JP2009511504A - PI3Kαのピリドピリミジノン型阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔発明の分野〕
この発明は、プロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、それらのシグナル経路、および使用方法に関する。
出願人は、2005年10月7日に出願された同時継続中の米国仮出願第60/724571号および2006年3月23日に出願された第60/743719号に対し、35U.S.C.119(e)に基づく優先権を主張し、それらの開示を出典明示によりここに援用する。
異常なタンパク質リン酸化と、疾患の原因もしくは結果との間の関連は、20年間以上の間知られてきた。したがって、プロテインキナーゼは、薬物標的の非常に重要な群となってきている。Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照のこと。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、例えば癌並びに糖尿病および脳卒中を含む慢性炎症性疾患などの多様な疾患の治療に臨床的に用いられている。Cohen, Eur. J. Biochem.、268:5001-5010 (2001)を参照のこと。
〔発明の要旨〕
I
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R2は、水素又は1、2、3、4、もしくは5のR8基により置換されていてもよいアルキルであり;
Xは、−NR3−であり;
R3は水素;
R4は、置換されていてもよいアルキルであり;
R5は、水素であり;かつ、
R6は、フェニルおよびヘテロアリールが1、2、3、4、もしくは5のR9基により置換されていてもよいフェニル、アシル、もしくはヘテロアリールであり;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、もしくはアルコキシアルキルアミノであり;かつ、
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれ単独もしくはR9内の別の基の部分としての、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい]
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
II
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
Xは、S、SO2、もしくは−NR3−であり;
R2は、水素、ハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−アリール−もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;R2は、一又は複数のR8基によりさらに置換されていてもよく;
R3、R3a、およびR3bは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3a−、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R6は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3b−、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;置換可能なR6基は1、2、3、4、もしくは5のR9基によりさらに置換されていてもよく;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシC1−C6アルキルヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールである]
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物が提供される。
(a)式7(a)の中間体:
7(a)
[R6は、それぞれ1、2、3、4、もしくは5のR9基(発明の要旨において定義される)により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり、R1およびR4は、発明の要旨において定義される]
を、式R2NH2(R2は、発明の要旨において定義される)の中間体と反応させて、式I(a)の化合物:
I(a)
を得るか;あるいは、
(B)式18の中間体:
18
[R1およびR4 are 発明の要旨において定義される]
を、トリブチル−1−エチルビニル錫、もしくは、R6がそれぞれ1、2、3、4、もしくは5のR9基(発明の要旨において定義される)により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールである式R6B(OH)2 の中間体と反応させて、それぞれ、式I(a)の化合物もしくはI(B):
I(B)
を得るか;あるいは、
(C)式25(a)の中間体:
25(a)
[R1およびR4は、発明の要旨において定義される]
を、R2NH2(R2は、発明の要旨において定義される)の中間体と反応させて、式I(a)の化合物を得;かつ、
(d)場合によっては、さらに、個々の異性体を解析し;かつ、
(e)場合によっては、さらに、R1、R2、R4、およびR6基のうちの一つを修飾する;
ことを含む方法に関する。
中のように、基「R」が、環系の上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの1つからの、描かれているか、暗示されているか、もしくは明確に定義されている水素の置換が想定される。
中のように、基「R」が、縮合環系の上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、縮合環系の任意の原子の上に存在してよく、安定な構造が生じる限り、環原子のうちの1つからの、描かれている水素(例えば、上述の式中では−NH−)か、暗示されている水素(例えば、水素が、存在するとは理解されるが示されてはいない上述の式中のように)か、もしくは明確に定義されている水素(例えば、前記の式中では、「Z」は、=CH−に等しい)の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員または6員の環の上に存在してよい。前記の式では、yが例えば2である場合、2個の「R」は、環系の何れか2つの原子の上に位置してよく、この場合にも、安定な構造が生じる限り、環上に、描かれているか、暗示されているか、明確に定義されている水素の置換が想定される。
(式中、この例では、「y」は複数でもよい)中のように、基「R」が、飽和炭素を含む環系の上に存在するように示されている場合、それぞれ、環状の現に描かれてか、暗示されているか、明確に定義されている水素を置換していることが想定され、別段の記載がなく、生じる構造が安定である限り、2つの「R」は同じ炭素の上に存在してもよい。簡単な例では、Rがメチル基であるとき;示した環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在していてよい。別の例では、同じ炭素上の2つのRが、その炭素を含んで、環を形成し、そうして、たとえば次式:
のように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作っていてもよい。
ここで用いられる疾患、異常、もしくは症候群についての「治療する」もしくは「治療」には、
異常な細胞増殖および浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療をカバーしており、(i)特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること;(ii)疾患状態を阻害すること、即ち、その進展を阻止すること;および(iii)疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態を後退させることの少なくとも1つが含まれる。当技術分野で知られているように、全身:局所輸送、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度を調節する必要があり、当技術分野の専門家による通常の実験により確認することができる。
本発明のある実施態様(A)は、R1が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである式Iの化合物に関係する。具体的には、R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである。より具体的には、R1は、水素、アルキル、アルキル一又は二のにより置換されているヒドロキシ、アルキルにより置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらにより具体的には、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、もしくは2−ピペリジン−1−イルエチルである。しかし、さらにより具体的には、R1は、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである。しかし、さらにより具体的には、R1はエチルである。
本発明の別の態様は、例えば、PI3Kαに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用することに関する。タンパク質は支持体に結合され、本発明の化合物をアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物は支持体に結合され、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識in vitroタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
In some embodiments、the candidate agentは、でありlabeled. Either the candidate agent、もしくはthe competitor、もしくはboth、is added first to PI3Kα protein for a time sufficient to allow binding、if present. Incubations may be performed at any temperature that facilitates optimal活性、typically between 4℃および40℃.
