CN101605782A

CN101605782A - 作为药物、药物组合物和特别地作为ikk抑制剂的2-苯胺基-4-杂芳基嘧啶的衍生物及其制备

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Publication number: CN101605782A
Application number: CNA2008800041752A
Authority: CN
Inventors: D·巴宾; M·博亚布拉; P·卡塞拉斯; S·米格纳尼; J·-F·纽法克; J·瓦格农
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2007-01-05
Filing date: 2008-01-02
Publication date: 2009-12-16
Also published as: JP2010514823A; US20100099694A1; CA2673534A1; AR064732A1; WO2008099075A1; TW200900069A; EP2108016A1; FR2911140A1; FR2911140B1; UY30859A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中R代表H或卤素；R2、R3和R4选自H、卤素、CN、CONH₂、CONH－烷基或CON(烷基)2基团和烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选地卤素、CN、CONH₂、CONH－烷基、CON(烷基)2、OH或OCH₃基团取代，R2、R3和R4中的1个或2个代表H或R2、R3和R4全部代表3个甲氧基；z代表CO或SO₂；－N(D)(W)基团为如：或者W代表－环(Y)，D代表H、环烷基、烷基、烯基或炔基，它们任选地被取代；环(Y)，其中Y代表O、S、SO、SO₂、NR10、C＝O、CF₂、CH－OR8或CH－NR8R9的基团；或者W和D与氮原子一起形成环(N)，其被R1和R6取代，如例如R1代表－X1－R7，其中X1代表－(CH₂)m－和R6代表氢原子或羟基、CH₂OH、－CO－N－、－CO₂H和－CO₂烷基基团；R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；m代表1－3的整数；这些产物为所有的异构体形式和盐形式，其作为药物，尤其作为IKK抑制剂。

Description

作为药物、药物组合物和特别地作为IKK抑制剂的2-苯胺基-4-杂芳基嘧啶的衍生物及其制备

本发明涉及新的2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶的衍生物、它们的制备方法、获得的新中间体、它们的作为药物的应用、包含它们的药物组合物和上述2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶的衍生物的新用途。

专利WO 200164654-A1提到了作为激酶CDK2和FAK的抑制剂的在5位被取代的2，4-二(杂)芳基嘧啶，同样地其它的做为丝氨酸-苏氨酸激酶(CDK)的抑制剂的氨基嘧啶类出现于WO 2003030909-A1中。专利WO 2004046118-A2描述了作为细胞增殖抑制剂的2，4-二苯基氨基嘧啶的衍生物。

在WO 200078731-A1中介绍了作为激酶KDR和FGFR的抑制剂的一系列的5-氰基-2-氨基嘧啶，在WO 2004080980A-1中介绍了其它嘧啶作为FAK和IGFR的抑制剂以及在WO 2003078404-A1中作为ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶的抑制剂，和在WO 2004074244-A2中polo激酶PLK作为细胞生长抑制剂。

同样地，其它专利描述了用于治疗与HIV相关的感染的反转录酶抑制剂的嘧啶(WO 200185700-A2，WO 200185699-A2，WO 200027825A1和WO 2003094920A1)。

本发明目的因此是新型2-苯胺基-4-杂芳基嘧啶的衍生物，其具有对于蛋白激酶的抑制作用。

本发明的产品因此特别地可以用于预防或治疗能够通过抑制蛋白激酶的活性而进行调节的病症。

在这些蛋白激酶中，更特别地提到蛋白激酶IKK-α(IKKα)和IKK-β(IKKβ)。

本发明的化合物是激酶抑制剂，特别地IKK-α和IKK-β的抑制剂，因此抑制NF-KB(核转录因子κB)活性，因此它们可用于治疗或预防炎性疾病、癌症和糖尿病。

NF-KB(核因子κB)属于由多肽Rel/NF-KB的不同组合构成的转录因子的复合体族(famille de complexes)。与NF-KB相关的这种多肽的成员调节在免疫和炎性反应中涉及的基因的表达(Bames PJ，Karin M(1997)，N Engl.J.Med.，336，1066-1071，和Baeuerle PA，Baichwal VR(1997)，Adv.Immunol.65，111-137)。在基础条件下，NF-KB二聚物以非活性形式通过IKB族成员的抑制蛋白质而被保留在细胞质中(Beg等，Genes Dev.，7：2064-2070，1993；Gilmore and Morin，Trends Genet.，9：427-43)3)，199’)；Haskil等，Cell，65：1281-1289，1991)。IKB族的蛋白质掩蔽NF-KB的核易位信号。通过各种类型的配体(如细胞因子、抗CD40配体、脂多糖(LPS))、氧化剂、促细胞***剂(如佛波酯)、病毒和许多其它刺激物对细胞的刺激导致IKB-激酶(IKK)复合体的活化，其随后将在丝氨酸残基32和34处磷酸化IKB。一旦被磷酸化，IKB将经受通过蛋白酶体(26S)导致它分解的泛素化作用，因此可以释放NF-KB并使其易位到核中，在那里它将结合到靶基因启动子的特异性序列，因此导致它们的转录。

在IKB-激酶(IKK)复合体中，主要激酶是IKK1(IKKα)和IKK2(IKKβ)，其能够直接磷酸化各种IKB。在这种IKK复合体中，IKK2是优势激酶。(Mercurio等，Mol Cell Biol，19：1526，1999-，Zandi等，Science，281：13)60，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：93)19，1998)。

在通过NF-KB进行调节的基因中，许多编码促炎性(pro-inflammatoires)介质、细胞因子、细胞黏着分子、急性期蛋白，它们还将通过自泌或旁分泌机制诱导NF-KB的活化。

NF-KB活化的抑制看起来在炎性疾病的治疗中是非常重要的。

另外，NF-KB在正常细胞而且在恶性细胞中的生长中起作用。

通过表达由NF-KB调节的基因而产生的蛋白质包括细胞因子、趋化因子、黏着分子、细胞生长介质、血管发生介质。而且，各种研究已经表明NF-KB在致瘤性转化(transformations néoplastiques)中起着重要作用。例如，NF-KB可以与在过表达、扩增、重排或易位事件(évenement)后的体外和体内细胞转化有关(Mercurio，R.和Manning，A.M.(1999)，Oncogene，18：6163-6171)。在一些人类淋巴肿瘤细胞中，编码各种NF-KB成员的基因被重排或扩增。已经表明NF-KB可以通过引起细胞周期蛋白D的转录来促进细胞生长，其与Rb的过度磷酸化相关，导致G1期向S期转变和抑制凋亡。

已经表明在大量的肿瘤细胞系中，在活化IKK2后发现NF-KB的组成型活性。NF-KB在霍奇金疾病(maladies de Hodgkin)中被组成型活化(constitutivement activé)并且NF-KB的抑制阻滞这些淋巴瘤的生长。另一方面，通过表达阻抑蛋白IKBa的NF-KB的抑制导致表达H-Ras的致癌等位基因的细胞的凋亡。(Baldwin，J.Clin.Invest.，107：241(2001)，Bargou等，J.Clin.Invest.，100：2961(1997)，Mayo等，Science，178：1812(1997))。

NF-KB组成型活性(activitéconstitutive de NF-KB)看起来通过活化几种抗凋亡基因(如Al/Bfi-1、IEX-1、MAP)有助于肿瘤发生，其因此导致抑制细胞死亡途径。通过活化细胞周期蛋白D，NF-KB可以促进肿瘤细胞的生长。黏着分子和表面蛋白酶的调节表明了NF-KB在癌转移中产生信号的作用。

在化学抗性的诱导中涉及NF-KB。NF-KB在对某些化疗治疗的响应中被活化。已经表明通过利用与所述化疗并行的IKBa的超阻遏物形式抑制NF-KB提高了化疗在异种移植模型中的化疗效力。

本发明因此特别地涉及式(I)产物：

其中

Bicycle表示由9或10个链节构成的不饱和或部分不饱和的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，任选地另外带有氧代官能；

R表示氢原子或卤素原子；

R2、R3和R4，相同或不同的，选自氢原子、卤素原子、CN、CONH2、CONH-烷基或CON(烷基)2基团和烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选地被一个或多个卤素原子或CN、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH或OCH3基团取代，理解的是R2、R3和R4中的1个或2个代表氢原子或R2、R3和R4全部代表三个甲氧基；

R5代表氢原子或卤素原子；

Z代表CO或SO2；

-N(D)(W)基团为如：

a)或者W代表-环(Y)基团

D代表氢原子、环烷基或烷基、烯基或炔基，全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、OR8和NR8R9，由D表示的烷基任选地另外被饱和或不饱和的具有5个链节的杂环基取代，该杂环基通过碳原子进行连接并任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和烷基或烷氧基；

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成，并用Y进行饱和或部分饱和，Y代表氧原子O、任选地被1个或2个氧原子氧化的硫原子S或选自NR10、C＝O或它的二氧戊环(作为羰基官能保护基)、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

理解的是，当Y代表R10时，环(Y)可以包括由1-3个碳构成的碳桥，

R10代表氢原子、环烷基或烷基、CH2-烯基或CH2-炔基，全部任选地被萘基取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，由R10表示的烷基任选地另外被羟基、NR8R9、CONR8R9、膦酸根(phosphonate)、任选地被氧化成砜的烷基硫代基或杂环烷基取代，全部芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

b)或W和D与跟它们连接的氮原子一起形成环(N)

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7个链节

是饱和的并可另外包括由1-3个碳构成的碳桥，

理解的是，R1和R6代表以下6种可选择方案i)-vi)中的一种：

i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢原子或羟基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH，-CO-NRaRb，-CH2-NraRb，-CO2H和-CO2烷基基团；

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢或甲基；

iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，所述烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，其任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2，-OH，-O-烷基，-CF3，-CO-NR8R9和SO2-烷基；和R6代表氢；

理解的是，当W代表氢原子时，那么z代表CO；

iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，所述烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氢；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

vi)R1代表X3-R7其中X3代表-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；

和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

和R6代表氢原子或羟基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH，-CO-NRaRb，-CH2-NraRb和-CO2烷基基团；

其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整数；

m代表1-3的整数；

Rc和R’c，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；

R8代表氢原子或烷基、环烷基或杂环烷基基团，它们本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2，NH-烷基，N(烷基)2，-CONH2，-CONH-烷基或-CON(烷基)2基团，由R8表示的烷基任选地另外被膦酸根基团、任选地被氧化成砜的烷基硫代基取代，或被饱和或不饱和的、任选地用取代的芳基或杂环基取代；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，选自R8的值(valeur)，或者R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包括1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被取代；

所有上述芳基、萘基、苯基、杂环基、杂环烷基和杂芳基以及环胺(其可以通过R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成)本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9；和烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基团；

NRaRb是如：或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基或环烷基，这些烷基和环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包含1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和氧代基；羟基；烷基，该烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；或在相同碳上被甲基和羟基取代；

所有上述的杂环基、杂环烷基和杂芳基由4-10链节构成(除非特别说明)并包含1-4个杂原子，所述杂原子在适当的情况下选自O、S(任选地被氧化)、N和NRc；

所述式(I)产物为所有的可能外消旋的、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。

本发明因此特别地涉及如如上或如下所定义的式(I)产物，其中R2、R3、R4、R5、z和-N(D)(W)基团具有如上或如下所指出的含义，R代表卤素原子；

本发明因此特别地涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中R2、R3、R4、R5、z和-N(D)(W)基团具有在其它权利要求中任何一项中所指出的含义，R代表氢原子；

本发明因此特别地涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中R、R5和z和-N(D)(W)基团具有在其它权利要求中任何一项中指出的含义，R2、R3和R4，相同或不同的，选自氢原子、卤素原子、CN基团和烷基和烷氧基，该烷基和烷氧基本身任选地被一个或多个卤素原子或CN、CONH2、CONH-烷基或CON(烷基)2基团取代，理解的是R2、R3和R4中的1个或2个代表氢，或R2、R3和R4全部代表三个甲氧基；

