JP2008506961A - 装置構成要素および被検体の存在を検出するための装置構成要素の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)試料の調製段階および試料の処理段階の数を少なくできる単独で或いは互いに組み合わせて使用される装置構成要素;
(2)試料の調製段階および試料の処理段階の数を少なくすることができる方法;
(3)(i)複合試験試料の内部に存在する非被検体成分による妨害(即ち目標の被検体以外の物質が装置に使用される1種またはそれ以上のリガンドと望ましくない結合をすることによる妨害)および(ii)目標の被検体が装置に使用されるリガンド以外の反応部位に対し望ましくない結合を行うことによる妨害を最低限度に抑制することが可能な、或る与えられた被検体に対し複合試験試料を高い精度で分析することができる単独でまたは互いに組み合わせて使用される装置構成要素;
(4)(i)複合試験試料の内部に存在する被検体でない成分による妨害(即ち目標の被検体以外の物質が装置に使用される1種またはそれ以上のリガンドと望ましくない結合をすることによる妨害)および(ii)目標の被検体が装置に使用されるリガンド以外の反応部位に対し望ましくない結合を行うことによる妨害を最低限度に抑制することが可能な、特定の被検体(例えばエストロゲン活性(卵胞ホルモン活性)をもった被検体)に対し複合試験試料を高い精度で分析することができる単独でまたは互いに組み合わせて使用される装置構成要素;および
(5)アフィニティーカラムをオンラインで、或いは分析用カラムと流体的に連絡させて使用できる能力。
本発明はアフィニティーカラムに使用するのに適した硬質の支持体、硬質の支持体を含むアフィニティーカラム、および分析カラム、例えば高圧液体クロマトグラフ(HPLC)のカラムと流体的に連絡されたアフィニティーカラムを含む装置を含んだ装置構成要素に関する。この装置構成要素は種々の複合混合物から1種またはそれ以上の被検体を捕捉し定量するのに使用することができる。
ラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、モノクローナル抗ビスフェノールA抗体、モノクローナル抗2,4−ジクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗4−クロロ−2−メチル酢酸抗体、モノクローナル抗4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸抗体、モノクローナル抗エストロン抗体、モノクローナル抗17−β−エストラジオール抗体、モノクローナル抗17−α−エチニルエストラジオール抗体、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体、モノクローナル抗テストステロン抗体、モノクローナル抗ノルテストステロン抗体、モノクローナル抗フェニル尿素抗体、モノクローナル抗ビンクロゾリン抗体、モノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、モノクローナル抗フェニトロチオン抗体、モノクローナル抗クロルピリフォス抗体、モノクローナル抗ピリミフォス抗体、モノクローナル抗カテコールアミン抗体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)、およびこれらの組合せを含んで成っている。
物質の製造法に関する。一つの典型的な方法においては、該方法は次の段階を含んで成っている:即ち(1)無機基質の表面の少なくとも第1の部分にR基を取り付け(attach)、ここでR基はそのような取り付け段階の前では無機基質の上にあるどのような官能基よりも低い反応性を有しており;(2)アルデヒド官能基を含んで成る一つまたはそれ以上の連結子(linker)を無機基質の表面の少なくとも第2の部分に取り付け;(3)1種またはそれ以上のリガンドを該一つまたはそれ以上の連結子に選択的に結合させる。
本発明は(i)アフィニティーカラムに使用するのに適した硬質の支持体、(ii)硬質の支持体を含むアフィニティーカラム、(iii)硬質の支持体、および/または分析カラム、例えば高圧液体クロマトグラフ(HPLC)のカラムと組み合わされた本発明のアフィニティーカラムを含む装置、および(iv)分析カラム、例えば高圧液体クロマトグラフ(HPLC)のカラムと流体的に連絡されたアフィニティーカラムを含んだ装置を含む装置構成要素に関する。さらに本発明は一つまたはそれ以上の装置構成要素をつくる方法、並びに潜在的に1種またはそれ以上の被検体を含む複合混合物を含んだ試験試料を分析するために一つまたはそれ以上の装置構成要素を使用する方法に関する。さらにまた本発明は種々の複合混合物から1種またはそれ以上の被検体を捕捉および/または定量するために一つまたはそれ以上の装置構成要素を使用する方法に関する。
本発明の装置はこれだけに限定されないが下記の構成要素を一つまたはそれ以上具備している。
本発明は、下記の構成要素を一つまたはそれ以上具備した図1の典型的なアフィニティーカラム11のようなアフィニティーカラムに関する。本明細書において使用される場合、「アフィニティーカラム」という言葉は免疫アフィニティーカラム(immunoaffinity column)のようなアフィニティーカラムを含む下記の構成要素を一つまたはそれ以上有するカラムを含むものとする。
本発明のアフィニティーカラムは、所望の寸法、カラム容積、および構造的な一体性を有するカラム構造物を具備している。典型的には、このカラム構造物は管状の構造物であり、該管状の構造物の両端に取り外し得るエンド・キャップを有している。エンド・キャップは、物質が管状構造物から望ましくない方法で逃げ出すのを防ぐために、管状の構造物と共に漏れを防止する密封材をつくっている。本発明の典型的なアフィニティーカラム11を図2に示す。
さらに本発明は、図2に示されている典型的な硬質の支持体物質30のようなアフィニティーカラムに使用するのに適した硬質の支持体物質に関する。本発明の硬質の支持体物質は一つまたはそれ以上の下記の構成機素を具備している。
本発明に使用するのに適した無機基質はクロマトグラフの媒体として市販されている製品を含んでいる。無機基質は当業界に公知の方法を用いて製造することができる。無機基質は無機基質の表面に被覆された一つまたはそれ以上の他の成分に対する支持体を提供する。一般に、無機基質は無機酸化物、さらに適切には無機金属酸化物、珪酸塩またはアルミノ珪酸塩、または制御された細孔をもったガラスである。無機金属酸化物が望ましい。本発明に使用するのに適した無機酸化物は典型的には他の化学的な官能基と結合または反応し得る遊離のヒドロキシル基を有している。望ましくは無機酸化物は固体の無機酸化物1nm2(平方ナノメートル)当たり約1〜10個のヒドロキシル基をもっている。
0ÅのVYDAC(R)シリカが含まれる。本発明の望ましい一具体化例においては、球形をした初期の平均の細孔の大きさが約300ÅのVYDAC(R)シリカを、修飾して平均の細孔の大きさを約800Åに増加させた後に使用する。
上記の無機基質の表面は、無機基質の上への非被検体物質の非特異的で非特異的な結合(即ち目標の被検体以外の物質の非特異的な結合)および/または吸着、およびリガンド特異性被検体物質の非特異的で非特異的な結合(即ち1種またはそれ以上のリガンドによって与えられる反応部位以外の反応部位に対する目標の被検体の非特異的に結合)を減少させるために処理され修飾される。修飾して得られた基質の表面は、(i)無機基質の表面上には比較的不活性な基Rが存在するために、非被検体物質(即ち目標の被検体以外の物質)に対する親和性が小さく、(ii)直接または連結子を介して無機基質の表面に1種またはそれ以上のリガンドが選択的に結合するための反応部位は制御された量しか存在しない(下記に説明する)。1種またはそれ以上のリガンドに選択的に結合する反応部位がこのように制御された量であるために、問題としている1種またはそれ以上の被検体は無機基質の表面に取り付けられている1種またはそれ以上のリガンドに選択的に制御された方法で結合する。