式Iおよび/又はIIの例示的な化合物は以下に示される。実例は、単に説明に役立つだけのものであり、決して、範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry andmolecular Biology (IUBMB)、およびChemical Abstracts Service (CAS)が同意した命名規則の系統的な適用に従って命名される。ACD/Labs naming software8.00リリース、製品バージョン8.08を用いて、名前を作成した。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形での、または適切な薬剤組成物の形での投与は、投与の許容される方式または同様の利便性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は例えば、経口で、鼻で、非経口で(静脈内、筋肉内または皮下で)、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内でまたは直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
〔有用性〕
〔一般的な合成〕
この発明の出発原料および中間体は、必要に応じて、これに限られるものではないが、 濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの一般的な技法を用いて、単離および精製してもよい。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は第4級化された窒素原子を有していてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
スキーム1
11は、でありその後、 POCl3で処理され、反応液は、約2時間加熱還流させ、その後、真空下で濃縮し、乾燥させる。1は、さらなる精製をせずに次の反応に直接用いられ得る。
2は、その後、例えば、メタノールのような溶媒中、0℃付近で、一塩化ヨウ素で処理され、および反応させたほぼ一晩以下 as needed for 反応 to go to completion to form 3. 反応終結後、アセトンを用いて、残留物を粉砕する。中間体3は、その後、例えば、DMAのような溶媒中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、および例えば、Pd(OAc)2、および(+)BINAPのような触媒の存在下、エチルアクリラートと反応させる。反応液は、約100℃に加熱され、反応させたほぼ一晩以下 as needed for 反応 to go to completion to form 4. 4は、その後、 カラムクロマトグラフィーにより精製してよい。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
減圧下で溶媒を除去した後、中間体21は、その後、例えば、THFのような溶媒中、0℃で水素化リチウムアルミニウムと反応させる。クエンチおよび水性のワークアップの後、溶媒除去して、さらなる精製無しに、結晶性の22を得る。例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような溶媒中、室温で、二酸化マンガン(II)で22を処理し、濾過および溶媒除去して、アルデヒド23を得る。プロトン性溶媒中、例えば、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、23およびアリールアセトニトリルを用いたKnovenegal型の縮合により、環化イミン24が得られる。無水酢酸を用いたイミンのアセチル化the with は、でありrequired priもしくはto 加水分解 which takes place 酸水溶液の存在下、およびheatingを得た。25. 続いて、25を、室温でm−CPBAを用いて、対応するスルホンに酸化し、displaced with ammoniumして、Iを得ることができる。
実施例1
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
2−メチル−2−チオシュードウレアスルフェート(Aldrich、58.74g、0.422mol)の水(1000mL)溶液に、炭酸ナトリウム(81.44g、0.768mol)およびエチルアセトアセタート(50g、0.384mol)を室温で加えた。反応混合液を一晩攪拌した。pH8に中和した後、固形物を濾過により集め、続いて真空下で一晩乾燥し、生成物である6−メチル−2−(メチルチオ)ピリジミジン−4(3H)−オン(57.2g、95%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、dmso-d6): d 12.47 (bs、1H)、5.96 (bs、1H)、2.47(s、3H)、2.17 (s、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 5.37 (bs、1H)、3.52 (q、J = 7.2 Hz、1H)、2.50 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.65 (d、J = 16.4Hz、1H)、6.20 (d、J = 16.4Hz、1H)、5.15 (bs、1H)、4.28(q、J = 7.2 Hz、2H)、3.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、2.37 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.24 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.63 (d、J = 9.6 Hz、1H)、4.5(q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.33 (t、J = 7.2 Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.22 (s、1H)、4.56 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、2.62 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.2Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 13.3 (bs、1H)、8.54 (s、1H)、7.82-7.07 (m、2H)、4.45 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.71 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.26 (t、J = 7.2Hz、3H).
1H NMR (400 MHz、CD3OD):d 8.41 (s、1H)、7.62 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.96 (d、J = 2.0Hz、1H)、4.51 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.29 (t、J = 7.2Hz、3H);MS (EI) for C13H14N6O:271.3 (MH+).
実施例1a.
2−(アミノ)−8−エチル−4−エチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-D6):d 8.40 (s、1H)、7.27 (bs、1H)、7.00 (s、1H)、4.40 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.95 (d、J = 7.20 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.08 (t、J = 7.2Hz、3H)、0.89 (m、1H)、0.24 (m、2H)、0.01 (m、2H);MS (EI) for C14H16N6O:285.2 (MH+).
実施例1b.
8−エチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.39 (s、1H)、7.60 (bs、1H)、6.93 (bs、1H)、4.53 (bs、2H)、3.02 (s、3H)、2.84 (bs、3H)、1.33 (bs、3H);MS (EI) for C14H16N6O:285.3 (MH+).
実施例1c.
8−エチル−2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.34 (bs、1H)、7.25 (bs、1H)、6.90 (bs、1H)、4.60 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、4.49 (q、J = 7.20 Hz、2H)、3.78 (dt、J = 5.2、2.2 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.30 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C15H17FN6O:317.3 (MH+).
実施例1d.
2−アミノ−8−シクロペンチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.10 (s、1H)、8.42 (d、1H)、7.70 (s、1H)、7.20 (bs、2H)、6.01 (m、1H)、2.61 (s、3H)、2.30 (m、2H)、2.10 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.60 (m、2H);MS (EI) for C16H18N6O:311.8 (M+H).
中間体1
(E)−エチル−3−(4−(エチルアミノ)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリジミジン−5−イル)アクリラートまでの代わりの経路
実施例2
2−アミノ−6−ブロモ−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 3.58 (q、2H)、2.14 (s、3H)、1.11 (t、3H);MS (EI) for C7H11N4ClI:279.1 (MH+).
1H NMR (400 MHz、CD3OD) d 7.48 (dd、J1 = 16.0 Hz、J2 = 4.0 Hz、1H)、6.20 (dd、J1 = 16 Hz、J2 = 4 Hz、1H)、4.25 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.51 (q、J = 7.6 Hz、2H)、2.39 (s、3H)、1.3 (t、J = 7.2 Hz、3H)、1.2 (t、J = 7.6 Hz、3H). MS (EI) for C12H18N4O2:251.3 (MH+).
LC/MS:Calculated for C10H12N4O (204.2). Found:205.31 (M+1);HPLC analytical purity:98.5%. 1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.9 (d、1H)、7.20 (bs、2H)、6.20 (m、1H)、4.20 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.20 (t、3H);MS (EI) for C10H12N4O:205.11 (MH+).
LC/MS:Calculated for C10H11BrN4O (283.12). Found:285.15 (M+2). HPLC analytical purity:97.7%.
実施例3
2−アミノ−4−メチル−8−(メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 6.37 (br m、1H)、4.47 (m、1H)、2.78 (s、3H)、2.67 (s、3H)、1.41 (d、J = 6.4、6H).
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 7.74 (d、J = 9.6、1H)、6.58 (d、J = 9.6、1H)、5.84 (br s、1H)、2.65 (s、3H)、2.63 (s、3H)、1.63 (d、J = 6.8、6H).
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.08 (s、1H)、5.83 (m、1H)、5.69 (br s、2H)、2.60 (s、3H)、1.58 (d、J = 6.8、6H).
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 12.97 (br s、1H)、8.35 (s、1H)、7.60 (br s、1H)、7.21 (s、2H)、6.94 (s、1H)、5.86 (br s、1H)、2.50 (m、6H)、1.54 (s、3H)、MS (EI) for C14H16N6O:285.0 (MH+).
実施例4
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.08 (s、1H)、5.30 (bs、1H)、4.48 (bd、2H)、4.18 (bs、1H)、2.52 (s、3H)、1.62 (bs、3H)、1.29 (m、9H)、MS (EI) for C13H17BrN4O:325.2 (MH+).
実施例4b.
