FR2888239A1 - Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I): dans laquelle:R2, R3 et R4 représentent hydrogène ou halogène; R5 représente hydrogène ou halogène; R1 représente hydrogène, cycloalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués ; A représente simple liaison ou -CH2-CO-NR6- avec R6 est choisi parmi les valeurs de R1; le cycle renfermant Y ayant 4 à 8 chaînons avec Y représente O, S, SO, SO2 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8, CH-NR8R9 et R7 représente hydrogène, alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, éventuellement substitués ; R8 représente hydrogène, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de IKK.

Description

R1
S "A Il o 0( (I)
H
NOUVEAUX DERIVES de 2,4-DIANILINOPYRIMIDINES, LEUR PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2,4dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines.
Le brevet WO200164654-A1 mentionne des 2,4-di-(hétéro)-arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans WO2003030909-A1. Le brevet W02004046118- A2 décrit des dérivés des 2,4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans WO200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans WO2004080980A-1, et aussi de ZAP-70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans WO2003078404A1, et des polokinases PLK dans WO2004074244-A2, comme agents cytostatiques.
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (WO200185700-A2; WO200185699-A2; WO200027825A1 et WO2003094920A1).
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 2,4dianilinopyrimidines dotés d'effets 30 inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKKalpha (IKKa) et IKK-béta (IKK0) . Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB (nuclear factor kappa B), ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète.
Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. Barries PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336, 1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 12811289, 1991). Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS), les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant à sa dégradation par le protéasome (26S), permettant ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales kinases sont IKK1(IKKa) et IKK2 (IKKR) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aigüe, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines.
L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires.
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes. Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l'angiogénèse. Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événement de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18:61636171). Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut promouvoir la croissance cellulaire en induisant la transcription de la cycline D, qui associées à l'hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases G1 à s et l'inhibition de l'apoptose.
Il a été montré que dans un nombre important de lignées de cellules tumorales, on trouve une activité constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997), , Mayo et al., Science 178:1812 (1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi1, IEX-1, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases.
NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) . 0( (I) dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9; A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CONR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi 15 parmi les valeurs de R1; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
H
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10; R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical 25 alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent: - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués cidessus substitués par au moins un 15 radical hydroxyle; - le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, npentényle, hexényle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés: parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3-méthylbut-2ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés: parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle.
- le terme radical alkylène désigne un radical bivalent 35 linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, issu du radical alkyle ci-dessus et ainsi choisi par exemple parmi les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec-butylène, pentylène; - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - le terme radical -O-cycloalkyle désigne un radical dans lequel le radical cycloalkyle a la signification indiquée cidessus - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, 2-furyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, 3-isoxazolyle, 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, 2thiényle, 3-thiényle, groupes triazolyle, Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyridyle, pyrimidinyle, Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4-quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo(4,5)pyridine, indolizinyle, quinazolinyle.
- le radical amino NH2 peut être substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents notamment choisi(s) parmi les radicaux alkyle, et cycloalkyle et hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus pour donner notamment des radicaux alkylamino NHalk, dialkylamino N(alk)2, cycloalkylamino, alkylcycloalkylamino, hétérocycloalkylamino ou encore alkylhétérocycloalkylamino dans lesquels les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués, notamment par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle, N(alkyle)2; - les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci- dessus: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.
- le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus: on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou encore cyclohexylamino.
- le terme amine cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, SO2, N ou NR10 avec R10 tel que défini ci-dessus: comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylaminométhylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e. g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l-yl)benzoates.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, OR8 et NR8R9; A représente une simple liaison ou un radical -CH2CO- NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) 15 parmi O, S, N et NR10; R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; Ri représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, méthylamino, diméthylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle ou pipérazinyle; A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CONR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 1 ou 2 atomes de carbone; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons étant saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, CH-NH2, CHNHalk ou CH-N(alk)2; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthoxy, méthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle, trifluorométhyle, amino, méthylamino et diméthylamino; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; R1 représente un atome d'hydrogène; un radical cyclopropyle; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical dialkylamino; A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle ou éthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, pyridyle, thiényle, eu thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
Dans les produits de formule (I) selon la présente invention, lorsque R1 représente hydrogène alors A représente de préférence le radical -CH2-CONR6 tel que défini ci-dessus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) ci-dessus répondant aux noms 15 suivants: - la 2-{4-[4-(4Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino} N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-20 benzenesulfonamide - la N-(2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]N-25 (2-hydroxy-ethyl)-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridyl3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que 5 définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): Cl )N R5N Cl dans laquelle R5 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) . R2 NH2 (III) dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations 15 indiquées ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IV), R3 R2 R4 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) . NH2 (V) pour obtenir un produit de formule (VI) : R3 R2
NH R4
H
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) R3 R2
NH R4
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations 10 indiquées cidessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII): H N A J (VIII) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Il): R3 R2 R4 dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Il) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d)une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en 20 produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical NR7 tel que défini ci-dessus avec R7 représente CH2RZ et RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2.