Press,1992年発行、およびR10原子団に関して上記に引用した他の参照文献参照のこと)を用い無機基質の表面に直接取り付けることができる。例えば表面の官能基(即ち反応部位)、例えばヒドロキシルを介して原料の無機酸化物の上にリガンドを取り付けることができる。
あることができる。随時置換基をもった2価の化学的な基はn個の−R−基を含んで成ることができ、ここでnは少なくとも1の整数、好ましくは30より大きくない整数、さらに好ましくは15より大きくない整数である。もっと典型的には2価の化学的な基は、リガンドから無機物質まで測定した長さが約1〜約30、好ましくは約1〜約20、さらに好ましくは約5〜約15である。化学的な基−R−は−C(R1)H−、−C(R2)=C(R3)−および−C≡C−から成る基から選ばれ、ここでR1、R2およびR3は独立にH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルであり、該−R−基は随時−O−、−S−、カルボニル、チオカルボニル、−OC(O)−、−C(O)O−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(S)−、−C(S)O−、C(S)S−、−SC(S)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(O)N(R4)−、−C(R5)=N−、−N=C(R5)−,C(R5)=NO−、−ON=C(R5)−、−P−、−P(OH)O−、アリーレン、置換アリーレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、2価の複素環式の基、または2価の置換複素環式の基で随時置換されており、さらにここでR4およびR5はそれぞれ独立にH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである。化学的な基の例としてはn個の−R−を含んで成る「ヒドロカルビル」であり、ここでnは上記の通りであり、少なくとも一つの−R−基は−CH2−があり、(n−1)個の−R−基は随時上記のR基、例えば−O−、−S−等で置き換えられている。
1に示す。
本発明の硬質の支持体物質はさらに上記の無機基質に結合した1種またはそれ以上のリガンドを含んで成っている。この1種またはそれ以上のリガンドは無機基質の上にある反応部位に直接結合しているか、或いは随時上記の無機基質に結合した連結子を介して結合している。リガンドは他の原子団または分子をベースにした被検体に結合し得る、例えば疎水性相互作用、共有結合、またはクーロン相互作用により結合し得る任意の分子または分子の断片であることができる。このようなリガンドは分離技術の業界の専門家には公知である。生体物質分離技術に典型的に使用されるリガンドは、これだけには限定されないが、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、生の(native)または生でない蛋
白質、抗原、および核酸が含まれる。本発明においてはリガンドは好ましくは受容体または抗体である。
ましくはモノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、またはこれらの組合せを含んで成っている。さらにこの具体化例においては、複合混合物は、これだけには限定されないが、ナッツおよびナッツ製品、穀類、乾燥果物、香草、種子類、コーヒー、ココア、ココナツ、動物の試料、植物油、ビール、水、生物体の流体等が含まれる。
。本発明に使用される適当なエストロゲン受容体のリガンドは生のヒト・エストロゲン受容体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)またはそれらの誘導体、エストロゲン受容体の生物活性をもった部分を模倣した組換え蛋白質またはそれらの誘導体、または生物活性に関し内分泌阻害剤として化合物を選択的に認識する任意のリガンドを含んでいる。望ましくはエストロゲン受容体のリガンドは組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)を含んで成っている。
本発明のアフィニティーカラムはさらに緩衝溶液、例えば図2に示された典型的な第1の緩衝溶液31を含んで成っている。アフィニティーカラムを貯蔵しおよび/または使用する際、適切な第1の緩衝溶液はアフィニティーカラムの内部において硬質の支持体物質に対して非反応性の保護媒質を提供する。本発明に使用される適当な第1の緩衝溶液には、これだけには限定されないが、約0.02重量%のアジ化ナトリウムを含む燐酸塩で緩衝された塩水(PBS)緩衝液、即ちPBS緩衝液である。特定の第1の緩衝溶液には、これだけには限定されないが、pH約7.0の0.01Mの燐酸塩+0.15MのNaCl緩衝液が含まれるる。
本発明の装置はさらに一つまたはそれ以上の分析カラム、例えば図1に示されているような典型的な分析カラム12を含んで成っている。各分析カラムは溶離試料の中に存在する一つまたはそれ以上の被検体を捕捉するのに使用することができる。任意の市販の分析カラムを上記の装置構成要素と組み合わせて本発明に使用することができる。
本発明の装置はさらに図1に示した典型的な検出器13のような検出器を一つまたはそれ以上具備している。検出器は移動相の試料の中に存在する被検体を検出し定量するのに使用することができる。本発明においては任意の市販の検出器を上記の装置構成要素と組み合わせて使用することができる。
本発明の装置はさらにアフィニティーカラムと一つまたはそれ以上の分析カラムの間に一つの連結装置を具備している。本発明においてはクロマトグラフ法に通常使用される連結装置の物質を使用することができる。典型的には連結装置はプラスティックス、金属、またはガラスの管からつくられたデッドスペースが小さい連結部を具備している。アフィニティーカラムが分析カラムと流体的に連絡している本発明の具体化例においては、連結装置は最高約6000psi(400バール)、さらに望ましくは約3000psi(200バール)〜約4500psi(300バール))の比較的高い圧力にに耐えるのに十分な物質からつくられ、且つそのような壁の構造をもっている。
本発明の装置はさらに図1に示す典型的な第1のポンプ14および第2のポンプ15のようなポンプを一つまたはそれ以上具備していることができる。各ポンプは上記の装置構成要素を通して流体を流す。本発明においては任意の市販のポンプを上記の装置構成機素と組み合わせて使用することができる。
Alto、米国カリフォルニア州)、および Waters Inc.(Milford、米国マサチューセッツ州)が含まれる。望ましくはポンプは、Agilent Technologies(Wilmington、米国デラウェア州)から市販されている登録商品名1100シリーズ、例えば1100型クォータナリー・ポンプ(quarternary pump)のような低圧または高圧ポンプを含んで成っている。
本発明の装置はさらに図1の典型的な第1の弁16および第2の弁17のような弁を一つまたはそれ以上具備していることができる。各弁は上記の装置構成要素を通る流体の流れを調節することができる。本発明においては任意の市販の弁を上記の装置構成要素と組み合わせて使用することができる。