6−ブロモ−2−(tert−ブチルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.08 (s、1H)、5.47 (bs、1H)、4.48 (m、2H)、2.50 (s、3H)、1.58 (bs、3H)、1.49 (s、9H)、MS (EI) for C14H19BrN4O:339.2 (MH+)
実施例4c
6−ブロモ−2−(シクロペンチルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.07 (s、1H)、5.89 (bs、1H)、4.49 (bd、2H)、2.51 (s、3H)、2.07 (m、2H)、1.71 (m、2H)、1.58 (m、2H)、1.31 (t、3H)、MS (EI) for C15H19BrN4O:351.2 (MH+)
実施例4d
6−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.07 (s、1H)、5.41 (bs、1H)、4.47 (bd、2H)、3.84 (bs、1H)、2.51 (s、3H)、2.05 (d、J = 12.4 Hz、2H)、1.77 (m、2H)、1.64 (br m、4H)、1.39 (m、2H)、1.30 (m、3H)、MS (EI) for C16H21BrN4O:365.2 (MH+)
実施例4e
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.08 (s、1H)、6.22 (bs、1H)、4.48 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.74 (t、J = 4.4 Hz、1H)、3.57 (q、J = 4.8 Hz、3H)、2.98 (bs、2H)、2.63 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.30 (t、J = 6.8 Hz、2H)、MS (EI) for C16H22BrN5O:396.2 (MH+)
実施例4f
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(3−モルホリノ−4−イルプロピル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.07 (s、1H)、6.23 (bs、1H)、4.47 (bs、1H)、3.75 (m、4H)、3.57 (m、2H)、2.52 (m、4H)、2.48 (m、2H)、1.82 (m、2H)、1.28 (s、3H)、MS (EI) for C17H24BrN5O:410.2 (MH+)
実施例4g
6−ブロモ−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):■ 8.08 (s、1H)、7.26 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.54 (m、2H)、2.78 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、2.50 (s、3H)、2.04 (s、3H)、2.00 (m、2H)、1.29 (t、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) for C15H22BrN5O:369.2 (MH+)
実施例4h
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.67 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.39 (d、J = 9.2 Hz、1H )、5.31 (bs、1H)、2.54 (s、3H)、4.32 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.15 (m、6H);MS (EI) for C12H16N4O:233.2 (MH+).
実施例4j.
6−ブロモ−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.37 (s、1H)、7.83 (bt、J = 8.0 Hz、1H)、4.34 (q、J = 8.0 Hz、2H)、3.42 (q、J = 4.0 Hz、2H)、2.51 (s、3H)、2.45 (t、J = 4.0 Hz、2H)、1.83 (s、6H)、1.20 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) for C14H20BrN5O:354.3 (M+).
実施例4k.
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.04 (s、1H)、6.66 (bs、1H)、5.83 (sept、J = 6.8 Hz、1H)、3.54 (dq、J = 12.8、7.6 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.60 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.34 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C13H17BrN4O:324.9 (M+).
実施例4m
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−モルホリン−4−イルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、4.45 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.92 (s、3H)、3.79 (s、3H)、2.55 (s、3H)、1.30 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C14H17Br N4O2:355.1 (M2H+).
実施例4n
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、7.32 (m、5H)、5.86 (bs、1H)、4.68 (s、2H)、4.43 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.54 (s、3H)、1.13 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C17H17BrN4O:375.1 (M2H+).
実施例4p
6−ブロモ−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、5.71 (bs、1H)、4.48 (bs、2H)、3.54 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、1.16 (m、6H);MS (EI) for C12H15BrN4O:311.9 (MH+).
実施例5
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.06 (s、1H)、7.60 (dd、J = 4.0、1.2 Hz、1H)、7.38 (dd、J = 5.2 、0.8 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 4.8、3.2 Hz、1H)、5.93 (bsept、1H)、5.13 (bs、1H)、3.54 (pent、J = 7.2 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.66 (d、J = 6.8 Hz、6H)、1.28 (t、J = 7.6 Hz、3H);MS (EI) for C17H20N4OS:329.0 (MH+).
実施例5a
2−(エチルアミノ)−6−フラン−2−イル−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHZ、CDCL3):d 8.43 (S、1H)、7.81 (S、1H)、7.47 (T、J = 2 HZ、1H)、6.75 (DD、J = 2.0 、0.8 HZ、1H)、5.92 (BSEPT、1H)、5.25 (BS、1H)、3.53 (DQ、J = 12.5、7.6 HZ、2H)、2.60 (S、3H)、1.65 (D、J = 6.8 HZ、6H)、1.29 (T、J = 7.2 HZ、3H);MS (EI) FOR C17H20N4O2:313.1 (MH+).
実施例5b
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.08 (s、1H)、7.61 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.65 (bs、1H)、5.93 (bs、1H)、5.44 (bs、1H)、3.55 (dq、J = 12.8、6.4 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.66 (d、J = 6.4 Hz、6H)、1.30 (t、J = 7.6 Hz、3H);MS (EI) for C16H20N6O:313.3 (MH+).
実施例5c
2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、MeOH-d4:TFA-d、10:1):d 8.59 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.30 (s、1H)、3.59 (q、J = 8.0 Hz、2H)、2.88 (s、3H)、1.28 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) for C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例5e
8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、dmso-d6):■ 8.32 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.59 (s、1H)、6.916 (s、1H)、5.95 (m、1H)、2.35 (bs、2H)、1.95 (bs、2H)、1.73 (bs、2H)、1.61 (bs、2H)、1.12 (t、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) for C18H22N6O:339.1 (MH+)
実施例5f
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (d、2H)、7.52 (m、1H)、6.85 (m、2H)、5.38 (bs、1H)、4.48 (m、2H)、3.56 (m、2H)、2.57 (s、3H)、1.39 (m、6H);MS (EI) for C18H18F2N4O:345.1 (MH+).
実施例5g.
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、2H)、7.57 (m、1H)、7.19 (m、1H)、5.41 (bs、1H)、4.45 (bs、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (m、3H)、1.36 (m、6H);MS (EI) for C18H18ClFN4O:361.0 (MH+).
実施例5h
6-(2,4-シ゛クロロフェニル)-8-エチル-2-(エチルアミノ)-4-メチルヒ゜リト゛[2,3-d]ヒ゜リシ゛ミシ゛ン-7(8H)-オン:1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.75 (s、1H)、7.42 (d、1H)、7.38 (m、2H)、5.38 (bs、1H)、4.42 (m、2H)、3.59 (m、2H)、2.56 (s、3H)、1.24 (m、6H);MS (EI) for C18H18Cl2N4O:377.0 (M+)、379.0 (M+2)
実施例5i.
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、1H)、7.59 (m、1H)、7.39 (m、1H)、7.18 (m、1H)、5.39 (bs、1H)、4.46 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.27 (m、6H);MS (EI) for C18H18F2N4O:345.1 (MH+).
実施例5j
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[4−(フェニルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.63 (d、2H)、7.39 (t、2H)、7.16 (t、1H)、7.04 (d、4H)、5.38 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.57 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.26 (m、6H);MS (EI) for C24H24N4O2:401.1 (MH+).
実施例5k
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−ナフタレン−1−イルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.84 (d、2H)、7.80 (s、1H)、7.73 (d、1H)、7.48 (m、4H)、539 (bs、1H)、4.55 (bs、2H)、3.59 (m、2H)、2.54 (s、3H)、1.37 (m、6H);MS (EI) for C22H22N4O:359.1 (MH+).
実施例5m.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.82 (m、3H)、7.56 (m、2H)、5.59 (bs、1H)、4.47 (d、2H)、3.51 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C19H19F3N4O:377.1 (MH+).
