TW200900069A - Novel 2-anilino-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives, their preparation, as medicaments, pharmaceutical compositions and in particular as IKK inhibitors - Google Patents

Description

200900069 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎2-苯胺基-4-雜芳基-嘧啶衍生物’其 製備，所得之新穎中間物’其作為藥物之應用，包含該等 衍生物之醫藥組合物及該2 -苯胺基_ 4 -雜方基-'咬衍生物 之新穎用途。 【先前技術】 專利WO 200 164654-A1提及在5-位經取代之2,4-二（雜）芳 基嘧啶且其為激酶CDK 2及FAK之抑制劑，同樣的於 WO 2003030909-A1中亦提出為絲胺酸-蘇胺酸激酶及CDK 抑制劑之其他胺基嘧啶。專利WO 2004046 118-A2敘述作 為細胞增生抑制劑之2,4-二苯基胺基嘧啶衍生物。 WO 20007873 1-A1中提出一系列5-氰基-2-胺基嘧啶作為 激酶KDR及FGFR之抑制劑，WO 2004080980-A1中提出其 他嘧啶作為FAK及IGFR之抑制劑，而且WO 2003078404-A1中提出ZAP-70、FAK及/或Syk酪胺酸激酶之抑制劑，且 WO 2004074244-A2中提出多元激酶PLK作為制細胞劑。 同樣的，其他專利敘述用以治療HIV-相關感染之抑制逆 轉錄酶之嘧啶（WO 200185700-A2 ; WO 200185699-A2 ; WO 200027825-A1 及 WO 2003094920-A1)。 因此本發明之目的為對蛋白質激酶具有抑制作用之新穎 2-苯胺基-4-雜芳基-嘧啶衍生物。 因此本發明之產物尤其可用於預防或治療可藉由抑制蛋 白質激酶活性而調控之症狀。 127557.doc 200900069 此專蛋白質激酶中’更尤其被提及者為蛋白質激酶IKK_ a (IKKtx)及 ΙΚΚ-β (ΙΚΚβ)。 本發明之化合物為激酶抑制劑，尤其是 制劑且因此可抑制NF-KB(核因子κΒ)活性；其因此可用於 治療或預防發炎疾病、癌症及糖尿病。 NF-kB(核因子κΒ)屬於由多肽Rei/NF_KB之不同組合所 構成之轉錄因子錯合物族群。與NF-KB相關之多肽之此族 群成員可調節涉及免疫及發炎反應之基因表現（(Bames pj 及 Karin Μ (1997)，New Engl. J. Med·，336, 1066_1〇71及

Baeuerle PA 及 Baichwal VR (1997), Adv. Immunol.，65, 111-137)。在基礎條件下，該NF_KB:聚物藉由抑制IKB 族群之成員的蛋白質而以非活性形式留在細胞質中（Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet., 9:427-43) 3), 199')； Haskil et al., Cell 65, 1281-1289，1991)。IKB族群之蛋白質遮蔽NF_KB核移位訊 號。以各類配位體如細胞素、抗_CD4〇配位體、脂多糖 (LPS)、氧化劑、***素（mit〇gens)如弗波酯（ph〇rb〇1 ester)、病毒及許多其他刺激物刺激細胞引起IKB-激酶 (IKK)錯合物活化’其接著在絲胺酸32及34殘基進rIKB磷 酸化。一旦磷酸化後，IKB將進行泛素作用 (ubiquitinations)，導致其受到蛋白酶體（26S)降解，因而 使NF-KB釋出並位移至核中，於該核中與標靶基因之啟動 子中特定序列結合，因而導致其轉錄。 於IKB-激酶（IKK)錯合物中，主要激酶為ΙΚΚ1 (ΙΚΚα)及 127557.doc 200900069 IKK2 (ΙΚΚβ)，其可直接使各類ΙΚβ磷醯化。此ικκ錯合物 中 ’ ΙΚΚ2為優勢激酶（Mercuri〇 et al，M〇l Cell Biol, 19:1526, 1999-, Zandi et al., Science, 28 1: 1 3) 60, 1998;

Lee et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:93) 19, 1998)。 以NF-KB調節之激酶中，許多可對發炎原介導體、細胞 素、細胞黏著分子、急性期蛋白質編碼，其隨後亦因自體 分泌（autocrine)或旁分泌（paracrine)機制使nf-KB活化。 抑制NF-KB活化在治療發炎疾病上似乎極為重要。另 外，NF-KB在正常細胞及惡性細胞生長上扮演一定角色。 藉NF-KB調節之基因表現所產生之蛋白質包括細胞素、 趨化因子、黏著分子、細胞生長之介導體、血管新生之介 導體。再者，各種研究顯示NF_KB在腫瘤轉化中扮演基本 角色。例如，NF-KB可能與體外及體内細胞過度表現、擴 增 重組或位移狀況後之轉化作用有關連（Mercurio, R. and Manning, Α·Μ. (1999)，Oncogene, 18: 6163-6171)。有 些人類淋巴腺組織腫瘤細胞中，編碼各種nf-kb成員之基 因被重排或擴增。已顯示nf-kb可藉引發環素d之轉錄促 使細胞生長，其當與Rb之高度填醯化作用有關時，將引起 G1轉移至S相且抑制細胞调亡。 已顯示在大量之腫瘤細胞株中，在IKK2活化後存在組 成性NF-KB活性。NF-KB在霍金氏（Hodgkin’s)疾病中被組 成性活化且抑制NF-KB可阻斷此等淋巴腫瘤生長。再者， 藉由使IKBa抑制物（repressor)之表現而抑制NF-KB引發了 表現H-Ras之致癌對偶基因之細胞發生細胞凋亡（Baldwin， 127557.doc 200900069 J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin.

Invest·, 100:2961 (1997)，Mayo et al.，Science, 178:1812 (1997)。 NF-KB之組成性活性似乎經由數種抗_細胞凋亡基因如 Al/Bfi-1、IEX-1、MAP之活化而造成腫瘤形成，其因此引起細 胞死亡路徑受到壓制。透過環素D之活化作用，

促使腫瘤細胞成長。黏著分子及表面蛋白酶之調節意謂著 在腫瘤轉移中對NF-KB發訊所扮演之角色。 NF-KB參與趨化因子之引發。脈KB反應於某些化學療 法治療而被活化。已顯示經由配合化學療法治療而使用超 ㈣《式之IKBa㈣NF_KB可增加異種移植模型 學療法效力。 【發明内容】 因此本發明尤其關於下式（I)之產物：

R3 R2

其中： 、含有~或二個 ^有氧代官能基 雙裱化合物代表由9或1〇個環成員組成 氮原子、帶有R2、们及以基且視情況另 之不飽和或部分不飽和雙環基； R代表氫原子或齒素原子； 127557.doc -10- 200900069 R2、R3及R4為相同或不同，選自氫原子、鹵素原子' CN、CONH2、CONH烷基或CON(烷基h基且烷基及烷氧基

本身可視情況經一或多個鹵素原子或CN、CONH2、CONH 烷基、CON(烧基h、0H或0CH3基取代，應了解R2、汉3及 R4之一或兩者代表氫原子，或者R2、们及以全部代表甲 氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ;

且殘基-N(D)(W)係使得： a) W代表·環（γ)基 且D代表氫原子、環烷基或烷基、烯基或炔基，所有均 視情況經-或多個相同或不同之選自鹵素原子、⑽及 NR8R9之基團取代，以D表示之坑基另視情況經飽和或不 飽和之經由碳原子附接且視情況經一或多個選_原子 及烧基或烧氧基之基團取代之5_員雜環基取代； 且環（Y)為單環或雙環’具有4至1()個環成員且隨Y代表 氧原子〇、視情況經-或二個氧原子氧化之硫原子s、或代 表選自NR1G、C=〇或其作為幾基官能基保護基之二氧雜環 戊烷cf2、ch-〇rwch_NR8R9之基團而呈飽和或部份 應了解環（Y)若γ代表R1〇， 礙橋， 則可包含由1至3個碳組成之 K10代表氳原子、環烷基或烷基 土所有均可視情況經蔡基取代，或經一或多個相同或不 127557.doc -11 - 200900069 同之選自鹵素原子及羥基、烷氧基、芳基及雜芳基之基團 取代，以R10代表之烷基另可視情況經羥基、NR8R9、 CONR8R9 、鱗酸酉旨、視情況氧化成石風之烧基硫基、或雜 環烷基取代，所有芳基、雜芳基及雜環烷基均可視情況經 取代； b) 或W及D與其所鍵結之氮原子形成環（N) R1 N^^~R6 ’其在相同碳原子上經R1及R6取代’含有4至7 個環成員，為飽和且可能另帶有由1至3個碳組成之碳橋’ 應了解R1及R6代表下列6個選項i)至vi)之一： i) R1代表-X1-R7，其中XI代表-(CH2)ra- ’且R7代表雜環 烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、曱基、甲氧基、-(CH2)mOH、 -CO-NRaRb、-CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； ii) R1代表-X2-R7，其中X2代表： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0-NRc- 、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N-NH2-、 -(CH2)ni-NRc-(CH2)n2-;且R7代表雜環烧基、芳基或雜芳 基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫或甲基； iii) R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或含1至4個碳原 子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情況經 選自-PO(OEt)2、-OH、-Ο烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基之殘基取代；且R6代表氫； 127557.doc -12- 200900069 應了解若W代表氫原子，則Z代表CO ; iv) R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1至4個 碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情 況經選自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2 及 S〇2-烷基之殘基取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR，c，且 R6代表氫； vi) R1 代表 X3-R7，其中 X3 、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N-NH2-; Ο 且R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經 取代； 且R6代表氫原子或羥基、甲基、曱氧基、-(CH2)mOH-、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb及-C02烷基； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表0至3之整數； m代表1至3之整數；

Rc及R'c為相同或不同，代表氫原子或視情況經一或多 個鹵素原子取代之含有1至4個碳原子之烷基； t 1 R8代表氫原子或本身可視情況經一或多個選自函素原子 及羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CONH2、 . -CONH烷基或-CON(烷基）2之基團取代之烷基、環烷基或 雜環烷基，R8所示之烷基另視情況經膦酸酯基、視情況氧 化成颯之烷基硫基取代，或經飽和或不飽和、視情況取代 之芳基或雜環基取代； NR8R9係使得R8及R9係相同或不同，選自R8之基或R8 及R9與其所附接之氮原子形成可視情況包含一或二個選自 127557.doc -13- 200900069 Ο、S、N或NRc之其他雜原子之環狀胺，因而形成之該環 狀胺本身可視情況經取代； 所有上述芳基、萘基、苯基、雜環、雜環烷基及雜芳基 以及可由R8及R9與其所鍵結之氮原子所形成之環狀胺本 身均可視情況經一或多個相同或不同之選自下列之基團取 代：鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9基；及本身可視情況 經一或多個相同或不同之選自_素原子及羥基、烷氧基、 烧基、經基烧基、院氧基烷基、CN、CF3、〇CFdNRaRb

基之基團取代之烧基、環烧基、院氧基、苯基、雜環烧基 及雜芳基； NRaRb係使得以及处可相同或不同，且代表氫原子或含 有1至4個碳原子之烧基、或環烧基，此等貌基或環烧基可 視情況經一或多個相同或不同之選自豳素原子及羥基、烷 氧基、NH2、NH院基及峨基）2之基團取代；或以及奶: 其所鍵結之氮原子形成可視情況含一或二個選自〇、S、N 或NRc之其他雜原子之環狀胺，因㈣成之該環狀胺本身 可視情況經一或多個相同或不同之選自齒素原子及氧代 基、經基 '經基、或本身可視情況經一或多個齒素原子取 代之烷基取代’或者在同一碳原子上經甲基及羥基取代； 所有上述雜環、雜環烧基及雜芳基係由環成員 (除非另有說明)組成且含!至4個選自(若適宜)〇、視、 化之S、N及NRc之雜原子； 該式（I)產物係呈所有可能之显错私^ r上 … 此之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該 、 〆式（I)產物與無機及有機 127557.doc 14 200900069 酸之加成鹽。 因此本發明尤其關於上述或以下定義之式⑴產物，其中 R2、R3、R4、R5、认_N(D)( w)基具有上述或以下所示之 意義，且R代表鹵素原子； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。

因此本發明尤其關於上述或以下定義之式⑴產物，其令 R2、R3、R4、R5及2及_N(D)(W)基具有其他請求項任二項 所示之意義’且R代表氫原子； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 因此本發明尤其關於上述或以下定義之式⑴產物，其中 R、R5及2與_>^0)(界）基具有其他請求項任—項中所示之 意義’且R2、RUR4可相同或不同，係選自氫原子、齒 素原子、CN基及本身可視情況經一或多個齒 CN、C〇NH2、⑶丽烧基或⑽（烧基-取代之烧基及^ 氧基’應了解仏们㈣之—或兩者代表氫或者们、^ 及R4均代表甲氧基； 該式⑴產物係、呈所有可能之異構物形式、_體、” 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 其中 本發明尤其關於如上述或以下定義之式⑴產物 127557.doc -15- 200900069 R、R5、z及-N(D)(W)基具有上述或以下所示之意義，且 R2、R3、R4 係使得 R2、R3 及 R4 之一代 CN 或 CH2-CN 基， 且R2、R3及R4之另二者係選自此等殘基定義之其他可變 基，亦即選自氫原子、鹵素原子、CN、CONH2、CONH烷 基、CON(烷基）2基，且烷基及烷氧基本身可視情況經一或 多個鹵素原子或CN、CONH2、CONH烷基、CON(烷基）2、 OH或OCH3基取代，應了解R2、R3及R4之一或兩者代表氫 原子， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。顯而易見的是最後情況下，R2、R3及R4不 全部代表曱氧基。 本發明之一目的為如上述或以下定義之式（I)產物，其 中： 雙環化合物代表由9或10個環成員組成、不飽和或部分 不飽和、含有一或二個氮原子、帶有殘基R2、R3及R4且 另視情況帶有氧代基官能基之雙環基； R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4可相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、 CN或視情況經一或多個i素原子取代之烷基或烷氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ; 且-N(D)(W)基係使得： a) W代表-環（Y)基 127557.doc -16- 200900069 且D代表氫原子、環烷基或烷基、烯基或炔基，所有均 視情況經一或多個相同或不同之選自齒素原子、QR8及 NR8R9之基團取代，以D表示之烧基另視情況經飽和或不 飽和之經由碳原子或氮原子附接且視情況經一或多個選自 自素原子及貌基或絲基之錢取代之5•員雜環基取代； 且環（Y)為單環或雙環、具有4至1〇個環成員且隨Y代表 . 氧原子〇、視情況經-或二個氧原子氧化之硫原子S'或代 表選自NR10、C=〇或其作為羰基宫能基保護基之二氧雜環 f丨 戊烷、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9之基團而呈飽和或部份 飽和； 應了解環（Y)若Y代表R10，則可包含由1至3個碳組成之 碳橋， R10代表氯原子、環烷基或烷基、CH2_稀基或C&-炔 基，所有均可視情況經萘基取代，或經一或多個相同或不 同之選自南素原子及經基、烧氧基、芳基及雜芳基之基團 取代，Rl〇所不之烷基另可視情況經羥基、NR8R9、 CONR8R9、膦酸酯、視情況氧化成砜之烷基硫基、或雜 %烷基取代，所有芳基、雜芳基及雜環烷基均可視情況經 取代； b)或评及〇與其所鍵結之氮原子形成環（N) NO^~R6，其在相同碳原子上經R1及R6取代、含有4至7 個環成員、為飽和且可能另帶有由1至3個碳組成之碳橋， 應了解R1及R6代表下列5個選項〇至幻之一： 127557.doc •17- 200900069 i) R1代表-X1-R7，其中XI代表-(CH2)m-，且R7代表雜環 烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； ii) R1代表-X2-R7，其中X2代表： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0-NRc- 、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-ΟΝΟΗ-、-C=N-NH2-、 -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且R7代表雜環烧基、芳基或雜芳 基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫； iii) R1代表-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個碳原子 之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情況經選 自-PO(OEt)2、-OH、0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷 基之殘基取代；且R6代表氫； 應了解若A代表氫原子，則z代表CO ; iv) R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個碳 原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情況 經選自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2 及 S02-烷基之殘基取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR’c，且 R6代表氫； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表0至3之整數； m代表1至3之整數；

Rc及R’c為相同或不同，代表氫原子或視情況經一或多 個鹵素原子取代之含有1至4個碳原子之烷基； 127557.doc -18- 200900069 R8代表氫原子或本身可視情況經一或多個選自鹵素原子 及羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CONH2、 -CONH烷基或-CON(烷基）2之基團取代之烷基、環烷基或 雜環烷基’以R8表示之烷基另視情況經膦酸酯基、視情況 氧化成礙之烧基硫基取代，或經飽和或不飽和、視情況取 代之雜環基或芳基取代； NR8R9係使得R8及R9係相同或不同，選自R8所定義之 基團或R8及R9與其所附接之氮原子形成可視情況包含一 或二個選自〇、S、N或NRc之其他雜原子之環狀胺，因而 形成之該環狀胺本身可視情況經取代； 所有上述芳基、萘基、苯基、雜環、雜環烷基及雜芳基 以及可由R8及R9與其所鍵結之氮原子形成之環狀胺本身 均可視情況經一或多個相同或不同之選自下列之基團取 代：鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9基；及本身可視情況 經一或多個相同或不同之選自南素原子及羥基、烷氧基、 烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、〇CF3<NRaRb 基之基團取代之烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基 及雜芳基； NRaRb係使得Ra及Rb可相同或不同，且代表氫原子或含 有1至4個碳原子之烷基、或環烷基，此等烷基或環烷基可 視情況經一或多個相同或不同之選自齒素原子及羥基、烷 氧基、NH2、NH烷基及N(烷基h之基團取代；或…及奶與 其所鍵結之氮原子形成可視情況含一或多個選自〇、s、N 或NRc之其他雜原子之環狀胺，因而形成之該環狀胺本身 127557.doc -19- 200900069 可視情n或多個相同或不同之選自㈣原子及本身可 視情況經-或多個南素原子之烷基之基團取代； 斤有上述雜％、雜壤烧基及雜芳基係由4至⑺個環成員 (除非另有說明）組成且含！至4個選自（若適宜）〇、視情 化之S、N及NRC之雜原子； 月&之異構物形式' 消旋體、對映 且亦呈該式（I)產物與無機及有機 該式（I)產物係呈所有可 異構物及非對映異構物， 酸之加成鹽。