さらに本発明は上記の装置構成要素を製造する方法に関する。硬質の支持体物質は例えば上記の説明および下記の実施例のようにしてつくることができる。一般に、本発明の硬質の支持体物質をつくる方法は次の段階を含んで成っている:
(1)無機基質の外側の表面を修飾し、非被検体が無機基質に非特異的且つ非特異的に結合および/または吸着することを減少させ;
(2)1種またはそれ以上のリガンドが無機基質の表面に選択的に結合するようにする。
(1)無機基質の表面の少なくとも第1の部分に比較的不活性な基Rを取り付け、ここで基Rはこの取り付け段階の前において無機基質の表面上にあるどの官能基よりも反応性が低いものを用い;
(2)1種またはそれ以上の連結子を無機基質の表面の少なくとも第2の部分に取り付け;
(3)この1種またはそれ以上の連結子に1種またはそれ以上のリガンドを選択的に結合させる。段階(1)および(2)は任意の順序で行うことができる。望ましくは、1種またはそれ以上の連結子はアミノ置換シロキサンとジアルデヒドの組合せを含んで成っている。もっと望ましくは、1種またはそれ以上の連結子はグルタルアルデヒドと組み合わされたアミノプロピルトリメトキシシロキサンを含んで成っている。
(1)管状構造物の第1の端を密封し;
(2)該管状構造物のカラムのキャビティーを硬質の支持体物質、例えば上記の任意の硬質の支持体物質で少なくとも部分的に充填し;
(3)該管状構造物のカラムのキャビティーを第1の緩衝溶液で少なくとも部分的に充填して硬質の支持体物質を包み込み;さらに随時
(4)該管状構造物の反対側の端(即ち第2の端)を密封する。このアフィニティーカラムは将来使用するために保存しておくか、或いは次に上記の装置構成要素の一つまたはすべてを含んで成る装置に連結することができる。
またさらに本発明は、潜在的に1種またはそれ以上の問題とする被検体を含む試験試料を分析する方法に関する。本発明の典型的な一具体化例においては、この方法は(a)硬
質の支持体を含むアフィニティーカラムの中に試験試料を導入する段階を含んで成っている。この際硬質の支持体は多数の無機金属酸化物の粒子を含んで成り、各粒子は(i)金属酸化物の基質;(ii)無機基質に対する非被検体物質の非特異的な結合(即ち目標とする被検体以外の物質の非特異的な結合)、およびリガンド特異性被検体物質の非特異的な結合(即ち1種またはそれ以上のリガンドによって与えられる反応部位以外の反応部位に対する目標とする被検体の非特異的な結合)を減少させるように修飾された基質の表面;および(iii)該無機基質に結合した1種またはそれ以上のリガンドを含んで成っている。
とができる。典型的な装置40に使用できる適当な第1の緩衝液は上記の第1の緩衝液を含んでいる。
(1)最高約200バールのカラムの圧力に耐え得る、1種またはそれ以上のリガンドが結合した硬質の支持体を含むアフィニティーカラムの中に試験試料を導入し;
(2)試験試料を硬質の支持体およびその上のリガンドと接触させ;
(3)硬質のい支持体を濯いで該1種またはそれ以上の被検体以外の試験試料の成分を洗滌し去り;
(4)溶離溶液をアフィニティーカラムに導入し、溶離溶液が硬質の支持体の上のリガンドと結合した1種またはそれ以上の被検体と接触するようにし;
(5)或る期間の間溶離溶液を硬質の支持体と接触させたままにして溶離試料が生じるようにする。典型的には溶離溶液を約5分〜約15分の範囲の時間の間硬質の支持体と接触させたままにする。
1、アフラトキシンQ1、アフラトキシンB2、アフラトキシンG2、またはこれらの組み合わせの存在に対して溶離試料を分析することができる。
(1)試験試料を硬質の支持体およびその上にあるリガンドと接触させ;
(2)硬質の支持体を濯いで試験試料のエストロゲン活性を示さない成分を洗滌し去り;
(3)溶離溶液をアフィニティーカラムの中に導入して溶離溶液をエストロゲン活性をもった1種またはそれ以上の化合物と接触させて硬質の支持体上のリガンドと結合させ;
(4)或る期間の間溶離溶液を硬質の支持体と接触させたままにしてエストロゲン活性をもった化合物を含む溶離試料をつくり、
(5)分析カラムの内容を分析して溶離試料中における1種またはそれ以上のエストロゲン活性をもった化合物の存在を決定する段階を含んで成っている。この具体化例の望ましい一変形法においては、硬質の支持体は最高200バールまでカラムの圧力に耐えることができ、アフィニティーカラムは流体的に分析カラムと連絡している。
(1)第1の緩衝溶液を急激にアフィニティーカラムの中に流し、
(2)第2の試験試料をアフィニティーカラムの中に導入する。
下記のようにして典型的な硬質の支持体をつくった。500gのトルエン、および1.52gの3−アミノプロピルトリエトキシシランを1000mlの丸底フラスコに加えた
。予め200℃において2時間カ焼して拡大細孔を拡大した細孔の平均の大きさが800ÅのGrace Vydacのシリカ(平均粒径は約15〜約20μ)100gをこの丸底フラスコに加えた。丸底フラスコを加熱マントルの上に載せ、凝縮器を取り付ける。この加熱マントルを115rpmの速度で動作する軌道振盪機(orbital shaker)の上に取り付けた。全反応期間中、丸底フラスコおよび凝縮器の中にN2を通して空気を除去した。
gのNaCNBH3および50mgのエタノールアミンを10mlの丸底フラスコに加えた後、振盪機の上で4時間混合した。この試料を濾過し、10mlのカップリング緩衝液で4回洗滌した。得られた硬質の支持体物質を0.02%のアジ化ナトリウムを含むPBS緩衝液の中に入れ、4℃で貯蔵した。
実施例1でつくった硬質の支持体物質を内径4.6×50mmのアフィニティーカラムに充填して典型的なアフィニティーカラムをつくった。次にこの充填したカラムに0.02%のアジ化ナトリウムを含む燐酸塩緩衝液(pH7.4)を充たした。この得られた典型的なアフィニティーカラムを4℃で貯蔵した。
実施例2の典型的なアフィニティーカラムを図3に示すような典型的な装置40と同様な装置に連結した。この装置は高圧液体クロマトグラフ(HPLC)(米国デラウェア州、WilmingtonのAgilent Technologies製、1100型シリーズ)を含んで成っている。注入は200μlの試料ループを装着したRHEODYNE 7725i型試料注入器(英国、DorsetのVWR International Ltd.製)を用いて行った。RHEODYNE 7725型試料注入器を用いることにより、アフィニティーカラムをオンラインの構成(即ちアフィニティーカラムがHPLCと流体的に連絡している状態)からHPLCに対しオフラインの構成(即ちアフィニティーカラムがHPLCと流体的に連絡していない状態)に切り換えることができた。LC10AD型高圧液体ポンプ(米国メリーランド州、Columbia、Shimadzu社製)を用い、試料を試料注入器からアフィニティーカラムの中に移した。1100型UV−VIS検出器(米国デラウェア州、Wilmington、Agilent Technologies製)を用い361nmにおいてピークを検出した。
カラム2: GENESIS(R)C18,4μm、4.6×250mm
流速: 1ml/分
検出: UV−VIS、361nm
結合緩衝液: 0.01Mの燐酸塩+0.15MのNaCl、pH7.0
溶離緩衝液: 0.01MのHCl+0.15MのNaCl
移動相: 30%v/vのメタノール/70%v/vの0.01MのHCl+0.15MのNaCl
下記の時間間隔をプログラムし、装置の設定を行った。