実施例5n
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.09 (s、1H)、7.64 (dd、J = 3.60、1.20 Hz、1H)、7.38 (dd、J = 5.20、1.20 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 4.78、3.60 Hz、2H)、3.54 (qn、2H)、2.62 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C16H18N4OS:315.0 (MH+).
実施例5p
6−(3−クロロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.56 (dd、1H)、7.34 (m、2H)、5.39 (bs、1H)、4.43 (m、2H0、3.57 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.32 (m、6H);MS (EI) for C18H19ClN4O:343.0 (MH+).
実施例5q
6−(4−クロロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.77 (s、1H)、7.62 (dd、2H0、7.40 (dd、2H)、5.38 (bs、1H)、4.47 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.59 (s、3H)、1.39 (m、6H);MS (EI) for C18H19ClN4O:343.0 (MH+).
実施例5r
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.80 (m、3H)、7.63 (dd、2H)、5.39 (bs、1H)、4.51 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.33 (m、6H);MS (EI) for C19H19F3N4O:343.0 (MH+).
実施例5s
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (dd、J = 2.10、0.90 Hz、1H)、7.94 (s、1H)、7.52 (dd、J = 3.90、1.20 Hz、1H)、7.35 (qr、1H)、5.33 (bs、1H)、4.52 (qr、2H)、3.54 (m、2H)、2.58 (s、3H)、1.28 (m、6H);MS (EI) for C16H18N4OS:315.0 (MH+).
実施例5t
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(4−メチル−2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.01 (s、1H)、7.52 (s、1H)、6.93 (s、1H)、5.38 (bs、1H)、4.58 (qr、2H)、3.57 (m、2H)、2.61 (s、1H)、2.33 (s、1H)、1.60 (s、3H);MS (EI) for C17H20N4OS:329.0 (MH+).
実施例5u
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(4−メチル−3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.69 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.99 (m、1H)、5.35 (bs、1H)、4.51 (qr、2H)、3.57 (m、2H)、2.58 (s、3H)、2.22 (s、3H)、1.32 (m、6H);MS (EI) for C17H20N4OS:329.0 (MH+).
実施例5v
1,1−ジメチルエチル2−[8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリジミジン−6−イル]−1H−ピロール−1−カルボキシラート:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.65 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.22 (m、2H)、5.29 (bs、1H)、4.41 (m、2H)、3.57 (m、2H)、2.56 (s、3H)、1.41 (s、9H)、1.22 (m、6H);MS (EI) for C21H27N5O3:398.0 (MH+).
実施例5w
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 11.1 (bs、1H)、7.99 (s、1H)、6.85 (d、1H)、6.62 (d、1H)、6.29 (d、1H)、5.28 (bs、1H)、4.57 (m、2H)、3.56 (m、2H)、2.61 (s、3H)、1.35 (m、6H);MS (EI) for C16H19N5O:298.1 (MH+).
実施例5x.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.42 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.43 (s、1H),6.76 (s、1H)、5.37 (bs、1H)、4.52 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.61 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C16H18N4O2:299.1 (MH+).
実施例5y
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.39 (s、1H)、7.98 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.35 (m、5H)、5.39 (s、2H)、5.35 (bs、1H)、4.52 (m、2H)、3.58 (m、2H)、2.62 (s、3H)、1.35 (m、6H) ;MS (EI) for C22H24N6O:389.3 (MH+).
実施例5z
6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.59 (s、1H)、7.24 (s、1H)、5.43 (bs、1H)、4.47 (bs、2H)、3.56 (m、2H)、2.58 (s、3H)、2.39 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.29 (m、6H) ;MS (EI) for C17H21N5O2:328.1 (MH+).
実施例5aa
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (s、1H)、7.62 (s、1H)、6.65 (d、1H)、5.43 (bs、1H)、4.58 (m、2H)、3.59 (m、2H)、2.62 (s、3H)、1.38 (m、6H);MS (EI) for C15H18N6O:299.1 (MH+).
実施例5bb
8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.18 (s、1H)、7.63 (d、1H)、6.73 (d、1H)、5.62 (bs、1H)、4.58 (m、2H)、4.30 (m、2H)、2.74 (s、3H)、1.35 (t、3H);MS (EI) for C15H15F3N6O:353.0 (MH+).
実施例5cc
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.87 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.22 (s、1H)、5.56 (bs、1H)、4.58 (bs、2H)、2.72 (s、3H0、1.36 (m、6H);MS (EI) for C15H17N5OS:316.0 (MH+).
実施例6
6−ビフェニル−4−イル−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン(pyridimidin)−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.74 (m、2H)、7.60 (m、4H)、7.42 (m、2H)、7.38 (m、1H)、4.50 (q、2H)、3.60 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C24H24N4O:385.1 (MH+).
実施例6a.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン(pyridimidin)−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.82 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例6b
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン(pyridimidin)−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.80 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例6c.
6−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.70 (s、1H)、7.30 (s、1H)、6.60 (m、2H)、4.50 (q、2H)、3.82 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.45 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C20H24N4O3:369.1 (MH+).
実施例6d
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリジミジン(pyridimidin)−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.81 (s、1H)、7.60 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.80 (s、3H)、3.58 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C19H22N4O2:339.1 (MH+).
実施例6e.
8−(5−クロロ−2−チエニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.00 (s、1H)、7.38 (d、2H)、6.96 (d、2H)、4.50 (q、2H)、3.58 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C16H17ClN4OS:349.2 (MH+).
実施例6f.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−ピリジミジン−5−イルピリド[2,3−d]ピリジミジン(pyridimidin)−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 9.19 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.23 (s、1H)、8.00 (m、1H)、4.38 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.50 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C16H18N6O:311.3 (MH+).
実施例6g.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.58 (s、1H)、8.42 (d、1H)、7.98 (s、1H)、7.60 (t、1H)、4.50 (q、2H)、3.58 (q、2H)、2.60 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C17H18FN5O:328.3 (MH+).
実施例6h.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(1H−インドール−6−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 11.2 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.42 (s、2H)、7.38 (s、1H)、6.50 (s、1H)、4.40 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.42 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C20H21N5O:348.3 (MH+).
実施例6i.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(5−フェニル−2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.40 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.70 (d、2H)、7.50 (d、1H)、7.42 (m、2H)、7.30 (m、1H)、4.40 (q、2H)、3.40 (q、2H)、2.42 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C22H22N4OS:391.3 (MH+).
実施例6j.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.78 (s、1H)、7.46 (m、5H)、5.41 (bs、1H)、4.50 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.60 (m、2H)、2.57 (s、3H)、1.30 (m、6H);MS (EI) for C18H20 N4O:309.2 (MH+).
実施例6k.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.79 (s、1H)、7.46-7.02 (m、4H)、5.41 (bs、1H)、4.51 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.55 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.34 (t、J = 6.80 Hz、3H)、1.29 (t、J = 6.40 Hz、3H);MS (EI) for C18H19FN4O:327.3 (MH+).
実施例6m.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(2−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.80 (s、1H)、7.52-7.12 (m、4H)、5.33 (bs、1H)、4.49 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.53 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.55 (s、3H)、1.34 (t、J = 7.20 Hz、3H)、1.28 (t、J = 6.80 Hz、3H);MS (EI) for C18H19FN4O:327.3 (MH+).