Un tel procédé est caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A):
I I O
H O
dans laquelle Ri', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX): R3 R2 Il Rl S N/\ O NH (IX) dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions 20 d'amination réductrice R4
H
en présence de l'aldéhyde de formule (X) : RZ'-CHO (X) dans lequel RZ' a la signification indiquée ci-dessus pour RZ, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti- ves sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I2) : R3 R2 N-CH2-RZ'
I I O R4
H
dans laquelle R1', R2, R3, R4, R5 et RZ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (I2) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I2) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de 20 l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante: Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol, le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80 2888239 22 et 140 C., pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un acide fort(HC1) en quantité catalytique dans les conditions de reflux pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (VI) ainsi obtenu est soumis à l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à 0 C puis à température ambiante pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à l'action d'une amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à température ambiante pour donner un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus.
La réaction de déprotection de la fonction carbamate du composé de formule (A) pour obtenir un produit de formule (IX) peut être réalisée en utilisant par exemple un agent acide tel que l'acide trifluoroacétique pur à une température proche de 0 C ou à un mélange de cet acide avec un solvant adéquat comme le chlorure de méthylène à environ 0 C ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther ou le dioxanne à une température comprise entre O C et la température ambiante.
Le produit de formule (IX) est soumis à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde de formule (X) pour donner un produit de formule (I2) tel que défini ci-dessus par exemple dans du borocyanure de sodium ou du triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne (THF) ou leur mélange en milieu de pH entre 4 et 7.
Selon les valeurs de Rl', R2, R3, R4 et R5, et RZ', les produits de formules (Il) et (I2) telles que définies ci- dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou peuvent être transformées en produits de formule (I) par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à f) indiquées ci-dessus.
Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans les procédés ci-dessus.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées: il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-25 tion de fonctions réactives peut être citée: - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides: les fonctions amines peuvent notamment être protégées par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
Les réactions de saponification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium; ou par exemple dans un solsant tel que l'acétone ou le tetrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium.
a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones.
d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par 1'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-30 teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits cidessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus 5 sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les produits de départ de formules (II), (III), (V), (VIII) et (IX) peuvent être connus, peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f).
Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont des dérivés de l'aniline peuvent être des produits commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4- difluoroaniline, la 4-fluoro3-chloroaniline, ou l'aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des anilines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes: -3,4,5-trifluoroaniline - 2,3,4 -trifluoroaniline - 2-chloro-4,6difluoroaniline - 2,4,5-, trifluoroaniline -3-chloro-2,4-difluoroaniline 2,4-dichloro-5-fluoroaniline.
L'aniline de formule (V) est commerciale.
Les amines de formule (VIII) peuvent également être commerciales comme par exemple la Methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)-amine.
Les amines de formule (VIII) utilisées au stade 4 des exemples 1, 4 à 8, 11, 12, 14 et 18 à 20 sont commerciales.
Les préparations des amines de formule (VIII) non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier et notamment par les trois procédures 1, 2 et 3 indiquées ci-après dans la partie expérimentale.
Des exemples d'aldéhydes de formule (X), sont données 10 dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I) selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (VII) et (IX).
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKK1 et 25 IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi 30 inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKK1 et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKK1 ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigüe sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers: telles que notamment mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormonedépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions précancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d'Epstein-Barr, virus de Sindbis et l'adénovirus), les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à titre non limitatif, l'ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l'angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l'angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l'angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du 2888239 30 rectum, cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx, cancer de l'oesophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes; tumeurs malignes hématopoïétiques; leucémies telles que leucémie aigüe lymphoïde, leucémie aigüe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.
La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine; les taxanes tel que le 2888239 31 paclitaxel ou le taxotère; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti- cachexie.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent: - la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(4fluoro-10 phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridyl-3ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: maladies inflammatoires, diabètes et cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.
La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à 28 de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Partie expérimentale: Les amines non commerciales utilisées au stade 4 de la préparation des exemples de la présente invention peuvent être préparées selon les procédures 1, 2 et 3 décrites ci-après.
Procédure 1: - Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 3: Chlorhydrate de 1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methylamine: g de 1-Benzylpiperidin-4-one sont mis en solution dans 60 mL de THF. On additionne 13. 3 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF puis 5.6 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé à temperature ambiante toute la nuit. On additionne au milieu réactionnel 10 mL de méthanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à sec, reprise avec une solution de soude, on extrait avec du dichlorométhane et La phase chloré est séchée sur Na2SO4. On obtient 6 g d'un produit qui est dissous dans 100 mL de dichlorométhane. A cette solution de dichlorométhane on additionne 3.5 g de Boc2O qui entraine un dégagement de CO2. Après concentration à sec le brut réactionnel est chromatographié sur colonne de silice pour donner 4.9 g d de (1-Benzylpiperidin-4-yl)-methylcarbamic acid tert-butyl ester. 1.22 g de (1Benzylpiperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester sont laissés sous agitation dans 40 mL de ether chlorhydrique 2N. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 0.9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 15: Chlorhydrate de (1-Benzyl-azepan-4-yl)-methyl-amine: On procède comme à la procédure 1 à partir de 2 g de benzyl-azepan-4-one et de 12.9 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF. On obtient ainsi 1.9 g de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 21: Chlorhydrate de Methyl-(l-methyl-azepan-4-yl)- amine: On procède comme à la procédure 1 à partir de 2 g de 1-methyl-azepan-4-one et de 1.8 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF. On obtient ainsi 1.15 g de produit attendu.