次のようにして典型的な硬質の支持体をつくった。1.5gのカップリング緩衝液、および濃度が1ml当たり抗体約7.6mgの250μgのモノクローナル抗アフラトキシンB1抗体(Sigma−Aldrich(米国ミズーリ州、St.Louis)社から市販されているNo.A9555の製品)を10mlの丸底フラスコに加えた。160mgのNaCNBH3および1gの実施例1で得られた中間体Eをフラスコに加え、振盪機で4時間混合した。試料を濾過し、10mlのカップリング緩衝液で4回洗滌した。次いで1.5gのカップリング緩衝液、160mgのNaCNBH3および50mgのエタノールアミンを10mlの丸底フラスコに加えた後、振盪機の上で4時間混合した。試料を濾過し、10mlのカップリング緩衝液で4回洗滌した。得られた硬質の支持体物質を0.02%のアジ化ナトリウムを含むPBS緩衝液の中に入れ、4℃で貯蔵した。
実施例4でつくった硬質の支持体物質を内径4.6×50mmのアフィニティーカラムに充填して典型的なアフィニティーカラムをつくった。次にこの充填したカラムに0.02%のアジ化ナトリウムを含む20mMの燐酸塩緩衝液(pH7.4)を充した。得られたこの典型的なアフィニティーカラムを4℃で貯蔵した。
実施例5の典型的なアフィニティーカラムを図3に示すような典型的な装置40と同様な装置に連結した。この装置は高圧液体クロマトグラフ(HPLC)(米国デラウェア州、WilmingtonのAgilent Technologies製、1100型シリーズ)を含んで成り、カラムの後方にCobra型のセル(Lamers & Pleuger’s製、オランダ、Hertogenbosch)が取り付けられている。注入は200μlの試料ループを装着したRHEODYNE 7725i型試料注入器(英国、DorsetのVWR International Ltd.製)を用いて行った。RHEODYNE 7725型試料注入器を用いることにより、HPLCに対しアフィニティーカラムをオンラインおよびオフラインの構成の間で切り換えることができた。LC10AD型高圧液体ポンプ(米国メリーランド州、Columbia、Shimadzu社製)を用い、試料を試料注入器からアフィニティーカラムの中に移した。1100型UV−VIS検出器(米国デラウェア州、Wilmington、Agilent Technologies製)を用い361nmにおいて、またプログラム可能な1046A型蛍光検出器(米国デラウェア州、Wilmington、Agilent Technologies製)を用い365/430nmにおいてピークを検出した。
カラム2: GENESIS(R)C18、4μm、4.6×250mm
検出1: UV−VIS、361nm
検出2: 蛍光による検出(365/430nm)
結合緩衝液: 0.01Mの燐酸塩+0.15MのNaCl、pH7.0
流速: 0.5ml/分
溶離緩衝液: 水中に20%v/vのアセトニトリルを含む液
移動相: 600mlのメタノール+80mlのアセトニトリル+200μlの濃硝酸+50mgの臭化カリウム、水を用いて1000mlに調節
流速: 0.8ml/分
下記の時間間隔をプログラムして装置の設定を行った。
次のようにして典型的な硬質の支持体をつくった。1.5gのカップリング緩衝液、および50μgの組換えヒト・エストロゲン受容体(1OP’s(オランダ、Breda)から市販されている製品番号AB RP−310の製品)を10mlの丸底フラスコに加えた。160mgのNaCNBH3および1gの実施例1で得られた中間体Eをフラスコに加え、振盪機で4時間混合した。試料を濾過し、10mlのカップリング緩衝液で4回洗滌した。次いで1.5gのカップリング緩衝液、160mgのNaCNBH3および50mgのエタノールアミンを10mlの丸底フラスコに加えた後、振盪機の上で4時間混合した。試料を濾過し、10mlのカップリング緩衝液で4回洗滌した。得られた硬質の支持体物質を0.02%のアジ化ナトリウムを含むPBS緩衝液の中に入れ、4℃で貯蔵した。
実施例7でつくった硬質の支持体物質を内径4.6×50mmのアフィニティーカラムに充填して典型的なアフィニティーカラムをつくった。次にこの充填したカラムに0.02%のアジ化ナトリウムを含む20mMの燐酸塩緩衝液(pH7.4)を充した。得られたこの典型的なアフィニティーカラムを4℃で貯蔵した。
実施例8の典型的なアフィニティーカラムを図3に使用した装置と同様な装置に連結した。(0.01MのNa2PO4+0.15MのNaCl;pH7.0)を含んで成る結合緩衝液をアフィニティーカラムに圧入し、カラムを平衡化させた。全部でカラムの10倍の容積の結合緩衝液を使用した。
カラム2: GENESIS(R)C18、4μm、4.6×250mm
流速: 0.8ml/分
検出: UV−VIS、230nm
結合緩衝液: 0.01Mの燐酸塩+0.15MのNaCl、pH7.0
溶離緩衝液: 25%v/vの6Mのチオシアン酸カリウム、50%v/vの結合緩衝液、25%v/vのメタノール
移動相A: 0.01NのHCl水溶液
移動相B: アセトニトリル
下記の時間間隔をプログラムして装置の設定を行った。
Claims (98)
- 分析カラムと流体的に連絡したアフィニティーカラムを備えている装置であって、該アフィニティーカラムが最高約200バールのカラムの圧力に耐え得る硬質の支持体を含み、該硬質の支持体はそれに結合した1種またはそれ以上のリガンドを有し、該1種またはそれ以上のリガンドは与えられた試料溶液の内部で1種またはそれ以上の被検体と選択的に結合することができることを特徴とする、上記装置。
- 硬質の支持体が多数の無機粒子を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。
- 各無機粒子が(i)無機基質、および(ii)望ましくない物質の該無機基質に対する不特異的な結合を減少させるように修飾された基質表面を備えることを特徴とする請求項2記載の装置。
- 修飾された基質の表面が無機基質に取り付けられた1種またはそれ以上のR10基を含んで成り、各R10基は独立に−CH2OH、−CH(OH)2、−CH(OH)CH3、−CH2CH2OH、−C(OH)2CH3、−CH2CH(OH)2および−CH(OH)CH2(OH)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項3記載の装置。
- 各R10基が−CH2OHを含むことを特徴とする請求項4記載の装置。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、モノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、モノクローナル抗ビスフェノールA抗体、モノクローナル抗2,4−ジクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗4−クロロ−2−メチル酢酸抗体、モノクローナル抗4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸抗体、モノクローナル抗エストロン抗体、モノクローナル抗17−β−エストラジオール抗体、モノクローナル抗17−α−エチニルエストラジオール抗体、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体、モノクローナル抗テストステロン抗体、モノクローナル抗ノルテストステロン抗体、モノクローナル抗フェニル尿素抗体、モノクローナル抗ビンクロゾリン抗体、モノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、モノクローナル抗フェニトロチオン抗体、モノクローナル抗クロルピリフォス抗体、モノクローナル抗ピリミフォス抗体、モノクローナル抗カテコールアミン抗体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)、およびこれらの組合せ物を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。