実施例6n.
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.75 (s、1H)、7.66-7.08 (m、4H)、5.30 (bs、1H)、4.52 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.54 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.34 (t、J = 6.80 Hz、3H)、1.29 (t、J = 6.40 Hz、3H);MS (EI) for C18H19FN4O:327.3 (MH+).
中間体2
実施例8
2−アミノ−4−メチル−8−(フェニルメチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 13.10 (bs、1H)、12.93 (bs、1H)、8.47 (s、1H)、7.76 (bs、1H)、7.51 (bs、1H)、7.28 (m、5H)、6.97 (s、1H)、5.55 (s、2H)、2.55 (bs、3H);MS (EI) for C18H16N6O:333.1 (MH+).
実施例9
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(4−メチル−3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.84 (s、1H)、7.46 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.19 (m、3H)、4.32 (q、J = 8.0 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、2.11 (bs、3H)、1.19 (t、J = 8.0 Hz、3H);MS (EI) for C15H16N4OS:301.1 (MH+).
実施例9a.
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.11 (dd、J = 2.8、1.2 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.51 (dd、J = 5.2、1.2 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 4.8、3.2 Hz、1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.63 (s、3H)、1.32 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C14H14N4OS:287.0 (MH+).
実施例9b.
2−アミノ−8−エチル−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.47 (bs、1H)、7.85 (s、1H)、7.49 (t、J = 1.6 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 2.0、0.8 Hz、1H)、5.19、(bs、2H)、4.48 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.64 (s、3H)、1.31 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C14H14N4O2:271.1 (MH+).
実施例9c.
2−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 7.62 (s、1H)、5.27、(bs、2H)、4.44 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、2.38 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.31 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C15H17N5O2:300.1 (MH+).
実施例9d.
2−アミノ−8−エチル−6−イソキサゾール−4−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 9.36 (s、1H)、8.71 (s、1H)、7.91 (s、1H)、5.30、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.67 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C13H13N5O2:272.0 (MH+).
実施例9e.
2−アミノ−8−エチル−6−フラン−2−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.19 (s、1H)、7.48 (d、J = 0.8 Hz、1H)、7.37 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.53 (dd、J = 3.6、2.0 Hz 1H)、5.21、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.66 (s、3H)、1.32 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C14H14N4O2:271.0 (MH+).
実施例9f.
5−(2−アミノ−8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリジミジン−6−イル)チオフェン−2−カルボニトリル:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.24 (s、1H)、7.61 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、5.33、(bs、2H)、4.48 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、1.33 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C15H13N5OS:312.0 (MH+).
実施例9g.
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 12.88 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.17 (s、2H)、7.10 (bs、2H)、4.35 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.59 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例9h.
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3):d 8.94 (s、1H)、7.94 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.46 (d、J = 3.2 Hz、1H)、5.34 (bs、2H)、4.54 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.73 (s、3H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C13H13N5OS:288.0 (MH+).
実施例9i.
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.81 (s、1H)、7.20 (bs、2H)、6.81 6.11 (dd、J = 3.6、2 .0Hz、1H)、6.02 (t、J = 3.2 Hz、1H)、4.32 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.49 (s、3H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C15H17N5O:284.1 (MH+).
実施例9j.
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.79 (s、1H)、7.65 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.36 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.24 (bs、2H)、4.47 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) for C16H16N4O:281.2 (MH+)
実施例9k
2−アミノ−8−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.75 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.17 (bs、2H)、4.47 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.85 (s、3H)、2.60 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) for C17H18N4O2:311.2 (MH+)
実施例
2−アミノ−8−エチル−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.75 (m、1H)、7.36 (m、2H)、7.01 (m、2H)、5.20 (bs、2H)、4.45 (m、2H)、3.82 (s、3H)、2.56 (s、3H)、1.31 (m、3H)、MS (EI) for C17H18N4O2:311.2 (MH+)
実施例
2−アミノ−6−(4−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.78 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.23 (bs、2H)、4.46 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) for C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例
2−アミノ−6−(3−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.79 (s、1H)、7.66 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.35 (m、2H)、5.25 (bs、2H)、4.46 (q、J = 5.6 Hz、2H)、2.61 (s、3H)、1.31 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) for C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例9q
2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.75 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.54 (m、2H)、7.38 (m、1H)、7.333 (m、1H)、5.22 (bs、2H)、4.46 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.57 (s、3H)、1.31 (d、J = 6.8 Hz、3H)、MS (EI) for C16H15ClN4O:315.1 (MH+)
実施例9r
2−アミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3):■ 7.77 (s、1H)、7.67 (m、1H)、7.49 (m、1H)、7.32 (m、1H)、5.24 (bs、2H)、4.45 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.30 (d、J = 7.2 Hz、3H)、MS (EI) for C16H14Cl2N4O:349.1 (MH+)
実施例9t
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.85-7.13 (m、5H)、4.37 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.62 (s、3H)、1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C14H14N4OS:287.1 (MH+).
実施例9u
2−アミノ−8−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.99 (s、1H)、7.76-7.22 (m、6H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.56 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例9v
2−アミノ−8−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.06 (s、1H)、7.61-7.44 (m、3H)、7.29 (bs、2H)、7.20-7.15 (m、1H)、4.34 (q、J = 7.2Hz、2H)、2.58 (s、3H)、1.20 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例9w
2−アミノ−8−エチル−6−(2−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 7.96 (s、1H)、7.50-7.23 (m、6H)、4.32 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.52 (s、3H)、1.19 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C16H15FN4O:299.2 (MH+).
実施例9x
メチル3−(2−アミノ−8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリジミジン−6−イル)ベンゾエート:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.34 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95-7.55 (m、3H)、7.28 (bs、1H)、4.35 (q、J = 6.8 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、2.58 (s、3H)、1.21 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C18H18N4O 3:339.2 (MH+).
実施例9y
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−ピリジミジン−5−イルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.39 (s、1H)、7.65-7.30 (m、5H)、4.31 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.50 (s、3H)、1.17 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C14H14N6O:283.2 (MH+).
実施例10
2−アミノ−8−エチル−6−(1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、CH3OH-d4):d 8.52 (bs、1H)、7.88 (bs、1H)、7.76 (s、1H)、4.30 (q、J = 6.8 Hz、2H)、2.65 (s、3H)、1.29 (t、J = 6.8 Hz、3H);MS (EI) for C13H14N6O:271.0 (MH+).
実施例11
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、dmso-d6):d 8.55 (bs、1H)、8.41 (bs、1H)、7.32 (bs、2H)、4.37 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.60 (s、3H)、1.21 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C12H13N7O:272.0 (MH+).
実施例12
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン
1H NMR (400 MHz、20%のDCl in D2O):d 6.97 (s、1H)、2.42 (q、J = 7.2 Hz、2H)、0.953 (s、3H)、-0.73 (t、J = 7.2 Hz、3H);MS (EI) for C11H11N8O:271.0 (MH+).