36 Procédure 2.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 9: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine: 500 mg de pyridine2-carbaldehyde est mis en solution dans 10 mL de THF. On additionne 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester puis 1 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante toute la nuit. On additionne au milieu réactionne 1 0 mL de méthanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à sec, reprise avec une solution de soude, on extrait avec du dichlorométhane et La phase chloré est séchée sur Na2SO4. On obtient 1 g de methyl-(1-pyridin-2- ylmethyl-piperidin-4-yl)-carbamic acid tertbutyl ester qui sont mis en solution dans 40 mL d'une solution d'étherchlorhydrique toute la nuit. On filtre le milieu réactionnel pour obtenir 900 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 10: Chlorhydrate de 1-Ethyl-piperidin-4-yl)-methylamine: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl- carbamic acid tert-butyl ester et de 210 mg d'acetaldehyde. On obtient ainsi 680 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 22: Chlorhydrate de Methyl-(l-pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 500 mg de pyridine-3carbaldehyde. On obtient ainsi 880 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 24: Chlorhydrate de Methyl-(l-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 500 mg de pyridine-4carbaldehyde. On obtient ainsi 850 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 23: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-10 piperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 532 mg de thiazole-5carbaldehyde. On obtient ainsi 940 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 16: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiophen-3-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 527 mg de thiophene-3carbaldehyde. On obtient ainsi 820 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 13: Chlorhydrate de Methyl-(l-thiophen-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 527 mg de thiophene-2carbaldehyde. On obtient ainsi 760 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 26: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyrazin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-amine: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 508 mg de pyrazine-2carbaldehyde. On obtient ainsi 795 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 27: Chlorhydrate de (1-Furan-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-5 methyl-amine: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methylpiperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 452 mg de furan-2carbaldehyde. On obtient ainsi 760 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 28: Chlorhydrate de [1-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methyl-amine: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 452 mg de 3HImidazole-4-carbaldehyde. On obtient ainsi 780 mg de produit attendu.
Procédure 3 - Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 25: Chlorhydrate de 2-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide: A une solution contenant 3.54 g de chloro-3,5-dimethoxy- triazine et 3.58 g de tert-butoxycarbonylamino-acetic acid dans 20 mL de dichloromethane, est ajouté goutte à goutte 2.25 mL de N-methyl morpholine en maintenant la température réactionnelle entre -5 et 0 C. L'agitation est maintenu pendant 4 heures et on observe une consommation totale de chloro-3,5dimethoxy-triazine. On additionne, en maintenant la temperature réactionnel -5 et 0 C un mélange contenant 2.9 mL de methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)-amine, 2.25 mL de N-methyl morpholine dans 10 mL de dichloromethane. Le milieu réactinnel est agité à 0 C pendant 2 heures et à température ambiante toute la nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est repris avec 70 mL d'acetate d'éthyle. La suspension est lavéé successivement par H2O(30 mL), 30 mL d'une solution àlO% d'acide citrique, H2O(30 mL), 30 mlune solution saturée en NaHCO3 et H20(30 mL). Après séchage sur MgSO2 et chromatographie sur silice ( éluant 10% méthanol dans dichlorométhane), on obtient 4g d'un produit qui sont laissés sous agitation dans 100 mL de ether/HC1. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 2.5 g de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 10 2: Chlorhydrate de 2-Amino-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide: On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de tertbutoxycarbonylamino-acetic acid et de 578 mg de tetrahydro-pyran-4ylamine. On obtient ainsi 700 mg de produit attendu.
Exemple 1: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1:(2-Chloro-pyrimidin-4yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine A un mélange contenant 15 g de Dichloropyrimidine dans 200 mL de n-butanol, sous agitation,on additionne 10 mL de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(CH2CL2 puis 30% d'acétate d'éthyle dans CH2C12). Lors de la concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF = 172-174 C Stade 2: N-4(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine 10,5 g de (2-Chloropyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine en solution dans 300 mL de nbutanol sont portés à 140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10% de K2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(THF10%, MeOH5%, CH2CL285%). La N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2phenylpyrimidine-2,4-diamine attendu cristallise lors de la concentration et 10.5 g du produit sont obtenus par filtration. MH+ = 281, PF = 161 C Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro- phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant l'acide chlorosulfonique à 0 C, an additionne par petite portion 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl- pyrimidine-2,4diamine en maintenant la température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de Chlorhydrate de Chlorure de 4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl sont obtenus par filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF = 1) Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961-2966 Stade 4: 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-35 benzenesulfonamide Dans une solution de 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl dans 30 mL de dichlorométhane,on additionne 0.16 mL de methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)- amine(produit commercial) puis 0.7 mL de diisopropylethylamine. Le mélange réactionnel est laisse sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris avec une solution 10 % de K2CO3. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl puis séchée. sur Na2SO4. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(CH2CL2 puis 10% de méthanol dans CH2C12) ; 210 mg de composé attendu sont obtenus.
