような式(VIII)2のアミンと反応させられて、式(IB)2の生成物:
が得られる、のいずれかであり、
これらの式(IA)1、(IA)2、(IB)1および(IB)2の生成物は、式(I)の生成物(式中、zがSO2またはCOをそれぞれ表す。)であり得、これらの生成物または式(I)の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、以下の転換反応:
a)相当するスルホキシドまたはスルホンを得るための、アルキルチオ基の酸化反応、
b)ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の転換反応、またはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の転換反応、
c)アルデヒド官能基またはケトン官能基を得るための、アルコール官能基の酸化反応、
d)保護された反応官能基により担持され得る保護基の脱離反応、
e)相当する塩を得るための、無機酸または有機酸による塩化反応、
f)分離された生成物を得るための、ラセミ体の分離反応、
の1つ以上を任意の順番で実施でき、このようにして得られた前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであることを特徴とする、方法。 - 上記で定義された式(IA)[式中、Yは、上記の請求項のいずれか一項に定義されるNR10基を表し、R10はCH2−RZを表し、ならびにRZはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、すべてがナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニル基およびヘテロアリール基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、これらすべてのナフチル基、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、CF3、NH2、NHalkまたはN(alk)2の各基から選択される1つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。]に相当する、式(I)の生成物の調製方法であって、
式(XIV)の化合物
が、カルバメート官能基を脱保護するための反応に供され、式(XV)の生成物:
が得られ、
この式(XV)の生成物が、式(XVI)のアルデヒドまたはケトン:
RZ’−CR8’−O (XVI)
(式中、RZ’およびR8’は、それぞれRZおよびR8に関して他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基で場合によって保護されている。)
の存在下で、還元アミノ化条件に供され、式(IA)の生成物:
が得られ、
この式(IA)の生成物は、式(I)の生成物であり得、これらの生成物または式(I)の他の生成物を得るために、所望であり、必要であれば、上記で定義されたような転換反応a)からf)の1つ以上を、任意の順番で実施でき、このようにして得られた、前記式(I)の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであることを特徴とする調製方法。 - 薬剤としての、請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物およびさらに前記式(I)の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩。
- 薬剤としての、以下の名称:
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−[4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 4−{[4−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を有する、請求項26に記載の式(I)の生成物およびさらに前記式(I)の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩。 - 活性主成分として、請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物またはこの生成物の医薬として許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび医薬として許容し得る媒体の少なくとも1種を含む医薬組成物。
- 活性主成分として、請求項27に記載の式(I)の生成物またはこの生成物の医薬として許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび医薬として許容し得る媒体の少なくとも1種を含む医薬組成物。
- タンパク質キナーゼIKKの活性を阻害することによる、疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物またはこれらの生成物の医薬として許容し得る塩の使用。
- タンパク質キナーゼが、哺乳動物内にある、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用。
- 炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 癌の治療を目的とする薬剤の調製における請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする、請求項34に記載の使用。
- 細胞毒性薬に耐性がある癌の治療を目的とする、請求項39または40に記載の使用。
- 癌化学療法を目的とする薬剤の調製における、請求項1から27のいずれか一項に定義された式(I)の生成物の使用。
- 単独または組み合わせての癌化学療法を目的とする薬剤の調製における、請求項1から27のいずれか一項に定義された式(I)の生成物の使用。
- IKK阻害剤としての、請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
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