本發明之一目 物： 的為相當於下式（IA)之如上定義之式⑴產

其中雙壞化合物、R、R2、R3、R4、R5 有上述或以下所示之意義， z、D及環（γ)具 、對映 及有機 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機 酸之加成鹽。 式（I)產 或以下 因此本發明尤其關於相 物，其中 R、R2、R3、r4 所示之意義，且環（γ)可選 當於式（IA)之上定義之 、R5、z及D係選自上述 自下列可變基之任一項： 127557.doc -20- 200900069 若環（Υ)係使得γ代表C_〇h、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9 ’則形成之環尤其可為環丁基、環戊基、環己基或 裒庚基且特別為環己基，此等基因而分別經、2F、 OR8基或NR8R9基（其中尺8及尺9係選自上述定義之意義）取 代’尤其是在對位取代。 Ο _若環（Y)係使得Y代表NR10，則所形成之環尤其可為 丫丁啶基、°比咯啶基或其中氮原子在對位或在間位之哌啶 基，該等基因而帶有如上定義之取代基R1〇:因而環可 代表視情況在氮原子上經謂取代之料咬基或㈣基， 該可代表視情況經㈣、_NR8R9、_c〇_NR8R9、麟酸 酯或視情況氧化成碾基之烷基硫基取代之烷基。 -右％(Y)係使得γ代表包含由丨至3個碳所構成之碳橋之 NR10 ’則形成之環尤其可為8_氮雜雙環[3.21]辛_3基環，

或者選自下列環之環：N，9_:f基_9_氮雜環[3 33]壬I 基、N，6_二甲基氮雜雙環[3.2.1]辛I基、N，3_二甲基_3_ 風雜雙環[3.2.1]辛_8_基或者為N 3_ _ [331]壬冬基。 —甲基-h雜雙環 其若環00係使得Y代表麵，則形成之環尤其可為雙 衣暴’例如喹啉嗪基或吲哚嗪基； -若環⑺係使得Y代表S，則形成之環尤其可為四氮炉 或四氫嘆吩：若環⑺係使得γ代表so2，則形成之 哀尤/、可為二氧撐四氫_3_喧吩。 -若環（Y)係使得γ代表〇,則形成之 喃戋四气 、尤，、了為四氫呋 成四H南。若環⑺係使得丫代表c=〇之二氧雜環戊 127557.doc -21 - 200900069 烧’則形成之環尤其可為二氧雜螺[4.5]癸-8-基。 類似地可述及： -環（Y)係使得Y代表-NR10其中Ri〇代表η; -環（Y)係使得Y代表-NR10其中Ri〇代表ch3 ; -環（Y)係使得Y代表_NRl〇其中Ri〇代表環烷基例如尤 其是環丙基； 環（Y)係使得Y代表-NR10其中Ri〇代表烷基，尤其是 經膦酸酯取代之ch3、C2H5或C3H7 ; -環（Y)係使得Y代表-NR10其中R10代表烷基，尤其是 經烧基硫基如含S視情況氧化成颯以形成例如s〇2_ch3或 so2-c2h5之s-ch3或s-c2h5取代之ch3、C2H5或C3H7。 -環（Y)係使得Y代表-NR10其中R1〇代表經一或多個選 自鹵素原子尤其如F及苯基以及單環或雙環雜環基之基團 取代之烷基尤其如CH3或C2H5 ,該苯基及雜環基本身可視 情況經一或多個選自鹵素原子及烷基、烷氧基、OH、 CN、CF3、NH2、NH烷基及N(烷基h之基團取代：可帶有 R10之此等雜環中尤其可述及含有！至4個選自N、〇及§之 雜原子之具有5員環成員之不飽和雜環：因此R1 〇特別可代 表-ch2-噻吩基、_Ch2_噻唑基（N，S)、_Ch2_噻二唑基 (N，N，S)、-CH2-呋喃基（〇)、_CH2_ 吡唑基（N，N)、_ch广異噁 唑基（N，〇)、_CH2_吡咯基（NH，NCH3)*，此等基尤其是吼 唑基、異噁唑基、吡咯基或四唑基本身均可視情況經尤其 是含有1至3個碳原子之烷基尤其如CH3或取代。 亦可帶有如上述定義之雜環，如吡啶基（具有^^在3個 127557.doc -22- 200900069 不同位置之比。疋）、2,3 -二氫_ι Η-»引d朵基、喹琳基、異啥琳 基、嘧啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、萘啶基、吡啶_N_ 氧化物、4-苯并[^5]噁二唑基； -ϊ衣（Y)係使得γ代表CH_NR8R9而NR8R9係使得R8代表 - 氫原子或烷基尤其如CHS，且R9代表經視情況經取代、飽 - 和或不飽和之單環或雙環雜環取代、或經視情況取代之苯 基取代之直鏈或分支烷基，尤其如eh、C2H5或-CHr或 -CH(CH3)-或-CH(CH3)-CH2-。帶有R9之雜環基中，尤其可 ί 述及下列之基：吡啶基（具有Ν在3個不同位置之吡啶）、 2,3-二氫-1Η-吲哚基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、2,3_二 氫苯并°夫喃基、[1，8]萘啶基、4-苯并[2，1，3]噁二唑基、苯 并[2，1，3]噻二唑基。 該雜環可視情況經一或多個如上述或以下定義之基團取 代。 本發明特別是關於如上述定義之相當於式（ΙΑ)之式⑴產 〔 物，其中R、R2、R3、R4、汉5及2及環（Υ)係選自如上述或 以下所示之意義’且D可選自下列可變基之任一種： -D代表氫原子或視情況經下列取代之含ί至6個碳原子 之直鏈或分支烷基：ΝΗ2、ΝΗ烷基、Ν(烷基）2基取代，或 级如上述疋義且視情況如上述或以下所示般取代之具有5 或6個環成員之飽和或不飽和雜環取代，較好經單環化合 物取代； -D代表氫原子或視情況經νη2取代之含有1至5個碳原子 之直鏈或分支烷基，或者D代表經飽和或不飽和雜環、較 127557.doc 23- 200900069 好經本身視情況如上述或以下所示般經取代之具有5個環 成貝之單環化合物取代之烧基； • D係選自如上述定義所定義之基團且環（γ)代表經如上 述定義之經NR8R9基取代之環己基； •D代表視情況經如上述定義之飽和或不飽和雜環取代 之CH3基且R10代表cH3基； • D代表氫原子或eh基，且環（γ)代表在其氮原子上經

(其中R10如上述定義）取代之哌啶基或8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3_ 基環。 更確切而言： _ D代表Η ; -U代表ch3 ; D代表稀基（3C)，㈣丙基錢基⑽如快丙基； 代表、匕或多個相同或不同之選自下列取代基取代 之院基’尤其是CH” C2H5、C3H7 :自素原子及nh2、 顺（院基）、㈣基）2、NH_CH2_CH2〇H、nh ch2 c办— OH、NH(CH2_CF3)、院氧基或〇h基、或飽和雜環例如吼 略定基、Μ基、嗎琳基或四氫吱喃基，或不飽和雜環尤 其如上述針對R10定義者。

因而本發明之目的為如上述或以下定義之相當於式（ΙΑ) 之產物’其中雙環化合物、r、R2、R3、R4、r5^M 上Μ""下所示之意義’ °代表氫原子或視情況經贿2取 代之含1至4個碳原子之古Μ々八丄 原千之直鏈或分支烷基，尤其是CH3,且 環（Y)係使得Y代表NR10其中R1〇/fJe >讳 /、γ κιυ代表視情況經選自鹵素原 127557.doc -24- 200900069 子及羥基、膦酸酯、砜、笨基及飽和或不飽和雜環、單環 或雙環基之基團取代之含丨至6個碳原子之直鏈或分支烷 基，此等苯基及雜環基本身可視情況如上述或以下所示般 經取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 因而本發明之一目的為如上述或以下定義之相當於式 (IA) 之式（I)產物，其中雙環化合物、r、R2、R3、r4、^ 及z具有上述或以下所示之意義， D代表視情況經NH2取代之含丨至4個碳原子之直鏈或分 支烷基，尤其是CH3，且環（Y)係使得γ代表NR8R9，其中 R8代表氫烷子或烷基，且R9代表視情況經選自函素原子 及羥基、膦酸酯、颯、苯基及飽和或不飽和雜環、單環或 雙環基之基團取代之含1至6個碳原子之直鏈或分支烷基， 此等苯基及雜環基本身可視情況如上述或以下所示般經取 代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 因而本發明之一目的為如上述或以下定義之相當於式 (IB) 之式（I)產物： 127557.doc -25- 200900069

Η 其中雙環化合物、r、以、R2、R3、 (N)具有上述或以下所示之意義， R4 z及環

孩式⑴產物係呈所有”一㈣艰式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 ，其 因而本發明之一目的為上述或以下定義之式⑴產物 中： 雙環化合物代表由9或10個環成員組成，含有一或二個 氮原子，帶有殘基R2、R3及R4且視情況另帶有氧代官能 基之不飽和或部分不飽和雙環基； R具有上述或以下所示之意義， R2、R3及R4可相同或不同，代表氫原子、齒素原子、 CN或視情況經一或多個函素原子取代之烷基或烷氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ; 環（N)，亦即 ，係在相同碳原子上經R1及R6取代、含有4至7 個環成員、飽和且可能另帶有由丨至3個碳組成之碳橋，其 127557.doc -26- 200900069 中R1及R6如上述或以下之定義， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 因此本發明之一目的為相當於式（IB)之如上述或以下定 義之式（I)產物，其中R2、R3、R4、R5、z及環（N)具有上 述或以下所示之意義，且R1及R6係使得其中R1代表-XI-R7，其中XI代表-(CH2)m-且R7代表雜環烷基、芳基或雜芳 基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； 其中m、n及NRaRb如上述或以下之定義且雜環烷基、芳 基及雜芳基係視情況經一或多個相同或不同之如上述或以 下定義之基團取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 因此本發明之一目的為相當於式（IB)之如上述或以下定 義之式（I)產物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、 R5、z及環（N)具有上述或以下所示之意義，且R1及R6係 使得其中R1代表-X2-R7且X2代表下列者： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N-NH2-、 -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且R7代表雜環烧基、芳基或雜芳 127557.doc -27- 200900069 基環，所有均可視情況經取代； 且R6代表氫； 其中η、nl、n2、Rc及NRaRb如上述或以下之定義且雜 環烷基、芳基及雜芳基可視情況經一或多個相同或不同之 。 如上述或以下定義之基團取代， ' 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 '異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 Γ) 因此本發明之一目的為如上述或以下定義之相當於式 (IB)之式⑴產物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、 R5、z及環（N)具有上述或以下所示之意義，且R1及R6係 使得： R1代表-NRc-A，其中A代表氫原子或視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-Ο烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基 之基團取代之含1至4個碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳原 子之分支烷基；且R6代表氫； ( 或R1代表CH2-NRc-A，其中A代表氫原子或視情況經選 自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基）2及 S02-烷 基之基團取代之含1至4個碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳 原子之分支烧基； 且R6代表氫； 或R1代表-CO-N(Rc)-OR'c且R6代表氫； 其中Rc、R'c及NR8R9如上述或以下之定義； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 127557.doc -28- 200900069 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 當相當於式（IB)之式⑴產物之環（N)含有由⑴個碳址 成之碳橋時，所形成之環尤其可為8_氮雜雙環[3.21]辛_3_ 基環，或者選自下列之環：9_氮雜雙環[3 3壬冬基、6_ 氮雜雙環[山旧-基、3_氮雜雙環[3.21]辛_8_基或者％ 氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基。 式⑴之產物及下文中所示之名詞具有下列之意義： 名詞"自素"代表氟m峨原子，且較好為氣' 氯或溴原子； -名詞"烷基"代表含至多6個碳原子之直鏈或分支殘 基，且尤其是曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第 三戊基、新戊基、己基、異己基、第二己基及第三己基， 以及其直鏈或分支位置異構物； •名詞”經基院基”代表經一或多個經基取代之上述产 基； 70 _名詞”稀基”代表包含至多6個碳原子，且較好4個碳原 子之選自下列可變基之直鏈或分支殘基：乙稀基、丙稀基 或烯丙基、1-丙烯基、1丁烯基、I 丁烯基、3岬基丁：· 烯基、正戊烯基或己烯基’以及其直鏈或分支位置異構 物：稀基可變基中更特別提及者為稀丙基或丁烯基可 基； _名詞”块基”代表包含至多6個碳原子，且較好4個碳原 127557.doc -29- 200900069 子之選自下列可變基之直鏈或分支殘基：乙炔基、丙炔基 或炔丙基、丁缺基、正丁快基、異丁炔基、3•甲基丁冬快 基、戊炔基或己炔基，以及其直鏈或分支位置異構物：炔 基可變基中更特別提及者為炔丙基可變基； -名词”伸烷基"代表由上述烷基形成之包令至多6個碳 原子之直鏈或分支二價殘基，且因此選自例如亞甲基、伸 乙基、伸丙基、異伸丙基、伸丁基、異伸丁基、第二伸丁 基或伸戊基殘基；

名词烷氧基代表含有至多6個碳原子之直鏈或分支 殘基，且選自例如甲氧基、乙氧基、丙氧基1丙氧基、 直鏈、第二或第三丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基以 及其直鏈或分支位置異構物； -名詞”環烧基”代表含3至7㈣成員之單環或雙環碳環 基’且尤其代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基； -名闹方基代表單環或由稠合之環構成之不飽和碳環 基。可述及之該芳基實例丨其為苯基或蔡基； 名s司雜環基"代表由4至丨〇個環成員 且中間***一至 三個相同或不同且 環（雜環烷基）基， 基； 選自氧、氮或硫原子之雜原子之飽和碳 或邛分或完全不飽和之碳環（雜芳基） 5-員雜芳基中’特料述及由含有—至四個選自N(視情 況經氧化）、〇及S(視情況經氧化）之雜原子之殘基，此等 基可述及嗟吩基如2,吩基、3_。塞吩基或二氧樓嗔吩基、 127557.doc •30- 200900069 _嗟唾基（N，S)、-呋喃基（Ο)、2-呋喃基、吡咯基（NH， NCH3)、異噻唑基、二唑基、噻二唑基（N，N，s)、^，心噻 一唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基（N，0)、3-異噁唑 基4異噁唑基、咪唑基或吡唑基（N，N)、***基或四唑 基，且更特別者為噁唑基、異噁唑基（N，〇)或吡唑基；所 有此等環均視情況經一或多個如上述或以下定義之殘基取 代，此等取代基當然位在各此等環之化學可接受位置； 員雜芳基中，尤其可述及吡啶基如2_吡啶基、3_吡啶 基及4比啶基、吡啶基义氧化物基、嘧啶基、嗒嗪基及吡 嗪基； 稠^雜環基中，更㈣提及者為苯并售吩基、苯并吱喃 土苯并夫南基、苯并〇惡唾基、0引唾基、口引嗓基、〇引嗓琳 基、2则卜朵琳基、喧嘛基如4_㈣基、5_喧淋基、異喧 琳基、氮雜《基如4•氮雜Μ基、3_氮雜㈣基、味。坐 并MM基L秦基、苯并㈣基、苯并㈣基、萃 咬基如[1，8]萘錢、㈣并叫^线4料基、2,3_ 一 h基、2’3-二氫苯并呋喃基、，苯并[丨二”噁 二唑基、2,3-二氫苯并呋喃基； 至於雜環燒基（飽和），可述及者為例如環氧乙烧基1 氧丁烧基、四氫咬喃基、二氧雜環戊基 四氣-喃基'二氧雜環己基、氮丙咬基、竹Γ基、 咬基、㈣基，基、二。丫呼基，秦基、 嗎淋基、二氧撐硫嗎《或❹録；更尤其 127557.doc -31 - 200900069 吡咯啶基、哌啶基、吖呼基、哌嗪基或嗎啉基； 所有環狀基均視情況如上述或以下所示般經取代；

-名詞"烷基胺基"或"NH(烷基）基"及"二烷基胺基”或 "N(烷基）2”因而代表分別經一或二個相同或不同（若為二烷 基胺基）且選自如上述定義之炫> 基且如上述或以下所示般 視情況經取代之直鏈或分支烷基取代之NH2胺基：可述及 例如曱胺基、乙胺基、丙胺基或丁胺基，或二曱胺基、二 乙胺基及曱基乙基胺基； -名詞"環烧基胺基’’因而代表尤其經選自上述定義之殘 基之環烷基取代之胺基，因此可提及者為例如環丙胺基、 環丁胺基、環戊胺基或環己胺基； -名詞"環狀胺”代表含3至10個環成員且其中至少一個 碳原子經氮原子置換之單環或雙環基，此環狀基亦可含有 一或多個選自Ο、s、S02、N或NRc(其中Rc如上述定義）之 其他雜原子；此環狀胺可述及者為例如吡咯基、哌啶基、 嗎琳基、《基、料咬基及竹σ定基。更特別可敍者 為視情況如上述般經取代之哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡 略咬基或基’尤其是經氧代基❹基取代^者^ 相同碳上經羥基及甲基取代。 名詞”病患”代表人類以及其他哺乳動物。 名^㈣”代表可經由代謝機制（如水解）於冑 ’(1)產物之產物。例如’含羥基之式⑴產物之酯可 經水解成其母分子。 了於體内 127557.doc •32· 200900069 含羥基之式（I)產物之酯實例可提及者為乙酸酯、檸檬酸 酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、 丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基雙（β-羥 基萘酸酯）、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二（對-甲苯醯基） 酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲 ' 苯磺酸酯、環己基胺磺酸酯及雞納酸酯（quinates)。 特別有用之含羥基之式（I)產物之酯可由酸殘基製備，如 (、 Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507 所述者：此等酯尤其包含經取代之（胺基甲基）苯甲酸酯、 二烧基胺基甲基苯甲酸酯，其中該兩個烷基可鍵聯在一起 或可***氧原子或***視情況經取代之氮原子，亦即烷化 之氮原子’或者（嗎啉基曱基）苯甲酸酯例如3 —或4_(嗎啉基 甲基）苯甲酸酯及（4-烷基哌嗪_ι_基）苯甲酸酯，例如3_或4_ (4-烷基哌嗪_丨_基）苯甲酸酯。 當式（I)產物包括可藉酸鹽化之胺基，則清楚的了解此等 (j 酸鹽亦形成本發明之一部分。 式（I)產物之無機或有機酸之加成鹽可為例如與鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙 酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、 擰檬酸、草酸、乙醇酸 '天門冬胺酸或抗壞血酸、烷醯基 單磺酸諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸、烷醯基二磺 酸如甲烧二續酸或α，β_乙烧二績酸、芳基單磺酸如苯磺酸 及芳基二磺酸形成之鹽。 127557.doc •33- 200900069 可月b需再提醒立許思 各基空間排列不相同：化人：定義為如具有相同結構式但 對映異構物。然而，存在；另物異:冓物之其最廣範圍’例如 附接在雙鍵或環上之:立體異構物’原因是 E/Z幾何異構物或 此等通稱為 ，，立體里禮… 或非立體異構物。名詞 立體異構物"在本申請案中係以 ,,A 、取廣之耗圍使用，且因 此包含上述所有化合物。 本發明主要尤苴為如μ、+. + , ”為如上述或以下定義之相當於式㈤之 式（I)產物，其中 雙環化合物代表由9個環成員組成、含有一或二個氮原 h f R3AR4m<if況另帶有氧代官能基之不 飽和或部分不飽和之雙環基； R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、齒素原子、 CN或本身可視情況經一或多個_素原子取代之烷基或烷 氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； D代表氫原子、視情況經一或多個相同或不同之選自鹵 素原子、0R8及NR8R9之基團取代之環烷基或烷基； 環（Y)為單環或雙環，具有4至1〇個環成員且隨γ代表氧 原子〇、視情況經一或二個氧原子氧化之硫原子s、或代表 選自 NR10、〇〇、Cf2、ch-OR84CH_NR8R9之基團而呈 飽和或部分飽和； 127557.doc -34- 200900069