MH+ = 471.2; Point de fusion 205-210 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1.20 (d, 2H) ; 1.58(m, 2H) ; 1.90(t, 2H) ; 2.11(s, 3H); 2.65(s, 3H); 2.73(d, 2H); 3.60(m, 1H); 6.28(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.56- 7.84 (massif, 4H) ; 7.94(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9,48(s large,lH); 9.67(s large, 1H).
La préparation des produits des exemples 2 à 28 ci-dessous se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 en utilisant au stade 4 les amines appropriées de formule (VIII) choisies parmi des amines commerciales ou synthétisées comme indiqué à titre d'exemples dans la partie expérimentale ci-après. Par ailleurs, selon les valeurs de R2, R3, R4 et R5 du produit attendu, on utilise au stade 1, les produits de départ de formules (II) et (II) appropriés. Ainsi: - pour les exemples 1 à 19 et 21 à 28, pour lesquels R5 représente hydrogène, on utilise le même produit de départ de formule (II) que pour l'exemple 1.
- pour le produit de l'exemple 20, pour lequel R5 35 représente un atome de chlore, on utilise un autre produit de départ de formule (II) qui porte en position 6 le substituant approprié ici un atome de chlore - pour les produits des exemples 1 à 10 et 13 à 28 pour lesquels R2,R3,R4 représentent H,H,F, on utilise le même 5 produit de départ de formule (III) que pour l'exemple 1.
- pour les produits des exemples 11 et 12, on utilise les produits de départ de formule (III) pour lesquels R2,R3,R4 ont les significations appropriées ici R2,R3,R4 représentent H,F,C1.
Puis, après le stade 1, pour tous les exemples 2 à 28, on procède comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 1 et enfin, on procède comme au stade 4 de l'exemple 1 en faisant réagir le produit obtenu au stade 3 avec l'amine appropriée de formule (VIII)pour obtenir le produit attendu.
Exemple 2: 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 204 mg de chlorhydrate de la 2-amino-N-methyl-N(tetrahydro-pyran-4-yl)acetamide. On obtient ainsi 260mg de produit attendu.
MH+ = 501; Point de fusion= 253-254 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.28(m, 2H) ; 1.56(d, 2H) ; 3.25(m, 2H) ; 3.38(s, 2H); 3.47-3.83(massif, 3H); 6.27(d, 1H); 7.18(t, 2H); 7.52-7. 82(massif, 6H); 7.90(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.63(s large, 1H).
Exemple 3: N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4Fluoro- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 252 mg de chlorhydrate de la (1-Benzyl-piperidin-4-yl)methylamine.
On obtient ainsi 259 mg de produit attendu.
MH+ = 547 Point de fusion= 186-190 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.23(d, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.94(t, 2H) ; 2.66(s, 3H) ; 2.76(d, 2H) ; 3.40(s, 2H) ; 3.62(m, 1H); 6.29(d, 1H); 7.077.38(massif, 7H); 7.56-7.85(massif, 7H); 7.56-7.85(massif, 4H); 7.94(d, 2H) ; 8.08(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.67(s large, 1H).
Exemple 4: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-S-yl)-4-[4-(4-fluoro-15 phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4Fluoro- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-3-S-yl)methyl-amine(produit commercial). On obtient ainsi 298 mg de produit attendu.
MH+ = 533; Point de fusion= 154-155 C (Etheriopropylique-dichloromethane) ; aD = -21.4(C = 0.116, MeOH) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m, 1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H); 4. 46(m, 1H); 6.30(d, 1H); 7.19(d, 2H); 7.55-7.80(massif, 4H) ; 7.97(d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.69(s large, 1H).
Exemple 5: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 120 mg de la methyl-(1-methyl- pyrrolidin-3-yl)amine racémique (produit commercial) On obtient ainsi 215.mg de produit attendu.
MH+ = 457; Point de fusion= 177-181 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m, 1H) ; 1.93-2. 35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H); 4.46(m, 1H); 6.30(d, 1H); 7. 19(t, 2H); 7.55-7.80(massif, 4H) ; 7.97(d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.69(s large, 1H).
Exemple 6: N-(1,1-Dioxo-tetrahydro-106-thiophen-3-yl)-4-15 [4-(4-fluorophenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 158 mg de la 1,1-dioxo-tetrahydro-1^6-thiophen-3-yl) -methyl-amine racémique (produit commercial) On obtient ainsi 200.mg de produit attendu.
MH+ = 492; Point de fusion= 236-240 C(Etheriopropylique-25 dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):2.06(m, 2H) ; 2.69(s, 3H) ; 2.78-3.25(massif, 4H); 4.78(m, 1H); 6.30(d, 1H); 7.19(t, 2H); 7.607.80(massis, 4H); 8.10(d, 1H) ; 9.51(s large, 1H) ; 9.74(s large, 1H).
Exemple 7: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-R-yl)-4-[4-(4-fluorophenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4Fluoro- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-3-R-yl)-N-methylamine(produit commercial) On obtient ainsi 318.mg de produit attendu.