- 1種またはそれ以上の被検体がアフラトキシンB1、アフラトキシンG1、アフラトキシンQ1、アフラトキシンB2、アフラトキシンG2、ビスフェノールA、2,4−ジクロロフェノキシ酢酸、2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−メチル酢酸、4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸、エストロン、17−β−エストラジオール、17−α−エチニルエストラジオール、ラクトフェリン、テストステロン、ノルテストステロン、メトブロムロン、シノスルフロン、トリアスルフロンおよびプロスルフロン、ビンクロゾリン、葉酸、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フェニトロチオン、クロルピリフォス、ピリミフォス、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、エストロゲン活性をもった化合物、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、モノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノク
ローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。 - 1種またはそれ以上のリガンドがモノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。
- 1種またはそれ以上のリガンドが組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)を含んで成ることを特徴とする請求項1記載の装置。
- アフィニティーカラムが管状の連結装置で分析カラムに連結されていることを特徴とする請求項1記載の装置。
- 分析カラムが逆相高圧液体クロマトグラフ(RP−HPLC)装置の分析カラムの一部をなしていることを特徴とする請求項1記載の装置。
- さらに蛍光検出装置を備えていることを特徴とする請求項12記載の装置。
- 硬質の支持体が多数のシリカゲル粒子を含むことを特徴とする請求項1記載の装置。
- シリカゲル粒子が、回転楕円体状の形をし、細孔の平均の大きさが約500〜800Åであることを特徴とする請求項14記載の装置。
- アフィニティーカラムに使用するのに適した硬質の支持体であって、該硬質の支持体が多数の無機粒子を含んで成り、ここで各粒子は
無機基質;
被検体でない物質およびリガンド特異性被検体物質の無機基質に対する非特異的な結合を減少させるように修飾された基質表面;および
無機基質に結合した1種またはそれ以上のリガンドを含んで成り、該1種またはそれ以上のリガンドはモノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、モノクローナル抗ビスフェノールA抗体、モノクローナル抗2,4−ジクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗4−クロロ−2−メチル酢酸抗体、モノクローナル抗4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸抗体、モノクローナル抗エストロン抗体、モノクローナル抗17−β−エストラジオール抗体、モノクローナル抗17−α−エチニルエストラジオール抗体、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体、モノクローナル抗テストステロン抗体、モノクローナル抗ノルテストステロン抗体、モノクローナル抗フェニル尿素抗体、モノクローナル抗ビンクロゾリン抗体、モノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、モノクローナル抗フェニトロチオン抗体、モノクローナル抗クロルピリフォス抗体、モノクローナル抗ピリミフォス抗体、モノクローナル抗カテコールアミン抗体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)、およびこれらの組合せ物を含むことを特徴とする硬質の支持体。 - 修飾された基質の表面が無機基質に取り付けられた1種またはそれ以上のR10基を含んで成り、各R10基は独立に−CH2OH、−CH(OH)2、−CH(OH)CH3、−CH2CH2OH、−C(OH)2CH3、−CH2CH(OH)2および−CH(OH)CH2(OH)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のR10基が2価の部分−X−を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項17記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、無機基質上の反応部位と1種またはそれ以上のリガンド上の官能基との間に連結をつくる一つまたはそれ以上の連結子を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 一つまたはそれ以上の連結子がジアルデヒドと組み合わされたアミノ置換シロキサンを含むことを特徴とする請求項19記載の硬質の支持体。
- アミノ置換シロキサンがアミノプロピルトリメトキシシランを含んで成り、ジアルデヒドはグルタルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項20記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のリガンドは無機基質上の反応部位に直接取り付けられていることを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 修飾された基質の表面が反応部位を含んで成り、該反応部位の約50〜約99%は修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約1〜約50%は1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 反応部位の約70〜約95%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約5〜約30%は1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項23記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、モノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のリガンドがモノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 1種またはそれ以上のリガンドが組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)を含むことを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- 硬質の支持体が多数のシリカゲルの粒子を含むことを特徴とする請求項16記載の硬質の支持体。