実施例13
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.44 (Br. s、1H)、4.55 (m、2H)、3.54-3.47 (m、4H)、3.33 (s、3H)、2.53 (s、3H)、2.05-2.00 (m、2H)、1.30- 1.23 (m、3H);MS (EI) for C14H19BrN4O2:355 (MH+).
実施例13a.
6−ブロモ−8−(2−エトキシエチル)−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.67 (m、2H)、3.74 (m、2H)、3.61-3.56 (t、2H)、3.51 (m、2H)、2.53 (s、3H)、1.29-1.25 (t、3H)、1.19-1.15 (t、3H);MS (EI) for C14H19BrN4O2:355 (MH+).
実施例13b.
6−ブロモ−8−(3−エトキシプロピル)−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.53 (m、2H)、3.52 (m、4H)、3.48-3.43 (m、2H)、2.53 (s、3H)、2.04-2.00 (m、2H)、1.29-1.25 (t、3H)、1.19-1.15 (t、3H);MS (EI) for C15H21BrN4O2:369 (MH+).
実施例13c.
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−(3−イソプロポキシプロピル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400MHz、CDCl3) d 8.09 (s、1H)、5.37 (Br. s、1H)、4.53 (m、2H)、3.59-3.49 (m、5H)、2.52 (s、3H)、2.01-1.98 (m、2H)、1.28-1.25 (t、3H)、1.13-1.11 (t、6H);MS (EI) for C16H23BrN4O2:383 (MH+).
実施例14
1H NMR (400 MHz、dmso-d6) d 8.01 (br s、1 H)、7.60 (m、1 H)、7.37 (m、1 H)、7.10 (m、1H)、5.60-5.40 (m、1 H)、3.55 (m、2 H)、2.85 (m、1 H)、2.61 (s、3 H)、1.90 (m、2 H)、1.71 (m、4 H)、1.43 (m、2 H)、1.30-1.2 (m、2 H),1.30 (t、3 H);MS (EI) for C20H24N4OS:369 (MH+).
実施例14a.
6−ブロモ−8−シクロプロピル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.06 (s、1 H)、5.37 (br s、1 H)、3.54 (m、2 H)、2.94 (br s、1H)、2.51 (s、3 H)、1.31-1.25 (m、5 H)、0.91 (br s、2 H);MS (EI) for C13H15BrN4O:323 (MH+).
実施例15
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.13 (s、1 H)、5.42 (br s、1 H)、4.59 (br s、2 H)、3.50-3.47 (m、5 H)、2.55 (s、3 H)、2.02 (br s、2 H)、1.28 (t、3 H);MS (EI) for C13H17BrN4O2:341 (MH+).
実施例15a.
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、dmso-d6) d 8.38 (s、1 H)、4.82 (br s、1 H)、4.40 (br s、2 H)、3.62-3.55 (m、2 H)、3.40-3.20 (m、3 H)、2.55 (s、3 H)、1.15 (t、3 H);MS (EI) for C12H15BrN4O2:327 (MH+).
実施例15b.
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド[2,3−d]ピリジミジン−7(8H)−オン:
1H NMR (400 MHz、CDCl3) d 8.08 (s、1 H)、5.39 (br s、1 H)、4.59 (br s、2 H)、3.55-3.40 (m、2 H)、2.70-2.50 (m、6 H)、2.52 (s、3 H)、1.62-1.58 (m、4 H)、1.46-1.40 (m、2 H)、1.27 (t、3 H);MS (EI) for C17H24BrN5O:394 (MH+).
〔生物学的実施例〕
生物学的実施例1
PI3Kアルファのルシフェラーゼ連動化学発光アッセイプロトコール
生物学的実施例2
ホスホAKTアッセイ
生物学的実施例3
ホスホS6アッセイ
細胞を4%のホルムアルデヒドで固定化し、0.6%のH2O2でクエンチし、5%のBSAでブロックし、ホスホS6抗体もしくは合計のS6抗体のどちらかで一晩インキュベートし、ヤギ−抗ウサギ−IgG−HRPで1時間インキュベートし、化学発光基質で現像した。
生物学的実施例4
PIP3アッセイ
生物学的実施例5−10
インビボモデル
腫瘍重量(mg)=[腫瘍体積=長さ(mm)×幅2(mm2)]/2
を用いて、キャリパーにより垂線の直径を測定することにより、決定した。
x0=グループ分けの日における全ての腫瘍の平均TW
xf=f日目における処理群のTW
Yf=f日目におけるビヒクル対照群のTW
により、決定される。
腫瘍が開始サイズ未満に寛解する場合、パーセント腫瘍寛解は、次式:
により決定される。
腫瘍サイズは、それぞれの腫瘍について個別に計算され、それぞれの実験群についての平均±標準誤差の値が得られる。統計学的な有意差は、両側Student−t検定を用いて決定される(P<0.05のように有意差は定義される)。
〔製薬学的組成物実施例〕
錠剤製剤
以下の成分は、密に混合され、単一の分割錠剤へと圧縮される。
カプセル剤製剤
以下の成分は、密に混合され、硬殻ゼラチンカプセル剤へと充填される。
懸濁液製剤
以下の成分は、混合されて、経口投与用の懸濁液を形成する。
注射可能製剤
以下の成分は、混合されて、注射可能製剤を形成する。
坐薬製剤
前述の発明は、明確化と理解の目的のために、図示および実施例により、幾らか詳細に記述される。本発明は、様々な具体的態様および技法を参照して記述される。しかしながら、本発明の精神および範囲内であり続ける限り、多くの変形および修飾がなされ得ると解されるべきである。変更および修飾は、添付する特許請求の範囲内でなされ得ることは、当業者には自明であろう。したがって、上記記載は、説明に役立つことを意図するものであり、制限することを意図するものではないと解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、以下に添付する特許請求の範囲を参照して、それらの特許請求の範囲が権利を有する全ての範囲に従い、決定されるべきである。この出願に引用される全ての特許、特許出願および出版物全体が、それぞれ個別の特許、特許出願もしくは出版物が個別に示されているのと同程度に、全ての目的のために、参照によりここに援用される。
Claims (52)
- 1.