MH+ = 533; Point de fusion = 154-155 C (Etheriopropyliquedichloromethane); (ID = +24(C = 0.1, MeOH) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.45(m, 1H) ; 1.83(m, 1H) ; 2.10(q, 1H) ; 2.18-2.34 (massif, 2H) ; 2. 60(m, 1H) ; 2.68(s, 3H) ; 3.43 (AB, 2H) ; 4.45(m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 10-7.33(massif, 7H) ; 7.60(d, 2H) ; 7.65-7.78(massif, 2H) ; 7.94(d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.67(s large, 1H).
Exemple 8: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-Npiperidin-4-yl-benzenesulfonamide Stade 1: Préparation de l'intermédiaire 4-({4-[4-(4- Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}methyl-amino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester: On procède d'abord à la préparation de l'intermédiaire 4-({4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl} -methyl-amino)piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 485 mg la methyl-amino-piperidine- 1-carboxylic acid tertbutyl ester. On obtient ainsi 390.mg de produit attendu.
MH+ = 557; Point de fusion = 174-176 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.14-1.61(massif, 13H) ; 2.61(s, 3H) ; 2.70(m, 2H) ; 3.70-4.07(massif, 3H); 6.27(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.57-7.79(massif, 4H); 7.94(d, 2H); 8.06(d, 1H); 9.46(sl, 1H); 9. 66(sl, 1H).
Stade 2: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-Npiperidin-4-yl-benzenesulfonamide hydrochloride 300 mg 4-({4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-methyl-amino)piperidine-l- carboxylic acid tert-butyl ester sont laissés sous agitation dans 40 mL de ether chlorhydrique 2N. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 220 mg de produit attendu(produit fini exemple 8).
MH+ = 457; Point de fusion= 205-210 oc (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.41(d, 2H) ; 1.85(m, 2H) ; 2.66(s, 3H) ; 2.94(m, 2H); 3.22(d, 2H); 4.09(m, 1H) ; 6.55(d, 1H) ; 7.25(t, 2H) ; 7. 63(m, 2H) ; 7.77(s, 4H) ; 8.09(d, 1H); 8.53-9.08(massif, 2H); 11.05(s large, 1H); 11.11(s large, 1H).
Le produit de l'exemple 8 peut servir d'intermédiaire vers tous les produits finis des exemples 3, 9, 10, 13, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 28. par une réaction d'amination réductrice qui utiliserait le même mode opératoire que la procédure 2.
Exemple 9: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la methyl-(1-pyridin-2ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 205.mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion =202-204 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.22(d, 2H) ; 1.60(m, 2H) ; 2.03(t, 2H) ; 2.65(s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.52(s, 2H) ; 3.63(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7. 06-7.29 (massif, 3H) ; 7.53(d, 1H) ; 7.63-7.80 (massif, 5H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.06(d, 1H); 8.44(d, 1H); 9.47(s large, 1H); 9.66(s large, 1H).
Exemple 10: N-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-Nmethylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4Fluoro- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 174 mg de chlorhydrate de la (1-Ethyl-piperidin-4-yl)-methylamine.
On obtient ainsi 205.mg de produit attendu.
MH+ = 485; Point de fusion= 162-163 oc (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):0.90(t, 3H) ; 1.21(d, 2H) ; 1.54(m, 2H) ; 2.24(q, 2H) ; 2.64(s, 3H) ; 2.81(d, 2H) ; 3.60(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7. 16(t, 2H) ; 7.53-7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 11: 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methylN-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1: (2-Chloropyrimidin-4-yl)-(3,4-difluoro-phenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 9.21g de dichloropyrimidine avec 8 g de3,4-difluoroaniline: on obtient ainsi 10.3g de produit attendu.
Stade 2: N*4*-(3,4-Difluoro-phenyl)-N*2*-phenyl- pyrimidine-2, 4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple i à partir de la réaction de 7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3, 4-difluoro-phenyl)-amine obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline: on obtient ainsi 8 g de produit attendu.
Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-Difluorophenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 8g de N*4*-(3,4-Difluoro-phenyl)-N*2*-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique: on obtient ainsi 9 g de produit attendu.
Stade 4: 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-methylpiperidin-4-yl)-20 benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3,4difluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(l-methyl-piperidin-4-yl)-amine(produit commercial) On obtient ainsi 110.mg de produit attendu.
MH+ = 489; Point de fusion= 181-183 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.22(m, 2H) ; 1.60(m, 2H) ; 1.98(m, 2H) ; 2.14(s, 3H) ; 2.64(s, 3H) ; 2.76(d, 2H) ; 3.62(m, 1H); 6.31(d, 1H); 7. 17-7.49(massif, 2H); 7.65(d, 2H); 7.94(d, 2H); 8.01-8.24(massif, 2H); 9. 70(s large, 1H); 9.77(s large, 1H).
Exemple 12: 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1: (2-Chloropyrimidin-4-yl)-(3-chloro-4-fluoro- phenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 10g de dichloropyrimidine avec 9.75 g de3-chloro-4fluoroaniline: on obtient ainsi 11.3g de produit attendu.
stade 2: N*4*-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-N*2*-phenyl- pyrimidine-2, 4diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 10g de (2-Chloro-pyrimidin-4yl)-(3-chloro-4-fluorophenyl)-amine obtenu au stade ci-dessus avec 3.61 g d'aniline: on obtient ainsi 13 g de produit attendu.