本发明特别地涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中R、R5、z和-N(D)(W)基团具有如上或如下所指出的含义，R2、R3、R4为如：R2、R3和R4中一个代表CN或CH2-CN基团，和R2、R3和R4中的其它两个选自对这些基团所定义的其它值，即选自氢原子、卤素原子、CN、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2基团和烷基和烷氧基，该烷基和烷氧基本身任选地被一个或多个卤素原子或CN、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH或OCH3基团取代，理解的是R2、R3和R4中的1个或2个代表氢原子，

所述式(I)产物为所有的可能外消旋的、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。显然在后者情况中，R2、R3和R4不能全部代表三个甲氧基。

本发明目的是如上和如下所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle表示不饱和的或部分不饱和的由9或10个链节构成的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，任选地另外带有氧代官能；

R具有如上或如下所指出的含义，

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、卤素原子、CN或烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素原子取代；

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

-N(D)(W)基团为如：

a)或者W代表环(Y)基团

D代表氢原子、环烷基或烷基、烯基或炔基，全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、OR8和NR8R9，由D表示的烷基任选地另外被饱和或不饱和的具有5个链节的杂环基取代，该杂环基通过碳原子或氮原子进行连接并任选地被一个或多个选自卤素原子和烷基或烷氧基的基团取代；

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成并且用Y进行饱和或部分饱和，其中Y代表氧原子O、任选地被1个或2个氧原子氧化的硫原子S或选自NR10、C＝O或它的二氧戊环(作为羰基官能保护基)、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

R10代表氢原子、环烷基或烷基、CH2-烯基或CH2-炔基，全部任选地被萘基取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，由R10表示烷基任选地另外被羟基、NR8R9、CONR8R9、膦酸根、任选地被氧化成砜的烷基硫代基或杂环烷基取代，所有所述的芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

b)或者W和D与跟它们连接的氮原子一起形成环(N)

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7链节，是饱和的并可以另外包括由1-3个碳构成的碳桥。

理解的是，R1和R6代表以下5种可选择方案i)-v)中的一种：

R6代表氢原子、羟基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb、-CO2H和-CO2烷基基团；

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢；

iii)R1代表-NRc-A，其中A代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氢；

理解的是，当A代表氢原子时，那么z代表CO；

iv)R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氢；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整数；

m代表1-3的整数；

R8代表氢原子或烷基、环烷基或杂环烷基基团，该基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CONH2、-CONH-烷基或-CON(烷基)2基团，由R8表示的烷基任选地另外被膦酸根基团、烷基硫代基(任选地被氧化为砜)取代，或被任选地被取代的饱和或不饱和杂环基或芳基取代；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，选自R8的值，或R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包括1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被取代；

所有上述芳基、萘基、苯基、杂环基、杂环烷基和杂芳基以及环胺(其可以通过R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成)本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9基团；烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基团；

NRaRb是如：或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基或环烷基，这些烷基和环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2基团；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包含1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基，该烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；

因此，本发明目的是对应于式(IA)的如上所定义的式(I)产物：

其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z、D和环(Y)具有如上或如下所指出的含义，

本发明因此特别地涉及对应于式(IA)的如上定义的式(I)产物，其中R、R2、R3、R4、R5、z和D选自如上或如下所指出的含义和环(Y)可以选自以下值的任何一种：

-当环(Y)为如：Y代表C-OH，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9时，形成的环特别地可以是环丁基、环戊基、环己基或环庚基，特别地为环己基，因此这些基团，特别地在对位上分别被OH、2F、OR8或NR8R9基团取代，其中R8和R9选自上面定义的含义。

-当环(Y)为如：Y代表NR10时，形成的环特别地可以是具有在对位或间位的氮原子N的氮杂环丁烷、吡咯烷基或哌啶基，其因此带有如上面所定义的取代基R10：因此环(Y)可以代表任选地在氮原子上被R10取代的吡咯烷基或哌啶基，R10可以代表烷基，该烷基任选地被羟基、-NR8R9、-CO-NR8R9、膦酸根或任选地被氧化成砜的烷基硫代基取代。

-当环(Y)为如：Y代表NR10时，其包括由1-3个碳构成的碳桥，形成的环特别地可以是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环或选自以下的环：N，9-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、N，6-二甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基或N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。

-当环(Y)为如：Y代表NR10时，形成的环特别地可以是双环基团，如，例如喹嗪基或中氮茚基(indolizinyle)；

-当环(Y)为如：Y代表S时，形成的环(Y)特别地可以是四氢噻喃基或四氢噻吩：当环(Y)为如：Y代表SO2时，形成的环特别地可以是二氧四氢-3-噻吩(dioxidotétrahydro-3-thiophène)。

-当环(Y)为如：Y代表O时，形成的环特别地可以是四氢呋喃或四氢吡喃。当环(Y)为如：Y代表C＝O的二氧戊环时，形成的环特别地可以是二氧杂螺[4.5]癸-8-基。

类似地可以提到：

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表H；

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表CH3；

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表环烷基，特别地如环丙基；

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表烷基，特别地被膦酸根取代的CH3、C2H5或C3H7；

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表烷基，特别地被烷基硫代基取代的CH3，C2H5或C3H7，所述烷基硫代基如S-CH3或S-C2H5，其中S任选地被氧化为砜以形成例如SO2-CH3或SO2-C2H5；

-环(Y)为如Y代表-NR10，其中R10代表烷基，特别地如CH3或C2H5，该烷基被一个或多个选自卤素原子(特别地如F)，和苯基和单环的或双环的杂环基取代，该苯基和杂环基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和烷基、烷氧基、OH、CN、CF3、NH2、NH-烷基和N(烷基)2基团：从这些可以带有R10的杂环中可以特别地提到5个链节的不饱和杂环，其包含1-4个选自N、O和S的杂原子：因此R10可以特别地代表-CH2-噻吩基、-CH2-噻唑基(N，S)、-CH2-噻二唑基(N，N，S)、-CH2-呋喃基(O)、-CH2-吡唑基(N，N)、-CH2-异噁唑基(N，O)、-CH2-吡咯基(NH，NCH3)，这些基团，特别地吡唑基、异噁唑基、吡咯基或四唑基，本身任选地尤其被包含1-3个碳原子的烷基(特别地如CH3或C2H5)取代。

R10还可以带有如上所定义的杂环，如吡啶基(在3个不同位置具有吡啶的N)；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹啉基；异喹啉基；嘧啶基；2，3-二氢-苯并呋喃基；[1，8]萘啶基([1，8]naphthyridinyle)；吡啶基-N-氧化物；4-苯并[1，2，5]噁二唑基；2，3-二氢苯并呋喃基。

-环(Y)如Y代表CH-NR8R9，其中NR8R9为如R8代表氢原子或烷基(特别地如CH3)，和R9代表直链或支链的烷基(特别地如CH3，C2H5或-CH2-或-CH(CH3)-或-CH(CH3)-CH2-，它们或者被任选被取代的、饱和或不饱和的、单环或双环的杂环取代或者被任选地被取代的苯基取代)。在R9携带的杂环中，特别地可以提到以下基团：吡啶(在3个不同位置具有吡啶N)；2，3-二氢-1H-吲哚基；喹啉基；异喹啉基；嘧啶基；2，3-二氢-苯并呋喃基；[1，8]二氮杂萘；4-苯并[2，1，3]噁二唑基；苯并[2，1，3]噻二唑基；

上述杂环任选地被一个或多个如上或如下所定义的基团取代。

本发明因此特别地涉及对应于式(IA)的如上定义的式(I)产物，其中R、R2、R3、R4、R5、z和环(Y)选自如上或如下所指出的含义并且D可以选自以下值的任何一种：

-D代表氢原子或直链或支链的包含1-6个碳原子的烷基，该烷基任选地被NH2、NH--烷基、N(烷基)2或被如上所定义的并且任选地如上或如下所指出地被取代的饱和或不饱和的杂环取代，所述杂环优选地为具有5或6个链节的单环；

-D代表氢原子或直链或支链的包含1-5个碳原子的任选地被NH2取代的烷基，或D代表被饱和或不饱和的本身任选地如上或如下所指出地取代的杂环取代的烷基，所述杂环优选地为具有5个链节的单环杂环；

-D选自上面所定义的值，且环(Y)代表被如上面所定义的NR8R9基团取代的环己基；

-D代表任选地被如上面所定义的饱和或不饱和的杂环取代的CH3基团，且R10代表CH3基团；

-D代表氢原子或CH3基团和环(Y)代表哌啶或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环，其在氮原子上被R10取代，其中R10如上面所定义。

更确切地：

-D代表H；

-D代表CH3；

-D代表烯基(3C)基团，如烯丙基或炔基(3C)基团，如炔丙基；

-D代表烷基，特别地CH3，C2H5，C3H7，它们被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-CH2-CH2OH、NH-CH2-C3H7-OH、NH(CH2-CF3)、烷氧基或OH，或饱和杂环，如，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢呋喃基，或不饱和杂环，特别地如上面对于R10定义的那些。

因此本发明目的是如上或如下所定义的对应于式(IA)产物的产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如上或如下所指出的含义，D代表氢原子或直链或支链的包含1-4个碳原子的任选地被NH2取代的烷基，特别地为CH3，环(Y)为如：Y代表NR10，其中R10代表直链或支链的包含1-6个碳原子的任选地被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子和羟基、膦酸根、砜、苯基和饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，这些苯基和杂环基本身任选地如上或如下所指出地被取代，

因此，本发明目的是对应于式(IA)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如上或如下所指出的含义，

D代表直链或支链的包含1-4个碳原子的烷基，其任选地被NH2取代，特别地为CH3，环(Y)为如：Y代表NR8R9，其中R8代表氢原子或烷基，R9代表直链或支链的包含1-6个碳原子烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、膦酸根、砜、苯基，饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，这些苯基和杂环基本身任选地如上或如下所指出地被取代，

因此，本发明目的是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物：

其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6，z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，

因此，本发明目的是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle表示由9或10个链节构成的不饱和或部分不饱和的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，并任选地另外带有氧代官能；

R具有如上或如下所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

环(N)即

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7链节，是饱和的并可另外包括由1-3个碳构成的碳桥，其中R1和R6如上或如下所定义。

因此，本发明目的是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，且R1和R6为如：R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢原子或羟基、-(CH2)mOH，-CO-NRaRb，-CH2-NRaRb-CO2H，和-CO2烷基基团；

其中m、n和NRaRb如上或如下所定义，所述杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的如上或如下所定义的基团取代，

因此，本发明目的是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，R1和R6为如：R1代表-X2-R7，其中X2代表：

-O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n 1-NRc-(CH2)n2-；

R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢；

其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如上或如下所定义，杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的如上或如下所定义的基团取代，

因此，本发明目的是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，且R1和R6为如：

或者R1代表-NRc-A，其中A代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氢；

或者R1代表CH2-NRc-A，其中A代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；

且R6代表氢；

或者R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中Rc、R’c和NR8R9如上或如下所定义，

当对应于式(IB)的式(I)产物的环(N)包含由1-3个碳构成的碳桥时，形成的环特别地可以是8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基环，或选自以下的环：9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。

在式(I)产物中和在下文中，所提到的术语具有以下含义：

-术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子，优选地氟、氯或溴原子；

-术语“烷基”表示包括最多6个碳原子的直链或支链基团，特别地甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基，以及它们的直链或支链的位置异构物；