Ri〇代表氫原子或視情況經一或多個相同或不同之選自 鹵素原子及羥基、烷氧基、苯基及雜芳基之基團取代之烷 基，該苯基及雜芳基本身可視情況經一或多個相同或不同 之選自_素原子及羥基'烷氧基、烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基、CL、NH2、NH烷基或N(烷基）2之基團取代； 亥雜芳基係由5至7個環成員組成且包含丨至3個選自〇、 S、N及NRc之雜原子； R8代表氫原子、包含至多4個碳原子之直鏈或分支烷基 或包含3至6個環成員之環烷基，該烷基及環烷基本身可視 情況經一或多個相同或不同之選自鹵素原子及羥基、 NH2、NH烧基或n(烷基）2之基團取代； NR8R9為R8及R9係相同或不同，選自R8所定義之基團 或R8及R9與其所鍵結之氮原子形成選自吡咯基、哌啶 基、嗎琳基“比洛咬基"丫 丁咬基及娘嗓基之環狀胺，該 等基可視情況在視情況存在之第二個氮原子上經本身可視 情況經一或多個相同或不同之選自_素原子及羥基之基團 取代之烷基取代； 該式⑴產物係呈所#可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異槿物，g f 9 1 兴偁物，且亦呈該式（1)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 尤其’包含Y之環可由4至7個環成員組成且可隨Y代表 氧原子、視情況經—或二個氧原子氧化之硫原子s或選自 N-R7、CH-NH2、CH-NH烧基或CH n(烧基）2(其中R7如上 127557.doc •35- 200900069 述或以下之定義）之基團而呈飽和。 本發明主要尤其為如上述或以下定義之相當於式（IA)之 式（I)產物，其中·· 雙環化合物代表帶有R2、R3及以基之吲哚啉基、2_氧 代叫丨π朵琳基、叫丨^朵基或苯并哺唾基·， R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、 CN或可視情況經一或多㈤氟原+取代之烧基或炫氧基； \ R5代表氫原子或氟或氯原子； z代表S02或CO ; D代表氫原子或視情況經一或多個相同或不同之選自氟 原子及羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、哌啶基、嗎 啉基、吖丁啶基、哌嗪基、吡咯啶基及吡咯基之基團取代 之環丙基、甲基、乙基、丙基或丁基； 環（Y)係選自本身可視情況經胺基取代之環己基；四氫 ί 喃基’—氧撐9塞吩基；及可視情況在其氮原子上經選自 甲基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、異戊基或乙基之基 目取代之吡咯啶基、哌啶基及吖呼基，此等本身可視情況 經—或多個選自A素原子、經基及苯基、啥琳基、視情況 在其氮原子上經氧化之吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑 基四唑基、17比嗪基、呋喃基及咪唑基之基團取代，後者 之袁狀基本身可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素 原子及羥基、甲基及甲氧基之基團取代； 〃 127557.doc -36- 200900069 該式（i)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明尤其主要為上述或以下定義之相當於式（IA)之式 (I)產物，其中： 雙環化合物代表帶有R2、们及以基之吲哚啉基、2_氧 代吲哚啉基、吲哚基或苯并味唑基； R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氳原子、鹵素原子、 CF3、CN或甲基或甲氧基； R5代表氫原子； D代表視情況經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或吡咯啶 基取代之甲基或乙基； 包含Y之環代表本身可視情況經胺基取代之環己基或可 視情況在其氮原子處經甲基、丙基、丁基、異丙基、異丁 基、異戊基或乙基取代之哌啶基，此等基團本身可視情況 經一或多個自素原子或選自下列之基團取代：經基；嘆二 坐基’四唾基’ |身視情況經齒素取代之苯基；喧琳基； 視情況在其氮原子上經氧化之％絲；。夫絲；及本身可 視情況經烷基取代之咪唑基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 特別提及之式⑴產物因此為其中R5代表氮原子，該式 127557.doc •37- 200900069 R4及環（γ)係選自 (I)產物之其他取代基R、R1、R2、R3 上述所定義之基團。 若NR8R9未形成環狀胺，則NR8R9尤其為其中R8代表氫 原子或院基且R9係選自Rg定義之所有可變基。 NR8R9殘基亦代表上述針對NRaRb定義所定義之基團。 當R2、R3及R4之一代表烷氧基，則以甲氧基較佳。 本發明之一目的尤其為如上述或以下定義之相當於式 (IA)之式⑴產物，其中：

雙環化合物代表帶有R2、R3及R4&之吲哚啉基、2_氧 代吲哚啉基、吲哚基或苯并咪唑基； R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、氟原子、 CFs、CN或曱基或甲氧基； R5代表氫原子； D代表氫原子或視情況經NH2取代之曱基或乙基； % (Y)係選自四氫η比β南基或二氧樓嘆吩基，及視情況在 其氮原子上（環之2或3位置處）經甲基、乙基、丙基或丁基 (此等基團本身可視情況經一或多個鹵素原子或苯基、吡 。定基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、呋喃基或咪 唾基取代）取代之°比Β各咬基、°底。定基及《丫坪基； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為上述或以下定義之相當於式（ΙΒ)之 127557.doc -38- 200900069 式（i)產物’其中雙環化人輪 匕 ° 物、R、R2、R3、R4、R5 及 Z 且 ^上述或以下所示之意義，且環(n)代表以下定義之環之 在位置3處經如上述或以下定義之幻及汉6取代之α丫丁 • 啶基或吡咯啶基環； -在3或4位置處經如上述或以下定義之^及以取代之 哌啶基及吖呼基環； 、 _ 8·氮雜雙％[3,2，1]辛_3_基、6·氮雜雙環[3 2」]辛_3_基 或3 -氣雜雙環[3.2,1]辛_8_基環； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為上述或以下定義之相當於式（ΙΒ)之 式⑴產物’其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、以及2具 有上述或以下所示之意義且環（N)代表在位置3經如上述或 以下定義之R1及R6取代之吡咯啶基環，或在位置3或4經 " 如上述或以下定義之R1及R6取代之咏咬基， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為如上述或以下定義之相當於式（IB) 之式（I)產物，其中： 雙環化合物代表帶有R2、R3及R4基之吲哚琳基、2_氧 代°引ϋ朵淋基、1 °朵基或苯并咪峻基； 127557.doc -39- 200900069 R具有上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、 CN或視情況經一或多個_素原子取代之烷基或烷氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ; 環（N)，亦即 R1 N^^R6，代表在位置3經R1及R6取代之吡咯啶基或在 位置3或4經R1及R6取代之哌啶基， 應了解R1及R6代表5個下列選項i)至v)之一： i) R1代表-X1-R7其中XI代表-CH2且R7代表雜環烷基、 苯基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、-CH2OH、-CO-NRaRb及-C02Et 基； ii) R1代表-X2-R7其中X2代表： -Ο-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-ONOH-、-C=N-NH2-及-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且 R7代 表雜環烷基、苯基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫； iii) R1代表-NRc-A，其中A代表氫原子或視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基之 殘基取代之直鏈或分支之含1至4個碳原子之烷基；且R6代 表氫； 應了解若A代表氫原子，則z代表CO ; 127557.doc -40- 200900069 iv) R1代表-CHa-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個碳 原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，其視情況 經S〇2·烷基之基團取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR’c，且 R6代表氫； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表〇至2之整數； - Rc&R’c為相同或不同，代表氫原子或含有1至2個碳原 子之烷基； NRaRb係使得Ra及Rb可相同或不同，且代表氫原子或含 有1至4個碳原子之可視情況經一或多個相同或不同之選自 下列之基團取代之烧基._素原子及經基、烧氧基、 ΝΑ、NH烷基及N(烷基h ;或Ra及Rb與其所鍵結之氮原子 形成可視情況經一或多個相同或不同之選自函素原子及本 身可視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基之基團取代之 嗎啉基或吡咯啶基； 所有雜環烷基、苯基及雜芳基均可視情況經一或多個相 I 同或不同之選自下列之基團取代：i素原子；羥基；氰 基；NR8R9基；及烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷 基及雜方基，其荨本身可視情況經一或多個相同或不同之 選自i素原子及羥基、烷氧基、〇CF3 ' ch3、-CH2OH、 CN、CF3、OCf3或NRaRb基之基團取代； NR8R9係使得R8及R9可相同或不同，使得R8代表氫原 子、含有至多4個碳原子之直鏈或分支烷基、或含3至6個 環成員之環烷基’該烷基及環烷基本身可視情況經一或多 個齒素原子或羥基取代；且R9代表氫原子或視情況經一或 127557.doc -41 - 200900069 多個相同或不同之選自鹵素原子及經基、烧氧基、nh2、 NH烷基、N(烷基）2、苯基、雜環烷基或雜芳基（本身可視 情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、〇CH3、CH3、-(：Η2〇ϋ 、CN、CF3、OCF3、ΝΗ2、ΝΗ烷基、Ν(烷基）2 基取代）之 基團取代之烷基；或R8及R9與其所鍵結之氮原子形成選 自D比咯基、派β定基、嗎琳基、吡咯啶基、吖丁啶基及哌嗪 基（此等基可視情況經一或多個本身可視情況經一或多個 鹵素原子取代之烷基取代）之環狀胺； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 如上述定義之相當於式（ΙΒ)之式⑴產物中，…所示之所 有雜環烷基、苯基及雜芳基尤其可視情況經一或多個相同 或不同選自下列之基團取代：鹵素原子；NR8R9基；及本 身可視情況經一或多個相同或不同之選自下列之基團取代 之烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基及雜芳基：鹵 素原子及羥基、烷氧基' 〇CF3、CH3、_CH2〇H、CN、 CF3、〇CF3、通2、NH烷基、N(烷基）2、吡咯啶基、哌啶 基或嗎啉基（此等基可視情況經一或多個相同或不同之選 自卣素原子及本身可視情況經一或多個鹵素原子取代之烷 基取代）。 X月之目的尤其為如上述或以下定義之相當於式（IB) 之式⑴產物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、Z 及衣（N)具有上述或以下所示之意義，且μ及係使得： 127557.doc -42- 200900069 R1代表-X1-R7其中XI代表-CH2-且R6代表氫原子或羥 基、CH2OH、-CO_N(CH3)2、-CO-NHCHs、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2 及-C02-Et 基； 或R1代表-X2-R7其中X代表： -0-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-及 CH2-NH-CH2-;且 R6代表氫； 且R7選自吼咯σ定基、旅咬基、旅σ秦基、嘴咬基、嗎淋 基、硫嗎基、四氫呋喃基、六氫吱喃基、苯基、吼咬 基、σ塞吩基、°塞吐基、二。塞。圭基、°比攻基、β比唤基、吱喃 基、咪嗤基、σ比咯基、σ惡唾基、異嚼嗤基、苯并吱喃基、 苯并二氫呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻 吩基、啥琳基、異喧琳基， 所有R7表示之基均可視情況經一或多個相同或不同之選 自鹵素原子及羥基、甲基、甲氧基、羥基甲基、烷氧基甲 基、氰基、ΝΗ2、ΝΗ烷基、Ν(烷基）2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基）2、苯基、嗎啉基及CH2-嗎啉基之 基團取代，此等基團本身可視情況經一或多個相同或不同 之選自鹵素原子及羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、 CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基）2基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。

本發明之目的尤其為如上述或以下定義之相當於式（IB) 之式（I)產物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、Z 127557.doc -43 - 200900069 及環（N)具有上述或以下所示之意義，且R1及R6係使得： R1代表-X1-R7其中XI代表-CH2-且R6代表氫原子或羥 基、CH2OH、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3 ' -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2 及-C02Et基；或 R1 代表-X2-R7 其中 X2代 表： -Ο-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-及 CH2-NH-CH2-;且 R6 代表氫； 且R7選自D比咯σ定基、σ底σ定基、旅嗓基、鳴σ定基、嗎琳 基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻 唾基、二°塞σ坐基、。比σ坐基、。比嗪基、吱σ南基、β米°坐基、0比 咯基、噁嗤基、異噁吐基、苯并二氫°夫喃基、苯并σ惡二嗤 基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基； 所有R7表示之此等基均可視情況經一或多個相同或不同 之選自li素原子及羥基、甲基、甲氧基、羥基甲基、烷氧 基甲基、氰基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CH2-NH2、 -CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基）2、苯基、嗎啉基及CH2-嗎啉 基之基團取代，此等基團本身可視情況經一或多個相同或 不同之選自鹵素原子及羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、 CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基）2基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為如上述或以下定義之式（I)產物，其 中雙環化合物、R、R5、R6、z、D、W、環（Y)及環（N)具 127557.doc -44- 200900069 有如上述或以下所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同 代表氫原子、_素原子、 CF3、CN或曱基或甲氧基； 且R5代表氫原子； s亥式（I)產物係呈所有可能之盈进此， 吓令J月&之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦g+ 方呈該式（I)產物與無機及有 酸之加成鹽。 本發明之目的尤1兔知μ、+，斗、 f 為如上述或以下定義之式（I)產物，其 中雙壤化合物、R、Rl、R6、7八 z、D、w、環（γ)及環具 有如上述或以下所示之音羞 之思義，且R2、R3及R4為相同或不

同，代表氫原子、氟®早、L 齓原子、CF3、CN或甲基或甲氧基； R5代表氫原子；

該式（I)產物係呈所有可能^> su L |另』此之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，日；ft； g 士七」 且亦呈該式（I)產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為如上述或以下定義之式⑴產物其 中雙環化合物、R、R1、R2、R3、R4、R5R6WD、 環（Y)及環（N)具有如上述哎 & A以下所不之意義，且z代表 S〇2，該式（I)產物係呈所有 1j此之異構物形式、消旋體、 對映異構物及非對映異構物，n σ b 且亦呈该式（I)產物與無機及 有機酸之加成鹽。 本發明之目的尤其為如上述或以下定義之式⑴產物其 中雙環化合物、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6wd、' 環⑺及環（N)具有如上述或以下所示之意義且Z代表⑺， 127557.doc -45- 200900069 該式⑴產物係呈所有可能之異構物 構物及非對映異構物，且亦 “體、對映異 之加成鹽。 式⑴產物與無機及有機酸 本發明之目的尤其為如上述或以下定義之相當於 學名稱之式（I)產物： 、下列化 甲其4t(5似3·二氫件1_基_·2.基胺基叫-0-甲基]H-m基甲基）㈣冰基]_n♦比洛咬小 基）苯磺醯胺； i M4-(5-敦·2,3_二氫叫卜朵_卜基）嘧咬_2_基胺基]口比 咯咬小基乙基）-Ν-(四氫吡喃_4_基）苯碏 -啊仙·二她基叫甲基_ N-(l-曱基哌啶-4-基）笨磺醯胺； ‘UM5-氰基-1Η令朵小基）哺。定_2_基]胺基卜心底咬_ 4-基-Ν-(2-吡咯啶-1-基乙基）苯磺醯胺； -4-{[4-(1Η_苯并㈣]_基）^定·2·基]胺基卜&㈣·4_ 基-Ν-(2-吡咯啶-1-基乙基）苯續醯胺； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映 異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及有機 酸之加成鹽。 本發明之目的亦有關上述定義之式⑴產物之製備方法， 係使用熟悉本技藝者已知之方法。 本發明之目的尤其為如上述定義之式⑴產物之製法，其 特徵為使下式（II)產物： 127557.doc -46· 200900069

OH RY^n

RA人 H (ID (其中RV具有上述R1所示之意義’其中視情況之反應性官 能基係視情況經保護）， 轉化成下式（III)之產物：

(其中Rs'具有上述之意義）， 使該式（III)產物與下式（IV)之苯胺反應： Γ2 0 (,v) 獲得下式（V)之產物：

(其中R1’具有上述之意義）， 使該式（v)產物轉化成下式（VI)之產物：

(其中R -47- 1 '具有上述之意義）， 127557.doc 200900069 路徑a) (z=s〇2)使式（VI)之產物與氯磺酸S02(0H)C1反 應’獲得下式（VII)之產物：

(其中RV具有上述之意義）， 使式（VII)之產物與下式（VIII) i之胺反應：

(其中D’具有上述D所示之定義，其中視情況之反應性官能 基係視情況經保護基保護，且γ具有上述之意義）， 獲得下式（IX) A1之產物：

(IX)A1

(其中Rs’、D'及Y具有上述之意義）， 或式（VII)之產物與下式（VIII) 2之胺反應：

(其中R!’及RV分別具有上述對…及…所示之意義，其中視 情況之反應性官能基係視情況經保護基保護）， 獲得下式（IX) A2之產物： 127557.doc -48 - 200900069

(其中Rr、R5’及R6’具有上述之意義）， 使該式（IX) A1或（IX) A2之產物與下式（X)之硝基雜環反 應.