Stade 3:Clorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 6g de N*4*-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-N*2*-phenylpyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique: on obtient ainsi 7 g de produit attendu.
Stade 4: 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec.17 mL de la methyl(1-methyl piperidin-4-yl)amine(produit commercial) On obtient ainsi 250.mg de produit attendu.
MH+ = 506; Point de fusion= 183-186 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.20(d, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.88(t, 2H); 2.10(s, 3H); 2.57-2.82(massif, 5H); 3.56(m, 1H); 6.30(d, 1H); 7.37(t, 1H) ; 7.51(m, 1H); 7.64 (d, 2H) ; 7.92 (d, 2H) ; 8.04 (dd, 1H) ; 8.13 (d, 1H) 9.66(s large, 1H); 9.78(s large, 1H).
Exemple 13: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-10 yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 261 mg de hlorhydrate de la methyl(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-yl)- amine.
On obtient ainsi 261.mg de produit attendu.
MH+ = 553; Point de fusion= 175-176 o C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.26(d, 2H) ; 1.56(m, 2H) ; 1.96(t, 2H) ; 2.65(s, 3H) ; 2.81(d, 2H) ; 3.48-3.77(massif, 3H) ; 6. 23(d, 1H) ; 6.84-6.99(massif, 2H) 7.16(t, 2H) ; 7.38(dd, 1H) ; 7.54-7. 78(massif, 4H) 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 14: N-Cyclopropyl-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -N-(1-methyl piperidin-4-yl)- benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait avec 162 mg de la Cyclopropyl-(1-methylpiperidin-4-yl) amine (produit commercial) On obtient ainsi 181.mg de produit attendu.
MH+ = 497; Point de fusion= 218 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):0.62-0.92(massif, 4H) 1.33(m, 2H) ; 1.62-2. 01(massif, 5H) ; 2.09(s, 3H) 2.72(d, 2H) ; 3.62(m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 16(t, 2H) 7.57-7.78(massif, 4H) ; 7.95(d, 2H) ; 8.07(d, 2H) 9.48(s large, 1H) ; 9.69(s large, 1H).
Exemple 15: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-ethyl10 benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de.[4(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 205 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin- 3-yl)-ethyl-amine racémique(produit commercial) On obtient ainsi 152.mg de produit attendu.
MH+ = 547; Point de fusion= 125-127 o C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.13(t, 3H) ; 1.37(m, 1H) ; 1.86(m, 1H) ; 2.05(m, 1H) ; 2.24(d, 2H) ; 2.59(m, 1H) ; 3.13(q, 2H) ; 3.33 (AB, 2H) ; 4.33(m, 1H) ; 6.24(d, 1H) ; 7.03-7.30(massif, 7H); 7.517.74(massif, 4H); 7.86(d, 2H).
Exemple 16: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-thiophen-3ylmethyl-piperidin-4-yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 261 mg dela methyl-(1-thiophen3ylmethyl-piperidin-4-yl)amine hydrochloride.
On obtient ainsi 225.mg de produit attendu.
MH+ =553; Point de fusion= 173-174 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.21(d, 2H) ; 1.56(q, 2H) ; 1.90(t, 2H) ; 2.64(s, 3H) ; 2.77(d, 2H) ; 3.41(s, 2H) ; 3.60(m, 1H) ; 6.26(d, 1H); 6. 98(d, 1H); 7.06- 7.31(massif, 3H); 7.43(m, 1H); 7.54-7.80(massif, 4H); 7. 93(d, 2H); 8.07(d, 1H); 9.48(s large, 1H); 9.66(s large, 1H).
Exemple 17: N-(1-Benzyl-azepan-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-6-methylpyrimidin-2-ylamino]-N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 268 mg de chlorhydrate de la (1-benzyl-azepan-4-yl)methylamine racemique.
On obtient ainsi 150.mg de produit attendu.
MH+ = 561; Point de fusion= 147-148 C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.25-1.75(massif, 9H) 2.32-2.59(massif, 4H) ; 2.64(s, 3H) ; 3.54(s, 2H) 3.98(m, 1H) ; 6.29(d, 1H) ; 7.09-7. 38(massif, 7H) 7.62(d, 2H) ; 7.71(m, 2H) ; 7.95(d, 2H) ; 8.09(d, 2H) 9. 49(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 18: N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de -[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 255 mg de la N,N-Dimethyl-N'-(1methyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine hydrochloryde.(produit commercial) On obtient ainsi 155.mg de produit attendu.
MH+ = 528; Point de fusion = 135-137 (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.31(d, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.83(t, 2H) ; 2.08(s, 3H) ; 2.15(s, 6H) ; 2.39(t, 2H) ; 2.71(d, 2H) ; 3.13(t, 2H) ; 4. 48(m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.55-7.78 (massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 19: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxyethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 230mg de la 2-(1-methyl-piperidin- 4-ylamino)-ethanol hydrochloride(produit commercial) On obtient ainsi 40.mg de produit attendu.