-术语“羟烷基”表示被一个或多个羟基取代的如上所述的烷基；

-术语“烯基”表示最多包括6个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基团，例如选自以下值：乙烯基(éthényle)或乙烯基(vinyle)、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基或己烯基，以及它们的直链或支链的位置异构物：在所述烯基值中，更特别地提到烯丙基或丁烯基值；

-术语“炔基”表示直链或支链的包括最多6个碳原子优选地4个碳原子的基团，其例如选自以下值：乙炔基、丙炔基或炔丙基、丁炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基，以及它们的直链或支链的位置异构物：在所述炔基值中，更特别地提到炔丙基；

-术语“亚烷基”表示直链或支链的包括最多6个碳原子的来自上述烷基的二价基，并因此选自例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲-亚丁基或亚戊基；

-术语“烷氧基”表示直链或支链的包括最多6个碳原子的基团，例如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链的、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，以及它们的直链或支链的位置异构物；

-术语“环烷基”表示包括3-7个链节的单环或双环的碳环基团，并且特别地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；

-术语“芳基”表示不饱和的单环的或由稠环组成的碳环基团。作为这种芳基的实例，特别地可以提到苯基或萘基；

-术语“杂环基”表示由4-10链节构成的饱和的碳环基团(杂环烷基)或部分或完全不饱和的碳环基团(杂芳基)，所述链节被1个或3个相同或不同的选自氧、氮或硫原子的杂原子中断：

在具有5个链节的杂芳基中，特别地可以提到包括1-4个选自N(任选地被氧化)、O和S(任选地被氧化)的杂原子的基团，如可以提到噻吩基，如2-噻吩基、3-噻吩基、二氧噻吩基(dioxidothiényle)、-噻唑基(N，S)、-呋喃基(O)、2-呋喃基、吡咯基(NH、NCH3)、异噻唑基、二唑基、噻二唑基(N，N，S)、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基(N，O)、3-异噁唑基、4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基(N，N)、***基或四唑基，更特别地噁唑基、异噁唑基(N，O)或吡唑基；所有这些环任选地被一个或多个如上或如下所定义的基团取代，当然这些取代基位于对于这些环中每一个都在化学上可接受的位置上。

在具有6个链节的杂芳基中，特别地可以提到吡啶基，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；

在包含至少一个选自S、N和O的杂原子的稠合杂环基中，例如可以提到苯并噻吩基、苯并呋喃基、氧茚基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、喹啉基，如4-喹啉基、5-喹啉基、异喹啉基、氮杂吲哚基，如4-氮杂吲哚基、3-氮杂吲哚基、咪唑并[4，5]吡啶基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基(naphthyridinyle)如[1，8]萘啶基；咪唑并[4，5]吡啶基；喹唑啉基；2，3-二氢-1H-吲哚基；2，3-二氢-苯并呋喃基；4-[(苯并[1，2，5]噁二唑基；2，3-二氢-苯并呋喃基；

作为(饱和的)杂环烷基，可以提到例如环氧乙烷基(oxiranyle)、氧杂环丁烷基(oxetanyle)、四氢呋喃基、二氧戊环基(dioxolanyle)、二硫戊环基(dithiolanyle)、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂

基(azépinyle)、二氮杂

基(diazépinyle)、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化吗啉基(dioxydomorpholinyle)、咪唑烷基；更特别地可以提到吡咯烷基、哌啶基、氮杂

基、哌嗪基或吗啉基；

所有环状基团任选地如上或如下所指出地被取代；

-术语“烷基氨基或NH(烷基)基团”和“二烷基氨基或N(烷基)2”因此表示分别地被1个或2个相同或不同的(在二烷基氨基情况下)直链或支链的烷基取代的氨基NH2基团，所述烷基选自如上面所定义的烷基并且任选地如上或如下所指出地被取代：例如可以提到甲氨基、乙胺基、丙氨基或丁氨基或二甲基氨基、二乙基氨基或甲基-乙基氨基；

-术语“环烷基氨基”因此表示特别地被选自上面所定义基团的环烷基取代的氨基：因此可以提到例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基；

-术语“环胺”表示包括3-10个链节的单环或双环基团，其中至少一个碳原子被氮原子替代，这种环状基团还可包括一个或多个其它的选自O、S、SO2、N或NRc的杂原子，其中Rc如上面所定义：作为这种环胺的实例，可以提到例如吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁基。更特别地可以提到哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁基，它们任选地如上所指出地被取代，特别地被氧代基或羟基或在相同碳上的羟基和甲基取代。

术语“患者”表示人类和其它哺乳动物。

术语“前药”表示在体内可以通过代谢机制(如水解)被转化式(I)产物的产物。例如，包含羟基的式(I)产物的酯可以通过体内水解而被转化为它的母分子。

作为包含羟基的式(I)产物的酯的实例，可以提到如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二(对-甲苯酰)酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。

特别有用的包含羟基的式(I)产物的酯可以从酸残基开始进行制备，所述酸残基如由Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页描述的那些：这些酯特别地包括被取代的(氨甲基)苯甲酸酯，二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中所述两个烷基可以被连接在一起或可以被氧原子或被任选地被取代的氮原子(即烷基化的氮原子)间断，或(吗啉代甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。

当式(I)产物包含可通过酸进行盐化的氨基时，清楚理解的是，这些酸式盐也形成本发明的一部分。

式(I)产物的与无机或有机酸的加成盐可以例如是与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸或抗坏血酸、烷基单磺酸，如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸、烷基二磺酸，如甲烷二磺酸或α，β-乙烷二磺酸、芳基单磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸。

可以提醒的是，立体异构现象可以在它的广泛意义中被定义为具有相同的结构式(formules développées)但是其不同基团在空间中被不同排列的化合物的异构体，如例如对映异构现象。然而，存在另一类型立体异构现象，其由于所固定的取代基的不同空间排列(或在双键上或在环上)产生，其通常被称为E/Z几何异构现象或顺-反式异构现象或非对映异构现象。术语“立体异构体”在本专利申请中在它的最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。

因此，本发明目的特别地是对应于式(IA)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle表示不饱和或部分不饱和的由9个链节构成的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，并任选地另外带有氧代官能，

R具有如上或如下所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

D代表氢原子、环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、OR8和NR8R9；

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成并且用Y进行饱和或部分饱和，其中Y代表氧原子O、硫原子S(任选地被1个或2个氧原子氧化)或选自NR10、C＝O、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

R10代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代的烷基：卤素原子、羟基、烷氧基、苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CF3、NH2、NH-烷基或N(烷基)2基团；

杂芳基由5-7链节构成并且包括1-3个选自O、S、N和NRc的杂原子；

R8代表氢原子、直链或支链的包括最多4个碳原子的烷基或包括3-6个链节的环烷基，所述烷基和环烷基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、NH2、NH--烷基和N(烷基)2基团；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的环胺：吡咯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基和哌嗪基，其任选地在可能的第二个氮原子上被烷基取代，该烷基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和羟基的基团取代；

特别地，包含Y的环可以由4-7个链节构成并且可以用Y进行饱和，其中Y代表氧原子O、硫原子S(任选地被1或2个氧原子氧化)或选自以下的基团：N-R7、CH-NH2、CH-NH-烷基或CH-N(烷基)2，其中R7如上或如下所定义。

本发明目的特别地是对应于式(IA)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle代表带有R2、R3和R4基团的二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、吲哚基或苯并咪唑基，

R具有如上或如下所指出的含义，

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、卤素原子、CN或烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟原子取代；

R5代表氢原子或氟或氯原子；

z代表SO2或CO；

D代表代表氢原子或环丙基、甲基、乙基、丙基或丁基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：氟原子和羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、哌嗪基、吡咯烷基和吡咯基；

环(Y)选自本身任选地被氨基取代的环己基；四氢吡喃；二氧噻吩基；和吡咯烷基、哌啶基和氮杂

基，它们在其氮原子上任选地被以下的基团取代：甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基或乙基，它们本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基和苯基、喹啉基、吡啶基(其任选地在其氮原子上被氧化)、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡嗪基、呋喃基和咪唑基，这些后面的环状基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、甲基和甲氧基；

R具有如上或如下所指出的含义，

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、卤素原子、CF3、CN或甲基或甲氧基；

R5代表氢原子；

D代表甲基或乙基，它们任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或吡咯烷基取代；

包含Y的环代表本身任选地被氨基取代的环己基，或哌啶基(其任选地在它的氮原子上被甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基或乙基取代，这些取代基本身任选地被一个或多个卤素原子或选自以下的基团取代：羟基；噻二唑基；四唑基；苯基(其本身任选地被卤素取代)；喹啉基；吡啶基(在其氮原子上任选地被氧化)；呋喃基；和咪唑基(其本身任选地被烷基取代)；

因此特别地提到式(I)产物，其中R5代表氢原子，所述式(I)产物的其它取代基R、R1、R2、R3、R4、和环(Y)选自上面所提到的值。

当NR8R9不形成环胺时，那么NR8R9特别地为如：R8代表氢原子或烷基，R9选自所有的对于R8所定义的值。

基团NR8R9还可以代表上面对于NRaRb所定义的值。

当R2、R3和R4中一个代表烷氧基时，甲氧基是优选的。

R具有如上或如下所指出的含义，

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、氟原子、CF3、CN或甲基或甲氧基；

R5代表氢原子；

D代表氢原子或任选地被NH2取代的甲基或乙基；

环(Y)选自四氢吡喃基或二氧噻吩基和任选地在其氮原子(在环的2或3位上)被以下的基团取代的吡咯烷基、哌啶基和氮杂

基：甲基或乙基、丙基或丁基，它们本身任选地被一个或多个卤素原子，或苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、呋喃基或咪唑基取代；

本发明目的特别地是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如上或如下所指出的含义和环(N)代表在下面所定义的环的一种：

-氮杂环丁基或吡咯烷基环，其在3位被如上或如下所定义的R1和R6取代；

-哌啶基和氮杂

基环，其在3或4位被如上或如下所定义的R1和R6取代；

-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷-3-基，6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基环；

本发明目的特别地是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如上或如下所指出的含义和环(N)代表吡咯烷基环(其在3位被如上或如下所定义的R1和R6取代)或哌啶基环(其在3或4位被如上或如下所定义的R1和R6取代)，

因此，本发明目的特别地是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中：

R具有如上或如下所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

环(N)，即

代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基环，

理解的是，R1和R6代表以下5种可选择方案i)-v)中的一种：

i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2和R7代表杂环烷基、苯基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢原子或羟基、-CH2OH，-CO-NRaRb，和-CO2Et基团；

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

-O-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-和-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；

和R7代表杂环烷基、苯基或杂芳基环，全部任选地被取代；

且R6代表氢；

iii)R1代表-NRc-A，其中A代表氢原子或直链的或支链的含1-4个碳原子的烷基，该烷基任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氢；理解的是，当W代表氢原子时，那么z代表CO；

iv)R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链或从3个碳原子起是支链的，并且任选地被SO2-烷基基团取代；R6代表氢；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整数；

Rc和R’c，相同或不同的，代表氢原子或包含1-2个碳原子的烷基；

NRaRb为如：或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2基团；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成吗啉基或吡咯烷基，该吗啉基或吡咯烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和烷基的基团取代，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；

所有杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9基团；烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、OCF3、CH3、CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基团；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氢原子、直链或支链的包含最多4个碳原子的烷基或包含3-6个链节的环烷基，所述烷基和环烷基本身任选地被一个或多个卤素原子或羟基取代；R9代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代的烷基：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、苯基、杂环烷基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、OCH3，CH3，-CH2OH，CN、CF3、OCF3、NH2，NH-烷基或N(烷基)2基团；或者R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的环胺：吡咯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基和哌嗪基，它们任选地被一个或多个烷基取代，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；

在对应于如上所定义的式(IB)的式(I)产物中，所有R7代表的杂环烷基、苯基和杂芳基特别地可以任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；NR8R9基团；烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、OCF3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH-烷基，N(烷基)2、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和烷基的基团取代，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代。