- シリカゲルの粒子が回転楕円体状の形をし、細孔の平均の大きさが約500〜800Åであることを特徴とする請求項28記載の硬質の支持体。
- 請求項16〜29のいずれか一つに記載された硬質の支持体を含むことを特徴とするアフィニティーカラム。
- 流体的に連絡したアフィニティーカラムを具備し、該アフィニティーカラムは請求項30記載のアフィニティーカラムを含んで成ることを特徴とする装置。
- 或るカラム容積をもつカラム構造物;および
該カラム構造物のカラム容積の中にある硬質の支持体を備えており、該硬質の支持体は多数の無機粒子を含んで成り、ここで各粒子は
無機基質;
被検体でない物質およびリガンド特異性被検体物質の無機基質に対する非特異的な結合を減少させるように修飾された基質表面;および
無機基質に結合した1種またはそれ以上のリガンドを含んで成り、該1種またはそれ以上のリガンドはモノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、モノクローナル抗ビスフェノールA抗体、モノクローナル抗2,4−ジクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗4−クロロ−2−メチル酢酸抗体、モノクローナル抗4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸抗体、モノクローナル抗エストロン抗体、モノクローナル抗17−β−エストラジオール抗体、モノクローナル抗17−α−エチニルエストラジオール抗体、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体、モノクローナル抗テストステロン抗体、モノクローナル抗ノルテストステロン抗体、モノクローナル抗フェニル尿素抗体、モノクローナル抗ビンクロゾリン抗体、モノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、モノクローナル抗フェニトロチオン抗体、モノクローナル抗クロルピリフォス抗体、モノクローナル抗ピリミフォス抗体、モノクローナル抗カテコールアミン抗体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)、およびこれらの組合せ物を含むことを特徴とするアフィニティーカラム。 - 修飾された基質の表面が無機基質に取り付けられた1種またはそれ以上のR10基を含んで成り、各R10基が独立に−CH2OH、−CH(OH)2、−CH(OH)CH3、−CH2CH2OH、−C(OH)2CH3、−CH2CH(OH)2および−CH(OH)CH2(OH)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のR10基が2価の部分−X−を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項33記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、無機基質上の反応部位と1種またはそれ以上のリガンド上の官能基との間に連結をつくる一つまたはそれ以上の連結子を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 一つまたはそれ以上の連結子がジアルデヒドと組み合わされたアミノ置換シロキサンを含むことを特徴とする請求項35記載のアフィニティーカラム。
- アミノ置換シロキサンがアミノプロピルトリメトキシシランを含み、ジアルデヒドはグルタルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項36記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のリガンドが無機基質上の反応部位に直接取り付けられていることを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 修飾された基質の表面が反応部位を含んで成り、該反応部位の約50〜約99%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約50〜約1%が1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 反応部位の約70〜約95%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約30〜約5%が1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項39記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、モノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のリガンドがモノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、或いはそれらの組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 1種またはそれ以上のリガンドが組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)を含むことを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- 硬質の支持体が多数のシリカゲルの粒子を含むことを特徴とする請求項32記載のアフィニティーカラム。
- シリカゲルの粒子が回転楕円体状の形をし、細孔の平均の大きさが約500〜800Åであることを特徴とする請求項44記載のアフィニティーカラム。
- 流体的に連絡したアフィニティーカラムを備え、該アフィニティーカラムが請求項30、および32〜45のいずれか一つに記載されたアフィニティーカラムであることを特徴とする装置。
- 試験試料を分析する方法であって、試験試料を請求項1〜46のいずれか一つに記載された装置、硬質の支持体、またはアフィニティーカラムと接触させる段階を含んで成ることを特徴とする上記方法。
- 溶離試料を分析する方法であって、溶離試料をアフィニティーカラムから該アフィニティーカラムと流体的に連絡している分析カラムへと移動させ、分析カラムの内容を分析して溶離試料中における1種またはそれ以上の被検体の存在を決定する段階を含んで成ることを特徴とする上記方法。
- 溶離試料が溶媒中に1種またはそれ以上の被検体を含んで成り、該1種またはそれ以上の被検体がアフラトキシンB1、アフラトキシンG1、アフラトキシンQ1、アフラトキシンB2、アフラトキシンG2、ビスフェノールA、2,4−ジクロロフェノキシ酢酸、2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−メチル酢酸、4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸、エストロン、17−β−エストラジオール、17−α−エチニルエストラジオール、ラクトフェリン、テストステロン、ノルテストステロン、メトブロムロン、シノスルフロン、トリアスルフロンおよびプロスルフロン、ビンクロゾリン、葉酸、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フェニトロチオン、クロルピリフォス、ピリミフォス、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、エストロゲン活性をもった化合物、或いはそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれることを特徴とする請求項48記載の方法。