R3 R2

以分別獲得下式（ΙΑ) 1之產物： R3 R2

(其中R2’、R3'、Rf、R51、D’及Y具有上述之意義）， 或下式（IA) 2之產物： R3 R2

(其中Rl1、R2、R3、R4、R51及R61具有上述之意義）， 127557.doc -49- 200900069 路徑b)使如上定義之式（III)產物與4-胺基苯甲酸曱酯反 應，獲得下式（XI)之產物：

(其中R5'具有上述之意義）， 使該式（XI)產物與如上定義之式（X)之硝基雜環反應，獲 得下式（XII)之產物： R3 R2 R4_^雙環化合物 nd πμρ

(其中R2、R3、R4及R51具有上述之意義）， 使式（XII)之產物轉化成下式（XIII)之相對應酸： R3 R2

OH (其中R2、R3、R4及具有上述之意義）， 使該式（XIII)之產物與如上定義之式（VIII) 1之胺反應， 獲得下式（IB) 1之產物： 127557.doc -50- 200900069 R3 R2

N 、N_

R, (旧）1 (其中尺：^…以’^及丫具有上述之意義）， 或使該式（XIII)之產物與如上定義之式（vm) 2之胺反 應，獲得下式（IB) 2之產物： R3 R2

R4—\雙環化合物

(旧)2 其中Rl，、R2、R3、R4、R5,及R6,具有上述之意義， 該等式（ΙΑ) 1、（IA) 2、（IB) 1及（IB) 2產物可為其中2分 代表S〇2或CO之式（I)產物，且為獲得式⑴之產物或其他 物，該等產物若有需要或必要，則可依任何順序進行一 多道下列轉化反應： a) 使烧硫基氧化成相對應之亞颯或砜基之反應， b) 使烧氧基官能基轉化成羥基官能基，或者使羥基官 基轉化成烷氧基官能基之反應， c) 使醇官能基氧化成搭或_官能基之反應， d) 移除因保護反應性官能基產生之保護基之反應， e) 與無機或有機酸之鹽化反應’因而獲得相對應之睡， 127557.doc •51 · 200900069 f)使消旋形式解析成解析產物之反應， 因而獲得之該式⑴產物係呈所有 ’吁忐之異構物形式'消 旋體、對映異構物及非對映異構物。

本發明之目m如上定義之相當於式㈤之式⑴產物 之製法’其中Y代表如上^義之NR1G，且R1G代表CH2_RZ 且RZ代表烧基、缔基或块基，所有均可視情況經蔡基取 代’或經-或多個相同或不同之選自函素原子及苯基與雜 芳基取代，所有此等萘基、苯基及雜芳基本身均可視情況 經一或多個相同或不同之選自齒素原子及羥基、烷氧基、 烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、CF3、NH2、NH烷基或 N(院基）2基之基團取代， 該方法之特徵為使下式（χΙν)之化合物： R3 R2

雙環化合物

R

N

Z

DIN R5 Ν ϋ

ΝΎ〇Υ (XIV) ο (其中R2、R3、R4及R5,具有上述之意義’且Ζ代表s〇2或 CO)， 進行胺基甲酸酯官能基之去保護反應，以獲得下式（XV) 之產物： 127557.doc •52· 200900069 R3 R2

?

NH

(其中R2、R3、R4及R5具有上述之意義，且D’具有上述對 D之意義，其中視情況之反應性官能基係視情況經保護基 保護）， 使該式（XV)產物在下式（XVI)之醛或酮存在下經歷還原 性胺化條件： RZ'-CR8'0 (XVI) (其中RZ1及R8'分別具有上述對RZ及R8之意義，其中視情 況之反應性官能基視情況經保護基保護），

R3 R2

(IA) 以獲得式（IA)之產物： (其中R2、R3、R4、R5’、z、D’、R8’及RZ1均具有上述之 意義）， 該式（IA)產物可為式⑴產物，且為獲得式⑴產物或其他 產物，該等產物若有需要或必要可進行一或多道如上定義 127557.doc -53- 200900069 之轉化反應a)至f)， 因 旋體 而獲得之該式（I)產4勿係呈所有可能 、對映異構物及非對映異構物。 之異構物形式、消 依執行本發明之較佳條件 行： 上述方法可依下列方式進 使式⑻產物轉化成如上定義之式（m)產物，尤复 水中及氫氧㈣與甲基峨存在下，在周圍溫度下進疋

使因而獲得之式㈣產㈣行如上定義之式（ιν)苯胺之 作用’尤其是在醇諸如丁醇或二甲基甲酿胺中，在催化量 =強酸（HC1)存在或不存在下，於回流條件下進行，以獲 得如上述定義之式（ν)產物。 又 使如上述定義之式（V)產物在9〇至11〇。〇内藉由磷醯氯 POC13作用1至2小時’轉化成式（VI)之產物。 依據上述定義之路徑a)，使式（VI)之產物進行氣續酸作 用’尤其是先在(TC下進行，接著在周圍溫度下進行，以 獲得如上述定義之式（VII)產物。 使因而獲得之式（νπ)產物經歷如上述定義之式（VIII) i 或（VIII) 2之I*之作用，尤其是在二氯甲烧或二氯甲燒/THF 混合物或在二甲基甲醢胺中，於周圍溫度下及在有機 驗如二乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎琳存在下作用，分 別獲得如上定義之式（Ιχ)Α14(Ιχ)Α2之產物。 使式（IX) A1或（lx) A2之產物與如上定義之式（X)之頌基 雜環在溶劑如甲苯、二噁烷、二甲基甲醯胺中，於1 〇〇至 1 50°C間之溫度下，視情況搭配下列類型之鹼性劑反應： 127557.doc -54- 200900069 K2C〇3、Na2C〇3、Cs2c〇3、氟化鉋CsF，因而分別獲得如 上定義之式（IA)1或（IA)2之產物。 依據上述定義之路徑b)，係使如上述定義之式（iii)產物 經歷4-胺基苯甲酸甲酯之作用，尤其是在醇如丁醇中及 100至140t間之溫度下進行，獲得如上述定義之式（χι)產 物。 使該式（XI)產物與如上述定義之式（χ)硝基雜環在如上定 義之條件下反應，獲得式（ΧΠ)產物。 使該式（XII)產物皂化，獲得式（ΧΙΙΙ)之其相對應酸，同 時依據熟悉本技藝者已知之通用方法，尤其是如在水中與 氫氧化鈉或氫氧化鉀作用進行。 使因而獲得之式（ΧΙΠ)產物依據熟悉本技藝者已知之偶 合方法’例如經由在偶合劑如BOP、DCC或TBTU存在 下，在溶劑如二曱基曱醯胺或二氣曱烷中，與如上定義之 式（VIII) 1或（VIII) 2之胺反應，分別獲得如上定義之式 (IB) 1 或（ΙΒ) 2產物。 對式（XIV)之胺基甲酸酯官能基進行去保護反應以獲得 式（XV)產物可使用例如酸劑如純三氟乙酸，在約ye之溫 度下或使用該酸與適宜之溶劑如二氣甲烧之混合物，在約 〇°C下，或亦使用鹽酸於***或二噁烷溶液中，在至周 圍溫度間之溫度下進行。 使該式（XV)之產物在式（XVI)之醛或酮存在下經歷還原 性私化條件’以獲得如上述定義之式（IA)產物，例如搭配 蝴氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，在溶劑如甲醇、四氫吱 127557.doc -55· 200900069 喃（THF)或其混合物作為介質（pH 4至7)中進行。 取決於Rl，、R2'、R3,、R4,、R5,、R6i、R8,、D^RZ，所 定義之基團，如上定義之式⑽i、(IA)2、(IB”及⑽2 產物因而構成如上述定義之式⑴產物，或可藉由熟悉本技 藝者已知之通用方& ’例如藉由經歷上述反應勾至f)之一 或多道反應轉化成式（I)之產物。

此外，應了解使取代基轉化成其他取代基之該等反應a) 至f)亦可對起始物質及對如上定義之中間物進行，之後繼 續進行上述製程所示反應之合成。 有些上述定義之反應化合物可帶有之各種反應性官能基 若需要可經保護，例如相關之㈣、胺基及料基胺基， 該等基可經適宜之保護基保護。 以下提出反應性官能基保護實例之非限制列示： -經基可經例如烧基如第三丁基、三甲基石夕院基、第三 丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、节基或乙 酿基保護， ^胺基可經例如乙醢基、三苯甲基、节基、第三丁氧基 羧基、节氧基羰基及酞醯亞胺基或肽化學中已知之盆他其 保護’且接著可在熟悉本技藝者已知之慣用條件下釋出Γ 可1°上述定義之式（r)產物可進行之反應若有需要或必要 7如以下所示般進行。 2反應可依據熟悉本技藝者已知之通用方法進行，例 :各劑如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲 軋化鈉或氫氧化奸存在下進行。 於鼠 127557.doc •56· 200900069 還原或氧化反應可依據熟悉本技藝者已知之通用方法進 仃，例如在溶劑如***或四氫呋喃中，於硼氫化鈉或氫化 存在下，或例如在溶劑如丙酮或四氫D夫喃中，於過鐘 酸鉀或氯鉻酸吡啶鹽存在下進行； a)若有必要可將上述產物之可能之烷硫基在熟悉本技藝 者已知之慣用條件下，以例如過氧酸如過乙酸或間-氯過 苯甲酸或者以oxone、過碘酸鈉，在溶劑如二氣甲烷或二 α烷中，於室溫下轉化成相對應之亞碾或颯官能基。 亞碾官能基之產生可經由含烷硫基及反應物尤其如過酸 之等莫耳產物混合物而促進。 砜官能基之產生可經由含烷硫基及過量反應物尤其如過 酸之產物混合物而促進。 1)上述產物之可能之烷氧基官能基尤其如甲氧基官能碁 若需要可在熟悉本技藝者已知之慣用條件下，在溶劑如二 氯甲烷中以三溴化硼與吡啶氯溴酸鹽或鹽酸鹽，或者在水 中與氫漠酸或鹽酸’或者在回流下與三氟乙酸，轉化成經 基官能基。 匀上述產物之可能之醇官能基若需要可在熟悉本技藝者 已知之慣用條件下轉化成醛或酮官能基，例如藉由氧化錳 之作用以獲得酿藉由過猛酸钟&氯鉻酸Dttn定鏽鹽之作 用以獲得酮。 d)例如如上所不保護基之移除可在熟悉本技藝者已知之 慣用條件下進行，尤其藉由以酸如鹽酸、苯磺酸、對-甲 笨續酸、甲酸或三氟乙酸進行之酸解，或者藉由催化性氣 127557.doc •57· 200900069 化進行。 献醯亞胺基尤其可以聯胺移除。 列示之各種可用保護基可參閱例如專利BF 2 499 995。 e)上述之產物若需要可依據熟悉本技藝者已知之通用方 法’與例如無機或有機酸進行鹽化反應。 • f)上述產物之可能光學活性形式可依據熟悉本技藝者已 知之通用方法’經由消旋體之解析製備。 r 以下所示實例之製備中提出該上収義之反應之說明。 式（n)、（IV)及（VIII)丨與（VIII) 2之起始物質可為已知、 可外購或可依據熟悉本技藝者已知之常用方法，尤其是自 外購之產物，經由例如使之進行一或多道熟悉本技藝者已 知之反應，如上述a)至f)之反應而製備。 —因此為嘧啶衍生物之式（Ι υ產物可為外購之產物例如二 氣0及三氯σ密。定。 式（VIII) 1或（νπι) 2之胺亦可外購，例如甲基（1_甲基哌 f 啶-4-基）胺。 L . 非外購之式（VIII) i或（VIII) 2之胺可依據熟悉本技藝者 已知之方法製備。 為獲得相當於如上定義之式（IA)之式⑴產物（其中ri、 R2 R3、R4、R5、2及〇具有上述之意’且環⑺為γ代表 人 且包含有1至3個碳組成之碳橋），可使用自外購化 合物如托品鲷（tropinone)或擬_石榴皮鹼（peI】etierin勾依據 到^考文獻製備之雙環系胺作為起始物質：

Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 127557.doc -58- 200900069 J. Org. Chem·，1996, 61，3849-3862 J. Med. Chem.，1993, 36, 3703-3720 J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1991, 1375-1381 J. Med. Chem., 1994, 37, 2831-2840 ' 可述者為例如下列化合物： • N，9-二甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺

N，6-二甲基-6-氮雜雙環[3 .2.1]辛-3-胺

N，3-二曱基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺

N,3-二甲基-3-氮雜雙環[3·3·1]壬-9-胺

需指出為了獲得其中環（Ν)含有包括1至3個碳之碳橋之 相當於如上定義之式（ΙΒ)之式⑴產物，可能需要使用可依 據下列參考文獻’自外賭化合物如托品酮（tropinone)或擬- 127557.doc -59- 200900069 石榴皮鹼（pelletierine)製備之雙環系胺作為起始物質： Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 J. Med. Chem. 1993, 36, 3703-3720 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 1375-1381 J. Med. Chem. 1994, 37, 283 1-2840 例如環（N)，可述及者為下列化合物： 9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺

6-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_胺

3-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_胺

N

N 3-氮雜雙環[3·3.^壬―^胺

N

N 此等雙環系化合物可藉由其環 1結，用以適當的保護熟悉本 Z鍵結，用 氮。

-已知之非反應性 127557.doc -60- 200900069 式（χ)之雜環為外購或者如化學文獻中所述般合成。 本發明亦關於下列反應圖1之製備相當於如上定義之式 (IB)之式（I)產物之方法：

反應圖1 該反應圖1中，NR8-CH (RA) (RB)基代表如上述定義之 NR8R9之某些可變基，而R8定義如上述且R9代表_ch(ra) (RB) ’亦即如對R9之定義，為視情況經一或多個選自鹵素 原子及羥基、烷氧基、Nh2、NH烷基、N(烷基）2、烷硫 基、苯基及飽和或不飽和雜環基之基團取代之直鏈或分支 烷基，該苯基及雜環基本身可視情況如上述般經取代。 尤其，尺八可代表氫原子或CH3且RB可代表（CH2)P-G ,其 中G代表如上述定義之視情況經取代之雜環或苯基且p代表 0至5之整數。 藉非限制實例於實驗段中提出式（χνι)之醛或酮之實 上述反應圖1之合成製程之階段可依據熟悉本技藝者已 知之通用方法進行。

之製程，其中ζ代表c〇。 127557.doc -61 - 200900069

R4、R5,、 反應圖2中，R2、R3、 D'及W具有上述之意 上述反應圖2之合成製程階段可使用階段2中苯胺之曱酯 及階段6中經R2、R3或R4取代之雙環化合物，且使用熟悉 本技藝者已知之通用方法或如本發明中所述般進行。 以下實驗段提供製備本發明式⑴產物之非限制實例，以 及此等製備中所用非限制起始產物之實例。 最後’本發明之主要目的為新穎工業用產物，式 (XIV)、（XV)、（IX) Al、（IX) Α2、（χπ)及（幻⑴之某些化 合物。 如上述定義之式（I)產物以及其與酸之加成鹽呈現有利之 醫藥性質。 本發明之化合物因此可抑制激酶活性，尤其是以IC50小 於 10 μΜ抑制 IKK 1 及 IKK2。 本發明之化合物因而可以IC5〇值小於1 ο μΜ抑制NF-KB 活化及細胞素產生。 本發明之化合物因而可以IC5〇值小於1〇 μΜ抑制大的試 樣腫瘤細胞之增生。 127557.doc •62- 200900069 式⑴化合物因此具有藥物 IKK2抑制劑且可用 ^ 尤其疋作為IKK1及 利之疾病。例如，_ 巾抑魏们或！如有 炎性成分之疾病例如發炎性關炎性疾病或具有發 關節炎、頸椎骨關節炎 3風濕症關節炎、骨 m r ^ A 、雷特氏（Reiter's)症候群、牛皮痗 ，炎，再吸收疾病；多發性硬化，，二= 含克隆氏（Cr〇hn，s)症，·痛口山^ X人性腸疾病包 炎、彳|w f e ;;而、慢性肺部阻塞、肺氣腫、鼻 火後天性重症肌無力、 畀 牛皮癬、皮膚炎、免疫)症、移植排斥、 ，系、先之過敏性疾病、惡質症、嚴重 急性呼吸症候群、敗血性厭垔 塞、動脈硬化、再灌注J 全、心肌梗 貝募AIDS、癌症及特徵為胰島 ” “生之疾病如糖尿病、高血糖症、高胰島素血症、血脂 肪異常、肥胖、多囊印巢症、高血壓、心血管疾病、症候 群X、自發性免疫疾病如尤其是全身性狼瘡、紅斑狼瘡、 因免疫系統不全引起之腎絲球腎炎、與膜島素有關之自我 免疫性糖尿病、視網膜色素變性、對阿斯匹靈過敏之鼻竇 炎。 作為細胞凋亡調控劑用之本發明式⑴產物可用於治療各 種人類疾病，包含細胞凋亡之變異如癌症：尤其如（但不 限於）濾泡性淋巴瘤、因P53突變造成之癌、與荷爾蒙有關 之乳癌、***癌及卵巢腫瘤，及癌前病變如遺傳性大腸 息肉症、病毒感染（尤其如（但不限於）因帶狀疱疹（Herpes) 病毒、痘病毒、非洲淋巴細胞瘤（Epstein-Barr)病毒、披蓋 (Sindb is)病毒及腺病毒造成者）、骨髓造血不良症候群、與 127557.doc -63 - 200900069 心肌梗塞有關之缺血症、腦充血、心律不整、動脈硬化、 因毒素或酒精引起之肝臟病症、血液病症尤其如（但不限 於）忮性貧血及再生不良性貧血，肌肉骨骼系統之退化疾 病尤其如（但不限於）骨質疏鬆症、囊狀纖維化、腎臟疾病 及癌症。 因此顯不本發明之化合物具有抗癌活性及治療其他增生 疾病如牛皮癖、再狹窄、動脈硬化、AIDS及因血管平滑 肌細胞增生造成之疾病、血管生成及風濕症關節炎、神經 纖維化、動脈硬化、肺部纖維化、血管清理術或血管手術 後之再狹窄、肥厚性疤痕之形成、血管生成及内毒性休克 之活性。 此等藥物尤其可治療性的用於治療或預防因細胞尤其是 腫瘤細胞增生造成或更惡化之疾病。 至於腫瘤細胞增生之抑制劑，此等化合物可用於預防及 治療白血病、原發性及移轉性實體腫瘤、癌瘤及癌症，尤 其是：乳癌、肺癌、小腸癌 '結腸直腸癌、呼吸道之癌 症、口咽癌及下咽癌、食道癌、肝癌、胃癌、膽道癌、膽 泡癌、騰臟癌、泌尿道包含腎臟、尿道上皮（_制—）及 膀胱之癌症、女性生殖系統之癌症包含子宮癌、子宮頸癌 及卵巢癌、絨毛膜細胞癌（chl〇ri〇carcin〇ma)及絨毛上皮 瘤，男性生殖系統之癌症包含***癌、精囊囊腫或睪丸 癌、及生殖細胞之腫瘤；内分泌腺體之癌症包含甲狀腺、 月dp垂體及腎上腺體之癌；皮膚癌包含血管瘤、黑色素瘤或 内瘤包含卡波西氏（Kaposi's)内瘤；腦部、神經、眼睛及 127557.doc -64· 200900069 腦膜之腫瘤包含星狀細胞瘤、膠質瘤、膠質細胞瘤、視網 膜母細胞瘤、神經纖維瘤、神經母細胞瘤、神經鞘膜瘤或 腦膜瘤；造企惡性腫瘤；白血病如急性淋巴白血病、急性 骨髓白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、腺細胞 癌瘤（仏1〇1>〇111&8)、漿細胞癌瘤（13&111〇(^〇11^)、丁_或1細 胞白金病 '非-霍金氏（Hodgkin)或霍金氏淋巴瘤、骨髓 瘤、各種惡性血液病變。 本發明之主要目的尤其為下列定義之組合。 依據本發明，式⑴化合物可與一或多種抗癌有效成分， 尤其是抗腫瘤化合物併用投藥，如烷化劑如磺酸烷酯（布 舒吩（busulphan))、達卡巴嗪（dacarbazine)、普卡巴嘻 (procarbazine)、氮芥（氮芥曱基、美法倫（melphalan)、苯 丁酸氮芥（chlorambucil))、環磷醯胺或伊氟化醯胺 (ifosfamide);亞硝基脲如卡莫斯汀（carrnustine)、羅莫斯 汀（lomustine)、西莫斯汀（semustine)或斯頹拓新 (streptozocin)，抗贅生瘤生物驗如長春新驗（vjncristine)或 長春花鹼（vinblastine);紫杉醇藥物如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)或克癌易（taxotere);抗贅生瘤抗生素如放線菌 素（actinomycin);介插劑（intercalating agents)、抗贅生瘤 抗代謝藥物、葉酸自旨之拮抗劑或氨曱嗓吟（methotrexate); 嘌呤之合成抑制劑；嘌呤類似物如氫硫基嘌呤、6-硫代 胍；嘧啶合成之抑制劑、芳酸酶抑制劑、卡培他賓 (capecitabine)、嘧咬類似物如氟尿嘧咬（fluorouracil)、吉 西他賓（gemcitabine)、阿糖胞苷（cytarabine)及胞嘧啶阿糖 127557.doc 65- 200900069 苷（cytosine arabinoside);佈奎納（brequinar);拓樸異構酶 之抑制劑如喜樹鹼或依托苷（etoposide);抗癌激素激動劑 及拮抗劑包含坦莫西吩（tamoxifen);激酶抑制劑、艾莫提 尼（imatinib);生長因子抑制劑；消炎劑如潘妥杉聚硫酸鹽 - (Pentosan Polysulphate)、皮質固醇、潑尼松化“加“时匀或 • ***（dexamethasone);抗拓樸異構酶如依托苷 (etoposide)、蒽ί衣素包含多索魯賓（d〇x〇rubicin)、博來黴 素（bleomycin)、絲裂黴素（mjt〇myCin)及美拉黴素 ( (methramycin);抗癌金屬錯合物、銘錯合物、順氣氨鉑 (cisplatin)、石厌氣始（carboplatin)或氧氨始（oxalipiatin);干 擾素-α、二苯基硫磷醯胺或歐妥明（altretamine);抗血管 形成劑，嗔°朵醯胺；免疫治療佐劑丨或疫苗。 依據本發明，式（I)化合物亦可與一或多種用於上述病症 之一之其他活性成分組合投藥，例如止吐劑、鎮痛劑、消 炎劑及抗惡質病藥劑。 () 因此本發明之目的為作為藥品之如上定義之式(I)產物以 _ A該式⑴產物與醫藥可接受性無機及有機酸之加成鹽。 本發明之目的尤其是作為藥品之相當於下列化學名稱之 如上定義之式⑴產物： 4_[4-(5-1-2,3-二氫。引D朵小基密咬_2_基胺基 甲基-1Η-吼咯_2_基甲基）旅啶_心基]_ν_(2_β比咯啶小基己 基）苯續醯胺； 4-[4-(5-氟-2,3-二氫。引η朵_丨_基）喷啶_2_基胺基]_叫2_。比 咯咬小基乙基）-Ν-(四氫吼喃·4·基）笨磺醯胺； 127557.doc -66- 200900069 [(氟2’3 —氫吲哚-i_基）嘧。定_2基胺基]_N_甲基_ N-(l-甲基哌啶基）苯磺醯胺； {[4 (5-氰基_1H_’嗓小基^密咬·2_基]胺基}善派咬_ 4备Ν-(2-対唆·1·基6基）苯續醯胺；及 {[4 (1Η-苯并味唾小基）哺咬_2_基]胺基}-Ν·派啶心 基專(2_°叫°定小基乙基）苯績醯胺； 以及該式⑴產物與醫藥可接受性無機及有機酸之加成鹽。 本：明之另-目的為-種醫藥組合物，其含至少一種如 述定義之式（I)產物或該產物之醫藥可接受性鹽或該產物 之丽藥作為活性成分、以及醫藥可接受性載劑。 本發月之目的尤其為如上述定義之式⑴產物或此等產物 之醫藥可接受性鹽用於製備供治療或預防可藉抑制蛋白質 激酶I κ Κ之活性而治療之疾病的藥物之用途。 因此本發明之目的係、如上定義之用途，其中該蛋白質激 係於哺乳動物中。 因此本發明之目的係如上定義之式⑴產物用以製備供治 療或預防選自上述疾病之藥品之用途。 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用以製備供治 療或㈣選自下列疾病之藥品之用途：發炎疾病、糖尿病 及癌症。 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用於製備供治 療或預防發炎疾病之藥品之用途。 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用於製備供治 療或預防糖尿病之藥品之用途。 〜 127557.doc -67- 200900069 本發明之目的尤其為如上定義之式產物 療癌症之藥品之用途。 備供治 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用於治療 或非實體腫瘤之用途。 ' 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用於治療對細 胞毋性劑具抗性之癌症之用途。 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物用於 症化學療法用之藥品之用途。 、忠 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物單獨或合併或 呈如上述定義之結合形式’用以製備供癌症化學療法用之 藥品之用途。 本發明之目的尤其為如上定義之式⑴產物作為ικκ抑制 劑之用途。 本發明最尤其是關於構成本發明實例丨至33之如上定義 之式⑴產物。 下列實例說明本發明但並不限制本發明。 【實施方式】 實驗部份 本發明之式（I)產物係依據下列反應圖1製備。