本发明目的特别地是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，且R1和R6是如：

或者R1代表-X-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氢原子或羟基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基团；

或者R1代表-X2-R7，其中X代表：

-O-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-和CH2-NH-CH2-；和R6代表氢；

R7选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃、六氢呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、氧茚基、苯并二氢呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基；

R7代表的所有那些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、甲基、甲氧基、羟甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH-烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、吗啉基和CH2-吗啉基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH-烷基或N(烷基)2基团；

本发明目的特别地是对应于式(IB)的如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如上或如下所指出的含义，且R1和R6是如：或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氢原子或羟基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基团；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表：

和R7选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、苯并二氢呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基；

R7代表的所有那些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、甲基、甲氧基、羟甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2，NH-烷基、N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH-烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、吗啉基和CH2-吗啉基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、CH3、OCH3、-CH2OH，CN、CF3、OCF3、NH2，NH-烷基或N(烷基)2基团；

本发明目的特别地是如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R5、R6、z、D、W、环(Y)和环(N)具有如上或如下所指出的含义；

R5代表氢原子；

本发明目的特别地是如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R6、z、D、W、环(Y)和环(N)具有如上或如下所指出的含义，且R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、氟原子、CF3、CN或甲基或甲氧基；

R5代表氢原子；

本发明目的特别地是如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、环(Y)和环(N)具有如上或如下所指出的含义，z代表SO2，所述式(I)产物是所有的可能外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。

本发明目的特别地是如上或如下所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、环(Y)和环(N)具有如上或如下所指出的含义，z代表CO，所述式(I)产物是所有的可能外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。

本发明目的特别地是如上或如下所定义的式(I)产物，其对应于以下名称：

-4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺；

-4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)苯磺酰胺；

-4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；

-4-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺；

-4-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺；

本发明目的还是通过使用本领域的技术人员已知的方法制备如上面所定义的式(I)产物的方法。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物的制备方法，特征在于使式(II)产物：

其中R5’具有上面对于R5所指出的含义，其中任选地保护可能的活性官能，

转化为式(III)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(III)产物与式(IV)苯胺反应：

以获得式(V)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(V)产物转化为式(VI)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

途径a)(z＝SO2)，使式(VI)产物与氯磺酸SO2(OH)Cl反应以获得相应的式(VII)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使式(VII)产物或者与式(VIII)1胺反应：

其中D’具有上面对于D所指出的含义，其中任选地通过保护基保护可能的活性官能，Y具有如上所指出的含义，

以获得式(IX)A1产物：

其中R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或者与式(VIII)2胺反应：

其中R1’和R6’具有上面分别对于R1和R6所指出的含义，其中任选地通过保护基保护可能的活性官能，

以获得式(IX)A2产物：

其中R1’，R5’和R6’具有如上所指出的含义，

使式(IX)A1产物或式(IX)A2产物与式(X)的含氮杂环反应：

以分别地获得式(IA)1产物

其中R2’、R3’、R4’、R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或式(IA)2产物：

其中R1’、R2、R3、R4、R5’和R6’具有如上所指出的含义，

途径b)使如上所定义的式(III)产物与4-氨基苯甲酸甲酯反应以获得式(XI)产物：

其中R5’具有上面所指出的含义，

使所述式(XI)产物与如上所定义的式(X)含氮杂环反应以获得式(XII)产物：

其中R2、R3、R4和R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(XII)产物转化为它相应的式(XIII)酸：

其中R2、R3、R4和R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(XIII)产物：

或者与如上所定义的式(VIII)1胺反应以获得式(IB)1产物：

其中R2、R3、R4、R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或者与如上所定义的式(VIII)2胺反应以获得式(IB)2产物：

其中R1’、R2、R3、R4、R5’和R6’具有如上所指出的含义，

所述式(IA)1、(IA)2、(IB)1和(IB)2产物可以是其中z分别地代表SO2或CO的式(I)产物，和为了获得式(I)产物或式(I)其它产物，需要时和必要时，可以使上述产物以任何顺序经受以下转化反应的一种或多种：

a)使烷基硫代基氧化为相应的亚砜或砜的反应，

b)使烷氧基官能转化为羟基官能的反应，或使羟基官能的转化为烷氧基官能的反应，

c)使醇官能氧化为醛或酮官能的反应，

d)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，

e)使用无机或有机酸的成盐反应，以获得相应的盐，

f)将外消旋形式拆分为被拆分产物(produits dédoublés)的反应，

如此获得的所述式(I)产物是所有的可能外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式。

本发明目的还是对应于如上所定义式(IA)的如上所定义式(I)产物的制备方法，其中Y代表如上面所指出定义的NR10基团，同时R10代表CH2-RZ和RZ代表烷基、烯基或炔基，全部任选地被萘基或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和苯基和杂芳基，所有这些萘基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CF3、NH2、NH-烷基或N(烷基)2基团，

方法，特征在于使式(XIV)化合物：

其中R2、R3、R4和R5’具有如上所指出的含义，且z代表SO2或CO，

经受氨基甲酸酯官能的脱保护反应，以获得式(XV)产物：

其中R2、R3、R4和R5具有如上所指出的含义，和D’具有上面对于D所指出的含义，其中可能的活性官能任选地用保护基进行保护，

在式(XVI)的醛或酮存在下，使所述式(XV)产物处于还原性氨基化条件：

RZ’-CR8’O(XVI)

其中RZ’和R8’具有上面分别对于RZ和R8所指出的含义，其中可能的活性官能任选地通过保护基进行保护，

以获得式(IA)产物：

其中R2、R3、R4、R5’、z、D’、R8’和RZ’具有如上所指出的含义，

所述式(IA)产物可以是式(I)产物，和为了获得式(I)产物或式(I)其它产物，需要时和必要时，可以使上述产物以任何顺序经受如上面所定义的转化反应a)-f)的一种或多种，

如此获得的所述式(I)产物是所有的可能外消旋、对映异构体和非对映异构的异构体形式。

在实施本发明的优选的条件下，上述方法可以用下列方式进行：

特别地在水中，在氢氧化钠和甲基碘存在下，在环境温度下，式(II)产物被转化为如上所定义的式(III)产物。

特别地在醇(如丁醇)或二甲基甲酰胺中，在存在或不存在催化量的强酸(HCl)时，在回流条件下，使如此获得的式(III)产物经受如上所定义的式(IV)苯胺的作用，以获得如上所定义的式(V)产物。

通过1-2小时的在90-110℃的三氯氧化磷POCl3的作用使如上所定义的式(V)产物转化为式(VI)产物。

根据上面定义的途径a)，使式(VI)产物经受氯磺酸的作用(特别地首先在0℃然后在环境温度的作用)以获得如上所定义的式(VII)产物。

使如此获得的式(VII)产物经受如上所定义的式(VIII)1或(VIII)2的胺的作用(特别地在环境温度的二氯甲烷或二氯甲烷/THF混合物或二甲基甲酰胺中)，在有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，以分别地获得如上所定义的式(IX)A1或(IX)A2产物。

在溶剂(如甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺)中，在100-150℃的温度下，使式(IX)A1或(IX)A2产物与如上所定义的式(X)含氮杂环反应，任选地与K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、氟化铯CsF类型的碱性试剂进行反应，以因此分别地获得如上所定义的式(IA)1或(IA)2产物。

根据上面定义的途径b)，特别地在醇(如丁醇)中在100-140℃温度下，使如上所定义的式(III)产物经受4-氨基苯甲酸甲酯的作用，以得到如上所定义的式(XI)产物。

使所述式(XI)产物与如上所定义本式(X)含氮杂环在上面定义的条件下反应以获得式(XII)产物。

通过根据本领域的技术人员已知的常规方法进行操作，如特别地在水中的氢氧化钠或氢氧化钾的作用下，使式(XII)产物皂化以得到其相应的式(XIII)酸。

使如此获得的式(XIII)产物与如上所定义的式(VIII)1胺或式(VIII)2胺根据本领域的技术人员已知的偶合方法进行反应以分别地获得如上所定义的式(IB)1产物或式(IB)2产物，所述偶合方法如在偶合剂(如BOP、DCC或TBTU)存在下，在溶剂(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中的酰胺偶合。

对式(XIV)化合物的氨基甲酸酯官能的去保护以获得式(XV)产物的反应可以通过使用例如在大约0℃的温度的酸试剂(如纯三氟乙酸)，或在大约0℃的这种酸与适当溶剂(如二氯甲烷)的混合物，还或使用在醚或二噁烷中的盐酸溶液(在0℃至环境温度的温度)进行。

使式(XV)产物在式(XVI)醛或酮存在下经受还原性氨基化条件，以获得如上面所定义的式(IA)产物，例如使用硼***或三乙酰氧基硼氢化钠，在pH4-7的介质的溶剂(如甲醇、四氢呋喃(THF)或它们的混合物)中。

根据R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R8’、D’和RZ’的值，如上面所定义的式(IA)1、(IA)2、(IB)1和(IB)2产物因此可以构成如上面所定义的式(I)产物或可以通过本领域的技术人员已知的通常方法被转化为式(I)产物，例如通过使其经受如上所指出的反应a)至f)的一种或多种。

而且，可以注意到：还可以对起始产物以及对如上面所定义的中间体(在继续根据在上述方法中所指出的反应的合成之前)进行上述将取代基转化为其它取代基的反应a)至f)。

必要时，可以保护由某些上面定义的反应化合物可携带的各种活性官能：其涉及例如羟基、氨基和单烷基氨基，它们可以通过适当的保护基进行保护。

可以提到以下活性官能的保护实例的非穷举性名单：

-可以通过例如烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基保护羟基，

-氨基可以通过例如乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苯二酰亚氨基或其它在肽化学中已知的基团进行保护，并因此能够在本领域的技术人员已知的通常条件下被释放出。

需要时或必要时，可以使式(I’)产物可经受如上面所定义的的反应，例如，如下所指出地。

可以根据本领域的技术人员已知的通常方法，如在溶剂(如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷)中，在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，进行所述皂化反应。

可以根据本领域的技术人员已知的通常方法如，例如在溶剂(如***或四氢呋喃)中，在硼氢化钠或氢化铝锂存在下；或例如在溶剂(如丙酮或四氢呋喃)中，在高锰酸钾或氯铬酸吡啶鎓存在下，进行所述还原或氧化反应。

a)需要时，上述产物的可能的烷基硫代基在本领域的技术人员已知的通常条件下可以被转化为相应的亚砜或砜官能，如使用过酸，如过乙酸或间氯过苯甲酸，或使用过硫酸氢钾制剂(oxone)、高碘酸钠，在如二氯甲烷或二噁烷的溶剂中，在环境温度下。

通过包含烷基硫代基团的产物和反应剂(特别地如过酸)的等克分子混合物可以促进获得亚砜官能。

通过包含烷基硫代基团的产物与过量的反应剂(特别地如过酸)的产物混合物可以促进获得砜官能。

b)需要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以使如上所述的产物的可能的烷氧基官能(特别地如甲氧基)转化为羟基官能，例如使用在如二氯甲烷的溶剂中的三溴化硼，使用氢溴酸吡啶或盐酸吡啶还或使用在水中的氢溴酸或盐酸或回流的三氟乙酸。

c)需要时，通过在本领域的技术人员已知的通常条件下的氧化作用可以使上述产物的可能的醇官能转化为醛或酮官能，所述通常条件如在氧化锰的作用下以获得醛，或在高锰酸钾或氯铬酸吡啶鎓的作用下以获得酮。

d)例如，可以在本领域的技术人员已知的通常条件下进行保护基(例如上面所指出的那些)的消去反应，特别地通过使用酸(如盐酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)进行的酸性水解或通过催化氢化。