- 溶離試料が少なくとも1種のマイコトキシンを検出し得る量で含んで成っていることを特徴とする請求項49記載の方法。
- 溶離試料がアフラトキシンB1、アフラトキシンG1、アフラトキシンQ1、アフラトキシンB2、アフラトキシンG2、またはそれらの組み合わせ物を検出し得る量で含むことを特徴とする請求項49記載の方法。
- 溶離試料が葉酸、ビタミンB12(シアノコバラミン)、またはそれらの組み合わせ物を検出し得る量で含むことを特徴とする請求項49記載の方法。
- 溶離試料が少なくとも1種のエストロゲン活性をもった化合物を検出し得る量で含むことを特徴とする請求項49記載の方法。
- 移動段階が溶離試料に流体の圧力をかけ溶離試料をアフィニティーカラムから分析カラムへと運ぶことを含んで成ることを特徴とする請求項48記載の方法。
- ポンプによって流体の圧力をかけることを特徴とする請求項54記載の方法。
- 分析段階が溶離試料中における1種またはそれ以上の被検体の存在を検出し、1種またはそれ以上の被検体を互いに分離し、溶離試料中の1種またはそれ以上の被検体またはそれらの組み合わせ物を定量する段階を含んで成ることを特徴とする請求項48記載の方法。
- 分析段階が溶離試料に対して逆相高圧液体クロマトグラフ(RP−HPLC)法、蛍光検出法、またはその両方を適用することを特徴とする請求項56記載の方法。
- アフィニティーカラムが最高約300バールのカラム圧力に耐え得る硬質の支持体を含み、該硬質の支持体はそれに結合した1種またはそれ以上のリガンドを有し、該1種またはそれ以上のリガンドは試験試料の内部で1種またはそれ以上の被検体に選択的に結合することができることを特徴とする請求項48〜57のいずれか一つに記載された方法。
- 硬質の支持体が多数の無機粒子を含むことを特徴とする請求項58記載の方法。
- 各無機粒子が無機基質;および被検体でない物質およびリガンド特異性被検体物質の無機基質に対する非特異的な結合を減少させるように修飾された基質の表面を備えていることを特徴とする請求項59記載の方法。
- 修飾された基質の表面が無機基質に取り付けられた1種またはそれ以上のR10基を含んで成り、各R10基は独立に−CH2OH、−CH(OH)2、−CH(OH)CH3、−CH2CH2OH、−C(OH)2CH3、−CH2CH(OH)2および−CH(OH)CH2(OH)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 各R10基が−CH2OHを含むことを特徴とする請求項61記載の方法。
- 1種またはそれ以上のR10基が2価の部分−X−を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項61記載の方法。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、無機基質上の反応部位と1種またはそれ以上のリガンド上の官能基との間に連結をつくる一つまたはそれ以上の連結子を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項58記載の方法。
- 該一つまたはそれ以上の連結子がジアルデヒドと組み合わされたアミノ置換シロキサン
を含むことを特徴とする請求項64記載の方法。 - アミノ置換シロキサンがアミノプロピルトリメトキシシランを含み、ジアルデヒドがグルタルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項65記載の方法。
- 1種またはそれ以上のリガンドが無機基質上の反応部位に直接取り付けられていることを特徴とする請求項58記載の方法。
- 修飾された基質の表面が反応部位を備えており、該反応部位の約50〜約99%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約50〜約1%は1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 反応部位の約70〜約95%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約30〜約5%が1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項68記載の方法。
- 硬質の支持体が多数のシリカゲルの粒子を含んで成っていることを特徴とする請求項59記載の方法。
- シリカゲルの粒子が回転楕円体状の形をし、細孔の平均の大きさが約500〜800Åであることを特徴とする請求項70記載の方法。
- 試験試料を最高約200バールのカラム圧力に耐え得る硬質の物質を含むアフィニティーカラムの中に導入し、ここで該支持体はそれに結合した1種またはそれ以上のリガンドを有しており、且つ該1種またはそれ以上のリガンドは1種またはそれ以上の被検体に特異的に結合することができ;
試験試料を硬質の支持体およびその上のリガンドと接触させ;
硬質の支持体を濯いで該1種またはそれ以上の被検体以外の試験試料の成分を洗滌し去り;
溶離溶液をアフィニティーカラムの中に導入して溶離溶液が硬質の支持体の上のリガンドに結合した1種またはそれ以上の被検体と接触させ;
或る期間の間溶離溶液を硬質の支持体と接触させたままにして溶離試料をつくる段階をさらに含んで成ることを特徴とする請求項48〜71のいずれか一つに記載された方法。 - 期間が約5分〜約15分の範囲であることを特徴とする請求項72記載の方法。
- 第1の緩衝溶液をアフィニティーカラムの中に急激に流し;
第2の試験試料をアフィニティーカラムの中に導入する段階をさらに含んで成ることを特徴とする請求項72記載の方法。 - 少なくとも1種のマイコトキシンを潜在的に含む溶離試料を分析する方法であって、
溶離試料をアフィニティーカラムから該アフィニティーカラムと流体的に連絡している分析カラムへ移動させ、
分析カラムの内容を分析して溶離試料中における少なくとも1種のマイコトキシンの存在を決定する段階を含んで成ることを特徴とする方法。 - 溶離試料がアフラトキシンB1、アフラトキシンG1、アフラトキシンQ1、アフラトキシンB2、アフラトキシンG2、またはそれらの組み合わせ物を検出し得る量で含んで成っていることを特徴とする請求項75記載の方法。
- 葉酸、ビタミンB12(シアノコバラミン)、またはそれらの組み合わせ物を潜在的に含む溶離試料を分析する方法であって、
溶離試料をアフィニティーカラムから該アフィニティーカラムと流体的に連絡している分析カラムへ移動させ、
分析カラムの内容を分析して溶離試料中における葉酸、ビタミンB12(シアノコバラミン)、または両者の存在を決定する段階を含んで成ることを特徴とする方法。 - 少なくとも1種のエストロゲン活性をもつ化合物を潜在的に含む溶離試料を分析する方法であって、
エストロゲン活性をもった1種またはそれ以上の化合物に選択的に結合し得る1種またはそれ以上のリガンドが結合した硬質の支持体を含むアフィニティーカラムの中に試験試料を導入する段階を含んで成ることを特徴とする上記方法。 - 1種またはそれ以上のリガンドが生のヒト・エストロゲン受容体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)またはそれらの誘導体、エストロゲン受容体の生物活性部分を模倣した組換え蛋白質またはその誘導体、或いは生物活性をもつ化合物を内分泌阻害剤として選択的に認識する他のリガンドを含んで成ることを特徴とする請求項78記載の方法。