式Iの化合物:
I
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R2は、水素もしくは1、2、3、4、もしくは5のR8基により置換されていてもよいアルキルであり;
Xは、−NR3−であり;
R3は、水素であり;
R4は、置換されていてもよいアルキルであり;
R5は、水素であり;かつ、
R6は、フェニルおよびヘテロアリールが1、2、3、4、もしくは5のR9基により置換されていてもよいフェニル、アシル、もしくはヘテロアリールであり;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、もしくはアルコキシアルキルアミノであり;かつ、
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであって、それぞれ単独もしくはR9内の別の基の部分としてのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2、3、もしくは4の基により置換されていてもよい]
もしくは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは置換されていてもよいアリールアルキルであり;Xは、−NH−であり;R2は、水素もしくは一又は二のR8基により置換されていてもよいアルキルであり;R4は、アルキルであり;R5は、水素であり;R6は、一、二、もしくは三のR9基により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールであり;それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはハロであり;かつ、それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項1の化合物。
- R2が水素である請求項1の化合物。
- R4がメチルである請求項3の化合物。
- R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルである請求項3の化合物。
- R1が置換されていてもよいアルキルである請求項4の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである、請求項3の化合物。
- それぞれのR9が、存在する場合は、独立して、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはハロアルキルである、請求項7の化合物。
- R4がメチルである請求項7の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項3の化合物。
- それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである、請求項10の化合物。
- R6は、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルである、.請求項3の化合物。
- R6は、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、トリアゾール−4−イル、トリアゾール−5−イル、もしくはテトラゾール−5−イルである、請求項3の化合物。
- R4がメチルである請求項12の化合物。
- R6が、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである、請求項3の化合物。
- R4がメチルである請求項15の化合物。
- R2が水素であり、R4がメチルであり、R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物。
- R2が水素であり、R4がメチルであり、R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物。
- R1がヘテロシクロアルキルであり、かつ、R4がメチルである、請求項3の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項19の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項19の化合物。
- R1がヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ、R4が、メチルである、請求項3の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項22の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項22の化合物。
- R2が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいアルキルである請求項1の化合物。
- R4がメチルである請求項25の化合物。
- R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルである請求項25の化合物。
- R1が置換されていてもよいアルキルである請求項25の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項25の化合物。
- それぞれのR9が、存在する場合は、独立して、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロアルキルである請求項29の化合物。
- R4がメチルである請求項29の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項25の化合物。
- それぞれのR9が、存在する場合は、独立して、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、もしくはハロである請求項32の化合物。
- R6は、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルである請求項25の化合物。
- R6は、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、トリアゾール−4−イル、トリアゾール−5−イル、もしくはテトラゾール−5−イルである請求項25の化合物。
- R4がメチルである請求項34の化合物。
- R6が、それぞれが1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである請求項25の化合物。
- R4がメチルである請求項37の化合物。
- R2が水素であり、R4がメチルであり、R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項1の化合物。
- R2が水素であり、R4がメチルであり、R1が置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルであり、かつ、R6が、1、2、3、4、もしくは5のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項1の化合物。
- R1がヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、R4がメチルである請求項25の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいフェニルである請求項41の化合物。
- R6が、1、2、もしくは3のR9基により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項41の化合物。
- 請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、請求項1の化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を患者に投与することを含む、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法。
- 疾患が癌である請求項47の方法。
- 癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、もしくは甲状腺癌である請求項47の方法。
- 癌が、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、もしくは神経膠芽腫である請求項47の方法。
- 治療的有効量の、式IIの化合物もしくはその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、あるいは、式IIの化合物と、製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とを含む製薬学的組成物を患者に投与することを含む、疾患、異常、もしくは症候群を治療するための方法であって;
式IIの化合物が以下のもの:
II
[R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
Xは、S、SO2、もしくは−NR3−であり;
R2は、水素、ハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル−アリール−もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;R2は、一又は複数のR8基によりさらに置換されていてもよく;
R3、R3a、およびR3b は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3a−、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール C1−C6 アルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R6は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3b−、置換されていてもよいC1−C6 アルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;置換可能なR6基は、1、2、3、4、もしくは5のR9基によりさらに置換されていてもよく;
それぞれのR8は、存在する場合は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6 アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシ C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール C1−C6 アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのR9は、存在する場合は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルキル、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6 アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1−C6 カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいC3−C7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール C1−C6 アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールである]
あるいは、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、方法。 - 疾患が癌である請求項51の方法。
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523681A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | エクセリクシス, インク. | 癌の治療のためのPI3K−αの阻害剤としてのピリド[2,3−D]ピリミジン−7−オン化合物 |
JP2013538196A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-10-10 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 2−置換−8−アルキル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3d]ピリミジン−6−カルボニトリル及びその使用 |
JP2014221778A (ja) * | 2005-10-07 | 2014-11-27 | エクセリクシス, インク. | PI3Kαのピリドピリミジノン型阻害剤 |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ20031125A3 (cs) | 2000-10-23 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Nové sloučeniny |
TWI389690B (zh) * | 2005-03-25 | 2013-03-21 | Glaxo Group Ltd | 新穎化合物(一) |
US7989622B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-08-02 | Exelixis, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use |
DK1940839T3 (da) * | 2005-10-07 | 2013-10-14 | Exelixis Inc | Pyridopyrimidione Inhibitors of P13Ka |
GB0614471D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Syngenta Ltd | Herbicidal Compounds |
JP2010500994A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-14 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Pi3kおよびmekモジュレーターを使用する方法 |
SI2074122T1 (sl) | 2006-09-15 | 2011-10-28 | Pfizer Prod Inc | Pirido (2,3-d)pirimidinonske spojine in njihova uporaba kot zaviralci PI3 |
EP2139484B9 (en) * | 2007-04-10 | 2014-06-11 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha |
AU2008239655B2 (en) * | 2007-04-11 | 2013-06-20 | Exelixis, Inc. | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of PI3k-alpha for the treatment of cancer |
EP2139483B9 (en) * | 2007-04-11 | 2014-05-21 | Exelixis, Inc. | Combination therapies comprising a quinoxaline inhibitor of pi3k-alpha for use in the treatment of cancer |
JP2012504628A (ja) * | 2008-09-30 | 2012-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | PI3KαおよびmTORのピリドピリミジノン阻害剤 |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
JP2010111702A (ja) * | 2009-02-16 | 2010-05-20 | Tetsuya Nishio | 複素環化合物、その製造法および用途 |
WO2010118207A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Schering Corporation | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
AU2010316780B2 (en) | 2009-11-05 | 2015-07-16 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel benzopyran kinase modulators |
UA110697C2 (uk) | 2010-02-03 | 2016-02-10 | Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі | ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ TOR-КІНАЗИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПУХЛИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ПАЦІЄНТА ЗІ ЗНИЖЕНИМ РІВНЕМ БІЛКА pAMPK ТА/АБО АКТИВНОСТІ AMPK |
US8901137B2 (en) * | 2010-02-09 | 2014-12-02 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors |
JP5792819B2 (ja) | 2010-09-14 | 2015-10-14 | エクセリクシス, インク. | Pi3k−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 |
WO2012065019A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of p13k alpha |
CA2818882A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-06-07 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture |
US20140163026A1 (en) * | 2011-04-08 | 2014-06-12 | Afraxis Holdings, Inc. | 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of nervous system disorders and cancer |
KR20140040726A (ko) * | 2011-04-29 | 2014-04-03 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | PI3K/mTOR의 피리도피리미디논 억제제를 사용하는 림프종을 치료하는 방법 |
MY168757A (en) | 2011-05-04 | 2018-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Novel compounds as modulators of protein kinases |
TW201306842A (zh) * | 2011-06-15 | 2013-02-16 | Exelixis Inc | 使用pi3k/mtor吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 |