127557.doc •68· 200900069 程序la: 2-[(2-氣嘧啶-4-基）胺基]苯確醯氯鹽酸鹽之製備： 階段1 : 2-(甲基硫基）嘴。定-4-醇 將3 8毫升甲基埃滴加於含1 〇〇克市售2-硫代"密°定-4-醇、 6〇克氫氧化鈉之800毫升水混合物中。使反應混合物在周 圍溫度下授拌24小時。以13 5毫升乙酸使溶液酸化且置於 冰箱中24小時。過濾白色沉澱物且以冷水洗滌數次。經脫 水後獲得60克標題化合物。 階段2 : 2-苯胺基嘧啶-4-醇 使39克2-(曱基硫基）嘧啶_4_醇溶於500毫升含30亳升苯 胺之DMF中。使反應混合物回流攪拌24小時。經慣用之處 理後，獲得35.81克標題化合物。 階段3 : 4-氣-N-苯基嘧啶-2-胺 使含15克2-苯胺基嘧啶_4_醇之75毫升POCh溶液加熱至 1 l〇°C歷時2小時。蒸發POCI3後，使粗製之反應產物傾析 於冰冷之NazCO3溶液中。過濾沉澱物獲得163克標題產 物。 階段4: 2-[(2-氣嘧啶-4-基）胺基]苯磺醯氯之鹽酸鹽 在氮氣流中以小量將16.2克4-氣-N-苯基嘧啶-2-胺添加 於〇 C之含氣磺酸之三頸圓底瓶中，同時使溫度維持在約 〇°C。使反應混合物在周圍溫度下靜置丨8 h。將混合物逐滴 (謹慎）倒在冰上。過濾所得沉澱物且以蒸餾水洗滌。使固 體溶於1升乙酸乙酯中後，以NajO4脫水並經真空濃縮， 獲得白色油。該油分散於200毫升***中後產生沉殿。過 127557.doc •69· 200900069 濾***懸浮液獲得7.6克2-[(2-氣嘧啶_4-基）胺基]苯項醯氯 之鹽酸鹽。MH+=304.2。 程序lb . 2_[(5_氟-2-乳0^11 定-4-基）胺基]苯績酿基鹽酸睡之 製備：

使用與転序la相同之步驟’以2 -氯-5-氟-哺。定-4 -醇置換 該程序之階段1中之2-(甲基硫基）嘧啶-4-醇製備該化合 物。 程序2 :胺之製備 程序2a : 4-吡咯啶_ι_基甲基哌啶_4_醇 步驟1 : 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酿

於含15克4-氧代-哌啶甲酸第三丁酯之15〇毫升曱苯懸 矛液中添加18.22克三曱基碘化亞磺醯鏽及485毫克四丁基 溴化銨。滴加含4.5克氫氧化鈉及2〇毫升水之溶液。使混

笔基4 - d比洛咬_ 1 _基甲基派π定_ 1 -甲酸第三丁酯 127557.doc -70- 200900069

將2.2克則步驟製備之產物置於含1.46克°比11各咬及25毫 升Et〇H之密封管中。使反應混合物在75°C下加熱1 8 h。濃 縮至乾後，置於水中，以DCM萃取，經脫水並經濃縮，獲 得2.9克所需產物。 步驟3 : 4-吡咯啶基甲基哌啶_4_醇二鹽酸鹽 ^ X) 在RT下及含4 M HC1之二噁烷溶液存在下，使2 9克上述 產物在一噁烷/Me〇H混合物（50毫升）中攪拌扑。經真空濃 縮且以異丙基醚研散同時過濾固體，其可以該形式與磺醯 氯用於偶合反應中。 程序2b : 4-(2-(Rac)_甲基吡咯啶）基甲基_哌啶_4_醇 依據程序2a之階段2及3中所述之操作程序，自程序以步 驟1之環氧化物及自2-(Rac)-甲基吡咯啶製備標題之胺。 程序2c : 4-(2-R-曱基吡咯啶）-1_基曱基哌啶_4-醇 依據程序2a之階段2及3中所述之操作製程，自程序h步 驟1之環氧化物及自2-R-甲基吡咯啶製備標題之胺。 程序2d : 4-(2-S-f基°比略。定）-1-基甲基0辰咬_4_醇 依據程序2a之階段2及3中所述之操作製程，自程序仏步 驟1之環氧化物及自2_s_甲基吡咯啶製備標題之胺。 127557.doc •71- 200900069 實例1 : 4-[4-(S-氟_2,3_二氫吲哚小基）喊唆_2_基胺基】· 哌啶-4-基-N-(2_吡咯啶“-基·乙基）苯磺醯胺 階段1 : 4-[[4-(4-氯嘧啶_2_基胺基）苯磺醯基]_(2_吡咯啶 基乙基）胺基]喷-1 _甲酸第三丁醋： 於含4克程序la之氯化物之3〇〇毫升二氯甲烷溶液中添加 3.92克4-(2-吡咯啶-i_基乙基胺基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯， 接著添加7毫升二異丙基乙胺。使反應混合物周圍溫度下 攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾且置於10¾ K2C〇3溶 液中。以乙酸乙酯萃取後，以飽*NaC1溶液洗滌有機相， 接著以NaaSCU脫水。使粗製反應產物在矽膠管柱上進行層 析（CH2C12接著1〇%曱醇之c^c!2)純化；獲得6·67克標題 化合物。 階段2 : 4-[4-(5·氟-2,3-二氫吲哚-1-基）嘧啶_2_基胺基]·Ν_ 0底。定-4-基-Ν-(2_η比咯咬小基·乙基）苯磺醯胺 依據程序la階段2中所述之程序’自9.2克階段1中所得 之化合物及自2.68克5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚起始，獲得 4.67克標題產物。（該反應步驟之過程中，進行二個連續反 應’芳族親核性取代以及脫羧基化反應）。 MH+=566.3 熔點=269.5°C(異丙基醚/二氯甲烷） 1HNMR(DMSO)： 1.15-1.55 (m，4); 1.66 (m，4); 2.4-2.8(未解析之峰，8) 3 w (m, 4); 3.74 (m, 2); 3.85 (dl, 2); 4.04 (t, 2)； 6.36 (t 1}. 6.93 (td, 1)； 7.09 (dd, 1); 7.71 (d, 2); 7.95 (d, 2)； 8.19 (d V u， 127557.doc -72- 200900069 1); 8_47 (m，1); 9.72 (sl，1)。 實例2 : N-(l-環丙基旅唆-4-基）-4-[4-(5-氟_2,3_二經基吲 哚-1-基）嘧啶-2-基胺基]-N-(2-吡咯啶-1·基乙基）笨續酿胺

在含200毫克氰基硼氫化鈉之1〇毫升甲醇存在下，使6〇〇 毫克實例1中所得之化合物與555毫克（1-乙氧基環丙氧基） 三曱基矽烷反應。使反應介質在60°C下靜置38小時。反應 結束時，添加10毫升10% NkCO3溶液。形成灰褐色沉澱 物。過濾後，因而獲得469毫克標題產物。 MH+=606.2 熔點=215.4°C (異丙基醚/二氯曱烷） 'H NMR (DMSO)： 〇·22 (m，2); 0.36 (m，5); 1.29-1.59(未解析之峰，5); 1.65 (m, 4); 2.13 (t, 2); 2.45 (m, 4); 2.57 (t, 2); 2.57 (t, 2); 2.89 (d, 2); 3.16 (t, 2); 3.23 (t, 2); 3.55 (t, 1); 4.09 (t, 2); 6.38 (d, 1)； 7.13 (d, 1)； 7.73 (d, 1)； 7.97 (d, 2); 8.23 (d, 1); 8.50 (si, 1); 9.72 (si, 1) 〇 實例3 ·· 4-[4-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基）-嘧啶-2-基胺基】-N- (2-吡咯啶-1-基乙基氟丁基）哌啶_4_基]苯 磺醢胺 127557.doc -73- 200900069

自600毫克實例1中所得之化合物起始，使之與丨6〗毫克 4,4,4-三氟丁醛反應進行還原性胺化反應。因而獲得3〇〇毫 克標題產物。 MH+=676.2 熔點=198°C(異丙基醚/二氯甲烷） *H NMR (DMSO)： 1.38 (d，2)，1.51 to 1.63(未解析之峰，4); 1.67 (m 4). 1 89 (t，2); 2.14 to 2.25(未解析之峰，2); 2.28 (t，2); 2.47 (m，4); 2.59 (t, 2); 2.80 (d, 2), 3.14 to 3.27(未解析之峰 4). 3.54 (m，1); 4.09 (t，2); 6.39 (d，1); 6.94 (td，l); 7 14 ⑷”; 7.73 (d, 2); 7.96 (d, 2); 8.24 (d, 1)； 8.50 (dd, 1)； 9.72 (si, 1)。 實例4 : 4_[4_(5-氟_2,3·二氩吲哚-1-基）嘧啶基胺基卜N_ (2-"比洛咬基乙基）_Ν_(1·隹吩-3-基甲基味咬基）苯確 醯胺 0

•74- 127557.doc 200900069 自600毫克實例1中所得之化合物起始，使之與1ι〇毫升 噻吩-3-甲醛反應進行還原性胺化反應。因而獲得33〇毫克 標題產物。 MH+=662.1 熔點=14(TC (異丙基醚/二氯甲烷） 】H NMR (DMSO): 1.37 (d，2); 1·58 (m，2); 1.66 (m，4); 1.90 (t，2); 2 46 4); 2.58 (t，2); 2.79 (d, 2); 3.10-3.27(未解析之峰，4); 3 (s，2); 3.52 (m, 1); 4.08 (t，2); 6.39 (d，1); 6.94 (t，1). 7 〇〇 (d5 1); 7.14 (d, 1); 7.26 (s, 1); 7.45 (m, 1)； 7.72 (d, 2); 7.96 (d，2); 8_23 (d，1); 8.51 (m, 1); 9.73 (sl，1)。 實例5 : 4-[4-(5 -氟- 2,3-二氫丨咕-1-基）-嚷咬_2 -基胺基】_n_ [1-(1-甲基- 洛-2-基甲基）旅咬-4-基]-N-(2-nb洛咬 基乙基）苯磺醯胺

自400毫克實例1中所得之化合物起始，使之與92毫克1 -曱基-1Η-°比咯-2-甲链反應進行還原性胺化反應。因而獲得 50毫克標題產物。 MH+=659.2 熔點=94°C(異丙基醚/二氣甲烷） 127557.doc -75- 200900069 ]H NMR (DMSO)： 1.38 (d，2); 1.54 (m，2); ! 66 (“，2); i 87 “，2); 2 “， 2); 2.57 (t，2); 2.80 (d，2); 3.18 (t，2); 3.23 (t，2); 3 s 2); 3.56 (Sl，2); 4.09 (t，2); 5.83(未解析之峰，2); 6 39 (d’ 2); 6.62 (s, 2); 6.95 (t, 2)；7.14(d, 2); 7<73 (d> 2)； ? ^ ^ 2); 8_24 (；d’ 2); 8·50 (m，2); 9 73 ⑷，2)。 實例6 : 4-[4_(5_氟_2’3_二氫吲峰小基)嘧啶 (2-吡咯啶-1-基乙基）_N_U 基】-_ (’ ’二1丙基)哌啶_4_基]苯

F F

自1克實例1之化合物起始， 路反應進行還原性胺化反應。 MH+=662.1 使之與238毫升3,3，3-三氟丙 因而獲得97毫克標題產物。 炼點=147°C (異丙基醚/二氯甲烷） JH NMR (DMSO)： “6 (山 2); (m，2); L70 ⑷，4); i % (t，2); 2 a 2.79(未解析之峰，1()); 2.85 (d，2); 3 i2_3 27(未解析之峰， 4);3.55(m，1);4.〇9(t2);6.39(d l);6 95 (t，i);7i4(d，’ 1)； 7.74 (d, 2)； 7.97 (d, 2); 8.24 (d, 1); g 51 (m? 1); 9 ?4 127557.doc • 76· 200900069 實例7 : 4-[4-(5-氟-2,3-二氫吲哚基）嘧啶_2基胺基]·N_ (2-吡咯啶-1-基乙基）-Ν_[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶_4·基]苯 磺醯胺

自1克實例1之化合物起始，使之與0.4克2,2,2-三氟乙基 二氟甲烧續醯胺及0.3克NaHC〇3在50毫升EtOH中進行還原 性胺化反應。經慣用處理之且在Si〇2相上進行層析 (DCM，10% MeOH梯度）後，獲得〗53毫克標題產物。 MH+=648.2 炫點=139.3 °C (異丙基趟/二氯甲院） ]Η NMR (DMSO): 1.21-1.76(未解析之峰，4); 176_2 〇4(未解析之峰，4); 2 h 〇，2);2.89-3.46(未解析之峰，14);3.6(111，1);4〇9((，2) 6.4 (d, 1); 6.95 (t, 1)； 7.15 (d, 1)； 7.78 (d, 2)； 8.01 (d> 2); 8.23 (d，1); 8.52 (m，1); 9·78 (s，i)。 實例8 . 4-[4-(5-氟二氩哨咕-1-基）鳴唆-2-基胺基卜N_ (2-吡咯啶-1-基乙基(四氰吡喃_4_基）苯磺醢胺

127557.doc •77- 200900069 階段1 : 4-(4-氣嘴唆_2_基胺基 (2 · 口比略哈-1_其7且、>J_ (四氰0比0南-4-基）苯石黃醯胺： 土 ) 依循實例1階段It所述之操 乍方法，自3克程岸ia之化 合物及1.956克程序2實例2之胺 兄杠序la之化 妝起始，獲得3克標 階段2 : 4_[4-(5-氟-2,3-二氫吲啐]# 项座物 小基卜嘧啶-之-基胺基]·;^ (2-吡咯啶-1-基乙基）-Ν-(四氫。比咕 乳tt南-4-基）苯磺醯胺： 依循實例1階段2中所述之操作 锦作方法，自1克階段1中所得 之化合物及354毫克5_氟_2 爲ιττ ^ 虱_1Η_吲哚起始，獲得138 毫克標題產物。 ΜΗ+=567.3 炫點-100 C (異丙基喊/二氣甲燒） *H NMR (DMSO)： 1.30 (d, 2)j 1.52 (m ?V 1 ( λ \ ^ 2), 1.86 (m, 4); 1.92 (t, 2)； 2.49 (m 4); 2·61 (t，2); 2,82 (d，2); 3.15_3·28(未解析之峰，4) 3 49 (s, 2); 3.58 (m, 1)； 4.1〇(t} 2); 6 35 (d； 1)；6 84 (d, 1), 7.29 (s, 1)； 7.47 (m 1)· 7 79 (d ?v 7 n〇 1，），7·72 (d，2)，7·98 (d, 2); 8.29 (d， 1)。 實例9 : 4_[4_(5_氟_2,3_L朵小基pm•基胺基]_Ν· 甲基-Ν-(1-甲基旅啶_4_基）苯磺醯胺

127557.doc -78· 200900069 階段1 : 4-(4-氯嘴D定-2-基胺基）-N-甲基-N-(1_甲基娘咬-4-基）苯續醯胺： 依據實例1階段1中所述之操作方法，自2克4-[(4-氯嘧 °定-2-基）胺基]苯磺醯氯鹽酸鹽及〇 96毫升（1-甲基哌啶_4_ 基）胺起始，獲得1.88克標題產物。 階段2 :依循實例i階段2中所述程序，自800克上述階段j 中所得化合物及0.428克5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚起始，獲得 32毫克標題產物。 ΜΗ+=497· 1 !H NMR (DMSO)： 1.21 (m，2); 1.57 (m，2); 1.86 (t，2); 2,06 (s，3); 2 65 (m， 5); 3.21 (m，2); 3.59 (m，1); 4.〇6 (t，2); 6.37 (d，1); 6 94 (t， 1); 7.13 (d，1); 7.68 (d，1); 7,98 (d，2); 8.22 (d，2); 8 5〇 (m.