苯二酰亚氨基特别地可以使用肼被消去。

可以使用的各种保护基的名单在专利BF 2499995中可找到。

e)需要时，如上所述的产物可以作为例如根据本领域的技术人员已知的通常方法使用无机或有机酸的成盐反应的对象。

f)上述产物的可能的旋光体可以通过根据本领域的技术人员已知的通常方法的外消旋体拆分来进行制备。

在下述的实例的制备中举例说明了在上面定义的那些反应。

式(II)、(IV)、(VIII)1和(VIII)2的起始产物可以是已知的，可以商业上获得或可以根据本领域的技术人员已知的通常方法，特别地由销售产品进行制备，例如通过使它们经受一种或多种本领域的技术人员已知的反应，如，例如上述的反应a)-f)。

为嘧啶的衍生物的式(II)产物，可以是销售产品，如二氯嘧啶和三氯嘧啶。

式(VIII)1胺或式(VIII)2胺还可以商业获得，如甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺。

非商业获得的式(VIII)1胺或式(VIII)2胺，可以根据本领域的技术人员已知的方法进行制备。

可以指出的是，为了获得如上面所定义的对应于式(IA)的式(I)产物，其中R1、R2、R3、R4、R5、z和D具有如上所指出的含义，和环(Y)为如：Y代表NR10并且包含由1-3个碳构成的碳桥，可以使用双环胺作为起始产物，该双环胺可以根据以下参考文献从销售的化合物(如托品酮或假石榴碱(pseudo-pelletrivine))获得：

Tetrahedron，2002，58，5669-5674

J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862

J.Med.Chem.，1993，36，3703-3720

J.Chem.Soc.Perkin Trans1 1991，1375-1381

J.Med.Chem.，1994，37，2831-2840

举例来说，可以提到以下化合物：

N，9-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺

N，6-二甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺

N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺

N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺

可以指出的是，为了获得对应于如上所定义的式(IB)的式(I)产物，其中环(N)包含由1-3个碳构成的碳桥，可以使用双环胺作为起始产物，该双环胺可以根据下面参考文献由销售化合物(如托品酮、假石榴碱)获得：

Tetrahedron 2002，58，5669-5674

J.Org.Chem.1996，61，3849-3862

J.Med.Chem.1993，36，3703-3720

J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1991，1375-1381

J.Med.Chem.1994，37，2831-2840

作为环(N)的实例，可以提到以下化合物：

9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺

6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺

3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺

3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺

这些双环可以通过它们的环中氮或通过它们的环外氮与z连接以用于本领域的技术人员已知的非活性氮的适当保护。

所述的式(X)杂环可商业获得或它们的合成被描述在化学文献中。

本发明还涉及根据以下方案1的制备对应于如上所定义的式(IB)的式(I)产物的方法：

方案1

在该方案1中，NR8-CH(RA)(RB)基团代表如上面所定义的NR8R9的某些值，其中R8如上面所定义，和R9代表-CH(RA)(RB)，即，如对于R9所定义，任选地被一个或多个选自以下的基团取代的直链或支链的烷基：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH--烷基、N(烷基)2、烷基硫代基、苯基和饱和或不饱和的杂环，该苯基和杂环本身任选地如上所指出地被取代。

特别地，RA可以代表氢原子或CH3，RB可以代表(CH2)p-G，其中G代表如上面所定义的任选地被取代的杂环基团或苯基，p代表0-5的整数。

式(XVI)的醛或酮的实例在实验部分中以非限制性实施例方式给出。

上面方案1的合成方法的步骤可以根据本领域的技术人员已知的通常方法来进行。

本发明还涉及根据下面方案2的如上面所定义的式(I)产物的制备方法，其中z代表CO：

方案2

在该方案2中，R2、R3、R4、R5’、D’和W具有如上所指出的含义。

上面方案2的合成方法的步骤可以通过使用在步骤2中的苯胺的甲酯和在步骤6中被R2、R3或R4取代的Bicycle并根据本领域的技术人员已知的通常方法或如本发明所描述地来进行。

在下面的实验部分给出了制备根据本发明式(I)产物的非限制性实施例，以及在这些制备中使用的起始产物的非限制性实例。

最后，本发明目的是作为新的工业产品的某些式(XIV)、(XV)、(IX)A1、(IX)A2、(XII)和(XIII)化合物。

如上面所定义的式(I)产物以及它们与酸的加成盐显示出有利的药理学性质。

本发明的化合物因此可以抑制激酶(特别地IKK1和IKK2)的活性，具有低于10μM的IC50。

本发明的化合物因此可以抑制NF-KB的活化和细胞因子的产生，具有低于10μM的IC50。

本发明的化合物因此可以抑制大样本肿瘤细胞(large panel decellules tumorales)的增殖，具有低于10μM的IC50。

式(I)化合物因此可以具有药物活性，特别地作为IKK1和IKK2的抑制剂，并且可被用于预防或治疗其中抑制IKK1或IKK2是有益的疾病，例如预防或治疗如下的疾病：炎性疾病或具有炎性成分(composante)的疾病，如，例如：炎性关节炎，包括类风湿性关节炎，脊椎骨关节炎，Reiter综合征，牛皮癣关节炎，骨吸收疾病(maladies de résorptionosseuse)；多发性硬化，肠道炎性疾病，包括Crohn症；哮喘，慢性阻塞性肺病，肺气肿，鼻炎，后天肌无力(myasthénie acquise)，Graves症，移植排斥，牛皮癣，皮炎，变应性紊乱(troubles allergiques)，免疫***疾病，恶病质，严重的急性呼吸综合征，脓毒性休克，心功能不全(insuffisance cardiaque)，心肌梗死，动脉粥样硬化，再灌注伤害(lésionsde reperfusion)，SIDA，癌症和特征为胰岛素抵抗的病症，如糖尿病，高血糖，高胰岛素血症，脂代谢障碍，肥胖症，***，高血压，心血管疾病，X综合征，自身免疫疾病，特别地如***性狼疮，红斑狼疮，免疫***缺陷诱导的肾小球肾炎，自身免疫的胰岛素-依赖型糖尿病，色素性视网膜炎，阿斯匹林-过敏鼻窦炎。

根据本发明的式(I)产物，作为细胞凋亡的调谐剂(modulateurs)，可以用于治疗各种人类疾病，包括在细胞凋亡中的畸变(aberrations dansl’apoptosis)，如癌症：特别地但非限制性地如：滤泡性淋巴瘤，具有p53突变的癌，乳腺、***和卵巢的激素-相关的肿瘤，和癌前病变(lésionsprécancéreuse)，如家族性腺瘤性息肉病(adénome familial polyposis)，病毒感染(特别地但非限制性地如由疱疹病毒(virus Herpès)、痘病毒(poxvirus)、埃-巴二氏病毒(virus d’Epstein-Barr)、辛德毕斯病毒(virus deSindbis)和腺病毒(adénovirus)引起的那些)，脊髓发育不良综合征，与心肌梗死有关的缺血性障碍，脑充血，心律不齐，动脉粥样硬化，由毒素或酒精引起的肝脏疾病，血液学病症(désordres hématologiques)，特别地但非限制性地如：慢性贫血症和再生障碍性贫血、肌与骨***的退行性疾病，特别地但非限制性地如骨质疏松症，囊肿状纤维化，肾疾病和癌症。

因此明显的是，根据本发明的化合物具有抗癌活性和在治疗其它增殖性疾病的活性，如，例如牛皮癣，再狭窄，动脉粥样硬化，SIDA，以及在由血管发生的血管平滑肌细胞的增殖引起的疾病中，并在类风湿性多关节炎，神经纤维瘤，动脉粥样硬化，肺纤维化，在血管成形术或血管手术后的再狭窄，肥厚性瘢痕的形成，血管发生和内毒素性休克。

这些药物特别地具有在治疗或预防由细胞(特别地肿瘤细胞)增殖引起或加重的疾病中治疗用途。

作为肿瘤细胞增殖的抑制剂，这些化合物用于预防和治疗白血病，实体瘤(原发性和转移性的)，癌(carcinomes)和癌症，特别地：乳腺癌，肺癌，小肠癌，结肠和直肠癌，呼吸道、口咽和下咽部的癌症，食管癌，肝癌，胃癌，胆管癌，胆囊癌，胰腺癌，尿道癌(包括肾、尿道上皮和膀胱)，女性生殖道癌(包括子宫、子宫颈或卵巢的癌症)，绒毛膜癌和绒毛膜上皮癌；男性生殖道癌，包括***、精囊或睾丸的癌症，和胚组织瘤；内分泌腺癌，包括甲状腺、脑下垂体或肾上腺的癌症；皮肤癌，包括血管瘤，黑素瘤或肉瘤，包括卡波济氏肉瘤；大脑、神经、眼睛或脑膜肿瘤，包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、成视网膜细胞瘤、神经鞘瘤(neurinomes)，成神经细胞瘤，神经鞘瘤(schwannomas)或脑脊膜瘤；造血的恶性肿瘤(tumeurs malignes hématopo

étique)病，如急性淋巴细胞白血病、脊髓白血病、慢性脊髓白血病、慢性淋巴细胞白血病、绿色白血病、浆细胞瘤、T-或B-细胞白血病，非Hodgkiniens或Hodgkiniens淋巴瘤，骨髓瘤，各种恶性血液病。

本发明目的特别地是如下所定义的组合。

根据本发明，一种或多种式(I)化合物可以与一种或多种抗癌活性成分组合进行给药，特别地抗肿瘤化合物，如烷基化剂，如烷基磺酸盐(白消安)，氮烯唑胺，普鲁苄肼，氮芥类(氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)，环磷酰胺或异环磷酰胺；亚硝基脲，如亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，甲环己亚硝脲或链脲霉素；抗肿瘤生物碱，如长春新碱或长春碱；紫杉烷，如紫杉醇或多西他赛；抗肿瘤抗生素，如放线菌素；***剂，抗肿瘤抗代谢剂，叶酸盐拮抗剂或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，如巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂，芳香酶抑制剂，卡培他滨或嘧啶类似物，如氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷和胞嘧啶***糖苷；白瑞夸尔；拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱或依托泊苷；抗癌激素的激动剂和拮抗剂，包括三苯氧胺；激酶抑制剂，伊马替尼；生长因子抑制剂；消炎剂，如戊聚糖多硫酸酯，皮质类甾醇，强的松或***；抗拓扑异构酶，如依托泊苷，蒽环霉素，包括亚德里亚霉素、博莱霉素、丝裂霉素和光神霉素；抗癌金属络合物，铂络合物，顺铂，卡铂或奥沙利铂；α-干扰素，三苯基硫代磷酰胺或六甲蜜胺；抗生成血管药剂；酞胺哌啶酮；免疫治疗佐剂；或疫苗。

根据本发明，式(I)化合物还可以与一种或多种用于如上所指出的病状中一种的其它活性成分组合进行给药，例如用于止呕吐、止痛、消炎或抗恶病质(anti-cachexie)的药剂。

本发明目的因此是作为药物的如上面所定义的式(I)产物以及所述式(I)产物与可药用无机和有机酸的加成盐。

本发明目的特别地是作为药物的如上面所定义的式(I)产物，其具有以下名称：

-4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺；

-4-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺，

以及所述式(I)产物与可药用无机和有机酸的加成盐。

本发明的还一个目的是包含至少一种如上面所定义的式(I)产物或这种产物的可药用盐或这种产物的前药作为活性成分和可药用载体的药物组合物。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物或这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制蛋白激酶IKK活性来治疗或预防疾病。