AU2012290056B2 (en) | 2011-08-03 | 2015-03-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status |
KR20140077911A (ko) | 2011-09-14 | 2014-06-24 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 저해제 |
WO2013056067A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Exelixis, Inc. | Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma |
BR112014010492A2 (pt) | 2011-11-01 | 2017-04-25 | Exelixis Inc | n-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metóxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilalaninamida como inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase para o tratamento de malignidades linfoproliferativas |
WO2013115884A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-08-08 | Trustees Of Boston University | Pyridopyrimidinone inhibitors of viruses |
EA201491836A1 (ru) * | 2012-04-06 | 2015-02-27 | Санофи | Способы лечения рака с использованием ингибитора pi3k и ингибитора mek |
PL2870157T3 (pl) | 2012-07-04 | 2018-01-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Selektywne inhibitory pi3k delta |
WO2014058947A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using pi3k inhibitor and anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
TW201521792A (zh) * | 2013-03-05 | 2015-06-16 | Sanofi Sa | PI3Kα抑制劑之錠劑調配物 |
SG10201801965RA (en) | 2013-04-17 | 2018-04-27 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
BR112015026297B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-08-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
TWI674897B (zh) | 2013-04-17 | 2019-10-21 | 美商標誌製藥公司 | 藉二氫吡并吡化合物組合療法的癌症治療方法 |
MX2015014599A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-03 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un analogo de citidina para tracar cancer. |
EA030726B1 (ru) | 2013-04-17 | 2018-09-28 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ |
CA2908830C (en) | 2013-04-17 | 2021-12-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
WO2014172430A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer |
CN105407892B (zh) | 2013-05-29 | 2019-05-07 | 西格诺药品有限公司 | 一种化合物的药物组合物、其固体形式及它们的使用方法 |
US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
MA45920B1 (fr) * | 2016-08-15 | 2021-08-31 | Pfizer | Inhibiteurs de pyridopyrimidinone cdk2/4/6 |
CA3067585A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US20210206759A1 (en) | 2018-05-21 | 2021-07-08 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heterocondensed pyridones compounds and their use as idh inhibitors |
MX2020013630A (es) | 2018-06-15 | 2021-04-28 | Anakuria Therapeutics Inc | Analogos de rapamicina y usos de los mismos. |
EP4055015A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Gem-disubstituted heterocyclic compounds and their use as idh inhibitors |
KR20220128345A (ko) | 2019-12-05 | 2022-09-20 | 아나쿠리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 라파마이신 유사체 및 이의 용도 |
WO2023039532A1 (en) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | Relay Therapeutics, Inc. | Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof |
CN117430597A (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-23 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11504922A (ja) * | 1995-05-03 | 1999-05-11 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド[2,3−d]ピリミジン類 |
JP2001509805A (ja) * | 1997-02-05 | 2001-07-24 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔2,3−d〕ピリミジンおよび4−アミノピリミジン |
WO2001070741A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-27 | Warner-Lambert Company | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
WO2003066630A2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Amgen Inc. | Quinolinone derivatives for treating cell proliferation related disorders |
US20040009993A1 (en) * | 2001-12-11 | 2004-01-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors |
WO2004063195A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4117131A (en) * | 1976-12-07 | 1978-09-26 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
JPH0827122A (ja) * | 1994-07-15 | 1996-01-30 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 2−(ベンジルオキシ)(フェノキシ)ピリミジン誘導体、その製造方法及び除草剤 |
US20040224958A1 (en) | 2000-01-27 | 2004-11-11 | Booth Richard John | Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease |
CN100345830C (zh) * | 2000-04-27 | 2007-10-31 | 安斯泰来制药有限公司 | 稠合杂芳基衍生物 |
NZ527741A (en) | 2001-02-26 | 2005-02-25 | Tanabe Seiyaku Co | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative |
IL162721A0 (en) * | 2002-01-22 | 2005-11-20 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyridoÄ2,3-dÜpyrimidin-7-ones |
PL373339A1 (en) | 2002-04-19 | 2005-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
US20040063658A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
JP2004083587A (ja) | 2002-08-06 | 2004-03-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
WO2004089930A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Imclone Systems Incorporated | 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors |
WO2005040337A2 (en) | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
RU2317296C2 (ru) * | 2003-07-11 | 2008-02-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Изетионатная соль селективного ингибитора cdk4 |
JP2007523151A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン |
BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
WO2005105097A2 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
US20080255162A1 (en) | 2004-05-04 | 2008-10-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrrolyl Substituted Pyrido[2,3-D]Pyrimidin-7-Ones and Derivatives Thereof as Therapeutic Agents |
BRPI0511065A (pt) * | 2004-06-04 | 2007-12-26 | Pfizer Prod Inc | método para tratar crescimento de célula anormal |
JP2008510770A (ja) * | 2004-08-26 | 2008-04-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Plk阻害剤としての新規プテリジノン |
WO2006065703A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
US20060142312A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Inc | C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones |
US7989622B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-08-02 | Exelixis, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use |
CN102746298A (zh) * | 2005-10-07 | 2012-10-24 | 埃克塞里艾克西斯公司 | PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂 |
DK1940839T3 (da) * | 2005-10-07 | 2013-10-14 | Exelixis Inc | Pyridopyrimidione Inhibitors of P13Ka |
JP2010500994A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-14 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Pi3kおよびmekモジュレーターを使用する方法 |
CN101600718B (zh) * | 2006-11-06 | 2013-07-03 | 特雷罗药物股份有限公司 | 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
EP2139484B9 (en) * | 2007-04-10 | 2014-06-11 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha |
AU2008239655B2 (en) * | 2007-04-11 | 2013-06-20 | Exelixis, Inc. | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of PI3k-alpha for the treatment of cancer |
WO2008127712A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Exelixis, Inc. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer |
EP2139483B9 (en) * | 2007-04-11 | 2014-05-21 | Exelixis, Inc. | Combination therapies comprising a quinoxaline inhibitor of pi3k-alpha for use in the treatment of cancer |
JP2012504628A (ja) * | 2008-09-30 | 2012-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | PI3KαおよびmTORのピリドピリミジノン阻害剤 |
US8901137B2 (en) * | 2010-02-09 | 2014-12-02 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors |
-
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2008
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2011
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-
2013
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11504922A (ja) * | 1995-05-03 | 1999-05-11 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド[2,3−d]ピリミジン類 |
JP2001509805A (ja) * | 1997-02-05 | 2001-07-24 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔2,3−d〕ピリミジンおよび4−アミノピリミジン |
WO2001070741A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-27 | Warner-Lambert Company | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
US20040009993A1 (en) * | 2001-12-11 | 2004-01-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors |
WO2003066630A2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Amgen Inc. | Quinolinone derivatives for treating cell proliferation related disorders |
WO2004063195A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5008015673; KLUTCHKO S R: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY Vol.41 N0.17, 1998, P.3276-3292, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014221778A (ja) * | 2005-10-07 | 2014-11-27 | エクセリクシス, インク. | PI3Kαのピリドピリミジノン型阻害剤 |
JP2010523681A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | エクセリクシス, インク. | 癌の治療のためのPI3K−αの阻害剤としてのピリド[2,3−D]ピリミジン−7−オン化合物 |
JP2013538196A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-10-10 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 2−置換−8−アルキル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3d]ピリミジン−6−カルボニトリル及びその使用 |
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