標題產物。 MH+=514.3 H NMR (DMSO): 127557.doc -79- 200900069 (m, (t, (m, 1,31 (Π1，2); 1,59 (m，2); 1·83 (t，2); 2.04 (s, 3); 2.71 5), 3.18 (m, 2)； 3.63 (m, 1)； 4.06 (t, 2); 6.32 (d, 1); 6.98 Ό, 7.53 (d, 1), 7.68 (d} 1)； 7.88 (d, 2)； 8.39 (d, 2); 8.88 1)。 實例U至21 階段1

使實例ip皆段i之化合物（1 〇〇毫克）溶於3毫升二甲基甲酿 胺中且添加115毫克碳酸絶，接著添加25.6毫克朵， 王4均在微波f中。使用微波使反應上升至11代歷時6〇 分鐘。冷卻後’於酸性介質中以HPLC使介質直接純化， 且再經凍乾後，獲得25.6毫克標題產物。 階段2 將上述階段1中所得之產物置於含20%三氟乙酸之二氣 甲烧;谷液（1 0毫升）中。在周圍溫度下6 h後，使介質蒸發至 乾，且使粗製反應產物溶於DMS〇中，在酸性介質中經 HPLC純化。經;東乾後’獲得3〇毫克實例“之產物。

改變反應圖 依相同方式，獲得甲酸鹽形式或中性形式之下表中所述 實例11至13及15至21之產物： 127557.doc -80- 200900069 f 實例 結構 MH+ 化學名 11 F 0 580.00 4-{[4-(6-氟-2-氧代-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基}-N-哌啶-4-基-N-(2-°比咯啶-1-基乙基)苯磺醯胺甲酸酯（1:1) 12 ό 570.71 4-{[4-(5-氣基-1Η-σ?|σ朵-1-基)嘴°^-2-基] 胺基}·~Ν~略σ定-4-基-N-(2-°tt俗u定-1 -基乙 基)苯磺醯胺曱酸酯（1:1) 13 n^Oi 0^° 0 570.71 4-{ [4-(6-氰基-1H-吲哚-1 -基)嘧啶-2-基] 胺基} -N-略°定-4-基-Ν-(2-σ比略11定-1 -基乙 基)苯磺醯胺曱酸酯（1:1) 14 F °-s° γ^ν (Λ.Ο s° 0 563.69 4- {[4-(4-氟-1Η-吲哚-1 -基)嘧啶-2-基]胺 基}-化哌啶-4-基-N-(2-吡咯啶-1-基乙 基)苯磺醯胺曱酸酯（1:1) 15 Br 's° 0 624.61 4- {[4-(5-溴-1H-吲哚-1 -基)嘧啶-2-基]胺 基}-^哌啶-4-基-N-(2-吡咯啶-1-基乙 基)苯磺醯胺曱酸酯（1:1) 16 ^ s° 0 590.00 4- {[4-(5-甲氧基-4-曱基-1H-吲哚-1 -基） 鳴σ定-2-基]胺基}-N-派。定-4-基ab匕 咯啶-1-基乙基)苯磺醯胺 17 5°\。广 ο 560.00 4-{[4-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基] 胺基}-N-略·变-4-基定-1-基乙 基)苯磺醯胺 127557.doc -81 - 200900069 18 0 613.70 N-派啶-4-基-N-(2-"比咯啶小基乙基)_4_ ({4-[6-(三氟甲基)-iH-n引哚_ 1 _基]哺。定-2-基}胺基)苯續醯胺曱酸酯（1:1) 19 0 605.76 ----- 4-{[4_(5,6-二甲氧基-1H-。引哚小基)喷 啶·2_基]胺基}-N-哌咬·4_基_N-(2-吡略 咬-1-基乙基)苯續醞胺曱酸酯（1:1) 20 。，。^ 0 607.00 4-{[4-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑小基） 嘧啶_2_基]胺基}-N-哌啶-4-基-N-(2-吡 •咬-1-基乙基)苯續酿胺 21 £as：^° 0 547.00 4-{[4_( 1H-苯并咪唑-1 -基)嘲啶_2_基]胺 基}-N-派咬-4-基-N-(2-°比洛咬小基乙 基)苯磺醯胺 實例22至33係依循實例1階段2中所述程序，自以下所述

之4-氣喷咬衍生物（程序3a、3b、3c、3d)及相對應之晒酸 起始合成。 程序3a . 1-[4-(4-氯嘴咬_2-基胺基）_苯績醯基]_4_〇比洛淀小 基甲基哌啶-4-醇

_例丨_一之料，自3.8克程序_段4 127557.doc '82- 200900069 之氯化物及3.2134克程序2a所得之胺，獲得515克標題產 物（純度91%)。 MH+ = 452.1 類似地針對下程序3b、3c、3d，係使用程序2b、2c及2d 中製備之胺。 程序3b : 1-[4-(4_氯嘧啶_2_基胺基）笨磺醯基]_4-(2-甲基吡 p各咬）-1-基甲基哌啶_4_醇 程序3c : 1-[4-(4·氯嘧啶_2_基胺基）苯磺醯基]_4_(2_R_甲基 吡咯啶）_丨_基甲基哌啶-4-醇 程序3d : 1-[4-(4-氣嘧啶-2-基胺基）苯磺醯基]_4_(2-S-甲基 吡咯啶）-1-基甲基哌啶-4-醇 實例 22 結構 F -------- 化學名 MH + MP (°C) 1 - {4-[4-(5-氟吲哚-1 -基）嘧啶-2-基胺基]苯績酿基}-4-吼略咬-1-基甲基哌啶-4-醇 452.1 209 23 ---- 1- {4-[4-(5- T基叫卜朵-1-基)鳴咬_ 2- 基胺基]苯續醒基}-4-吼嘻咬·1· 基甲基旅咬·4·醇 547.2 102.6 24 ~'F ---~~~— 1-{2-[4-(4-羥基-4-吼咯啶-1-基甲 乙基哌啶-1-磺醯基)苯基胺基]嘧 咬-4-基}-111-叫卜朵_5-腈 558.1 219.9 25 26 27 ;~~---—,— 1-{4-[4-(5-氟吲哚-1-基）嘧咬-2-基胺基]苯磺醯基}-4-(2-甲基-»比 洛咬-1-基曱基)咏咬-4-醇 565.2 230 ；UY1 p F------- 1-(2-{4-[4-羥基-4-(2-甲基。比咯 啶-1-基甲基)哌啶-1-績醯基]苯基 胺基}嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-腈 572 222 對掌 、ixr办 ~ ——------ 1-{4-[4-(5-氟吲哚-1-基)嘧咬-2-基胺基]苯磺醯基}-4-((8)-2-曱基 吡咯啶-1-基曱基)哌啶-4-醇 565.2 130 127557.doc •83- 200900069 28 〇3 。广 對掌 to ^{^[4-(5-氟吲哚-1-基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯基}-4-((11)-2-曱基 吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇 565.1 216 29 今。r、 對掌 1-{4-[4-(4-氟吲哚-1-基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯基}-4-»比咯啶-1-基甲基σ底咬-4-醇 551.1 109.6 30 各。d 對掌 1 - {4- [4-(4-氟吲哚-1 -基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯基}-4-((11)-2-甲基 吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇 565.1 115.6 31 。(^ -— 對掌 Co 1 - { 4- [4-(4-氟吲哚-1 -基）嘧咬-2-基胺基]笨磺醯基}-4-((8)-2-甲基 吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇 565.1 114 32 ά rr。J U Ν '· p 對掌 1 - {4- [4-(6-氟吲哚-1 -基）嘧啶-2-基胺基]苯磺醯基}-4-((8)_2_曱基 吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇 565 176 [a]D = +30.6 33 fJ〇} 〇ί 0 對掌 1 -{4-[4-(6-氟叫卜朵-1 -基)嘧咬_2-基胺基]苯磺醯基}-4-((R)-2-曱基 吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇 565 168 [a]D = -25.6 實例3 4 ·醫樂組合物 製備相當於下列配方之錠劑： 實例5之產物.................. 配合錠劑使用賦形劑至最終質量為......1克 (賦形劑細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 實例5視同由上述實例22構成之醫藥製劑實例，針對該 醫藥製劑若需要可如上所述般，以本申請案實例中之其他 產物製備不同醫藥組合物。 ' 醫藥學段落： 對IKK之生化檢測方法 I) 化合物對IKK1及IKK2之效應評估： 使用在快速分析板（flash-plate)擔體上進行之激酶分析去 127557.doc -84- 200900069 試驗該化合物對IKK1及IKK2之抑制作用。將測驗化合物 以10 mM溶於DMSO中且接著以激酶緩衝液（5〇 mM Tris， pH 7.4 ’ 含 0.1 mM EGTA、0.1 mM原釩酸鈉及 0 I% p-氫硫 基乙醇）稀釋。 使用此溶液製備3-倍連續稀釋液。將丨〇微升之各稀釋液 添加於96-孔盤之孔中，製備二重覆。將1〇微升激酶緩衝 液添加於對照孔中（其作為〇%抑制作用）且將丨〇微升〇 5 EDTA添加於該（1〇0%抑制）之對照孔中。將1〇微升混合物 IKK1或IKK2 (0.1微克/孔）、生物素化IKB肽25_55受質及 BSA (5微克）添加於各孔中。將1〇微升含1〇 mM乙酸鎂、i μΜ冷卻ATP及0.1 μ(：ί 33P_ATP之混合物添加於各孔中使最 終體積為30微升，以啟動激酶反應。使反應在3〇〇c下培育 90分鐘且接著添加40微升〇·5 mM EDTA終止。授動後，將 50微升移到塗佈有鏈黴抗生物素之快速分析板中。 30分鐘後，以50 mM Tris-EDTA，ΡΗ 7·5之溶液洗滌該孔 兩次’且以顯微貝他（microbeta)計數器測定輻射活性。 於此檢測中所測試之本發明化合物顯示IC5〇低於i 〇 μΜ ’其顯示該等化合物可使用其治療活性。 II)化合物對腫瘤細胞存活能力及增生之評估： 使本發明化合物進行醫藥檢測以測定其抗癌活性。 本發明之式（I)化合物在源自下列人類源之腫瘤細胞株之 分析盤上進行體外測試： "源自乳癌：MDA-MB231 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), 127557.doc -85- 200900069 MDA-A1或MDA-ADR(稱為多重抗藥性之細胞株MDR，且 由 E. Collomb et al. in Cytometry, 12(1)，15-25，1991描述） 及 MCF7 (ATCC-HTB22)， -源自***癌：DU145 (ATCC-HTB81)及 PC3 (ATCC-CRL1435)， -源自結腸癌：HCT116 (ATCC-CCL247)及HCT15 (ATCC-CCL225)， - 源自肺癌：H460(由 Carmichael描述於 Cancer Research, 47 (4)，936-942, 1987 且由 National Cancer Institute,

Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA 提供）， - 源自膠質母細胞瘤：（SF268，由Westphal描述於

Biochemical & Biophysical Research Communications, 132 (1), 284-289, 1985 中且由 National Cancer Institute,

Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA提供）， - 源自血癌（由Kuriyama等人描述於Blood，74, 1989, 1381-1387 、 Soda 等人描述於 British Journal of

Haematology, 59, 1985, 67 1-679 及 Drexler 描述 Leukemia Research, 18: 1994，919-927且由 DSMZ，Mascheroder Weg lb, 38124，Braunschweig，Germany公司提供之CMLT1)。 依據 Fujishita T. et al.，Oncology, 2003, 64 (4)，399-406，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基曱氧基苯基） -2-(4-磺苯基）-2H-四唑鏽（MTS)之試驗測定細胞增生及存 127557.doc -86- 200900069 活能力。此試驗中，本發明之式⑴化合物培育72小時後測 試活的細胞將MTS轉化成有色化合物之粒線體 (mitochondrial)的能力。導致細胞增生及存活能力喪失 50%之本發明化合物濃度（IC5Q)小於1〇μΜ，視腫瘤細胞株 及試驗之化合物而定。 因此’依據本發明，顯然式（I)化合物可使腫瘤細胞喪失 增生及存活能力之IC5〇小於10 μΜ。

127557.doc 87-

Claims (1)

1. 200900069 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之產物， R3 R2 R4一(雙環化合物

   其中：

   雙環化合物代表由9或1 0個環成員組成、含有一或二 個氮原子、帶有R2、R3及R4基且視情況另帶有氧代官能 基之不飽和或部分不飽和雙環基； R代表氫原子或ii素原子； R2、R3及R4為相同或不同，選自氫原子、鹵素原子、 CN、CONH2、CONH烷基或CON(烷基）2基且烷基及烷氧 基本身可視情況經一或多個鹵素原子或CN、CONH2、 CONH烷基、CON(烷基）2、OH或OCH3基取代，應了解 R2、R3及R4之一或兩者代表氫原子，或者R2、R3及R4 全部代表甲氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S〇2 ; 且基團-N(D)(W)係使得： a) W代表-環（Y)基 且D代表氫原子、環烷基或烷基、烯基或炔基，所有 均視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素原子、OR8 127557.doc 200900069 ，购R9之基團取代，以D表示之縣另視情況經飽和 或不飽和之經由碳原子附接且視情況經一或多個選自鹵 素原子及烷基或烷氧基之基團取代之5_員雜環基取代； f%(Y)為單環或雙環，具有4至10個環成員且隨γ代 表氧原子Ο、視情況經一或二個氧原子氧化之硫原子S、 或代表選自NR1G、c = Q或其作為幾基官能基保護基之二 氧雜環戊烷、CL、CH_OR84CH_NR8R9之基團而呈飽 和或部份飽和； 應了解環（Y) ’若γ代表R〗0，則可包含由1至3個碳組 成之碳橋， 代表氫原子、環烷基或烷基、CH2_烯基或匸札—炔 基，所有均可視情況經萘基取代，或經一或多個相同或 不同之選自鹵素原子及羥基、烷氧基、芳基及雜芳基之 基團取代’以R10代表之烷基另可視情況經羥基、 NR8R9、CONR8R9、膦酸自旨、視情況氧化成硬之烷基硫 基、或雜環烷基取代，所有芳基、雜芳基及雜環烷基均 可視情況經取代； b)或w及D與其所鍵結之氮原子形成環（N)

   其在相同碳原子上經r 1及R6取代，含有4 至7個環成員，為飽和且可能另帶有由1至3個碳組成之 碳橋， 應了解R1及R6代表下列6個選項i)至vi)之一： l} R1代表-X1_R7 ’其中XI代表-(CH2)m-，且R7代表雜 127557.doc 200900069 環烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)raOH 、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb、-C02H及-C02烷基； ii) R1代表-X2-R7，其中X2代表： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0_ NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N-NH2-、-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且 R7代表雜環烷基、芳 基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫或曱基； iii) R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或含1至4個碳原 子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情況 經選自-PO(OEt)2、-OH、-0烷基、_CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基之基團取代；且R6代表氫； 應了解若W代表氫原子，則z代表CO ; iv) R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1至4個 碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視 情況經選自-PO(〇Et)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷 基）2及S02-烷基之基團取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR'c，且 R6代表氫； vi) R1 代表 X3-R7，其中X3 代表-(^(0扣-((：112)11-、-(：0-、-CH(NRaRb)-、-C=N0H-、-C=N-NH2-; 且R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況 經取代； 且R6代表氫原子或經基、曱基、甲氧基、 127557.doc 200900069 、-CO-NRaRb、-CH2_NRaRb及-C02烷基； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表〇至3之整數； m代表1至3之整數； Rc及R’c為相同或不同，代表氫原子或視情況經一或 多個il素原子取代之含有1至4個碳原子之烷基； R8代表氫原子或本身可視情況經一或多個選自鹵素原 子及羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CONH2 、-CONH烷基或-CON(烷基）2之基團取代之烷基、環烷 基或雜環烷基，R8所示之烷基另視情況經膦酸酯基、視 情況氧化成碾之烷基硫基取代，或經芳基或經飽和或不 飽和、視情況取代之雜環基取代； NR8R9係使得R8及R9係相同或不同，選自R8之基或 R8及R9與其所附接之氮原子形成可視情況包含一或二個 選自Ο、S、N或NRc之其他雜原子之環狀胺，因而形成 之該環狀胺本身可視情況經取代； 所有上述芳基、萘基、苯基、雜環、雜環烷基及雜芳 基以及可由R8及R9與其所鍵結之氮原子所形成之環狀胺 本身均可視情況經一或多個相同或不同之選自下列之基 團取代：鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9基；及本身可 視情況經一或多個相同或不同之選自齒素原子及羥基、 烧氧基、院基、羥基烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、 OCF3或NRaRb基之基團取代之烷基、環烷基、烷氧基、 苯基、雜環烧基及雜芳基； NRaRb係使得Ra及Rb可相同或不同，且代表氫原子气 127557.doc 200900069 含有1至4個碳原子之烷基、或環烷基，此等烷基或環烧 基可視情況經一或多個相同或不同之選自函素原子及經 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基h之基團取代；或 Ra及Rb與其所鍵結之氮原子形成可視情況含一或多個選 自〇 S N或NRc之其他雜原子之環狀胺’因而形成之 "亥環狀胺本身可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵 素原子及氧代基、羥基、羥基、或本身可視情況經一或 多個鹵素原子取代之烷基取代，或者在同一碳原子上經 甲基及Μ基取代； 所有上述雜環、雜環烷基及雜芳基係由4至1〇個環成 員（除非另有說明）組成且含！至4個（若適宜時）選自〇、 視情況氧化之S、Ν及NRC之雜原子； 3亥式（I)產物係呈所有可 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 旎之異構物形式、消旋體、對 且亦呈該式（I)產物與無機及 月求項1所疋義之式⑴產物，其中R2、R3、R4、R5、 z及-N(D)(W)基具有如 義，且R代表㈣原子；^項中任—項所示之意 §亥式（I)產物係呈所有可 ^ 之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物’且 有機酸之加成鹽。 “ ^ Ο}產物與無機及 3. 、R3 、 R4 、 R5 、 任一項所示之意 如請求項1所定義之式⑴產物，龙中 z及-N(D)(W)基具有如其他請求 義，且R代表氫原子； 127557.doc 200900069 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 4.如請求m所定義之式⑴產物，其中r、r5Az與_n(d) (W)基具有如其他請求項中任—項所示之意義，且 R3及R4可相同或不同，係選自氫原子、齒素原子、CN 基及本身可視情況經一或多個處素原子或cn、c〇贿2、