- 1種またはそれ以上のリガンドが組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)を含むことを特徴とする請求項78記載の方法。
- 試験試料を硬質の支持体およびその上にあるリガンドと接触させ;
硬質の支持体を濯いで試験試料のエストロゲン活性を示さない成分を洗滌し去り;
溶離溶液をアフィニティーカラムに導入し、溶離溶液を硬質の支持体上のリガンドに結合した1種またはそれ以上のエストロゲン活性をもつ化合物と接触させ;
或る期間の間溶離溶液を硬質の支持体と接触させたままにしてエストロゲン活性をもつ化合物を含んだ溶離試料をつくり;
分析カラムの内容を分析して溶離試料中におけるエストロゲン活性をもった1種またはそれ以上の化合物の存在を決定する段階をさらに含んで成ることを特徴とする請求項78記載の方法。 - 硬質の支持体が最高約200バールのカラムの圧力に耐えることができ、アフィニティーカラムが分析カラムと流体的に連絡していることを特徴とする請求項81記載の方法。
- 少なくとも1種の被検体を潜在的に含む試験試料を分析する方法であって、
多数の無機粒子を含んで成る硬質の支持体を含むアフィニティーカラムの中に試験試料を導入し、ここで各粒子は
無機基質;
被検体でない物質およびリガンド特異性被検体物質の無機基質に対する非特異的な結合を減少させるように修飾された基質表面;および;
無機基質に結合した1種またはそれ以上のリガンドを含んで成り、該1種またはそれ以上のリガンドはモノクローナル抗アフラトキシンB1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンQ1抗体、モノクローナル抗アフラトキシンB2抗体、モノクローナル抗アフラトキシンG2抗体、モノクローナル抗ビスフェノールA抗体、モノクローナル抗2,4−ジクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗2,4,5−トリクロロフェノキシ酢酸抗体、モノクローナル抗4−クロロ−2−メチル酢酸抗体、モノクローナル抗4−(2,4−ジクロロフェノキシ)酪酸抗体、モノクローナル抗エストロン抗体、モノクローナル抗17−β−エストラジオール抗体、モノクローナル抗17−α−エチニルエストラジオール抗体、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体、モノクローナル抗テストステロン抗体、モノクローナル抗ノルテストステロン抗体、モノクローナル抗フェニル尿素抗体、モノクローナル抗ビンクロゾリン抗体、モノクローナル抗葉酸抗体、モノクローナル抗ビタミンB12(シアノコバラミン)抗体、モノクローナル抗フェニトロチオン抗体、モノクローナル抗クロルピリフォス抗体、モノクローナル抗ピリミフォス抗体、モノクローナル抗カテコールアミン抗体、組換えヒト・エストロゲン受容体(hER)、およびこれらの組み合わせ物を含み;
試験試料を硬質の支持体およびその上にあるリガンドと接触させ;
硬質の支持体を濯いで試験試料のエストロゲン活性を示さない成分を洗滌し去り;
溶離溶液をアフィニティーカラムに導入し、溶離溶液を硬質の支持体上のリガンドに結合した1種またはそれ以上のエストロゲン活性をもつ化合物と接触させ;
或る期間の間溶離溶液を硬質の支持体と接触させたままにしてエストロゲン活性をもつ化合物を含んだ溶離試料をつくり;
分析カラムの内容を分析して溶離試料中における1種またはそれ以上の被検体の存在を決定する段階を含んで成ることを特徴とする方法。 - 修飾された基質の表面が無機基質に取り付けられた1種またはそれ以上のR10基を含み、各R10基が独立に−CH2OH、−CH(OH)2、−CH(OH)CH3、−CH2CH2OH、−C(OH)2CH3、−CH2CH(OH)2および−CH(OH)CH2(OH)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項83記載の方法。
- 1種またはそれ以上のR10基が2価の部分−X−を介して無機基質に取り付けられていることを特徴とする請求項84記載の方法。
- 1種またはそれ以上のリガンドが、無機基質上の反応部位と1種またはそれ以上のリガンド上の官能基との間に連結をつくる一つまたはそれ以上の連結子を介して無機基質に結合していることを特徴とする請求項83記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の連結子がジアルデヒドと組み合わされたアミノ置換シロキサンを含むことを特徴とする請求項86記載の方法。
- アミノ置換シロキサンがアミノプロピルトリメトキシシランを含み、ジアルデヒドはグルタルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項87記載の方法。
- 1種またはそれ以上のリガンドが無機基質上の反応部位に直接取り付けられていることを特徴とする請求項83記載の方法。
- 修飾された基質の表面が反応部位を備えており、該反応部位の約50〜約99%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約50〜約1%が1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項83記載の方法。
- 反応部位の約70〜約95%が修飾を行う前の基質の表面上のどの官能基よりも反応性の低いR基で覆われており、該反応部位の約30〜約5%は1種またはそれ以上のリガンドまたは随時存在する連結子で覆われていることを特徴とする請求項90記載の方法。
- 無機粒子が多数のシリカゲルの粒子を含むことを特徴とする請求項83記載の方法。
- シリカゲルの粒子が回転楕円体状の形をし、平均の細孔の大きさが約500〜800Åであることを特徴とする請求項92記載の方法。
- 無機基質を含む硬質の支持体を製造する方法であって、次の段階:即ち
(1)無機基質の表面の少なくとも第1の部分にR基を取り付け、ここで該R基はこの取り付け段階の前においては無機基質の表面上にあるどの官能基よりも低い反応性をもっており;
(2)アルデヒド官能基を含む少なくとも一つの連結子を無機基質の少なくとも第2の部分に取り付け;
(3)1種またはそれ以上のリガンドを一つまたはそれ以上の連結子に選択的に結合させる段階を含んで成ることを特徴とする方法。 - 段階(2)が段階(1)の前に行われる請求項94記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の連結子がジアルデヒドと組み合わされたアミノ置換シロキサンを含むことを特徴とする請求項94記載の方法。
- アミノ置換シロキサンがアミノプロピルトリメトキシシランを含み、ジアルデヒドがグルタルアルデヒドを含むことを特徴とする請求項96記載の方法。
- アフィニティーカラムを製造する方法であって、次の段階、即ち:
(1)管状の構造物の第1の端を密封し;
(2)該管状の構造物のカラムのキャビティーに、請求項16〜29のいずれか一つに記載された硬質の支持体、或いは請求項94〜97のいずれか一つに記載された方法でつくられた硬質の支持体を充填し;
(3)該管状の構造物のカラムのキャビティーに第1の緩衝溶液を少なくとも部分的に充填して硬質の支持体物質を包み込み;
(4)管状の構造物の反対側の端を密封する段階を含んで成ることを特徴とする上記方法。
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