本发明目的因此是如上定义的用途，其中蛋白激酶在哺乳动物中。

本发明目的因此是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自上面所指出的疾病。

本发明目的特别地是如上所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下种类的疾病：炎性疾病、糖尿病和癌症。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎性疾病。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于治疗实体或非实体肿瘤(tumeurs liquides)的用途。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于治疗抗细胞毒素剂(agents cytotoxiques)的癌症的用途。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的化疗。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物单独地或并用地或以如上所定义的组合形式地用于癌症的化疗。

本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物作为IKK抑制剂的用途。

本发明非常特别地涉及如上面所定义的式(I)产物，其构成本发明的实施例1-33。

以下实施例举例说明本发明而不限制本发明。

实验部分

本发明的式(I)产物根据下面方案1进行制备。

方案1

过程1a：2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯盐酸盐的制备：

阶段1：2-(甲基硫代基)嘧啶-4-醇

向在800ml水中包含100g商业获得的2-硫代-嘧啶-4-醇，60g氢氧化钠的混合物中滴加38ml甲基碘。在环境温度下搅拌该反应介质24小时。使用135ml乙酸酸化该溶液并且放置在冰箱中24小时。过滤白色沉淀并且使用冷水洗涤多次。干燥后，获得60g期望化合物。

阶段2：2-苯胺基嘧啶-4-醇：

将39g 2-(甲基硫代基)嘧啶-4-醇溶于包含30ml苯胺的500ml DMF中。在回流下搅拌该反应介质24小时。在通常处理后，获得35.81g期望化合物。

阶段3：4-氯代-N-苯基嘧啶-2-胺

使在75ml POCl3中包含15g 2-苯胺基嘧啶-4-醇的溶液升温到110℃达2小时。在蒸发POCl3后，将粗制反应产物倒入冰冻Na2CO3溶液中。通过过滤沉淀获得16.3g期望产物。

阶段4：2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯的盐酸盐：

在氮气流下，在0℃在包含氯磺酸的三颈圆底烧瓶中按小份地加入16.2g 4-氯代-N-苯基嘧啶-2-胺同时维持该温度在约0℃。使该反应介质在环境温度下18h。将混合物滴状地倾倒(小心地)在冰上。过滤获得的沉淀并用蒸馏水洗涤。在将固体溶解在1L乙酸乙酯中之后，使用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，获得稍白色的油状物。这种油状物在被分散在200ml醚中之后沉淀。通过过滤该含醚悬浮液获得7.6g 2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯盐酸盐。

MH⁺＝304.2

过程1b：制备2-[(5-氟代-2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯盐酸盐：

为了制备该化合物，使用与过程1a相同的步骤，通过在过程1a的阶段1中使用2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-醇代替2-(甲基硫代基)嘧啶-4-醇。

过程2：胺的制备

过程2a：4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇

步骤1：1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向15g 4-氧杂-哌啶-1-甲酸叔丁酯在150ml甲苯中的悬浮液中加入18.22g碘化三甲基氧化锍和485mg溴化四丁铵。滴加4.5g氢氧化钠在20ml水中的溶液。在80℃搅拌该混合物3h。它使用甲苯进行溶解，倾析，用水洗涤、干燥并浓缩至干。在二氧化硅柱上(DCM/AcOEt：90/10)色谱分离之后，获得13g期望产物。

步骤2：4-羟基-4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在密封试管中使用1.46g吡咯烷和25ml EtOH使2.2g在前述步骤中获得的产物形成溶液。在75℃加热该反应介质18h。在浓缩至干后，使用水溶解，使用DCM萃取，干燥并浓缩，获得2.9g期望产物。

步骤3：4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇的二盐酸盐

在二噁烷/甲醇混合物(50ml)中，2.9g上述产物，在4M HCl溶液(在二噁烷中)存在下，在环境温度搅拌4h。在真空下，使其浓缩并且在异丙醚中进行研磨，过滤出该固体，其原样用于与磺酰氯的偶合反应。

过程2b：4-(2-(Rac)-甲基-吡咯烷)-1-基甲基-哌啶-4-醇

根据描述在过程2a的阶段2和3中的操作方法，使用来自过程2a的步骤1的环氧化物和2(Rac)-甲基-吡咯烷制备期望的胺。

过程2c：4-(2-R-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇

根据描述在过程2a的阶段2和3中的操作方法，使用来自过程2a的步骤1的环氧化物和2-R-甲基吡咯烷制备期望的胺。

过程2d：4-(2-S-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇

根据描述在过程2a的阶段2和3中描述的操作方法，从来自过程2a步骤1的环氧化物和2-S-甲基吡咯烷制备期望的胺。

实施例1：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺

阶段1：4-[[4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)苯磺酰基]-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

向4g来自过程1a的氯化物在300ml二氯甲烷中的溶液中加入3.92g4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)，然后加入7ml二异丙基乙胺。在环境温度下搅拌该反应混合物18小时。浓缩该反应介质至干燥并且使用10％K2CO3溶液溶解。在使用乙酸乙酯萃取之后，有机相用NaCl饱和溶液进行洗涤，然后使用Na2SO4进行干燥。粗制反应产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上(CH2Cl2然后在CH2Cl2中的10％甲醇)进行纯化；获得6.67g期望化合物。

阶段2：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺

根据在过程1a的阶段2中描述的工序，使用9.2g在阶段1中获得的化合物和2.68g 5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚，获得4.67g期望产物。(在该反应步骤期间，进行两个连续反应：芳族亲核取代以及脱羧反应。

MH⁺＝566.3

熔点＝269.5℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.15-1.55(m，4)；1.66(m，4)；2.4-2.8(未解析峰，8)；3.14(m，4)；3.74(m，2)；3.85(dl，2)；4.04(t，2)；6.36(t，1)；6.93(td，1)；7.09(dd，1)；7.71(d，2)；7.95(d，2)；8.19(d，1)；8.47(m，1)；9.72(sl，1)。

实施例2：N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺

使600mg在实施例1获得的化合物与555mg(1-乙氧基-环丙氧基)三甲基硅烷在200mg氰基硼氢化钠(在10ml甲醇中)存在下进行反应。在60℃放置该反应介质38小时。在该反应结束时，加入10ml 10％Na2CO3溶液。形成米色沉淀。过滤后，由此获得469mg期望产物。

MH⁺＝606.2

熔点＝215.4℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

0.22(m，2)；0.36(m，5)；1.29-1.59(未解析峰，5)；1.65(m，4)；2.13(t，2)；2.45(m，4)；2.57(t，2)；2.57(t，2)；2.89(d，2)；3.16(t，2)；3.23(t，2)；3.55(t，1)；4.09(t，2)；6.38(d，1)；7.13(d，1)；7.73(d，1)；7.97(d，2)；8.23(d，1)；8.50(sl，1)；9.72(sl，1)。

实施例3：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺

从600mg在实施例1中获得的化合物开始，使其与161mg 4，4，4-三氟代-丁醛反应进行还原性氨基化反应。由此，获得300mg期望产物。

MH⁺＝676.2

熔点＝198℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.38(d，2)；1.51-1.63(未解析峰，4)；1.67(m，4)；1.89(t，2)；2.14-2.25(未解析峰，2)；2.28(t，2)；2.47(m，4)；2.59(t，2)；2.80(d，2)；3.14-3.27(未解析峰，4)；3.54(m，1)；4.09(t，2)；6.39(d，1)；6.94(td，1)；7.14(d，1)；7.73(d，2)；7.96(d，2)；8.24(d，1)；8.50(dd，1)；9.72(sl，1).

实施例4：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(1-硫代苯-3-基甲基-哌啶-4-基)苯磺酰胺

使用600mg在实施例1中获得的化合物进行还原性氨基化反应，使其与110ml噻吩-3-甲醛反应。由此，获得330mg期望产物。

MH⁺＝662.1

熔点＝140℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.37(d，2)；1.58(m，2)；1.66(m，4)；1.90(t，2)；2.46(m，4)；2.58(t，2)；2.79(d，2)；3.10-3.27(未解析峰，4)；3.42(s，2)；3.52(m，1)；4.08(t，2)；6.39(d，1)；6.94(t，1)；7.00(d，1)；7.14(d，1)；7.26(s，1)；7.45(m，1)；7.72(d，2)；7.96(d，2)；8.23(d，1)；8.51(m，1)；9.73(sl，1).

实施例5：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺

使用400mg在实施例1中获得的化合物进行还原性氨基化反应，使其与92mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛反应而。由此，获得50mg期望产物。

MH⁺＝659.2

熔点＝94℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.38(d，2)；1.54(m，2)；1.66(sl，2)；1.87(t，2)；2.45(sl，2)；2.57(t，2)；2.80(d，2)；3.18(t，2)；3.23(t，2)；3.29(s，2)；3.56(sl，2)；4.09(t，2)；5.83(未解析峰，2)；6.39(d，2)；6.62(s，2)；6.95(t，2)；7.14(d，2)；7.73(d，2)；7.96(d，2)；8.24(d，2)；8.50(m，2)；9.73(sl，2)。

实施例6：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺

使用1g来自实施例1的化合物进行还原性氨基化反应，其与238mg3，3，3-三氟丙醛反应。由此，获得97mg期望产物。

MH+＝662.1

熔点＝147℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.36(d，2)；1.57(m，2)；1.70(sl，4)；1.95(t，2)；2.27-2.79(未解析峰，10)；2.85(d，2)；3.12-3.27(未解析峰，4)；3.55(m，1)；4.09(t，2)；6.39(d，1)；6.95(t，1)；7.14(d，1)；7.74(d，2)；7.97(d，2)；8.24(d，1)；8.51(m，1)；9.74(s，1)。

实施例7：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺

使用1g来自实施例1的化合物、0.4g 2，2，2-三氟乙基-三氟甲烷磺酰胺和0.3g NaHCO3在50ml回流EtOH中进行亲核取代反应48h。在通常处理和在SiO2相的色谱分离(DCM，10％MeOH梯度)后，由此获得153mg期望产物。

MH⁺＝648.2

熔点＝139.3℃(异丙醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.21-1.76(未解析峰，4)；1.76-2.04(未解析峰，4)；2.35(t，2)；2.89-3.46(未解析峰，14)；3.6(m，1)；4.09(t，2)；6.4(d，1)；6.95(t，1)；7.15(d，1)；7.78(d，2)；8.01(d，2)；8.23(d，1)；8.52(m，1)；9.78(s，1)。

实施例8：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)苯磺酰胺

阶段1：4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)苯磺酰胺：

根据在实施例1的阶段1中描述的操作方法，使用3g来自过程1a的化合物和1.956g来自过程2实施例2的胺，获得3g期望产物。

阶段2：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)苯磺酰胺：

根据在实施例1的阶段2中描述的操作方法，使用1g在阶段1中获得的化合物和354mg 5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚，获得138mg期望产物。

MH⁺＝567.3

熔点＝100℃(异丙基醚/二氯甲烷)

¹H NMR(DMSO)：

1.30(d，2)；1.52(m，2)；1.86(m，4)；1.92(t，2)；2.49(m，4)；2.61(t，2)；2.82(d，2)；3.15-3.28(未解析峰，4)；3.49(s，2)；3.58(m，1)；4.10(t，2)；6.35(d，1)；6.84(t，1)；7.09(d，1)；7.29(s，1)；7.47(m，1)；7.72(d，2)；7.98(d，2)；8.29(d，1)。

实施例9：4-[4-(5-氟代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺

阶段1：4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺：

根据在实施例1阶段1中描述的操作方法，使用2g 4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯磺酰氯盐酸盐和0.96ml甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺，获得1.88g期望产物。

阶段2：根据在实施例1的阶段2中描述的过程，使用800g在上面阶段1中获得的化合物和0.428g 5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚，获得32mg期望产物。

MH⁺＝497.1

¹H NMR(DMSO)：

1.21(m，2)；1.57(m，2)；1.86(t，2)；2.06(s，3)；2.65(m，5)；3.21(m，2)；3.59(m，1)；4.06(t，2)；6.37(d，1)；6.94(t，1)；7.13(d，1)；7.68(d，1)；7.98(d，2)；8.22(d，2)；8.50(m，1)。

实施例10：4-[4-(5-氯代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢吡喃-4-基)苯磺酰胺

根据在实施例1的阶段2中描述的过程，使用800g来自实施例9的阶段1的化合物和0.428g 6-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚，获得105mg期望产物。

MH⁺＝514.3

¹H NMR(DMSO)：

1.31(m，2)；1.59(m，2)；1.83(t，2)；2.04(s，3)；2.71(m，5)；3.18(m，2)；3.63(m，1)；4.06(t，2)；6.32(d，1)；6.98(t，1)；7.53(d，1)；7.68(d，1)；7.88(d，2)；8.39(d，2)；8.88(m，1).