   CONH烧基或⑶職基）2基取代之燒基及烧氧基，應了 解R2 R3及R4之-或兩者代表氫或者R2、尺3及汉4均代 表甲氧基； 該式(I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 5.如其他請求項中任—項所定義之式⑴產物，其中： 雙環化合物代表由9或1〇個環成員組成、不飽和或部 分不飽和、含有一或二個氮原子、帶有基團们、 且另視情況帶有氧代基官能基之雙環基； R具有如其他請求項t任一項所示之意義； R2、R3及R4可相同或不同，代表氫原子、_素原子、 CN或視情況經—或多個函素原子取代之院基或烧氧基； R5代表氫原子或南素原子； z代表CO或s〇2 ; 且基團-N(D)(W)係使得： a) %代表-環（Y)基 I27557.doc 200900069 且D代表氫原子、環烧基或燒基、婦基或块基，所有 均視情況經一或多個相同或不同之選自_素原子、〇R8 及NR8R9之基團取代，以〇表示之烷美另鉬阵、〇 4 1心汍丞另視情況經飽和 或不飽和之經由碳原子附接且視情況經—或多個選自鹵 素原子及炫基或絲基之基團取代之5_員雜環基取代，· 且環〇〇為單環或雙環、具有4至〗〇個環成員且隨υ代 表氧原子0、視情況經一或二個氧原子氧化之硫原子s、 或代表選自NR10、〇〇或其作為幾基官能基保護基之二 氧雜環戊烷、CFa、CH-OR8或CH-NR8R9之基團而呈飽 和或部份飽和； 應了解環（Y)若γ代表R10，則可包含由工至3個碳組成 之碳橋， 代表氫原子、環烷基或烷基、CH2_烯基或cH2j^ 基所有均可視情況經萘基取代，或經一或多個相同或 不同之選自_素原子及羥基、烷氧基、芳基及雜芳基之 基團取代，R10所示之烧基另可視情況經羥基、 NR8R9、CONR8R9、膦酸醋、視情況氧化成砜之烷基硫 基、或雜環烷基取代，所有芳基、雜芳基及雜環烷基均 可視情況經取代； b) 或W及D與其所鍵結之氮原子形成環（N)

   其在相同碳原子上經R1及R6取代、含有4 至7個環成員、為飽和且可能另帶有由1至3個碳組成之 礙橋’ 127557.doc 200900069 應了解R1及R6代表下列5個選項i)至v)之一： i) R1代表-X1-R7，其中XI代表-(CHOm-，且R7代表雜 環烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、_(CH2)m〇H、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb及-C02烷基； ii) R1代表-X2-R7，其中X2代表： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0- NRc-、-CO-NRc-O、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-ON-NH2-、-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-;且 R7代表雜環烷基、芳 基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫； iii) R1代表-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個碳原 子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視情況 經選自-P〇(〇Et)2、-OH、-0烷基、-CF3、-CO-NR8R9及 S〇2-烷基之基團取代；且R6代表氫； 應了解若A代表氫原子，則z代表CO ; iv) R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個 碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，且視 情況經選自-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷 基）2及S〇2-烷基之基團取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR，c，且 R6代表氫； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表0至3之整數； m代表1至3之整數； Rc及R’c為相同或不同，代表氫原子或視情況經一或 127557.doc 200900069 多個li素原子取代之含有1至4個碳原子之烷基； R8代表氫原子或本身可視情況經一或多個選自i|素原 子及羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CONH2 、-CONH烷基或-CON(烷基）2之基團取代之烷基、環烷 基或雜環烷基，以R8表示之烷基另視情況經膦酸酯基、 視情況氧化成砜之烷基硫基取代，或經芳基或經飽和或 不飽和、視情況取代之雜環基取代； NR8R9係使得R8及R9係相同或不同，選自R8所定義之 「 基團或R8及R9與其所附接之氮原子形成可視情況包含一 或二個選自Ο、S、N或NRc之其他雜原子之環狀胺，因 而形成之該環狀胺本身可視情況經取代； 所有上述芳基、萘基、苯基、雜環、雜環烷基及雜芳 基以及可由R8及R9與其所鍵結之氮原子形成之環狀胺本 身均可視情況經一或多個相同或不同之選自下列之基團 取代：_素原子；經基；氣基；NR8R9基，及本身可視 情況經一或多個相同或不同之選自鹵素原子及經基、烧 k 氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3 或NRaRb基之基團取代之烷基、環烷基、烷氧基、苯 基、雜環烷基及雜芳基； NRaRb係使得Ra及Rb可相同或不同，且代表氫原子或 含有1至4個碳原子之烷基、或環烷基，此等烷基或環烷 基可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素原子及羥 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2之基團取代；或 Ra及Rb與其所鍵結之氮原子形成可視情況含一或多個選 127557.doc 200900069 自Ο、S、N或NRc之其他雜原子之環狀胺，因而形成之 該％狀胺本身可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵 素原子及本身可視情況經一或多個幽素原子取代之烷基 之基團取代； 所有上述雜環、雜環烷基及雜芳基係由4至丨〇個環成 員（除非另有說明）組成且含1至4個（若適宜時）選自〇、 視情況氧化之S、N及NRc之雜原子；

   該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 6.如叫求項1所疋義之式⑴產物，其對應於下式（ΐΑ): R3 R2

   其中雙環化合物、R、 (Υ)具有如請求項1之意義 R2 、 R3 、 R4 、 R5 z、D及環 該式（I)產物係呈所有可能 映異構物及非對映異構物， 有機酸之加成鹽。 之異構物形式、消旋體、對 且亦呈該式（I)產物與無機及 7.如其他請求項中任一 物，其中雙環化合物 上文或下文所示之意 項所定義之相當於式（ΙΑ)之式⑴產 R、R2、R3、R4、尺5及2；具有如 義’ D代表氫原子或視情況經ΝΗ2取 127557.doc 200900069 代之含1至4個碳原子之直鏈或分支烷基，尤其是ch3， 且環（Y)係使得γ代表NR10其中Ri〇代表視情況經選自函 素原子及羥基、膦酸酯、颯、苯基及飽和或不飽和雜 壤、單環或雙環基之基團取代之含1至6個碳原子之直鏈 或分支院基’此等苯基及雜環基本身可視情況如其他請 求項中任一項所示般經取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 8. 如其他請求項中任一項所定義之相當於式（IA)之式⑴產 物’其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5及Z具有如 其他請求項中任一項所示之意義， D代表視情況經NH2取代之含1至4個碳原子之直鏈或分 支烷基’尤其是CH3，且環（γ)係使得γ代表Nr8R9，其 中R8代表虱原子或院基，且R9代表視情況經選自鹵素原 子及羥基、膦酸酯、颯、苯基及飽和或不飽和雜環、單 環或雙環基之基團取代之含丨至6個碳原子之直鏈或分支 烷基，此等苯基及雜環基本身可視情況如其他請求項中 任一項所示經取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 9. 如請求項1所定義之式⑴產物，其對應於下式（ib): 127557.doc 200900069

   Η 其中雙環化合物、R、R1 及％ (N)具有如其他請求項中 、R2、R3、R4、 任一項之意義， R5 、 z 、 D 該式⑴產物係呈所有可 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 旎之異構物形式、消旋體、對 ’且亦呈該式（I)產物與無機及 項所定義之對應於式（IB)之式⑴產 10.如其他請求項中任一 物，其中 雙環化合物代表由9或10個環成員組成、含有!或2個 氮原子、帶有殘基R2、R3AR4且視情況另帶有氧代官能 基之不飽和或部分不飽和雙環基； R具有如其他請求項中任一項所示之意義， R2、R3及R4可相同或不同，代表氫原子、画素原子、 CN或視情況經-或多㈣素原子取代之烧基或烧氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ; 環(N) R1 係在相同碳原子上經R1及R6取代、含有4至7 個環成員、飽和且可能另帶有由丨至3個碳組成之碳橋， 127557.doc -12- 200900069 其中R1及R6如其他請求項中任一項之定義， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及 有機酸之加成鹽。 11. 如其他請求項中任一項所定義之相當於式（IB)之式（I)產 物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、z及環（N) 具有如其他請求項中任一項上文或下文所示之意義，且 R1及R6係使得其中R1代表-X1-R7，其中XI代表-(CH2)m-且R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，所有均視情況經 取代； 且R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、 -CH2-NRaRb 及-C02烷基； 其中m、η及NRaRb如其他請求項中任一項之定義且該 雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經一或多個相同或不 同之如其他請求項中任一項定義之基團取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 12. 如其他請求項中任一項所定義之相當於式（IB)之式⑴產 物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、z及環（N) 具有如其他請求項中任一項之意義，且R1及R6係使得其 中R1代表-X2-R7且X2代表下列者： -0-、-0-(CH2)m-、-CH(0H)-(CH2)n-、-C0-、-C0-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C=NOH-、-C=N- 127557.doc -13 - 200900069 NH2- ' '(CH2)n]-NRc-(CH2)n2- ； H V…n2 ，_KR7代表雜環烷基、芳 基或雜芳基環，所有均可視情況經取代； 且R6代表氫； 其中n、nl、n2、R(^NRaRW〇其他請求項中任一項 之定義且該雜環燒基、芳基及雜芳基可視情況經一或多 個相同或不同之如其他請求項中任—項定義之基團取 代，

   該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 13.如其他請求項中任一項所定義之相當於式㈤)之式⑴產 物’其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、z及環⑼ 具有如其他請求項中任—項所示之意義’且…及以係使 得. R1代表-NRc-A ’其中A代表氫原子或視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-〇烷基、_Cf3、_c〇 NR8R9AS〇2 烷 基之基團取代之含1至4個碳原子之直鏈烷基或含3至4個 碳原子之分支烷基；且R6代表氫； 應了解當A代表氫原子時，則z代表c〇 ; 或R1代表-CH^NRc-A，其中A代表氫原子或視情況經 選自-PO(OEt)2、-OH、-〇Et、-CF3、-CO-N(烷基）2 及 s〇2_烷基之基團取代之含丨至4個碳原子之直鏈烷基或含 3至4個碳原子之分支烷基；且厌6代表氫； 或 R1 代表-CO-N(Rc)-〇r，<^R6k 表氫； 127557.doc -14- 200900069 其甲Rc、R，4NR8R9如其他請求項任一項中之定義； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 14.如其他請求項中任一項所定羞 靖所疋義之相當於式（IA)之式⑴產 物，其令： 雙環化合物代表由9個環成M組成、含有⑷個氮原 子、帶有R2、R3及R4基且視情況另帶有氧代官能基之不 飽和或部分不飽和之雙環基； R具有如其他請求項中任一項所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、 CN或本身可視情況經―或多㈣素原子取代之院基或烧 氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； D代表氫原子、視情況經—或多個相同或不同之選自 Μ原子、OR8及刪奶之基團取代之環燒基或烷基； _ %(Υ)為單裱或雙環、具有4至1〇個環成員且隨Υ代表 氧原子〇、視情況經—或二個氧原子氧化之硫原子s、或 代表選自NR10、c=0、 CF2、CH-0R8 或 CH-NR8R9 之基 團而呈飽和或部分飽和； 代表氫原子或視情況經一或多個相同或不同之選 自鹵素原子及羥基、烷氧基、笨基及雜芳基之基團取代 之烷基，該苯基及雜芳基本身可視情況經一或多個相同 或不同之選自i素原子及羥基、烷氧基、烷基、羥基烷 127557.doc -15· 200900069 基、烧氧基烧基、CF3、NH2、NH烧基或N(烧基）2之基團 取代； δ亥雜芳基係由5至7個環成員組成且包含丨至3個選自 Ο、S、N及NRc之雜原子； R8代表氫原子 '包含至多4個碳原子之直鍵或分支院 基或包含3至6個環成員之環烷基，該烷基及 壤烧基本身 可視情況經-或多個相同或不同之選自函素原子及經 基、NHZ、NH烷基或n(烷基）2之基團取代； NR8R9係使得R8及R9係相同或不同，選自以所定義之 基團或R8及R9與其所鍵結之氮原子形成選自吡咯基、哌 咬基、嗎琳基、。比略咬基…丫丁咬基及旅噪基之環狀 胺，該哌嗪基可視情況在視情況存在之第二個氮原子上 經本身可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素原子 及羥基之基團取代之烷基取代， 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 15.如其他請求項中任—項所定義之相當於式⑽之式⑴產 物，其中： 雙環化合物代表帶有R2、们及以基之㈣琳基"引哚 琳酮基、吲哚基或苯并咪唑基； R具有如其他請求項中任一項所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氨原+、豳素原子、 CN或可視情況經—或多個氟原子取代之甲基或甲氧基； 127557.doc 200900069 R5代表氫原子或氟或氯原子； 2代表8〇2或CO ; D代表氫原子或視情況經一或多個相同或不同之選自 氟原子及經基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、哌啶 基、嗎琳基、吖丁啶基、哌嗪基、吡咯啶基及吡咯基之 基團取代之環丙基、甲基、乙基、丙基或丁基； 環（Y)係選自本身可視情況經胺基取代之環己基；四 氯°比喊基；二氧撐噻吩基；及可視情況在其氮原子上經 選自甲基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、異戊基或乙 基之基團取代之吼咯啶基、哌啶基及吖呼基，此等本身 可視情況經—或多個選自i素原子、羥基及苯基、喹啉 基、視It况在其氮原子上經氧化之吼咬基、嘆吩基、嗓 唑基、噻二唑基、四唑基、吡嗪基、呋喃基及咪唑基之 基團取代，後者之環狀基本身可視情況經一或多個相同 或不同之選自_素原子及經基'甲基及甲氧基之基團取 代； 該式⑴產物係呈所冑可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及 有機酸之加成鹽。 16.如其他請求項中任—項所定義之相當於式（IA)之式⑴產 物，其中： 雙環化合物代表帶有R2、R3及R4基之叫卜朵琳基、2_氧 代十朵啉基、吲哚基或笨并咪唑基； R具有如其他請求項中任—項所示之意義； 127557.doc 200900069 R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子 CF3、CN或曱基或甲氧基； 、 R5代表氫原子； D代表視情況經胺基、烧基胺基、二烧基胺基或料 啶基取代之甲基或乙基； MY之環代表本身可視情況經胺基取代之環己基或 可視情況在其氮原子上經甲基、丙基、丁基、異丙基、 異了基、異戊基或乙基取代之㈣基，此等基團本身可 ' 視情況經—或多個函素原子或選自下列之基團取代：經 基’噻二唑基；四唑基；本身視情況經鹵素取代之苯 基；喹啉基；視情況在其氮原子上經氧化之吡啶基；呋 喃基；及本身可視情況經烷基取代之咪唑基； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 【17·如其他請求項中任—項所定義之相當於式⑽之式⑴產 物，其中： 雙環化合物代表帶有R2、R3及R4基之吲哚啉基、2_氧 代吲哚啉基、吲哚基或苯并咪唑基； R具有如其他請求項中任一項所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氯原子、氣原子、 CF3、CN或曱基或甲氧基； R5代表氫原子； D代表氫原子或視情況經吡咯啶基取代之曱基或乙 127557.doc -18- 200900069 基； %⑺係選自四氣°比°南基或二氧撐嗔吩基，及視情況 在其氮原子上(環之2或3位置)經甲基、乙基、丙基或丁 基(此等基圏本身可視情況經—或多個函素原子或苯基、 w 1吩基、心基秦基“夫喃基 或咪唑基取代）取代之吡咯啶基、哌啶基及吖呼基丨 該式（I)產物係呈所有可 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 能之異構物形式、消旋體、對 ’且亦呈該式（I)產物與無機及 18.如其他請求項中任一 Jg糾— 甲任項所丈義之相當於式（IB)之式⑴產 物，其中雙環化合物、R、R2、 κ K2、R3、R4、尺5及2具有如 其他請求項中任一項所子咅 、 、之w義，且環（N)代表以下定義 之環之一： 文疋義之R1及R6取代之。丫丁 或下文定義之R1及R6取代之 - 在位置3經如上文或下 啶基或吡咯啶基環； - 在3或4位置經如上文 σ底咬基及吖呼基環； 6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3- • 8_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基 基或3-氮雜雙環[m]辛·8_基環 該式（I)產物係呈所有可 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 能之異構物形式、消旋體、對 ’且亦呈該式（I)產物與無機及 19.如其他請求項中任一項 物，其中雙環化合物、 所定義之相當於式（ΙΒ)之式（I)產 R、R2、R3、R4、R5 及 ζ 具有如 127557.doc 200900069 其他吻求項中任—項所示之意義且環（N)代表在位置3經 如上文或下文定義之R1及R6取代之吡咯啶基環，或在位 置;3或4尨如i文或下文定義之R1及R 6取代之哌啶基環， 4式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映，、構物及非對映異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 20.如其料求項中任—項所定義之式⑴產物，其中：

   雙環化合物代表帶有R2、R3及R4基之十朵琳基、2-氧 代吲哚啉基、吲哚基或苯并咪唑基； R具有如其他請求項中任一項所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、㈣原子、 CN或視情況經—或多個鹵素原子取代之烧基或烧氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； z代表CO或S02 ;

   環（N)，亦即 R1 N

   -R6，代表在位置3經R1及R6取代之吡咯啶基或 在位置3或4經R1&R6取代之哌啶基環， 應了解R1及R6代表5個下列選項丨）至幻之一： 1) Ri代表-X1-R7其中XI代表_CH2XR7r表雜環烷基、 苯基或雜芳基環，所有均視情況經取代； 且R6代表氫原子或羥基、_Ch2〇h、_c〇 NRaRb及 -C02Et 基； i〇 R1代表-X2-R7其中X2代表： 127557.doc •20- 200900069 -Ο-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-ONOH-、-C=N-NH2-及-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-; 且R7代表雜環烷基、苯基或雜芳基環，所有均視情況 經取代； • 且R6代表氫； - iii) R1代表-NRc-A，其中A代表氫原子或視情況經選自 -PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9及 S02-烷基 之基團取代之直鏈或分支之含1至4個碳原子之烷基；且 C ' R6代表氫； 應了解若A代表氫原子，則z代表CO ; iv) R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氫原子或含1至4個 碳原子之直鏈烷基或含3至4個碳原子之分支烷基，其視 情況經S02-烷基之基團取代；且R6代表氫； v) R1 代表-CO-N(Rc)-OR'c，且 R6代表氫； 其中n、nl及n2為相同或不同，代表0至2之整數； Rc及R'c為相同或不同，代表氫原子或含有1至2個碳 C 原子之烷基； NRaRb係使得Ra及Rb可相同或不同，且代表氫原子或 _ 含有1至4個碳原子之可視情況經一或多個相同或不同之 選自下列之基團取代之烷基：函素原子及羥基、烷氧 基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 ;或Ra及Rb與其所鍵結之 氮原子形成可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素 原子及本身可視情況經一或多個函素原子取代之烷基之 基團取代之嗎啉基或°比咯啶基； 127557.doc -21 - 200900069 所有雜環烷基、苯基及雜芳基均視情況經—或多個相 同或不同之選自下列之基團取代：i素原子；經基；氛 基’· NR8R9基；及烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環 烧基及雜芳基，其等基團本身可視情況經一或多個相同 或不同之選自鹵素原子及羥基、烷氧基、〇cF3、、 -CH2OH、CN、CF3、OCF3 或 NRaRb基之基團取代.