MH+ =501; Point de fusion= 125-135 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.29(m, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.85(t, 2H) ; 2.09(s, 3H) ; 2.71(d, 2H) ; 3.09(t, 2H) ; 3.47(d, 3H) ; 4.73(t, 1H) ; 6. 27(d, 1H) ; 7.16(t, 1H) ; 7.56-7.78(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 20: 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl) -benzenesulfonamide Stade 1: (2,6Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 12g de trichloropyrimidine avec 7.38 g de 4- o
C
fluoroaniline: on obtient ainsi 8.7 g de produit attendu.
Stade 2: 6-Chloro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*4*-methyl-N*2*-phenylpyrimidine-2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 4g de (2,6-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine obtenu au stade cidessus avec 1.44 g d'aniline on obtient ainsi 2.5 g de produit attendu.
Stade 3: chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-Fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl.
La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2g de 6-Chloro-N*4*-(4-fluorophenyl)-N*4*-methyl-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade cidessus avec l'acide chlorosulfonique: on obtient ainsi 2 g de produit attendu.
Stade 4: 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-20 benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(lmethylpiperidin-4-yl)-amine(produit commercial). On obtient ainsi 300.mg de produit attendu.
MH+ = 506; Point de fusion= 140-142 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.19(m, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.86(t, 2H) ; 2.08(s, 3H) ; 2.57-2.83(massif, 5H) 3.60(m, 1H) ; 6.26(s, 1H) ; 7.20(t, 2H) ; 7.48-7.70(massif, 4H) ; 7.84(d, 2H) ; 9.71(s large, 1H) 10.05(s large, 1H).
Exemple 21: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-methyl-azepan-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec la 185 mg de la methyl-(l-methylazepan-4-yl) -amine (produit commercial) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):0.90(t, 3H) ; 1.21(d, 2H) ; 1.54(m, 2H) ; 2.24(q, 2H) ; 2.64(s, 3H) ; 2.81(d, 2H) ; 3.60(m, 1H) ; 6. 27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.53-7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
On obtient ainsi 214.mg de produit attendu.
MH+ = 485; Point de fusion= 122-124 C(Etheriopropyliquedichloromethane) Exemple 22: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la methyl-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 155.mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion= 215,8 C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):l.11-2.36(massif, 4H); 2.63(s, 3H); 2.82-4. 60(massif, 7H); 6.30(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.28-7.83(massif, 5H); 7.96(d, 2H); 8.07(d, 1H); 8.36-9.24(massif, 2H); 9.59(s, 1H); 9.71(s, 1H).
Exemple 23: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-N-(1-thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 260 mg de chlorhydrate de la méthyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 165.mg de produit attendu.
MH+ = 554; Point de fusion= 220 C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.2(d, 2H) ; 1.60(q, 2H) ; 2.14(t, 2H) ; 2. 67(s, 3H) ; 2.86(d, 2H) ; 3.66(m, 1H) ; 3.78(s, 2H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 18(t, 2H) ; 7.75- 7.77(massif, 6H) ; 7.95(d, 2H) ; 8.08(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.67(s large,lH).
Exemple 24:4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1pyridyl-4-ylmethyl-piperidin-4-yl) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 254 mg de la methyl-(1-pyridyl-4-yl-methylpiperidin-4-yl)-amine hydrochloride.
On obtient ainsi 205.mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion= 205,3 C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.52(d, 2H); 1.99(m, 2H) ; 2.68(s, 3H) ; 3. 19(m, 2H) ; 3.41(d, 2H) ; 4.12(m, 1H) ; 4.60(s, 2H); 6.51(d, 1H); 7.21(t, 2H); 7.75-7.87(massif, 6H) ; 8.05(d, 1H) ; 8.22(d, 2H) ; 9.06(d, 2H) ; 11. 00(s, 1H) ; 11.26(s, 1H).
Exemple 25: 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonylamino}-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl) -acetamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 273 mg de chlorhydrate la 2Amino-N-methyl-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide hydrochloride.On obtient ainsi 260mg de produit attendu.
MH+ = 528; Point de fusion= 233-234.4 0 C (Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.44-2.08(massif, 4H) ; 2.54-3.53(massif, 10H) ; 3.60-4.90(massif, 3H) ; 6.48(d, 1H); 7.23(t, 2H); 7.45-7.73(massif, 4H); 7.80(d, 2H); 8.03(d, 1H); 10.97(s, 1H); 11.16(s, 1H.
Exemple 26: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N(1-pirazin-2-ylmethyl-piperidin-4y1) -benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 294 mg de chlorhydrate de la methyl-(1-pirazin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 80.mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion= 180 C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.21(d, 2H); 1.58(m, 2H) ; 2.06(t, 2H) ; 2. 63(s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.48- 3.74(massif, 3H); 6.26(d, 1H); 7.15(t, 2H) ; 7.50- 7.77(massif, 4H); 7.92(d, 2H); 8.06(d, 1H); 8.42- 8.66(massif, 3H) ; 9.46(s, 1H); 9.97-10.81 (si, 1H).
2888239 58 Exemple 27: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2ylamino]-N-(l-furan-3-ylmethyl-piperidin-4yl) -N-methylbenzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 277 mg de chlorhydrate de la (1-furan-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine. On obtient ainsi 220.mg de produit attendu.