实施例11-21

阶段1

将来自实施例1阶段1的化合物(100mg)溶于3ml二甲基甲酰胺中并加入115mg碳酸铯，然后加入25.6mg 4-氟吲哚，所有都在微波管中。在微波下使反应升温到110℃达60min。冷却后，通过酸性介质的HPLC直接纯化该介质，并且在冷冻干燥后，获得25.6mg期望产物。

阶段2

使在上面的阶段1获得的产物在10ml含有20％三氟乙酸的二氯甲烷中形成溶液。在环境温度下6h后，将介质蒸发至干并且将溶于DMSO的粗制反应产物通过酸性介质的HPLC进行纯化。在冷冻干燥后，获得30mg来自实施例14的产物。

方案

同样地，描述在下表中的实施例11-13和15-21的产物或以甲酸盐形式或以中性形式获得。

实施例22-33遵循在实施例1的阶段2中描述的过程，从下述4-氯代-嘧啶的衍生物(过程3a、3a、3c、3d)和相应硼酸开始进行合成。

过程3a：1-[4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰基]-4-吡咯烷-1-基甲基哌啶-4-醇

根据在实施例1的阶段1中描述的过程，使用3.8g来自过程1a的阶段4的氯化物和从3.2134g在过程2a中获得的胺，获得5.15g期望产物(91％纯度)。

MH⁺＝452.1

类似地，对于下面过程3b、3c、3d，使用在过程2b、2c和2d中制备的胺。

过程3b：1-[4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)苯磺酰基]-4-(2-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇

过程3c：1-[4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)苯磺酰基]-4-(2-R-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇

过程3d：1-[4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰基]-4-(2-S-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇

实施例34：药物组合物

制备对应于以下配方的片剂：

实施例5的产物....................0.2g

用于片剂的赋形剂最多至..........1g

(赋形剂的详细资料：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁).

构成上面实施例22的药物制备中以实施例方式使用实施例5，对于该药物制备可以与如上所指出地不同地进行制备，必要时使用在本申请的实施例中的其它产物。

药理学部分：

关于IKK生物化学试验的方案

I)对所述化合物进行关于IKK1和IKK2作用的评价：

使用在闪烁平板(flash-plate)载体上的激酶试验测试所述化合物对IKK1和IKK2的抑制。该待试验化合物在DMSO中被溶解为10mM然后在激酶缓冲液(50mM Tris，pH7.4，包含0.1mM EGTA，0.1mM原钒酸钠和0.1％对-巯基乙醇)中进行稀释。

从该溶液开始进行三倍的系列稀释。将10μl的每种稀释度一式两份地加入到96孔板的孔中。将10μl激酶缓冲液加入到对照孔中，将用作0％抑制，将10μl的0.5mM EDTA加入到对照孔中(100％抑制)。将10μl的IKK1或IKK2混合物(0.1μg/孔)，25-55生物素酰化的IKB底物肽和BSA(5μg)加入到每个孔中。为了开始激酶反应，将10μl10mM乙酸镁、1μM冷ATP和0.1μCi33P-ATP加入到每个孔中以获得30μl最终体积。然后在30℃温育该反应90min然后通过加入40μl的0.5mM EDTA停止该反应。在搅拌后，将50μl转移到覆盖有抗生蛋白链菌素的闪烁平板中。

30min后，孔使用50mM Tris-EDTA pH7.5溶液洗涤两次，并在MicroBeta计数器上测定放射性。

在该试验中进行试验的本发明化合物显示低于10μM的IC50，其表明它们可以因为它们的治疗活性而进行使用。

II)对化合物进行关于肿瘤细胞的存活力和增殖的评价：

根据本发明的化合物构成药理学试验的对象，该试验可以确定它们的抗癌活性。

根据本发明的式(I)化合物在体外对人类来源的肿瘤系的样品组进行试验，其来源于：

-乳腺癌：MDA-MB231(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland，USA，ATCC-HTB26)，MDA-A1或MDA-ADR(被称为多药耐性MDR系(lignée multi-drug resistant MDR)，由E.Collomb等在Cytometry，12(1)，15-25，1991中描述)，和MCF7(ATCC-HTB22)，

-***癌：DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435)，

-结肠癌：HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225)，

-肺癌：H460(由Carmichael在Cancer Research，47(4)，936-942，1987中描述，并由National Cancer Institute，Frederick Cancer Researchand Development Center，Frederick，Maryland，USA提供)，

-恶性胶质瘤：SF268(由Westphal在Biochemical&BiophysicalResearch Communications，132(1)，284-289，1985中描述，并由NationalCancer Institute，Frederick Cancer Research and Development Center，Frederick，Maryland，USA提供)，

-白血病：CMLT1(由Kuriyama等在Blood，74，1989，1381-1387中，由Soda等在British Journal of Haematology，59：1985，671-679中，和由Drexler在Leukemia Research，18：1994，919-927中描述，并由DSMZ，Mascheroder Weg 1b，38124，Braunschweig，Germany提供)。

细胞增殖和存活力在使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的测试中根据Fujishita T.等，Oncology，2003，64(4)，399-406进行测定。在该试验中，在温育根据本发明的式(I)化合物72小时后，测量活细胞将MTS转化为有色化合物的线粒体能力(capacitémitochondrial ability)。根据肿瘤系和所述试验化合物，导致细胞增殖和存活力50％损失的本发明化合物的浓度(IC50)低于10μM。

因此，根据本发明，看起来式(I)化合物产生具有低于10μM的IC50的肿瘤细胞的增殖和存活力的损失。

Claims

1.式(1)化合物：

其中

R表示氢原子或卤素原子；

R2、R3和R4，相同或不同的，选自氢原子、卤素原子、CN、CONH2、CONH-烷基或CON(烷基)2基团和烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选地被一个或多个卤素原子或CN、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH或OCH3基团取代，理解的是R2、R3和R4中的1个或2个代表氢原子或R2、R3和R4全部代表3个甲氧基；

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

-N(D)(W)基团为如：

a)或者W代表-环(Y)基团

D代表氢原子、环烷基或烷基、烯基或炔基，全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、OR8和NR8R9，由D表示的烷基任选地另外被饱和或不饱和的具有5个链节的杂环基取代，该杂环基通过碳原子进行连接并任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和烷基或烷氧基，

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成，并用Y进行饱和或部分饱和，其中Y代表氧原子O、任选地被1个或2个氧原子氧化的硫原子S或选自NR10、C＝O或它的作为羰基官能的保护基的二氧戊环、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

R10代表氢原子、环烷基或烷基、CH2-烯基或CH2-炔基，全部任选地被萘基取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，由R10表示的烷基任选地另外被羟基、NR8R9、CONR8R9、膦酸根、任选地被氧化成砜的烷基硫代基或杂环烷基取代，全部芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

b)或者W和D与跟它们连接的氮原子一起形成环(N)

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7链节，是饱和的并可另外包括由1-3个碳构成的碳桥，

理解的是，R1和R6代表以下6种可选择方案i)-vi)中的一种：

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

R6代表氢或甲基；

理解的是，当W代表氢原子时，那么z代表CO；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整数；

m代表1-3的整数；

R8代表氢原子或烷基、环烷基或杂环烷基基团，它们本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2，NH-烷基，N(烷基)2，-CONH2，-CONH-烷基或-CON(烷基)2基团，由R8表示的烷基任选地另外被膦酸根、任选地被氧化成砜的烷基硫代基取代，或被饱和或不饱和的、任选地取代的芳基或杂环基取代；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包括1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被取代；

所有上述芳基、萘基、苯基、杂环基、杂环烷基和杂芳基以及由R8和R9与跟它们连接的氮原子一起可形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9；和烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基团；

NRaRb是如：或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基或环烷基，这些烷基和环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包含1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和氧代基；羟基；烷基，其本身任选地被一个或多个卤素原子取代；或在相同碳上被甲基和羟基取代；

上述的所有杂环基、杂环烷基和杂芳基由4-10链节构成(除非特别说明)并包含1-4个杂原子，所述杂原子在适当的情况下选自O、任选地被氧化的S、N和NRc；

2.如在权利要求1所定义的式(I)产物，其中R2、R3、R4、R5、z和-N(D)(W)基团具有在其它权利要求任一项所指出的含义，R代表卤素原子；

3.如在权利要求1所定义的式(I)产物，其中R2、R3、R4、R5、z和-N(D)(W)基团具有在其它权利要求中任何一项中所指出的含义，R代表氢原子；

4.如在权利要求1所定义的式(I)产物，其中R、R5和z和-N(D)(W)基团具有在其它权利要求中任何一项中指出的含义，R2、R3和R4，相同或不同的，选自氢原子、卤素原子、CN基团和烷基和烷氧基，该烷基和烷氧基本身任选地被一个或多个卤素原子或CN、CONH2、CONH-烷基或CON(烷基)2基团取代，理解的是R2、R3和R4中的1个或2个代表氢原子，或R2、R3和R4全部代表三个甲氧基；

5.如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle表示不饱和的或部分不饱和的由9或10个链节构成的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，并任选地另外带有氧代官能；

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

-N(D)(W)基团为如：

a)或者W代表环(Y)基团

D代表氢原子、环烷基或烷基、烯基或炔基，全部任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、OR8和NR8R9，由D表示的烷基任选地另外被饱和或不饱和的具有5个链节的杂环基取代，该杂环基通过碳原子进行连接并任选地被一个或多个选自卤素原子和烷基或烷氧基的基团取代；

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成并且用Y进行饱和或部分饱和，其中Y代表氧原子O、任选地被1个或2个氧原子氧化的硫原子S或选自NR10、C＝O或它的作为羰基官能的保护基的二氧戊环、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

b)或者W和D与跟它们连接的氮原子一起形成环(N)

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7链节，是饱和的和可以另外包括由1-3个碳构成的碳桥。

理解的是，R1和R6代表以下5种可选择方案i)-v)中的一种：

R6代表氢原子或羟基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb和-CO2烷基基团；

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

R6代表氢；

理解的是，当W代表氢原子时，那么z代表CO；

iv)R1代表-CH2-NRc-A，其中A代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氢；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整数；

m代表1-3的整数；

R8代表氢原子或烷基、环烷基或杂环烷基基团，这些基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CONH2、-CONH-烷基或-CON(烷基)2基团，由R8表示的烷基任选地另外被膦酸根基团、任选地被氧化为砜的烷基硫代基取代，或任选地被取代的饱和或不饱和杂环基或芳基取代；

所有上述芳基、萘基、苯基、杂环基、杂环烷基和杂芳基以及由R8和R9与跟它们连接的氮原子一起可形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9基团；和烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基团；

NRaRb是如：或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氢原子或包含1-4个碳原子的烷基或环烷基，这些烷基和环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2基团；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成环胺，该环胺任选地可以包含1个或2个其它的选自O、S、N或NRc的杂原子，如此形成的环胺本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；