   NR8R9係使得R8及R9可相同或不同，使得尺8代表氫原 子、含有至多4個碳原子之直鏈或分支烷基、或含3至6 個環成員之環烷基，該烷基及環烷基本身可視情況經— 或多個幽素原子或羥基取代；且奶代表氫原子或視情況 經一或多個相同或不同之選自ώ素原子及羥基、烷氧 基、ΝΗ2、ΝΗ烷基、Ν(烷基h、苯基、雜環烷基或雜芳 基（本身可視情況經一或多個選自齒素原子及羥基、 OCH3、CH3、-CH2OH、CN、cf3、〇CF3、冊2、而烷 基、N(烷基）2基取代）之基團取代之烷基；或尺8及尺9與其 所鍵結之氮原子形成選自㈣基、派絲、嗎淋基二比 洛。定基、《丫 丁。定基及派嗪基之環狀胺，此等基可視情況 經-或多個本身可視情況經一或多個自素原子取代之烷 基取代； S亥式（I)產物係呈所有'jp … Γ’ι，1 at*之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物 宍饵物且亦王該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 21.如其他請求項中任— 物，其中雙環化合物 項所定義之相當於式（IB)之式⑴產 、R、R2、R3、R4、R5、z及環⑼ 127557.doc -22- 200900069 具有如其他請求項中任一項所示之意義，且R1及R6係使 得： R1代表-X1-R7其中XI代表-CH2-且R6代表氫原子或羥 基、-CH2OH、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2及-C02-Et、C02H基； 或R1代表-X2-R7其中X代表： -Ο-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、 -NH_CH2-、-N(CH3)-CH2-及 CH2-NH-CH2-;且 R6 代表 氫； 且R7選自吼σ各淀基、旅咬基、派嗓基、°密咬基、嗎 基、硫嗎琳基、四氫β夫喃基、六氫α夫喃基、苯基、°比咬 基、σ塞吩基、°塞。坐基、二β塞α坐基、D比α坐基、°比噢基、0夫 喃基、咪唑基、吡略基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃 基、苯并二氫呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、 苯并嘆吩基、啥琳基、異喧淋基， 所有R7表示之基均可視情況經一或多個相同或不同之 選自lS素原子及羥基、甲基、甲氧基、羥基甲基、烷氧 基甲基、氰基、NH2、NH烷基、N(烷基）2、-CH2-NH2、 -CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基）2、苯基、嗎啉基及CH2-嗎 啉基之基團取代，此等基團本身可視情況經一或多個相 同或不同之選自鹵素原子及羥基、ch3、och3、-ch2oh 、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烧基或N(烧基）2基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 映異構物及非對映異構物，且亦呈該式（I)產物與無機及 127557.doc -23· 200900069 有機酸之加成鹽。 22.如其他請求項中任一項所定義之相當於式（IB)之式（I)產 物，其中雙環化合物、R、R2、R3、R4、R5、z及環（N) 具有如其他請求項中任一項所示之意義，且R1及R6係使 得：R1代表-X1-R7其中XI代表-CH2-且R6代表氫原子或 羥基、-CH2OH、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2及-C02Et基；或 R1 代表-X2-R7 其中 X2 代 表： Γ -0-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO·、-CHNH2-、 -NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-及 CH2-NH-CH2-;且 R6 代表 氮， 且R7選自。比洛咬基、底咬基、派°秦基、哺咬基、嗎琳 基、硫嗎琳基、四氫咬喃基、苯基、吼。定基、嘆吩基、 °塞°坐基、二嘆°圭基、。比。坐基、吼α秦基、咬喃基、°米0坐 基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、苯并二氫呋喃基、苯 并°惡二嗤基、苯并°塞二嗤基、苯并°塞吩基、唾琳基、異 / ^ 、/ 喹啉基； 所有R7表示之此等基均可視情況經一或多個相同或不 同之選自鹵素原子及羥基、曱基、曱氧基、羥基曱基、 烷氧基甲基、氰基、ΝΗ2、ΝΗ烷基、Ν(烷基）2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基）2、苯基、嗎啉基及 CH2-嗎啉基之基團取代，此等基團本身可視情況經一或 多個相同或不同之選自鹵素原子及羥基、CH3、OCH3、 -CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH 烷基或 N(烷基）2 基 127557.doc •24- 200900069 取代； 式⑴產物係壬所有可能 < 異構物形&、消旋體、對 映異構物及非對映里错你 Q 了畎異構物，且亦呈該式⑴產物與無機及 有機酸之加成鹽。 23 ·如其他請求項中任—s + 員所疋義之式（I)產物，其中雙環化 合物、R、Rl、R5、ΤΛ 八）R6、z、D、w、環⑺及環（Ν)具有 如其他請求項♦任—項所示之意義； R2、R3及R4為相同或不同，代表氫原子、㈣原子、 CN或視情況經—或多個氣原子取代之甲基或甲氧基； 且R5代表氫原子； 該式（I)產物係呈所有可銥 β J爿b之異構物形式、消旋體、 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 亦壬該式（1)產物與無機及 24. 如其他請求項中任—項所定義 合物^卜“^你產物，、中雙環化 D、W、環（γ)及環（…具 他請求項中任一項所示之立Α /、 ㈣不之思義，且R2、们及 不同，使得其中之—获矣裔勹相冋或 不同，代表氫原子、氟原子或甲相同或 R5代表氫原子； 該式（I)產物係呈所有可、 "喇了此之異構物形式 '消 映異構物及非對映異槿私 π 疋體、對 呉構物，且亦呈該式⑴產物 有機酸之加成鹽。 >、無機及 25. 如其他请求項中任一項戶斤卞墓 項所疋義之式⑴產物，其中 合物、R、Rl、R2、D d 雙 ％ 化 K3 、 R4 、 R5 、 R6 、 w 環（Y)及 127557.doc -25- 200900069 環（N)具有如其他請求項中任-項所示之意義，且z代表 S〇2 ’該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、消旋 體對映異構物及非對块異構物，且亦呈該式⑴產物與 無機及有機酸之加成鹽。 2 6 ·如其他請求項令任—jg ^ ^ - ^ r 1項所疋義之式（υ產物，其令雙環化 口物、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、w、D、環⑺及 環（N)具有如上述或以下所示之意義且^表⑶，㈣⑴ 產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對映異構物 及非對映異構物’且亦呈該式⑴產物與無機及有機酸之 加成鹽。 27·如其他請求頂中]壬^ — vs ^ _ 〒任g所疋義之式（I)產物，係相當於下 列化學名稱： _ 4-[4_(5-1_2’3_二氫’嘴小基）㈣上基胺基]^、[1、 (1-甲基-1H-吡咯-2_基曱基)哌啶_4_基]，孓吡咯啶丄八 乙基）苯石黃醯胺； 土 L -Μ4·(5-敗·2,3·二氫^朵小基）哺咬·2_基胺基]善a% 咯。定-1-基乙基）-Ν-(四氩心_4_基）苯確醯胺； 4 [4 (5氟-2,3-一氫十朵小基）嘴咬_2_基胺基]七·甲 基-N-(l-曱基哌啶-4-基）苯磺醯胺； _ Μ[4-(5-氰基-m-，朵小基）。密啶4基]胺基}善嚷。定、 4-基-N-(2-吡咯啶-i_基乙基）苯磺醯胺； H(1H_笨㈣〜_基）—I基]胺基}養旅。定+ 基-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）苯磺醯胺； 該式⑴產物係呈所有可能之異構物形式、消旋體、對 127557.doc • 26 · 200900069 映異構物及非對映異構物 有機酸之加成鹽。 且亦呈該式（I)產物與無機及 28. 一種製備如其他請求項中任— 法，其特徵為使式（II)產物： 項所定義之式⑴產物之 方 OH

   (其中R5,具有如上述請求财任—項⑽所示之意義 其中視情況保護視情況選用之反應性官能基)， 轉化成下式（III)之產物： OH

   (其中Rs’具有上述之意義）， 使該式（III)產物與下式（IV)之苯胺反應

   T*2 0 (lv) 獲得下式（V)之產物：

   (其中Rs'具有上述之意義）， 使該式（v)產物轉化成丁式（VI)之產物 127557.doc -27. (VI) 200900069

   (其中RV具有上述之意義）， 路徑a) (Z=S02)使式（VI)之產物與氯磺酸S02(0H)C1反 應’獲得下式（VII)之相應產物：

   (其中R5'具有上述之意義）， 使式（VII)之產物與下式（VIII) 1之胺反應： D1-N—(^y (Vlll)1 (其中D1具有如上述對d所示之定義，其中視情況使用保 護基保護視情況選用反應性官能基，且γ具有如上述之 意義），

   獲得下式（IX) A1之產物：

   (IX)A1 (其中FV、D'及γ具有上述之意義）， 或式（VI1)之產物與下式（VIII) 2之胺反應： (VIII)2 127557.doc •28· 200900069 (、中I及刀別具有如上述請求項中任一項對R1及R6 所示之意義，其中視情況使用保護基保護視情況選用之 反應性官能基）， 獲得下式（IX) A2之產物：

   (IX)A2

   (其中R〗’、R5'及R6'具有上述之意義）， 雜環 使該式（IX) A1或（IX) A2之產物與下式（χ)之硝基 反應： 土 R3 R2 化*合物 I (X) Η

   以分別獲得下式（ΙΑ) 1之產物： R3 R2

   (其中R2、R3、R4、R5、D’及γ具有上述之意義 或下式（ΙΑ) 2之產物： 127557.doc -29- 200900069 R3 R2

   (其中Rl’、R2、R3、R4、R51及R6’具有上述之意義）， 路徑b)使如上定義之式（III)產物與4-胺基苯曱酸甲酯反 應，獲得下式（XI)之產物：

   OMe (XI) (其中R5’具有上述之意義）， 使該式（XI)產物與如上定義之式（X)之硝基雜環反應， 獲得下式（XII)之產物： R3 R2

   CO Η

   .OMe (XII) (其中R2、R3、R4及R5’具有上述之意義）， 使式（XII)之產物轉化成下式（XIII)之相對應酸： 127557.doc -30- 200900069 R3 R2

   (其中R2、R3、R4及R，具有上述之意義）， 使該式（XIII)之產物與如上定義之式（VIII)!之胺反應， 獲得下式（IBh之產物：

   (其中R2、R3、R4、R5’、D’及Y具有上述之意義）， 或使該式（XIII)之產物與如上定義之式（VIII)2之胺反 應，獲得下式（IB)2之產物：

   R3 R2

   雙環化合物

   麵 (旧)2 其中IV、R2、R3、R4、R5’及R，具有上述之意義，該等 式（ΙΑ) 1、（IA) 2、（IB) 1及（IB) 2產物可為其中z分別代 表S02&C0之式（I)產物，且為了獲得式（I)之產物或其他 產物，該等產物若有需要或必要，則可依任何順序進行 127557.doc -31 - 200900069 一或多道下列轉化反應： a) 使烧硫基氧化成相對應之亞碾或硬基之反應， b) 使烷氧基官能基轉化成羥基官能基，或者使羥基官 能基轉化成烷氧基官能基之反應， 0使醇官能基氧化成醛或酮官能基之反應， d) 移除因保護反應性官能基而帶有之保護基之反應， e) 與無機或有機酸之鹽化反應，因而獲得相對應之 鹽， f) 使消旋形式解析成解析產物之反應， 因而獲得之該式（I)產物係呈所有可能之異構物形式、 消旋體、對映異構物及非對映異構物。 29· 一種製備如上述所定義相當於式（IA)之式（I)產物之製 法，其中Y代表如上述請求項任一項中定義之NR1〇，且 R10代表CH^RZ且RZ代表烷基、烯基或炔基，所有均可 視It况經奈基取代，或經一或多個相同或不同之選自鹵 素原子及笨基與雜芳基取代，所有此等萘基、苯基及雜 芳基本身均可視情況經一或多個相同或不同之選自鹵素 原子及羥基、烷氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、 3 NH2、NH烧基或N(烧基）2基之基團取代， 該方法之特徵為使下式（XIV)之化合物： 127557.doc -32· 200900069 R3 R2

   Η

   (其中R2'、R3’、R4m5'分別具有其他請求項中任一項 對R2、R3、R4及R5之意義，其中視情況使用保護基保 護視情況選用之反應性官能基，且z代表S02或CO)， 進行脫除胺基甲酸酯官能基之保護基之反應，以獲得 下式（XV)之產物： R3 R2

   (其中R2、R3、R4及R5具有上述之意義，且D'具有如其 他請求項中任一項所示對D之意義，其中視情況使用保 護基保護視情況選用之反應性官能基）， 使該式（XV)產物在下式（XVI)之醛或酮存在下經歷還 原性胺化條件： RZ'-CR8O (XVI) (其中RZ’及R8’分別具有如其他請求項中任一項對RZ及 R8之意義，其中視情況使用保護基保護視情況選用之反 127557.doc •33 - 200900069 應性官能基）， 以獲得式（ΙΑ)之產物：

   (其中 R2、R3、R4、R5’ 義）， D’、IV及RZ，具有上述之

   該式㈤產物可為式⑴產物，且為了獲得式⑴產物或 其他產物，該等產物若有需要或必要可進行一或多道如 上述定義之轉化反應a)至f)， 口叩獲付〜吻八展卿诉主所有^ 消旋體、對映異構物及非對映異構物 30.

   一種藥物’其係如請求項1至27中任-項所定義之式⑴ 產物以及該式（I)產物與醫藥可接受性無機或有機酸 成鹽。 31· -種藥物’其係如請求項26所定義之具有下列化學名稱 之式⑴產物： -4-[4·(5-氟、2,3-二氫吲哚·丨-基）嘧啶_2_基胺基]_N—[卜 (1-甲基-1士。比洛_2_基曱基 乙基）苯磺醯胺； ι • 4-[4-(5·氟·2,3-二氫吲哚-丨_基）嘧啶_2_基胺基]_n_(2_ 127557.doc • 34- 200900069 料咬小基产乙基）-Ν·(四氫口比喃I基）苯續酿胺； 其4-[4_(5_氟_2’3_二氫口引蜂]_基基胺基]善甲 基_N-(1-甲基哌啶_4_基）苯磺醯胺，· 氰基]H，D朵小基)…-基]胺基}善派 t4|N-(2L定基乙基）苯續酿胺； -4-{[4-(m-苯并咪唑丨A、/ 4 ^ 基）嘧啶-2-基]胺基卜N_哌啶_ 4-基-N-(2令各咬小基乙基）苯續酸胺，· 以及該式（I)產物與醫華可垃 鹽。 性有機及無機酸之加成 π. —種醫藥組合物，其包 ^巴3至J —種如請求項1至27任一 疋義之式（I)產物或該產物 z 物之前藥做為活性成分以及Μ醫糸可接受性鹽或該產 „ ^ 庄成刀以及醫樂可接受性載劑。 33_ —種醫藥組合物，豆一 . , ’、 3至乂 一種如請求項27所定義之 物或该產物之醫藥可接受 為活性成分以月殺# 现次该產物之剛樂做 战刀乂及西'樂可接受性載劑。 34.—種如請求 產物之醫苹了項所定義之式⑴產物或此等 防藉抑制蛋白質激酶IKK之活性可二^ 35_如請求⑺療之疾病之藥物。 中。 之用$ ’其中該蛋白質激酶係於哺乳動物 36.—種如請求項1至27中任一項 途，係用疋義之式（I)產物之用 物：發備供治療或預防選自下列群組之疾病之藥 '人疾病、糖尿病及癌症。 37·—種如請來 項1至27中任一項所定義之式⑴產物之用 127557.doc -35- 200900069 途’係用以輿Iμ v & 1 ι備供治療或預防發炎性疾 38. -種如請求項1至27中任一項所定義：=: 途，係用於製備批、二由斗 義之式（I)產物之用 備i、b療或預防發糖尿病_ 39. 一種如請求項】至27中任一項所定羞斗樂物 途，係用於製備#、Λ 、 義之式（Ϊ)產物之用 '展備供治療癌症之藥物。 4〇.如請求項34之用途，係用 41. 如請求項39或版㈣/ 4非14腫瘤。 性之癌症。 #用於治療冑細胞毒性劑具抗 42. —種如請求項1至27 途，係用於製備用 ^義之式（1)產物之用 -種如請求項d學療法之藥物。 途，係單獨^且入田項所定義之式⑴產物之用 -如請求们至2；7任製備用於癌症化學療法之藥物。 抑制劑。 項所定義之式⑴產物，係作為IKK 127557.doc • 36 - 200900069 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ί R3 R2

   127557.doc