MH+ = 537; Point de fusion= 156-156 oc C(Etheriopropyliquedichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.19(d, 2H) ; 1.53(q, 3. 56(m, 1H); 6.21(d, 1H); 6.26(d, 1H); 6.35(t, 1H); 7.15(t, 2H); 7.53(s, 1H) ; 7.61(d, 2H); 7.68(m, 2H); 7.92(d, 2H); 8.06(d, 1H).
Exemple 28: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N(1H-imidazol-2-ylmethyl-piperidin4-yl) -N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 277 mg de la [1-(1Himidazol-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methyl-amine hydrochloride. On obtient ainsi mg de produit attendu.
Exemple 29: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 3................
Excipient pour un comprimé terminé à (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 30: Composition pharmaceutique 0,2 g 1g On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 12 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 31: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 25 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 3, 12 et 25 sont pris à titre d'exemples dans les préparations pharmaceutiques qui constituent les exemples 29 à 31 cidessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique: Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.
I) Evaluation des composés sur IKK1 et IKK2: Les composés sont testés pour l'inhibition de IKK1 et IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate.
Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO puis dilués dans du tampon kinase(50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol).
Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 gl de chaque dilution sont ajouté dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 gl de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 gl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition). 10 gl du mélange IKK1 ou IKK2 ( 0.1 gg/puits), peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 gg) est ajouté à chaque puit. pour démarrer la réaction kinase, 10 gl du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 gM ATP froid et 0.1 Ci 33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 gl. La réaction est incubée à 30 C pendant 90 min puis stoppée par l'ajout de 40 gl de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 gl sont transférés vers une plaque flash- plate recouverte de streptavidine.
min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM TrisEDTA pH7.5 et la radioactivité déterminée sur un compteur microbeta.
Les composés de l'invention testés dans cette essai 15 montrent une IC50 inférieure à 10 gM, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales: Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais 20 pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse.
Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant: - de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):1525, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22), - de cancer de la prostate: DU145 (ATCCHTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435), - de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225), - de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans 35 Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 13811387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Germany).
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 M, selon la lignée tumorale et le composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 M.

Claims (21)

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) : R3 R2 R4 O Ri S'N A 0(
I I
O (I)
H
dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9; A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CONR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi parmi les valeurs de R1; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10; R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical 25 alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor 10 ou de chlore; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, OR8 et NR8R9; A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CONR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH- NR8R9; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10; R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle; NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
3) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, méthylamino, diméthylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle ou pipérazinyle; A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CONR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 1 ou 2 atomes de carbone; le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons étant saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, CH- NH2, CHNHalk ou CH-N(alk)2; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthoxy, méthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle, trifluorométhyle, amino, méthylamino et diméthylamino; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I)
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore; Rl représente un atome d'hydrogène; un radical cyclopropyle; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical dialkylamino; A représente une simple liaison, - CH2-CO-NH- ou -CH2-CO- NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle ou éthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, pyridyle, thiényle, eu thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
5) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications répondant aux noms suivants: 2888239 68 - la 2-{4[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino} N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)benzenesulfonamide - la N-(2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4-(4fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]N-10 (2-hydroxy-ethyl)-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridyl3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzènesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (1).
6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): Cl
N (II)
R5 N Cl dans laquelle R5 a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) . R2 NH2 (III) dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IV), R3 R2 R4
NH
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) : NH2 (V) pour obtenir un produit de formule (VI) : R3 R2 R4
NH R5 H
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) : R3 R2 \\01 HCI O (VII)
NH R4
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII): Ri' N A (VIII) dans laquelle R1' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Il): R3 R2 R4 dans laquelle Ri', R2, R3, R4 et R5 ont les 10 significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Il) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en 20 fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, 25 e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous 5 toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
7) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical NR7 tel que défini indiquée à l'une quelconque 10 des revendications ci-dessus avec R7 représente CH2-RZ et RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux 15 phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, 20 alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2, procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A) : HIl Rl 0 (A) O dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus et Ri' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus pour Ri, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX): Il Ri N S-",,,_,,,,---,,,I \/NH (IX)
H
dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde de formule (X) : 10 RZ'CHO (X) dans lequel RZ' a la signification indiquée ci-dessus pour RZ, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I2) : R3 R2 0 R' I l Il S N/\
O
\/N-CH2-RZ' (12) R4
H
dans laquelle R1', R2, R3, R4, R5 et RZ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (I2) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I2) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I)
9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) 15 telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent: - la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino} -N(tetrahydro-pyran-4-yl)acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methylN-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N-(2Dimethylamino-ethyl) -4- [4-(4-fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)benzenesulfonamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 8 et 9 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
11) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
12) Utilisation telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la protéine 15 kinase est dans un mammifère.
13) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: maladies inflammatoires, diabètes et cancers.
14) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
15) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
16) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
17) Utilisation selon la revendication 16 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
18) Utilisation selon la revendication 16 ou 17 destinée au traitement de cancers résistant à des agents 5 cytotoxiques.
19) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
20) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
21) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de IKK.
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