所有上述的杂环基、杂环烷基和杂芳基由4-10链节构成(除非特别说明)并包含1-4个杂原子，所述杂原子在适当的情况下选自O、任选地被氧化的S、N和NRc；

6.对应于式(IA)的如在权利要求1所定义的式(I)产物：

其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z、D和环(Y)具有在权利要求1中的含义，

7.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如上或如下所指出的含义，D代表氢原子或直链或支链的包含1-4个碳原子的任选地被NH2取代的烷基，特别地为CH3，环(Y)为如：Y代表NR10，其中R10代表直链或支链的包含1-6个碳原子的任选地被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子和羟基、膦酸根、砜、苯基和饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，这些苯基和杂环基本身任选地如在其它权利要求任一项所指出地被取代，

8.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

D代表直链或支链的包含1-4个碳原子的任选地被NH2取代的烷基，特别地为CH3，环(Y)为如：Y代表NR8R9，其中R8代表氢原子或烷基，R9代表直链或支链的包含1-6个碳原子烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、膦酸根、砜、苯基，饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，这些苯基和杂环基本身任选地如在其它权利要求任一项所指出地被取代，

9.对应于式(IB)的如在权利要求1所定义的式(I)产物：

其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6，z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

10.如在其它权利要求任一项所定义的对应于式(IB)的式(I)产物，其中Bicycle表示由9或10个链节构成的不饱和或部分不饱和的双环基团，其包含1或2个氮原子，带有R2、R3和R4基团，并任选地另外带有氧代官能；

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

环(N)

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7链节，是饱和的并可另外包括由1-3个碳构成的碳桥，其中R1和R6如在其它权利要求任一项所定义，

z代表CO或SO2；

11.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，且R1和R6为如：R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢原子或羟基、-(CH2)mOH，-CO-NRaRb，-CH2-NRaRb，和-CO2烷基基团；

其中m、n和NRaRb如上或如下所定义，所述杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的如在其它权利要求任一项所定义的基团取代，

12.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，R1和R6为如：R1代表-X2-R7，其中X2代表：

-O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表杂环烷基、芳基或杂芳基环，全部任选地被取代；

R6代表氢；

其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如在其它权利要求任一项所定义，杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的如在其它权利要求任一项所定义的基团取代，

13.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，且R1和R6为如：

或者R1代表或-NRc-A，其中A代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，该烷基是直链的或从3个碳原子起是支链的，并任选地被选自以下的基团取代：-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；且R6代表氢；理解的是，当W代表氢原子时，那么z代表CO；

且R6代表氢；

或者R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中Rc、R’c和NR8R9如在其它权利要求任一项所定义，

14.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

环(Y)是单环或双环的，由4-10个链节构成并且用Y进行饱和或部分饱和，其中Y代表氧原子O、任选地被1个或2个氧原子氧化的硫原子S或选自NR10、C＝O、CF2、CH-OR8或CH-NR8R9的基团；

所述杂芳基由5-7链节构成并且包括1-3个选自O、S、N和NRc的杂原子；

R8代表氢原子、直链或支链的包括最多4个碳原子的烷基或包括3-6个链节的环烷基，所述烷基和环烷基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2基团；

NR8R9为如：或者R8和R9，相同或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的环胺：吡咯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基和哌嗪基，它们任选地在可能的第二个原子上被烷基取代，该烷基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和羟基的基团取代；

15.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：

Bicycle代表二氢吲哚基、吲哚满酮、吲哚基或苯并咪唑基，它们带有R2、R3和R4基团，

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、卤素原子、CN或甲基或甲氧基，该甲基或甲氧基任选地被一个或多个氟原子取代；

R5代表氢原子或氟或氯原子；

z代表SO2或CO；

基，它们在其氮原子上任选地被以下的基团取代：甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基或乙基，它们本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基和苯基喹啉基、任选地在其氮原子上被氧化的吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡嗪基、呋喃基和咪唑基，这些后面的环状基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、甲基和甲氧基；

16.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子；

包含Y的环代表本身任选地被氨基取代的环己基或哌啶基，该哌啶基任选地在它的氮原子上被甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基或乙基取代，这些取代基本身任选地被一个或多个卤素原子或选自以下的基团取代：羟基；噻二唑基；四唑基；本身任选地被卤素取代的苯基；喹啉基；在其氮原子上任选地被氧化的吡啶基；呋喃基；和本身任选地被烷基取代的咪唑基；

17.对应于式(IA)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：Bicycle代表带有R2、R3和R4基团的二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、吲哚基或苯并咪唑基，

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子；

D代表氢原子或甲基或乙基，其任选地被吡咯烷基取代；

基：甲基或乙基、丙基或丁基，它们本身任选地被一个或多个卤素原子或苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、呋喃基或咪唑基取代；

18.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如在其它权利要求任一项所指出的含义和环(N)代表在下面所定义的环的一种：

-哌啶基和氮杂

基环，其在3或4位被如上或如下所定义的R1和R6取代；

19.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5和z具有如在其它权利要求任一项所指出的含义和环(N)代表在3位被如上或如下所定义的R1和R6取代的吡咯烷基环或在3或4位被如在其它权利要求任一项所定义的R1和R6取代的哌啶基环，

20.如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：

R具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，

R5代表氢原子或卤素原子；

z代表CO或SO2；

环(N)，即

理解的是，R1和R6代表以下5种可选择方案i)-v)中的一种：

R6代表氢原子或羟基、-CH2OH，-CO-NRaRb，和-CO2Et基团；

ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表：

和R7代表杂环烷基、苯基或杂芳基环，全部任选地被取代；

且R6代表氢；

v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氢；

其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整数；

所有杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；NR8R9；和烷基、环烷基、烷氧基、苯基、杂环烷基和杂芳基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、OCF3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基团；

21.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中：Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，且R1和R6是如：

或者R1代表-X-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氢原子或羟基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et、CO2H基团；

或者R1代表-X2-R7，其中X代表：

22.对应于式(IB)的如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R2、R3、R4、R5、z和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，且R1和R6是如：或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氢原子或羟基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基团；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表：

R7代表的所有那些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、甲基、甲氧基、羟甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2，NH-烷基、N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH-烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、吗啉基和CH2-吗啉基，它们本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2，NH-烷基或N(烷基)2基团；

23.如上所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R5、R6、z、D、W、环(Y)和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义；

R2、R3和R4，相同或不同的，代表氢原子、卤素原子、CN或任选地被一个或多个氟原子取代的甲基或甲氧基；

R5代表氢原子；

24.如上所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R6、z、D、W、环(Y)和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，且R2、R3和R4，相同或不同的，为如其中一个代表氟原子，其它两个，相同或不同的，代表氢原子、氟原子或甲基；

R5代表氢原子；

25.如上所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、环(Y)和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，z代表SO2，所述式(I)产物是所有的可能外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。

26.如上所定义的式(I)产物，其中Bicycle、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、D、环(Y)和环(N)具有如在其它权利要求任一项所指出的含义，z代表CO，所述式(I)产物是所有的可能外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物的与无机和有机酸的加成盐。

27.如上所定义的式(I)产物，其对应于以下名称：

28.如在其它权利要求任一项所定义的式(I)产物的制备方法，特征在于使式(II)产物：

其中R5’具有在上面的权利要求任一项对于R5所指出的含义，其中任选地保护可能的活性官能，

转化为式(III)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(III)产物与式(IV)苯胺反应：

以获得式(V)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(V)产物转化为式(VI)产物：

其中R5’具有如上所指出的含义，

使式(VII)产物

或者与式(VIII)1胺反应：

以获得式(IX)A1产物：

其中R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或者与式(VIII)2胺反应：

其中R1’和R6’具有上面权利要求任一项分别对于R1和R6所指出的含义，其中任选地通过保护基保护可能的活性官能，

以获得式(IX)A2产物：

其中R1’，R5’和R6’具有如上所指出的含义，

使式(IX)A1或(IX)A2产物与式(X)的含氮杂环反应：

以分别地获得式(IA)1产物

其中R2’、R3’、R4’、R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或式(IA)2产物：

其中R1’、R2、R3、R4、R5和R6’具有如上所指出的含义，

其中R5’具有如上所指出的含义，

其中R2、R3、R4和R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(XII)产物转化为它相应的式(XIII)酸：

其中R2、R3、R4和R5’具有如上所指出的含义，

使所述式(XIII)产物：

或者与如上所定义的式(VIII)1胺反应以获得式(IB)1产物：

其中R2、R3、R4、R5’、D’和Y具有如上所指出的含义，

或者与如上所定义的式(VIII)2胺反应以获得式(IB)2产物：

其中R1’、R2、R3、R4、R5’和R6’具有如上所指出的含义，

所述式(IA)1、(IA)2、(IB)1和(IB)2产物，其可以是其中z分别地代表SO2或CO的式(I)产物，和为了获得式(I)产物或式(I)其它产物，需要时和必要时，可以使其以任何顺序经受以下转化反应的一种或多种：

a)使烷基硫代基氧化为相应的亚砜或砜的反应，

c)使醇官能氧化为醛或酮官能的反应，

d)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，

e)使用无机或有机酸的成盐反应，以获得相应的盐，

f)将外消旋形式拆分为被拆分产物的反应，

29.对应于如上所定义的式(IA)的式(I)产物的制备方法，其中Y代表在上面权利要求任一项所指出的NR10基团，同时R10代表CH2-RZ和RZ代表烷基、烯基或炔基，全部任选地被萘基或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和苯基和杂芳基，所有这些萘基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、CF3、NH2、NH-烷基或N(烷基)2基团，

方法，特征在于使式(XIV)化合物：

其中R2’、R3’、R4’和R5’具有如在其它权利要求任一项分别对于R2、R3、R4和R5所指出的含义，其中可能的活性官能任选地通过保护基进行保护，且z代表SO2或CO，

经受氨基甲酸酯官能的脱保护反应，以获得式(XV)产物：

其中R2、R3、R4和R5具有如上所指出的含义，和D’具有在其它权利要求任一项对于D所指出的含义，其中可能的活性官能任选地用保护基进行保护，

RZ’-CR8’O(XVI)

其中RZ’和R8’具有在其它权利要求任一项分别对于RZ和R8所指出的含义，其中可能的活性官能任选地通过保护基进行保护，

以获得式(IA)产物：

式(IA)产物，其可以是式(I)产物，和为了获得式(I)产物或式(I)其它产物，需要时和必要时，可以使其以任何顺序经受如上面所定义的转化反应a)-f)的一种或多种，

如此获得的所述式(I)产物是所有的可能外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。

30.作为药物的如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物以及所述式(I)产物的与可药用无机和有机酸的加成盐。

31.作为药物的如在权利要求26)23所定义的式(I)产物，其具有以下名称：

以及所述式(I)产物的与可药用的无机和有机酸的加成盐。

32.药物组合物，其包含如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物的至少一种或这种产物的可药用盐或这种产物的前药作为活性成分和可药用载体。

33.药物组合物，其包含如在权利要求27所定义的式(I)产物的至少一种或这种产物的可药用盐或这种产物的前药作为活性成分和可药用载体。

34.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物或这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于通过抑制蛋白激酶IKK活性来治疗或预防疾病。

35.如在前述权利要求任一项所定义的用途，其中所述蛋白激酶在哺乳动物中。

36.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下种类的疾病：炎性疾病、糖尿病和癌症。

37.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎性疾病。

38.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。

39.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗癌症。

40.根据权利要求34的用途，用于治疗实体或非实体肿瘤。

41.根据权利要求39或40的用途，用于治疗抗细胞毒素剂的癌症。

42.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的化疗。

43.如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物单独地或并用地用于癌症的化疗。

44.作为IKK抑制剂的如在权利要求1-27任一项所定义的式(I)产物。